Le meilleur …de lIAS 2011 Prévention, dépistage 158.

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Prévention, dépistage Prévention, dépistage

158

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Etude ANRS-12126 : efficacité protectrice de la circoncision masculine démontrée "dans la vraie vie" en Afrique du Sud (1)


• Contexte– 3 essais randomisés ont démontré l'efficacité protectrice de la circoncision

(réduction de 60 % du risque d'acquisition du VIH)– L'efficience (effectiveness = effet en pratique courante) est inconnue

• Questions : dans un contexte de généralisation communautaire de la circoncision– Quel est le taux de réalisation de la circoncision ?– Les comportements sexuels sont-ils liés au statut de circoncision ?– Quel est l'impact de la circoncision sur incidence/prévalence du VIH ?

• Cadre de l'étude– Orange Farm : township de 111 000 adultes (45 km de Johannesburg)– Interventions

• Circoncision mise à disposition des hommes gratuitement en 2008• Mobilisation communautaire en faveur de la circoncision• Prévention/traitement des IST• ARV accessibles gratuitement si indiqués

Auvert B, IAS 2011, Abs. WELBC02

159

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• Taux de réalisation de la circoncision– Prévalence des hommes circoncis : 15,6 % en 2007 – 49,4 % en 2010– Le taux de réalisation est maximal chez les 20-24 ans (49,1 %)

• Modifications de comportement : les hommes circoncis– Ont un niveau d'éducation plus élevé– Sont plus jeunes, moins souvent mariés– Connaissent plus souvent leur statut sérologique VIH

• Impact de la circoncision sur la prévalence du VIH– Hommes non circoncis : 20,0 % (16,7 % - 23,2 %)– Hommes circoncis : 6,2 % (4,3 % - 8,2 %)– Réduction de prévalence de 55 % (39 % - 70 %)

• Impact de la circoncision sur l'incidence du VIH– Hommes non circoncis : 3,7/100 années-patient (2,2 - 6,1)– Hommes circoncis : 0,6/100 années-patient (0,19 - 1, 9)– Réduction d'incidence de 76 % (34 % - 100 %)

Auvert B, IAS 2011, Abs. WELBC02

160

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Essai FEM-PrEP : possibles explications à l’échec de la stratégie (1)


• Etude de phase 3, randomisée, contre placebo visant à évaluer l’efficacité et la tolérance d’une stratégie de prévention de pré-exposition au VIH par l’association fixe TDF/FTC (300/200 md qd) par VO chez des femmes africaines VIH- originaires d’Afrique du Sud, Kenya, Tanzanie et Zimbabwe

• En avril 2011, le comité indépendant a demandé l’interruption de l’essai à la lumière des résultats intermédiaires de février 2011 portant sur les 1951 premières inclusions (http://www.fhi.org/en/Research/Projects/FEM-PrEP.htm)

‒ Un nombre identique de contaminations par le VIH dans les deux bras (total de 56 nouvelles infections = incidence de 5,1 pour 100 années-personne pour un objectif maximal initial de 72 infections pour 3 900 inclusions prévues)

‒ Un nombre inattendu et plus élevé de grossesses dans le bras TDF/FTC et ce malgré les mesures de contraception recommandées (incidence de 9 pour 100 années-personne)

Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103

167

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Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103

Explications possibles Rationnel

Difficultés d’observance(consécutives aux effets indésirables du traitement ?)

Dans iPrEx : nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) et perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) avec TDF/FTC vs PCB(Grant R, CROI 2011, Abs. 92)

En terme d’acceptabilité de la voie d’administration des médicaments, la préférence varie selon l’origine géographique : les femmes africaines préférant la voie vaginale 42 % vs 14 % et les américaines la voie orale 72 % vs 40 % (Hendrix C, CROI 2011, Abs. 35LB)

Diffusion inadéquate de l’association TDF/FTC en dose unique quotidienne

Meilleure diffusion du TFV dans la muqueuse rectale que dans la muqueuse vaginale après dose unique par VO (Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305)

Si l’exposition s’avère insuffisante pour garantir une efficacité antivirale, après une dose unique quotidienne dans certains compartiments, l’intérêt d’une dose de charge se discute

Interaction médicamenteuse inattendue (contraceptifs utilisés ?) ?

