Le basi teoriche delle sperimentazioni cliniche
Olga Vaccaro Dip. Medicina Clinica e Chirurgia Universit Di
Napoli, Federico II
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Dichiaro di NON aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o
finanziamenti da Aziende Farmaceutiche
e/o Diagnostiche
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Definizione La Sperimentazione Clinica uno studio sull'uomo
finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici,
farmacologici e farmacodinamici di uno o pi medicinali
sperimentali, di dispositivi medici o di procedure e tecniche
diagnostico/terapeutiche, al fine di individuarne i benefici e le
eventuali reazione avverse.
Esperimento pianificato che coinvolge pazienti ed disegnato per
valutare il trattamento pi appropriato difuturi pazienti con una
determinata patologia.
SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATA(RCT)
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Oggetto della presentazione
Identificare gli strumenti per una lettura criticadei
risultati
Chiarire il significato di alcuni termini frequentemente
utilizzati per descrivere la metodologia ed i risultati di un
trial
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Trial guidelines and regulatory requirementsshould be followed
as appropriate. International Conference on Harmonization
guidelines for Good
Clinical Practice (ICHGCP, 2005) Declaration of Helsinki
(Declaration of Helsinki, 2005), the EU
Clinical Trials Directive (EUCTD, 2001), and the US Food and
Drug Administration (FDA) Regulations Relating to Good Clinical
Practice
and Clinical Trials (FDA, 2005)
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Lorganizzazione ed il disegno del trial possono variare e
dipendono da chi propone il trial
Chi propone un trial?
Compagnie farmaceutiche Clinici Organizzazioni no profit
governative o
non governative Autorit sanitarieDia
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Tipicamente le compagnie farmaceutiche conducono trials
finalizati ad ottenere la licenza per nuovi farmaci,
oppurefinalizzati a documentare una nuova indicazione per farmacigi
in commercio.
Clinical trials promossi dai clinici possono essere disegantiper
chiarire quale sia il migliore uso e rapportocosto/efficacia di una
terapia e spesso possono utilizzarevecchi farmaci con scarso valore
commerciale
Le organizzazioni sanitare no profit posono testare interventidi
sanit pubblica (i.e vaccini) o campagne di screening etc..Diap
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Per fini commerciali i trials sono classificati in fasi
determinate dallaindustria farmaceutica e basate sulle quattro fasi
dello sviluppo di un farmaco (fase IIV)
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FASE I - ORIENTATA AL FARMACO
Per avviare questi studi, il farmaco deve aver superato il
vaglio dei dati di tossicit pre-clinica e di sviluppo farmaceutico.
OBIETTIVI
Farmacocinetica Tollerabilit (Dose massima tollerata)
Farmacodinamica (modificazioni di parametri fisiologici)
SOGGETTI Volontari (sani oppure con la patologia per cui stato
sviluppato il
farmaco (N =100-200)DISEGNO
Non controllatoDia
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FASE II STUDI TERAPEUTICI ESPLORATIVI OBIETTIVO
Saggiare lattivit farmacologica in pazienti selezionati.
SOGGETTI
Pazienti accuratamente selezionati (N=500-600) con la patologia
per la quale il farmaco elettivamente indicato
DISEGNO FASE IIA aperto (non controllato) FASE IIB
controllato
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OBIETTIVI Valutazione dellefficacia terapeutica Conferma della
tollerabilit Farmacocinetica in popolazioni speciali (insufficienze
dorgano,
bambini, anziani) Valutazione delle interazioni principali
SOGGETTI Pazienti (N=2000-4000) incluse popolazioni speciali
(anziani,
bambini, insufficienza renale/epatica) DISEGNO
Randomizzato e controllato, eventualmente in cieco
FASE III ORIENTATA AI PAZIENTI -STUDI DI EFFICACIA-
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FASE IV USO TERAPEUTICO- POST-REGISTRATIVO OBIETTIVI
Verifica dellefficacia ma soprattutto della tollerabilit in un
campione pi numeroso e pi aderente alla realt della popolazione di
pazienti.
Se condotta correttamente una fase conoscitiva
importantissima
DISEGNO Randomizzato e controllato, eventualmente in ciecoD
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Il paradigma per gli studi di efficacia post-registrativi
rappresentato dalle sperimentazioni cliniche
controllate randomizzate
in doppio cieco con placebo o farmaco attivoDiapos
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Popolazione bersaglio
Assegnazione del trattamento
Gruppo sperimentale Gruppo di controlloSelection bias
Non esposto allintervento
Esposto allintervento
Performance bias
Follow up Follow upExclusion bias
RisultatoRisultatoDetection biasDia
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LE PAROLE CHIAVE DEGLI RCT
ESPERIMENTO PIANIFICATOE fondamentale un protocollo ed un
manuale delleoperazioni nei quali sono state predefinite le linee
dicomportamento principali, sia per quanto riguarda il
disegno(criteri di eleggibilit, regimi terapeutici,
valutazionecompliance e tossicit, ecc.), ed analisi dei dati.
