Le Bars D, Pollin B, Plaghki L (2012) Quelle est la validité conceptuelle des tests et modèles animaux de douleurs ? Douleur analg 25: 2-30

ARTICLE DE SYNTHÈSE / REVIEW ARTICLE DOSSIER

Quelle est la validité conceptuelle des tests et modèles animauxde douleurs ?

What is the conceptual validity of tests and animal models of pain?

D. Le Bars · B. Pollin · L. Plaghki

© Springer-Verlag France 2012

“Construct validity is the most difficult aspect of a model to establish,but also, the most challenging” (Willner, 1991) [248]

Résumé Cette revue examine la sensibilité, la fiabilitéet la validité de tests et modèles animaux pour l’étude de ladouleur. Une attention particulière est portée à la validitéconceptuelle (sous ses différentes formes), c’est-à-dire ledegré avec lequel un test mesure effectivement ce qu’il estcensé mesurer dans un modèle dont la validité a été établiepar ailleurs. Après l’étude des principaux facteurs qui influen-cent la validité, nous estimons qu’elle reste un problèmemajeur, bien que sous-estimé voire parfois nié, particulière-ment en matière de recherches précliniques sur la douleur.

Mots clés Tests pour la douleur · Modèles animaux ·Sensibilité · Fiabilité · Validité conceptuelle

Abstract This revue examines the sensitivity, the reliabilityand the validity of tests and animal models for the study ofpain. Special attention is given to construct validity (in itsdifferent forms), i.e. the degree to which a test measureseffectively what is expected to measure in a model whosevalidity has been established otherwise. After having exami-ned the principal factors that affect this validity, we considerthat it remains a major problem, although underestimated oreven sometimes even denied, especially in preclinical painresearch.

Keywords Pain tests · Animal models · Sensitivity ·Reproducibility · Construct validity

Introduction

Les stimulus nociceptifs mettent en jeu un répertoire varié,mais limité, de réponses somatiques, végétatives et compor-tementales associées à la perception d’une douleur. Sherring-ton [207,208] décrit la douleur comme l’adjuvant psychiqued’un réflexe de protection, auquel on peut associer des réac-tions et des comportements d’évitement appris, dont le butest de réduire la cause de la douleur, quelle qu’en soit lanature. La douleur peut ainsi limiter les dommages potentiel-lement provoqués par un stimulus donné. Beaucoup d’expé-rimentateurs interprètent les comportements correspondantschez l’animal comme des « réponses douloureuses » oudes « réponses nociceptives ». Notons que Sherringtonconsidérait les réflexes de flexion comme des modèles pourétudier les fonctions intégratives du système nerveux central(SNC). Ces réflexes résultent d’une activation de circuitsspinaux polysynaptiques, qui sont eux-mêmes modulés pardes contrôles tant spinaux que supraspinaux. Soulignonsque, dans des conditions normales, l’amplitude et la duréede ces réflexes sont fonction de l’intensité du stimulus[51,143,144,207,208]. Recourir à ces réflexes en matièrede recherche sur la douleur présente un caractère heuristiquedu fait de leurs applications potentielles dans toutes les espè-ces, l’Homme compris (voir par exemple [194]). En outre,on note une coïncidence presque parfaite chez l’Hommeentre le développement des sensations douloureuses et l’évo-lution de la composante RIII du réflexe de flexion, du moinsdans les conditions étroitement contrôlées du laboratoire[111,247].

Les réactions à un stimulus nociceptif peuvent êtredivisées en deux catégoeries principales :

• celles qui sont mises en jeu par des centres relativement« inférieurs » dans la hiérarchie du SNC ;

• celles, plus complexes, impliquant des centres supérieurs.

Les premières, qui peuvent s’observer chez les animauxdécérébrés, ont été appelées « réflexes pseudo-affectifs »[207,250]. Elles comprennent :

D. Le Bars (*) · B. PollinÉquipe « Douleur », INSERM UMRS 975, CNRS UMR 7225,Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, Paris, Francee-mail : [email protected]

L. PlaghkiUnité COSY, Institute of neurosciences,Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique

Douleur analg. (2012) 25:2-30DOI 10.1007/s11724-012-0281-4

• des réponses motrices élémentaires (retrait, saut, contrac-tures, etc.) ;

• des réponses neurovégétatives qui s’inscrivent dans lecontexte de la « réaction d’alarme » décrite par Selye, avecune augmentation du tonus sympathique (tachycardie,hypertension artérielle, hyperpnée, mydriase, etc.) ;

• des vocalisations.