168

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Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305

C24h de TFV, FTC et métabolites intracellulaires actifs (TFV-DP et FTC-TP) dans les muqueuses rectale (hommes VIH-) et vaginale et fluides cervico-vaginaux (FCV) (femmes VIH-)

après une dose unique par VO de l’association fixe TDF/FTC

C24h de TFV, FTC et métabolites intracellulaires actifs (TFV-DP et FTC-TP) dans les muqueuses rectale (hommes VIH-) et vaginale et fluides cervico-vaginaux (FCV) (femmes VIH-)

après une dose unique par VO de l’association fixe TDF/FTC

TFV

TF

V C

24h

(ng

/g)

10

100

1 000

10 000

Rectale Vaginale FCV1

FTC

FT

C C

24h

(ng

/g)

1

10

100

1 000

10 000

Rectale Vaginale FCV

Nondétectables

TFV-DP

TF

V-D

P C

24h (

fmo

l/g)

102

103

104

105

106


FTC-TPF

TC

-TP

C24

h (

fmo

l/g)

102

103

104

105


169

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Pas d'évidence de "compensation de risque" dans un essai de PrEP en cours

Pas d'évidence de "compensation de risque" dans un essai de PrEP en cours

Liu A, IAS 2011, Abs. MOPE381

n = 100

n = 100

n = 100

n = 100

TDF

Placebo

TDF

Placebo

Procédures de routinePas de comprimés

Procédures de routinePas de comprimés

Inclusion0 3 6 9 12 15 18 21 24

Mois

• Schéma de l’essai réalisé dans 3 sites aux Etats-Unis :– Atlanta– Boston– San Francisco

Proportion de sujets rapportant des rapports sexuels non protégés

Proportion de sujets rapportant des rapports sexuels non protégés

Nombre moyen de partenaires sexuels

Nombre moyen de partenaires sexuels

0

20

40

60

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Immédiat Différé

Mois

80

0

2

4

6

8

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Immédiat Différé

Mois

170

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Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels

au Botswana (1)


au Botswana (1)

• Essai randomisé en double aveugle TDF/FTC vs placebo

• Critères d'inclusion– Adultes (18-39 ans) des 2 sexes, VIH-, en bonne santé– Actifs sexuellement– Pour les femmes : ni enceinte ni allaitante et acceptant d'utiliser une

contraception hormonale

• Interventions– Suivi sérologique mensuel– Suivi clinique et biologique à M1, M2 puis tous les 3 mois– Counseling pour réduction de risque et optimisation de l'observance– Observance mesurée par déclaration, compte de comprimés et dosages

pharmacologiques

• 1 219 personnes randomisées, 1 200 ont débuté l'étude– 601 dans le bras TDF/FTC (206 sorties d'étude)– 599 dans le bras placebo (185 sorties d'étude)– 45 % de femmes– > 90 % de célibataires

Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01

173

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au Botswana (2)


au Botswana (2)


Temps jusqu'à la séroconversion (23 événements)

Séroconversion

0

0,0200

0,0400

0,0600

0,0800

Années0 1 2

TDF/FTC

Placebo

4 séroconversions sous TDF/FTC

et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053)

4 séroconversions sous TDF/FTC

et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053)

Efficacité – analyse per protocole (PP)Efficacité – analyse per protocole (PP)Efficacité – analyse en ITTEfficacité – analyse en ITTTemps jusqu'à la séroconversion (33 événements)

Séroconversion

0

0,0200

0,0400

0,0600

0,0800

0,0900

Années0 1 2

TDF/FTC

Placebo

9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo

Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133)

9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo

Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133)

ITT(n = 33)

TDF/FTC PlaceboEfficacité

protectriceIC 95 % p

Femmes 7 14 49,4 -21,7 - 80,8 0,107

Hommes 2 10 80,1 24,6 - 96,9 0,026

Per protocole(n = 23)

TDF/FTC PlaceboEfficacité

protectriceIC 95 % p

Femmes 3 13 75,5 23,8 - 94,4 0,021

Hommes 1 6 82,4 -2,8 - 99,1 0,065

174

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au Botswana (3)


au Botswana (3)

• Identification de mutations de résistance– 1 patient dans le bras TDF/FTC qui était en cours de séroconversion

(virus sauvage) à l'inclusion dans l'étude• K65R, M184V, A62V (toutes 3 à haut niveau)

– 1 patient dans le bras placebo• K65R (bas niveau, < 1 %)

• Tolérance


TDF/FTC Placebo p

Nausées 18,8 % 7,2 % < 0,0001

Vomissements 11,5 % 6,8 % 0,005

Vertiges 15,3 % 10,7 % 0,019

– pas de différence entre les 2 bras pour • les paramètres biologiques• l'observance

175

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Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD4 350-550/mm3

Critère de jugement principal "transmission"Nombre de transmissions "intracouple"

Critère de jugement principal cliniqueEvénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire,

infection bactérienne grave et/ou décès

Traitement ARVimmédiat

Traitement ARV différé(CD4 < 250/mm3)

Randomisation

Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV

chez des couples sérodifférents (1)



Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102

176

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Etats-Unis

Brésil

Afrique du Sud

Botswana

Kenya

Thailande

Inde

Amériques278

Afrique954

Asie531Zimbabwe

Malawi

10 838 individus screenés

ARV immédiat886 couples

ARV différé877 couples

Principales raison d'exclusion : 3 058 VIH+ mais CD4 hors limites 2 565 VIH- mais conjoint VIH+ inéligible 308 couples séroconcordants 155 inéligibles du fait de leur vie sexuelle