SIGNIFICATO DEL PROTOCOLLO
Guidare la conduzione dellesperimento ed evitarelinterferenza
dello sperimentatoreDiap
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RANDOMIZZAZIONETecnica che garantisce che ogni soggetto abbia
una probabilitprestabilita (abitualmente la stessa probabilit) di
essere assegnatoad ognuno dei trattamenti in studio, senza tuttavia
che sia possibileprevedere quale di essi ricever.
In altre parole, la verifica delleleggibilit del paziente e la
decisionedi inserirlo nella sperimentazione devono precedere
larruolamento elassegnazione ad uno dei bracci dello studio.
I metodi pi utilizzati sono le buste chiuse e la
randomizzazionetelefonica centralizzata.
Tuttavia solo questultima fornisce la garanzia che il clinico
non possaconoscere a priori a quale braccio il paziente verr
assegnato.
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La randomizzazione non garantisce la comparabilit possibile
effetto del CASO
La randomizzazione non garantisce la comparabilit possibile
effetto del CASO
La randomizzazione non garantisce la comparabilit
La randomizzazione non garantisce la comparabilit possibile
effetto delCASOLa randomizzazione non garantisce la
comparabilit
possibile effetto del CASO
Stratificazione per fattori prognostici Diapositiv
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CECITA
Aperto
Cieco singolo
Doppio cieco
Triplo cieco
LE PAROLE CHIAVE DEGLI RCT
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Perch utilizzare gli studi in doppio cieco?
Si definiscono in doppio cieco quelle sperimentazioni in cui n
il paziente, n il medico o il valutatore sono a conoscenza di quale
sia il trattamento somministrato.
I l paziente:Se il paziente sa di ricevere un nuovo trattamento,
ci pu esserepositivo psicologicamente. Al contrario, il paziente
che sa di esseresottoposto al trattamento standard (o a nessun
trattamento), pureagire negativamente, soprattutto se a conoscenza
che altri pazientiprivilegiati ricevono un trattamento
innovativo.Questo pu determinare gradi diversi di
adesione/abbandono dellostudio.
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I l medico
Se il medico sa che un paziente sta ricevendo un
nuovotrattamento, potrebbe seguirne landamento con pi attenzionedi
quanto farebbe con la terapia standard.Se il medico sa che un
paziente sta ricevendo il trattamentostandard o nessun trattamento,
potrebbe essere portato adutilizzare cure supplementari.Lentusiasmo
(o la sfiducia) per un nuovo trattamento potrebbeessere trasmesso
al paziente, influenzandone latteggiamento.
Perch utilizzare gli studi in doppio cieco?
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I l valutatore
di fondamentale importanza che in una sperimentazione chivaluta
la risposta del paziente sia obiettivo al massimo.
Di conseguenza, la conoscenza del trattamento ricevuto da
ognisingolo paziente pu creare grossi problemi legati alle
aspettativedi beneficio di un nuovo trattamento.
N.B. In molti studi presente un end-point adjudicationcommittee,
costituito da esperti esterni allo studio, che valutano incieco la
documentazione a supporto di un evento.
Perch utilizzare gli studi in doppio cieco?
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Effetto placebo Effetto attribuibile a fattori diversi dal
contenuto dellintervento in studio.
Il fatto di assumere un trattamento pu in s produrre deibenefici
al paziente.
Luso del placebo minimizza il problema dellascertainment
bias.
I pazienti nel gruppo di controllo potrebbero essere meno
inclinia seguire le raccomandazioni e potrebbero abbandonare lo
studiocon maggiore facilit.
I clinici partecipanti potrebbero essere tentati a fornire al
gruppodi controllo una qualche forma di cura compensativa.
Perch utilizzare il placebo?
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Il fatto di assumere un trattamento pu in s produrre dei
benefici al paziente,Luso del placebo essenziale per valutare se un
intervento ha degli effetti chevanno al di l di questo effetto.
Luso del placebo non etico in presenza di altri trattamenti di
provataefficacia
Leffetto placebo pu variare enormemente in relazione a
caratteristiche delmedico, del paziente, del farmaco e della
precedente esposizione ad altritrattamenti
Gli RCT con placebo hanno unelevata validit interna, ma
scarsageneralizzabilit clinica, in quanto nella pratica clinica il
medico non chiamatoa scegliere fra un trattamento e un placebo
Il gruppo di controllo pu assumere un farmaco attivo
Perch utilizzare il placebo?