Ces réactions, qui ne nécessitent pas le déclenchementde la sensation correspondante, peuvent ainsi s’observerpendant une anesthésie ou après une décérébration, parexemple.

Les réactions plus complexes incluent les réactions motri-ces conditionnées, qui nécessitent une période d’apprentis-sage, parfois très brève. On observe des réactions comporte-mentales (fuite, méfiance vis-à-vis des objets à l’origined’expériences douloureuses, évitement et agression) ou desperturbations des comportements élémentaires (interactionssociales, sexuelles, alimentaires, alternance veille sommeil,etc.). Au sein de l’organisation hiérarchique du SNC, cescomportements sont plus intégrés que les réponses mention-nées plus haut : ainsi la réaction sera la fuite ou l’attaque sile stimulus est suffisamment intense. Chez l’animal, lesréactions motrices actives sont fréquentes ; toutefois, la fré-quence des réactions motrices passives n’est pas moindre.Par exemple, l’immobilité permet à l’animal d’adopter uneposition qui limite sa douleur. Cela explique par exemple lesattitudes de voussoiement du dos, fréquentes chez les chiensprésentant une atteinte discale ou une douleur abdominale,rappelant les réflexes des muscles abdomino-pelviens – leclassique « ventre de bois » – de l’homme atteint de périto-nite. Par ailleurs, et d’une façon plus générale, l’atoniemotrice est la réponse habituelle de l’animal à la maladie,qu’elle soit douloureuse ou non. Les exceptions sont cepen-dant spectaculaires, par exemple lors de coliques chez lecheval ou de pancréatites chez le chien.

Chez les mammifères, la douleur comprend des aspectssensoriels et émotionnels difficilement séparables, les unset les autres associés à des processus végétatifs. Chezl’homme, la douleur s’exprime dans un contexte cognitif,dont l’éventualité d’une influence ne peut être transposée àl’animal sans une réflexion approfondie. Quel que soitl’angle selon lequel on aborde la question de la douleur chezles animaux, il faut prendre en compte la complexificationdes mécanismes nerveux qui caractérise leur phylogenèse.Bien que la question de la douleur animale ne puisse fairel’économie de références anthropomorphiques, on ne peutnégliger les différences de développement de certaines struc-tures cérébrales [16], incluant notamment le cortex [236].Des différences existent en effet entre les hommes et lesanimaux, au moins – mais peut-être pas seulement – ence qui concerne les répercussions psychologiques de ladouleur. Des observations neurologiques chez des patients

permettent de faire certaines comparaisons. Comme Line-berry [142,236], on peut se demander s’il est approprié deconsidérer la douleur ressentie par un patient ayant subi unelobotomie frontale comme identique à une douleur ressentiepar un homme sain. De fait, la douleur de ces patients est peumodifiée sur le plan sensoriel mais a perdu ses dimensionsémotionnelles et motivationnelles [74,77,217].

Chez les mammifères, l’activation du système nociceptifimplique aussi le système limbique, de telle sorte que les réac-tions déclenchées par le cerveau « reptilien » sont associées àune sensation probablement assez proche de ce qu’un Hommepeut percevoir. Même le plus petit des mammifères montredes signes de douleur, ce qui lui procure sans aucun douteun avantage déterminant en termes d’évolution [56]. Toute-fois, les mammifères se sont diversifiés, en particulier en cequi concerne le développement du néocortex, qui est au centredes phénomènes cognitifs exerçant une influence majeuresur les sensations. Les projections ascendantes vers le cortexcérébral sont bien moins nombreuses que les projections des-cendantes corticofuges qui agissent à de nombreux niveauxsous-corticaux. Il existe ainsi un substratum anatomique trèsprécis permettant aux processus cognitifs les plus élaborés decontrôler les fonctions physiologiques qui leur sont subordon-nées. Concernant la douleur, ces contrôles peuvent être extra-ordinairement puissants, comme l’illustrent les observationsd’Henry Beecher [18,19], et voir Sternbach [213].

