Page 1
Le Basi Molecolari del Cancro
1-Azione non letale- sviluppo di mutazioni conduce al cancro
Fattori endogeni (spontanee) ed esogeni ( ambientali).
2-Il tumore, quasi sempre, è dovuto ad una espansione monoclonale il GDP-6P enzimi polimorfici nella donna.
3- 4 Classi di geni sono coinvolti: •!Protoncogeni promotori della crescita
•!Oncosoppressori •!Geni che regolano l’apoptosi (85% linfomi ass. a traslocazioni
di Bcl-2= sempre espresso)
•!Geni coinvolti nel riparo
4- I geni del riparo influenzano l’azione degli altri geni
5- Carcinogenesi è un processo a più stadi
(cancerogenesi del tumore del fegato)
Page 2
VIRUS ONCOGENI A DNA
Le cause dei tumori
•!Chimiche •!Fisiche
•!Biologiche: Virus a DNA e a RNA
80%
20%
Antigeni propri variabili
Stesso Antigene anche
in ospiti diversi Vaccinazione possibile
VIRUS ONCOGENI A DNA
Page 3
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cenni storici sull’oncogenesi virale
•! 1850 -Teoria della cancerogenesi batterica
•! 1900 -Teoria abbandonata, perchè il cancro non è malattia contagiosa
•! 1911- Peyton Rous. Tramite filtrati trasmette tumore solido ai polli
•! 1933- I conigli “cornuti” di Shope: primo caso di tumore di mammifero
•! 1936- Il fattore di Bittner ed il “baliatico” es. multifattoriale del cancro
1.! Presenza virus
2.! Predisposizione ereditaria
3.! Definito ambiente ormonale
•! 1962- H.Temin Wisconsin Univ- Trascrittasi inversa.
Page 4
VIRUS ONCOGENI A DNA
Tumor Viruses
Virus
Cellula
Integrazione (frequente)
Transformazione
Ciclo di latenza
Proteine specifiche del virus sono espresse (funzioni iniziali) –
Le proteine strutturali non sono espresse –nessun virus maturo
•!Il cambio delle proprieta della callula ospite:Trasformazione
•!La latenza può terminare-inizia il ciclo replicativo completo
Nelle cellule non permissive
Page 5
VIRUS ONCOGENI A DNA
DNA genome
mRNA
protein
virus
Oppure la trasformazione
in questo caso solo le funzioni iniziali sono espresse
RNA polimerase II
dell’ospite
Enzimi dell’ospite
Nelle cellule permissive (ciclo litico)
Page 6
VIRUS ONCOGENI A DNA
Trasformazione virale-Definizione
I cambi nelle funzioni biologiche della cellula che
risultano dalla
REGOLAZIONE
del metabolismo cellulare indotto dai geni virali e che
finisce per conferire, nelle cellule infette, certe
proprietà caratteristiche di una
NEOPLASIA
TRASFORMAZIONE
Page 7
VIRUS ONCOGENI A DNA
Trasformazione –eventi successivi:
•! Perdita del controllo della crescita
•! Ridotta adesione
•! Motilità
•! Invasione
•! Abilità a formare tumori- interferenza con la
replicazione ed altre funzioni fenotipiche
•! Presenza di aberrazioni cromosomiche
•! Derepressione di antigeni oncofetali
Page 8
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
ONCOGENE
•!Un gene che potenzialmente trasforma le cellule normali in
cellule cancerose
•!Quando l’oncogene è trasmesso da virus
ONCOGENE VIRALE
v-onc
Page 9
Le famiglie di virus oncogeni a DNA
Hepadna Virus -HBV (uccelli e altri mammiferi) - Epatocarcinoma
(Papova A) Papilloma –HPV, Shope, animali da reddito -Carcinoma cervice
Papova B- Polioma/SV-40 Hum, topo uomo scimmia- Malattia sconosciuta
Adenovirus- 12-31 umani- malattia sconosciuta/ ovini adenoma
(Importante impiego come vettori)
Herpes- Epstein-Barr (linfoma e Carc. rinofaringe)/
Negli animali -linfomi, sarcomi, leucemie (Marek nel pollo, produce lesioni arteriosi aterosclerosi-simili;
altamente contagiosa)
Pox- Tumori benigni -es. uomo causa mollusco contagioso
Page 10
VIRUS ONCOGENI A DNA
Virus Tumorali a DNA nell’uomo
Papilloma Viruses
•! Causa naturale di cancro negli animali
•! causano verruche benigne
•! ubiquitari
•! epiteliotropici – molti tumori umani sono di derivazione epiteliale
Page 11
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Papilloma Viruses