1 763 couples(3 526 individus)

randomisés





177

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Nombre total de transmission de VIH-1 : 39

Transmissions intracouple : 28

Autres transmissions : 11

HR : 0,04 ; IC 95 % : 0,01 - 0,27 ; p < 0,001

ARV immédiat

1

ARVdifféré

27

• 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD4 > 350/mm3

• 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne

• 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme


Critère principal transmission Critère principal transmission

28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats





178

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…de l’IAS 2011






Transmissions intracouple

0,25

Pro

bab

ilité

cum

ulée

0,3

0,2

0,15

0,1

0,05

0

Années depuis la randomisation

0 1 2 3 4 5

ARV différé

ARV immédiat

0,25

0,3

0,2

0,15

0,1

0,05

0

0 1 2 3 4 5

Toutes transmissions

Pro

bab

ilité

cum

ulée

Années depuis la randomisation

ARV différé

ARV immédiat

Cinétique des transmissions du VIHCinétique des transmissions du VIH

179

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…de l’IAS 2011

Analyse génomique : 1-2 virus transmis

Datation de la transmission : > 50 j plus tôt (84 – 190 j)

-14

Screening

Jours 0

Inclusion

1

Index débute ARV : ZDV/3TC/EFV

28

Index : CV < 400 c/ml

85

Partenaire VIH+ (WB)

Partenaire : CV < 400 c/ml

Index : CD4 = 482/mm3

Index : CV = 87 202 c/ml

Description du seul cas de transmission sous ARVDescription du seul cas de transmission sous ARV


180Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV




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…de l’IAS 2011

Probabilité de survenue du critère de jugement clinique(décès, OMS stade 4, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne grave)

Probabilité de survenue du critère de jugement clinique(décès, OMS stade 4, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne grave)

Grinsztejn B, IAS 2011, Abs. MOAX0105Années depuis la randomisation

0 1 2 3 4

873 697 316880 698 331

Différé

Immédiat

3135

2428

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

5

8584

HR : 0,6 [0,4 - 0,9] ; p = 0,01

ARV Différé

ARV Immédiat

N. sujets contributifs

181Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV




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…de l’IAS 2011

Hosseinipour MC, IAS 2011, Abs. MOAX0104

Mois après le début des ARV

0 3 12 18 30

880 842 785183 149 96

ImmédiatDifféré

57755

39033

6 24

Différé

Immédiat

600

CD

4 (/

mm

3 )

800

400

200

0

N sujets contributifs

Evolution des CD4 après début des ARVEvolution des CD4 après début des ARV





182

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…de l’IAS 2011





Médiane des CD4/mm3 au moment de l'événement clinique

ARV immédiat ARV différé

n CD4 n CD4

Total (n = 129) 53506

(409 - 625)76

340(283 – 418)

Tuberculose 17 518 33 316

Infection bactérienne grave 16 551 11 337

Décès 10 476 13 372

Herpès chronique 3 753 7 413

Pneumonie bactérienne (récidivante) 2 445 2 220

Candidose oesophagienne 2 301 2 256

Cancer du col de l'utérus 0 - 2 445

Maladie de Kaposi 1 459 1 364

Cachexie 0 - 2 366

Autre 2 488 3 217

Grinsztejn B, IAS 2011, Abs. MOAX0105

183

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…de l’IAS 2011Essai HPTN 052 : les enseignements clésEssai HPTN 052 : les enseignements clés

• Un traitement ARV entrepris précocement chez un sujet infecté par le VIH permet de réduire de 96 % le risque de transmission du VIH à son conjoint séronégatif

• Le traitement précoce confère également un bénéfice individuel aux sujets traités– Diminution de l'incidence des événements cliniques graves– Diminution de l'incidence des événements cliniques liés au VIH– Meilleure restauration immunitaire

• Les résultats de cet essai de preuve de concept– Donnent des arguments en faveur de l'utilisation des ARV comme stratégie

de santé publique pour contenir l'épidémie de VIH/sida– Donnent des informations pertinentes pour la prise en charge de couples

sérodifférents– Pourront aider à construire et piloter les essais de stratégies de type

"Treatment as Prevention" et "Test and Treat"

Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0101-Summary

184

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…de l’IAS 2011

• Essai randomisé doubleaveugle contre placebo

• Kenya et Ouganda (9 sites)

• 4 747 couples suivis– 38 % F – 62 % H– 98 % de couples mariés– En couple depuis 7 ans (moy)– Taux de suivi > 95 %– Taux d'observance 98 %– Sérologie VIH tous les mois– Tous les couples bénéficient

d'un "paquet" prévention VIH

• 10 juillet 2011 : le comité de surveillance recommande de rendre les résultats publics et d'arrêter le bras placebo en raison de la démonstration de l'effet protecteur de la PrEP

Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106

Schéma de l’essaiSchéma de l’essai

4 758 couples sérodifférents(partenaire VIH+ non encore éligible pour ARV)

TDF qd Placebo qd

Randomisation des partenaires VIH- (biologie normale pour NFS, rein, foie)

Critère de jugement principal :infection VIH du partenaire VIH-

Critère de jugement principal associé : sécurité et tolérance

Suivi des couples pendant 36 mois

FTC/TDF qd

Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (1)Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (1)

185

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…de l’IAS 2011


• Résultats d'efficacité sur l'analyse en ITT du 31 mai 2011– 90 acquisitions du VIH

• 12 séroconversions en cours au moment de l'inclusion• 78 acquisitions en cours de suivi (analyse en ITTm)

– Pas de différence d'efficacité entre TDF et FTC/TDF– Même niveau d'efficacité chez les hommes et les femmes


TDF FTC/TDF Placebo

Nombre d'infections VIH 18 13 47

Incidence VIH /100 années-personne 0,74 0,53 1,92

Efficacité protectrice vs placebo (IC 95 %) p

62 %(34 - 78)0,0003

73 %(49 - 85)< 0,0001

186

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…de l’IAS 2011

• Sécurité

• Tolérance


Nombre de sujets concernés Total TDF FTC/TDF Placebo

Décès 24 (< 1 %) 8 7 9

EIG 320 (7 %) 108 107 105

% sujets TDF FTC/TDF Placebop, TDF

vs placebop, FTC/TDF vs placebo

Nausées

Toutes visites M1

1,6 %6,3 %

1,7 %5,9 %

1,5 %4,5 %

0,230,03

0,180,07

Diarrhée

Toutes visites M1

1,6 %4,1 %

1,8 %4,5 %

1,4 %2,8 %

0,180,06

0,020,02


187

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Dépistage rapide en routine aux Urgences :résultats de 2 études parisiennes (1)


(1) Casalino E, IAS 2011, Abs. TUPE466 ; (2) Wilson d'Almeida K, IAS 2011, Abs. MOPE299

• Études ANRS, conduites dans des services d’accueil des Urgences de la région parisienne

• Objectifs : évaluer la faisabilité et l’impact en termes de santé publique d’une offre large du dépistage rapide

ANRS URDEP 1 ANRS 95008/Sidaction 2

Période de l’étude 1 an (Déc 2009 - Nov 2010)Mai 2009 - Sept 2010

(6 semaines dans chaque département)

Nombre de SAU participants 6 29

Test rapide utilisé INTI® test Ora Quick®

Nombre de patients éligibles 185 916 adultes (18 - 70 ans) 78 411 adultes (18 - 64 ans)

Nombre de dépistages proposés 12 081 (6,5 %) 20 962 (27 %)

Nombre de dépistages acceptés (taux d’acceptation)

8 584 (71,1 %)

13 229 (63,1 %)

Nombre de dépistages réalisés (taux de réalisation : réalisés/éligibles)

7 824 (4,2 %)

12 754(16,3 %)

Caractéristiques des étudesCaractéristiques des études

188

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…de l’IAS 2011



(1) Casalino E, IAS 2011, Abs. TUPE466 ; (2) Wilson d'Almeida K, IAS 2011, Abs. MOPE299

• Caractéristiques et prise en charge médicale des sujets dépistés – Etude URDEP : sur les 55 patients ayant une infection confirmée par WB, 48 (87 %) ont eu une prise en charge médicale

• âge < 30 ans : 31 %, âge > 50 ans : 15 %• HSH : 40 %• Stade sida ou CD4 < 200/mm3 : 40 %

– Etude ANRS 95008/Sidaction : sur les 18 nouveaux diagnostiqués VIH+ • âge médian 32,9 ans ; IQR : 27 - 40)• 17 (94,4 %) appartiennent à un groupe à haut risque :

– 7 HSH (taux : 2,61 % ; IC 95 % : 1,06 - 5,31)– 10 personnes nées en Afrique subsaharienne (taux : 1,12 % ; IC 95 % : 0,54 - 2,08)

• 8 (44,4 %) sont symptomatiques ou avec des CD4 < 350/mm3

• 12 (66,6 %) ont eu une prise en charge médicale

ANRS URDEP 1 ANRS 95008/Sidaction 2

Nombre de personnes testées 7 824 + 1 248 = 9 072 12 754

Seropositivités VIH déjà connuesFaux positif

91

161

Nouvelles infections VIH découvertesPrévalence (IC 95 %)

630,69 % (0,53 - 0,89)

180,14 % (0,08 - 0,22)

Résultats de tests rapidesRésultats de tests rapides

189

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