Pendant la Seconde Guerre mondiale, le Lieutenant-colonel Henry Beecher a participé à plusieurs combats dela campagne d’Italie, notamment le débarquement à Anzioen janvier 1944. En tant qu’anesthésiste dans un hôpital decampagne, il fut amené à traiter des soldats sévèrement bles-sés qui semblaient ne pas souffrir. À son retour dans la viecivile, il constata que des blessures comparables, survenuesdans un contexte différent, s’accompagnaient de douleursintenses. Dans la vie civile, un accident est un terrible désas-tre qui peut détruire une vie. En revanche, l’évacuationde l’enfer de la plage de débarquement vers un hôpital decampagne constitue un répit pour le soldat. La douleurd’un soldat peut s’émousser au point qu’il ne demande pasde morphine bien que celle-ci soit à sa disposition. CitonsHenry Beecher [18] :

“Strong emotion can block pain. That is common expe-rience. In this connection it is important to consider the posi-tion of the soldier: his wound suddenly releases him from anexceedingly dangerous environment, one filled with fatigue,discomfort, anxiety, fear and real danger of death, and givehim a ticket to the safety of the hospital. His troubles areabout over, or he thinks they are. He overcompensates andbecome euphoric (…). Whether this actually reduces thepain remains unproved. On the other hand, the civilian’saccident marks the beginning of disaster for him. It is impos-sible to say whether this produces an increased awareness ofhis pain, increased suffering; possibly it does.”

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Les contextes cognitifs de ces deux situations sont évidem-ment très différents, et ces observations fondamentalesdoivent être gardées à l’esprit lorsque l’on compare lesréactions douloureuses de l’animal à celles de l’homme.L’animal est incapable d’apprécier de telles différencescontextuelles. Cependant, le stress ou l’anxiété, et la mémoired’expériences antérieures de douleur, peuvent affecterl’expérience douloureuse d’un mammifère (e.g. [8,134] etvoir Becker et al. dans ce numéro [17]).

Les tests nociceptifs peuvent être mis en œuvre dans dessituations très diverses, incluant des états pathologiques del’organisme étudié. Des efforts considérables ont été consa-crés au développement de modèles animaux de pathologieshumaines. L’objectif des modèles animaux de douleurest de reproduire les conditions dans lesquelles l’hommeressent la douleur. Ces modèles devraient correspondreaux différents types de douleurs perçues par l’homme :douleur physiologique (ou « nociceptive »), douleurinflammatoire (ces deux constituant la douleur « par excèsde nociception ») et douleur neuropathique. La premièresurvient en général à la suite d’une lésion potentielle et laseconde à la suite d’une lésion réelle. Elles peuvent êtreassociées, du moins initialement. Pendant un épisodeinflammatoire, le seuil de déclenchement d’une douleurest diminué de telle sorte que : (1) un contact physiqueinoffensif peut devenir douloureux (allodynie) et/ou (2)un stimulus nociceptif est perçu plus douloureusementqu’à l’ordinaire au niveau de la lésion (hyperalgésieprimaire) ou autour de la lésion (hyperalgésie secondaire).Ces types de douleurs peuvent perdurer au-delà du stimulusqui les déclenche, mais le plus souvent ils disparaissentavec la guérison de la lésion.

En revanche, la douleur neuropathique résulte d’unelésion ou d’une modification pathologique du système ner-veux, conduisant à un mode de fonctionnement anormal ouinadapté. Aux symptômes habituels de la douleur inflam-matoire, s’ajoutent des douleurs spontanées continues, etdes signes divers, comme des composantes douloureusesparoxystiques, des douleurs originaires de régions insensi-bles (anesthesia dolorosa), des paresthésies (picotements,piqûres, engourdissements), des dysesthésies (sensationsdéplaisantes mais non douloureuses) et parfois des troublessympathiques. Signalons également ce que l’on appellehabituellement une « douleur fantôme », c’est-à-dire unedouleur qui survient après une désafférentation (par exem-ple, une amputation d’un membre), et qui ne s’accompagnedonc pas de stimulation nociceptive ou d’activation denocicepteurs. Il est douteux que ces types de douleur aienttous des équivalents chez l’animal. Par exemple, la notionde douleur de membre fantôme est absente des publicationsvétérinaires, en dépit de la fréquence des amputations[164], alors qu’elle semble courante chez l’homme amputé,avec des prévalences variant de 50 à 80 % [108,163,243].