•! Epidermodysplasia verruciformis
verruche malignant
squamous cell carcinoma
Page 12
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Epidermodysplasia
verruciformis
Papilloma virus
Page 13
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Papilloma Viruses
Cancro uroigenitale
verruca carcinoma maligno a cellule squamose
Il papilloma virus è presente nel 91% dei tumori della cervice uterina
Carcinoma a cellule squamose:
laringe
esofago istologicamente simili polmone
10% del cancro nell’uomo risulta HPV-linked
Page 14
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA Papilloma Viruses
•! 51 tipi identificati – I più comuni sono tipi 6 and 11
•! La maggior parte cervice, vulva e pene, sono associati con I tipi 16 and 18
(70% of penile cancers)
Effective Vaccine
(ricombinante quadrivalente HPV 6, 11, 16 and 18 proteine
in lievito - Gardasil)
Page 15
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA Polyoma Viruses
•! Simian virus 40 – sarcoma in hamster giovane, trasformazione
•! Polyoma –leucemia murina, in vitro transformation
•! Human polyomas (JC and BK) – sarcoma nella scimmia,
transformation
Funzioni iniziali sono necessarie - ONCOGENES
JC: leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)
Possible associazione di BK con “human prostate cancer”
Il Virus Polioma trasforma le cellule quando il genoma è incompleto
Page 16
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Herpes Viruses
Considerevole evidenza nel cancro umano
•! Alcuni sono altamenti tumorigenici per gli animali
(Malattia di Marek nel pollo induce linfosarcoma)
•! Il DNA virale integrato è scoperto in una piccola percentuale di
cellule tumorali :
Teoria “hit and run”
Page 17
VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da
virus a DNA
•! Burkitt’s Lymphoma
•! endemico
•! Non-endemico
•! Cancro nasofaringeo
•! Monoucleosi infettiva (glandular fever)
•! Trasforma hu-B linfociti in vitro
•! Burkitt’s lymphoma: malaria endemica
•! Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia – dieta?
Epstein-Barr Virus
Page 18
Linfoma di Burkitt.
Correla con la traslocazione
cromosomica che attiva l’oncogene c-myc
Cromosoma 8 e 14 (Ig-V e Ig-C)
Burkitt’s lymphoma: malaria endemica
Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia – dieta?
Cancro nasofaringeo:
nitrosamine, esteri del forbolo
Epstein-Barr Virus
Page 19
Cancro indotto da
virus a DNA
Human herpes virus – 8
Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus
•!Noto come tumore sporadico prima epidemia AIDS
•!Come si presenta
Placche o noduli purpurei cute e mucose
•!Istologicamente ricorda il tessuto di granulazione estr. vascolarizzato
•!Ha natura multicentrica (non metastatica)
Page 20
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA Human herpes virus – 8
Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus
Hematologic malignancies
•! Primary effusion lymphoma
•! Multicentric Castleman's disease (MCD) – un
disordine linfoproliferativo (AIDS)
•! MCD-related immunoblastic/plasmablastic
lymphoma
•! Various atypical lymphoproliferative disorders
Kaposi’ sarcoma
Page 21
Virus Oncogeni a DNA
nei Tumori Umani
Herpes Virus Umano 8, HHV-8
Sarcoma di Kaposi: il DNA virale è ritrovato con
frequenza
elevata in tutte le forme epidemiologiche del sarcoma.
L’analisi del genoma ha rivelato la presenza di un gene
omologo di Interleuchina-6 (vIL-6). Disfunzioni dei meccanismi di regolazione dell’espressione di questa
citochina sono state correlate con la patogenesi di linfomi delle cellule B oltre che
del sarcoma di Kaposi
Page 22
Virus Epatite B Tappe della patogenesi
Nell’induzione del carcinoma epatico
Concorrono molti fattori quali:
Etnici sociali e nutrizionale -particolari diete
Ecologici- condizioni ideali per A. flavus
Botanici- A.flavus produce Aflatox.