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bias selezione randomizzazione
bias di informazione placebo
bias di informazione in cieco
double blindplacebo controlledrandomized trials
STUDI SPERIMENTALI- procedure per minimizare i bias
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A seconda delle fasi di sviluppo di una tecnologia (siaessa un
farmaco o un altro tipo di intervento), gli end-point devono essere
in grado di misurare:
Tossicit/tollerabilit
Effetti a breve termine
Effetti a lungo termine
Combinazione degli stessi
Su parametri cliniciSul benessere fisico-funzionaleSulla qualit
della vita
LIMPORTANZA DELLA DEFINIZIONE DEGLI END-POINT
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ENDPOINT MAGGIORI
Cardiovascular death Non-fatal myocardial infarction
Non-fatal stroke Additional components may be included
MACE
MACE-plus events, e.g.: Hospitalisation for acute
coronary syndrome Urgent revascularisation
procedures Heart failure
Additional components for MACE-plus
Key components of MACE (hard endpoints of atherosclerotic
disease)
Major Adverse Cardiovascular Events
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ENDPOINT SURROGATI
Un endpoint surrogato una misura di laboratorio o un
segnoobiettivo usato come sostituto di un end point
clinicamentesignificativo, che misura direttamente le misure
soggettive, lefunzioni, o la sopravvivenza di un paziente
Food and Drug Administration
Un effetto su un endpoint surrogato non di per s di nessunvalore
per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice
unmiglioramento nei risultati (es. minori infarti, ictus, o
decessi).
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Gli end point surrogati vengono spesso confusi con gliendpoint
intermedi. Questi ultimi rappresentano realiendpoint clinici
(misure di sintomi o funzioni come ad es.sintomi di ipoglicemia,
frequenza di episodi di angina, testda sforzo), ma non
costituiscono lendpoint finale.
Un miglioramento in un end point intermedio importanteper il
paziente, anche se esso non determina unariduzione della mortalit o
della morbilit.
Tuttavia, anche luso di end points intermedi pu portare
aconclusioni errate.
ENDPOINT INTERMEDI
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Trials : Principali disegni di studio
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INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI
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Risultato statisticamente significativo, ma clinicamente non
rilevante
Attenzione agli intervalli di confidenza Attenzione a rischio
relativo verso rischio assoluto
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HR 0.94, 95% CI 0.89-0.99; p
HR 0.66, 95% CI 0.51-0.85; p
Twenty-five-Year follow up of the Seven Countries Study:CHD
mortality per baseline systolic blood pressure quartile,adjusted
for age, cigarette smoking and serum cholesterol
Van den Hoogen, NNEJM 2000Diapos
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RR 31
RR 38
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Incidenza di eventi coronarici e riduzione del rischio relativo
in studi di prevenzione primaria e secondaria con statine
STUDIO Prevenzione LDL colesterolobasale
RiduzioneRR
Eventi (%) * NNT #
4S Secondaria 180 -31 26 vs 18.1 12
LIPID Secondaria 152 -24 13.0 vs 10.0 30
CARE Secondaria 139 -24 13.2 vs 10.2 34
WOSCOPS Primaria 192 -31 7.9 vs 5.0 46
AFCAPS/TexCAPS Primaria 150 -38 2.8 vs 1.7 50
* Placebo vs trattamento
# NNT= Number Needed to treatDiapo
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STUDIO
Prevenzione
LDL colesterolo basale
Riduzione RR
Eventi (%) *
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Primaria
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Primary outcomemorte per cause CV infarto non fatale stroke non
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conclusioniIl trial clinico controllato randomizzato uno
studio
complessoLa lettura di questi studi deve essere accurata ed
articolata
Non ci sono regole precise, ma Limitarsi alla significativit
statistica riduttivo Lavalutazione e comprensione della metodologia
sono
fondamentali Dati su outcomes secondari e di safety possono
essere
altrettanto rilevanti quanto quelli sulloutcome primario Dia
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Domande
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Diapositiva numero 1Diapositiva numero 2Definizione Oggetto
della presentazione Trial guidelines and regulatory
requirementsshould be followed as appropriate.Lorganizzazione ed il
disegno del trial possono variare e dipendono da chi propone il
trialDiapositiva numero 7Diapositiva numero 8Diapositiva numero
9Diapositiva numero 10Diapositiva numero 11Diapositiva numero
12Diapositiva numero 13Diapositiva numero 14Diapositiva numero
15Diapositiva numero 16Diapositiva numero 17Diapositiva numero
18Diapositiva numero 19Diapositiva numero 20Diapositiva numero
21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Diapositiva numero
24Diapositiva numero 25Diapositiva numero 26Diapositiva numero
27Diapositiva numero 28Diapositiva numero 29Diapositiva numero
30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 32Diapositiva numero
33Diapositiva numero 34Diapositiva numero 35Diapositiva numero
36Diapositiva numero 37Diapositiva numero 38Incidenza di eventi
coronarici e riduzione del rischio relativo in studi di prevenzione
primaria e secondaria con statineDiapositiva numero 40Diapositiva
numero 41Diapositiva numero 42Diapositiva numero 43Diapositiva
numero 44Diapositiva numero 45Diapositiva numero
46conclusioniDiapositiva numero 48