Cet article se limitera aux tests nociceptifs et aux modèlesanimaux de douleur chronique les mieux décrits et lesplus utilisés. Les rongeurs sont de loin les animaux les pluscommunément utilisés dans les études précliniques. Noscommentaires sont relatifs aux études réalisées chez le rat,mais ils s’appliquent aussi à la souris qui sera parfois citée.Ces tests et ces modèles sont décrits dans de nombreuses etexcellentes revues (par exemple [16,30,43,84,104,107,136,137,142,152,160,162,196,203,204,227,242]) et ne serontpas détaillés ici. Nous mettrons l’accent sur la questionde la validité conceptuelle de ces tests et modèles, dontnous pensons qu’elle reste le problème majeur, bien quesous-estimé voire parfois nié, en matière de recherchesprécliniques sur la douleur [27].

Les tests

Les tests de nociception les plus fréquemment utilisés peu-vent être divisés en deux catégories selon leur objectif :mesurer un seuil ou une réponse supraliminaire. Ils reposentsur la mesure de trois types de variables dépendantes : (1) lamesure du temps nécessaire à une réaction d’échappement(temps de réaction : « tail-flick », « paw-withdrawal ») ;(2) la mesure du seuil de déclenchement d’une telle réac-tion (« Randall-Selitto », « von Frey filaments ») ; ou (3)l’amplitude d’une variable caractérisant cette réponse(« writhing », « formalin »). Ces approches n’autorisentque l’étude d’un point et d’un seul sur la courbe stimulus-réponse, que ce soit le seuil ou un point arbitraire au-delàdu seuil. Il s’ensuit qu’ils ne permettent qu’une appréciationgrossière du gain du processus [227].

Phénoménologie d’un test nociceptif :le stimulus et la réponse

La description de ces tests devrait être simple ; d’abord pren-dre en compte la nature de la variable indépendante (unstimulus électrique, thermique, mécanique ou chimique) etensuite les variables comportementales dépendantes. En réa-lité, les entrées et les sorties des systèmes impliqués sontsouvent intimement liées du fait des caractéristiques physi-ques (en particulier temporelles) du stimulus. Tout stimulusnociceptif peut être décrit par un certain nombre de para-mètres distincts, comme sa nature physique et le site deson application.

Nature physique du stimulus

Que le stimulus soit électrique, thermique, mécanique ouchimique, il est essentiel que trois paramètres soient contrô-lés : l’intensité, la durée et l’aire d’application. Ces troisparamètres déterminent la quantité globale d’informations

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nociceptives qui sera générée par le système nerveux péri-phérique et conduite vers le SNC. La chaleur est souventretenue car elle constitue un stimulus relativement sélectifdes nocicepteurs, et parce que la chaleur radiante présentel’avantage d’éviter un stimulus tactile concomitant. Toute-fois, la faible puissance thermique des appareils de stimula-tion généralement employés (lampes radiantes ou thermodesde contact) a toujours constitué une limitation de la méthode.De fait, la vitesse de l’échauffement cutané ainsi induit estfaible (généralement inférieure à 4°C/s), ce qui conduit à degrandes différences temporelles dans l’activation desneurones périphériques et des neurones centraux. Ainsi, lessources conventionnelles de chaleur radiante ne permettentpas une étude correcte des phénomènes neuronaux classi-quement observés dans les autres systèmes sensoriels(i.e. réflexes, potentiels évoqués, temps de réaction), pourlesquels une synchronisation des excitations nerveuses estrequise. Ces sources ont en outre l’inconvénient d’émettredes radiations dans le spectre visible et immédiat infrarouge,pour lesquels la peau présente une mauvaise absorbancemais une bonne réflectance et transmittance. Des stimula-tions mécaniques, progressives ou non, sont égalementutilisées.