Fisiologici- Aflatox assorbita a livello intestinale
Biochimici- p-450 converte Aflatox
Genetici- alterazione /att. prot-oncogeni
Infettivi – HBV
Immunitari- assenza o scarsa immunosorveglianza
Cancro indotto da virus a DNA
Page 23
Infezione cronica (integrato in molte cellule)
Epatoma
(concause, es. rigenerazione epatica
dopo necrosi da aflatossine)
Cancro indotto da virus a DNA
Hepatitis B continua
Page 24
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Hepatitis B Virus
DNA genome
RNA polymerase II
RNA Provirus
Reverse transcriptase
DNA genome
Host enzyme
Viral enzyme
Page 25
VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da
virus a DNA
Hepatitis B continua
•! problema enorme di salute pubblica
•! 10% pop. paesi sottosviluppatti
sono portatori cronici
•!Long latency
Page 26
VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da
virus a DNA
Hepatitis B continua Epidemiology:
•! Forte correlazione tra
epatocarcinoma e HBV
•! China: 500,000 - 1 milione di nuovi
casi di epatocarcinoma per anno
•! Taiwan: Rischio relativo di
ammalarsi di HCC is 217 x rispetto
ai “non-carriers”
Page 27
HBV si trasmette tramite:
1.!Contatto personale
2.!Nel rapporto materno fetale (verticale)
3.!Nel corso di trasfusioni/iniezioni endovenose
Esclusa la forma di trasmissione oro fecale come per il Virus dell’epatite A
Cancro indotto da virus a DNA
Hepatitis B continua
Page 28
ONCOSOPPRESSORI
•!P53
•!RETINOBLASTOMA
VIRUS ONCOGENI A DNA
Page 29
Anti-Oncogenes
P53
Inactivated by
•! Deletion
•!Mutazioni puntiformi
•!Rottura della tolleranza
Page 30
VIRUS ONCOGENI A DNA
Anti-Oncogenes p53
P53 gene P53 gene P53 gene
P53
P53 DNA
Stops replication
Hepatitis C
P53
replication replication
Papilloma proteolisi
P53
Papilloma
Page 31
Anti-Oncogenes
Gene Retinoblastoma
ha funzioni regolatorie in molte cellule
Coinvolto nel:
Retinoblastoma
Carcinoma del polmone
Carcinoma del seno
Page 32
VIRUS ONCOGENI A DNA
Anti-Oncogenes
Rb Gene
Rb Rb
protein
Rb
Stops replicazione
Rb
Adenovirus E1A
Cellulare ciclo continua
Retinoblastoma
105kD
P
Page 33
DNA Tumor Viruses
Oncogenes
•! Adenovirus E1A region 2
•! SV 40 Large T
•! Polyoma Large T
•! BK virus Large T
•! Lymphotropic virus Large T
•! Human papilloma Virus-16 E7
Hanno tutti una sequanza in comune
Mutatione in questa regione abolisce la capicità trasformante
Page 34
DNA Tumor Viruses
Oncogenes
•! Papilloma Virus- E6, E7 legano e inattivano I prodotti di
P53 e Rbl
•! Epstein Barr- I 6 antigeni nucleari EBNA,
La proteina LMP-1 trasforma cell in coltura
•! HBV- ancora poco chiari
Proteina X (regolatore trascrizionale):
Attiva PKC, chinasi raf-1 ( trasduzione del segnale)?
Mima l’azione degli esteri del forbolo
Page 35
VIRUS ONCOGENI A DNA Cancro indotto da
virus a DNA
Sommario
•! Trasformano le cellule o danno ciclo litico
•! Spesso si integrano nel genoma ospite
•! Nella trasfomazione solo I geni iniziali sono trascritti
•! Questi geni sono necessari per l’infezione produttiva
Page 36
Cancro indotto da virus a DNA
Accertata oncogenicità per I seguenti gruppi
1.!Papovavirus 2.!Herpesvirus
3.!Hepadnavirus (HBV)
Disponibilità di vaccini
preventivi