Site d’application du stimulus

Les douleurs cliniques peuvent concerner des territoirescutanés, articulaires ou musculotendineux, ou encore destissus viscéraux. Dans les tests nociceptifs, les stimulus sonthabituellement appliqués sur la peau, et plus rarement surdes viscères. On sait que certaines régions de la peau peuventexercer des fonctions spécifiques. Par exemple, la queue durat est un organe essentiel de thermorégulation. On saitmoins que la face palmaire de ses pattes possède les mêmespropriétés. Or la queue et les pattes sont les organes cibles dela majorité des tests nociceptifs cutanés.

Les tests de douleur aiguë sont appliqués sur des tissussains et, plus rarement, sur des tissus faisant l’objet d’uneinflammation aiguë (c’est-à-dire d’une durée maximale dequelques jours). Les tests de douleurs chroniques (de typerhumatismal ou neuropathique) correspondent à des situa-tions plus durables (de quelques semaines à plusieurs mois).Un « test de douleur » est appliqué dans un « modèle de dou-leur ». Telles sont les deux facettes des études précliniquesen matière de douleur, qui l’une comme l’autre, ainsi queleur interaction, devraient atteindre un niveau raisonnablede validité.

Choix de la mesure dépendante

La variable quantitative principale de bien des tests compor-tementaux de nociception chez l’animal, en particulier ceuxqui utilisent un stimulus thermique (comme les tests du

« tail-flick », du retrait de la patte et de la plaque chaude),est le temps de réaction, c’est-à-dire le temps écoulé entre ledébut de l’application du stimulus nociceptif et la réponseévoquée. D’autres variables quantitatives sont représentéespar la mesure du seuil d’une réaction d’échappement (test depression de la patte, test des filaments de von Frey) et lescore d’un comportement nociceptif (test des contorsionsabdominales et test au formol).

Comme tout processus psychophysique [68,149] et aussibien chez l’animal de laboratoire que chez l’homme, uneréponse nociceptive résulte d’une série d’événements, ayantchacun une durée propre. Cette série d’événements, qui peu-vent conduire à une réaction nociceptive de retrait (R) enréponse à un stimulus, a été « disséquée » dans une publica-tion antérieure [138]. Le temps de réaction est la somme deslatences physique, biophysique et comportementale qui sesuccèdent dans cet ordre. La latence comportementale est lasomme de : (1) la latence périphérique nécessaire pour quel’information nociceptive parvienne au SNC ; (2) la latence« décisionnelle » correspondant au processus central de prisede décision, initié par l’arrivée (et/ou l’accumulation) dans leSNC d’une quantité suffisante d’informations pour solliciterle système d’action (moteur lorsqu’il s’agit d’un retrait) ; et(3) la latence motrice, c’est-à-dire le temps séparant l’activa-tion des motoneurones de la réponse musculaire. En d’autrestermes, si l’intensité de stimulation atteint le seuil comporte-mental, le flux d’informations transmis par les nocicepteurssera suffisant pour déclencher la réponse comportementale.La survenue d’une réponse dépend de l’état dans lequel setrouve le système qui génère le processus central de prise dedécision, ce qui détermine la latence décisionnelle. Le seuilcomportemental est défini par la survenue d’une réponse, elle-même dépendant du signal généré par le processus centralde prise de décision. L’état dans lequel se trouve le systèmeautorisant l’action est fondamentalement stochastique et estinfluencé par de nombreux facteurs, comme un conditionne-ment comportemental.

Quand la peau est exposée à une source de chaleur radiantede puissance constante, la température de la surface de la peauaugmente avec la racine carrée du temps, selon la loi de trans-fert d’une chaleur radiante (Fig. 1). Cette loi fait intervenir uneconstante dépendant de la densité de puissance de la sourcede radiation et des paramètres biophysiques de la peau[36,102,215]. Il s’ensuit que les opérations mathématiquessur la « latence » de tout test utilisant comme variabledépendante le temps (« tail-flick », « paw withdrawal »…)sont discutables dans la mesure où elles reposent sur l’hypo-thèse implicite ou inconsciente que cette relation est fonctionlinéaire du temps. Dans ce contexte, le calcul du « pourcentagede l’effet maximum possible » [99] devrait être aban-donné pour plusieurs raisons supplémentaires : (1) le terme« effet maximum possible » est discutable car il désigne unevaleur arbitrairement choisie par l’expérimentateur qui ne

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correspond à aucun impératif biologique ; (2) ce choix déter-mine la valeur de cet index [40] ; et (3) cet index est égale-ment fonction de la puissance de la source de chaleur radiante,pour des raisons purement physiques.

La radiation thermique nécessaire pour augmenter latempérature jusqu’au seuil de douleur dépend de plusieursparamètres : (1) les propriétés optiques de la peau, c’est-à-dire sa réflectance (Fig. 2A), sa transmittance (Fig. 2B)et son absorbance, qui dépendent elles-mêmes du spectreélectromagnétique émis par la source de radiation, lequelest fonction de l’intensité du courant électrique circulantdans la lampe à incandescence (Fig. 2C) ; (2) les paramètresbiophysiques de la chaleur pour la peau (densité, chaleurspécifique et conductivité thermique) ; (3) la température

Fig. 1 Lorsque la peau est exposée à une source constante de cha-

leur radiante, la température T augmente avec la racine carrée

du temps. A. Reproduction de la figure 1 de l’article de Hargreaves

et al. [98] décrivant le « paw withdrawal test ». La courbe (en noir)

représente la moyenne de 24 mesures effectuées par un thermocou-

ple préalablement introduit sous le talon d’une patte postérieure

pendant l’exposition à la chaleur radiante de huit rats placés

sur un plancher de verre. Les auteurs précisent que la température

initiale T0 était de 27,9 ± 2°C pour atteindre 45,2 ± 2°C au moment

de la réponse (le seuil apparent). B. Nous avons exprimé ces don-

nées en termes de variations de température élevées au carré. On

constate sur la droite représentée en rouge que cette opération linéa-

rise cette relation (T - T0)2 = 28,32*t (R2 = 0,997). On peut

en déduire la relation T = f(t) = 27,9 + 5,3*t0.5 (en rouge, à droite)

Fig. 2 A. Lorsqu’une chaleur radiante est appliquée sur la peau,

le pourcentage de l’énergie réfléchie (ordonnée) dépend de la lon-

gueur d’onde (abscisse) émise par la source de radiation, généra-

lement une lampe à incandescence. Dans les spectres visible

et proche infrarouge, il dépend aussi du degré de pigmentation

de la peau (peau blanche : ligne continue ; peau noire : ligne poin-

tillée). (Figure modifiée d’après Hardy [93]. B. Le pourcentage

de l’énergie absorbée par la peau (ordonnée) dépend également

de la longueur d’onde émise par la source de radiation et diminue

avec la profondeur. (Figure modifiée d’après Hardy et al. [94].

C. Le spectre d’émission électromagnétique d’une lampe varie

avec l’intensité du courant qui lui est appliqué. Dans cet exemple,

avec une lampe disponible dans le commerce dans un dispositif

vendu pour réaliser des tests du « tail-flick », on constate

qu’à la puissance maximale le spectre est centré sur 0,9 microns.

Quand on réduit la puissance, le spectre d’émission se déplace

progressivement vers la droite. (Figure modifiée d’après Le Bars

et al. [136])

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initiale de la peau ; et (4) la quantité d’énergie thermiquedélivrée à un volume donné de peau, qui dépend et de ladensité du spectre de puissance de la source et de la duréed’exposition. En pratique, le réglage du courant électriquealimentant la lampe conduit à des variations non seulementde la densité de puissance émise (et donc de la températureatteinte) mais aussi du volume de peau concerné par lestimulus.

Les variables psychophysiques latentes (seuil comporte-mental, latence comportementale et latence décisionnelle)sont inaccessibles avec les méthodes conventionnelles etrequièrent des approches plus sophistiquées. Benoist et al.[26] (voir aussi [138]) ont proposé un cadre théorique,un paradigme expérimental et un modèle pour analyser entermes psychophysiques chez le rat les réponses comporte-mentales à des variations de chaleur radiante nociceptive.

De manière plutôt surprenante, le seuil est rarementmesuré, quand bien même s’agirait-il d’un seuil apparent.Les observations selon lesquelles le seuil (apparent) etl’ampleur du réflexe du tail-flick augmentent lorsque lapuissance augmente [118,232] s’accordent bien avec lanotion que le retrait est déclenché après un délai (c’est-à-dire la latence comportementale) dès que le seuil(moment où le flux d’informations généré dans les noci-cepteurs sous forme de potentiels d’action est suffisantpour induire une réponse) est atteint. Pendant cette période,la température continue à croître, activant les nocicepteursde plus en plus intensément. L’intégrale de la variation dela température pendant la durée de la latence comportemen-tale détermine « la quantité totale d’informations nocicep-tives » générées par les nocicepteurs, qui détermine la puis-sance de la réponse. Ainsi, plus raide est la pented’échauffement, plus forte est la réponse et plus court letemps de réaction. Dans ce contexte, il est intéressant denoter que le tail-flick est communément décrit comme unmouvement bref de la queue, avec un temps de réactionplus court et un mouvement plus vif lorsque l’intensité dela source de chaleur radiante croît (voir références dans LeBars et al. [136]). On peut définir la différence entre le seuilapparent et le seuil comportemental comme un « artefact delatence » car c’est une cause évidente de variations dans ladétermination des seuils thermiques, comme l’ont montréchez l’homme avec élégance Yarnitsky et Ochoa [252,253].Ces auteurs ont établi que la méthode des limites, au coursde laquelle le stimulus est arrêté par le sujet, conduit à unesurestimation du seuil d’autant plus grande que la tempéra-ture croît plus rapidement. En comparaison, la méthode despaliers, où la réponse du sujet ne modifie pas la durée dustimulus, aboutit à des seuils identiques quelle que soit lavitesse d’augmentation de la température. Les notions deseuils comportementaux « vrai » et « apparent » dévelop-pées ici à partir d’études chez l’animal sont parfaitementcompatibles avec les observations faites chez l’homme.

Conditions requises pour les tests comportementauxde nociception

Pour que des tests comportementaux soient valables, lesstimulus doivent être quantifiables, reproductibles et noninvasifs [20,142]. Étant donné que le but des expériencesest d’étudier les relations entre des variables indépendanteset des variables dépendantes, un large éventail de caractéris-tiques pourrait définir un test de nociception. À cet égard, lesqualités psychométriques d’un instrument de mesure objectif(ici un « test de douleur ») d’un phénomène subjectif (ici la« douleur ») sont la sensibilité, la fiabilité et la validité [63].

Sensibilité

La sensibilité est la capacité à détecter un changement percep-tible d’une variable. Il faut pouvoir quantifier la réponse etcorréler la variable avec l’intensité du stimulus dans unegamme raisonnable (par exemple du seuil de perceptionde la douleur jusqu’au seuil de tolérance à la douleur). End’autres termes, la réponse quantifiée doit être adaptée au typede stimulus et doit être reliée de manière monotone àson intensité. Le test doit être sensible aux manipulations,en particulier pharmacologiques, qui devraient modifier lecomportement de manière spécifique.

Il est utile de souligner que, dans bien des modèlesanimaux de douleur, on n’envisage de mesurer qu’un seuilnociceptif. Les mesures de seuil peuvent mettre en évidencel’action potentiellement analgésique d’une substance seule-ment si la courbe stimulus-réponse est déplacée vers ladroite. Toutefois, si la pente de la courbe stimulus-réponseest réduite sans aucun déplacement, alors la seule mesure duseuil ne permet pas de tirer des conclusions concernant lasubstance, ou peut même conduire à la conclusion fausseselon laquelle la substance est inactive. En d’autres termes,la mesure d’un seuil ne permet pas d’évaluer les change-ments du gain d’un système. Étant donné que la douleur dontun patient se plaint à son médecin est rarement faible,les modèles animaux de nociception devraient inclure desstimulations nociceptives supraliminaires [21].

Nous illustrerons les écueils possibles en considérant leseffets de la morphine chez des rats tolérants à la morphine.L’utilisation de stimulus franchement nociceptifs chez desanimaux éveillés pose un problème éthique. Un compromisconsiste à utiliser l’électromyographie chez le rat anesthésiépour enregistrer l’activité réflexe engendrée par l’activationdes nocicepteurs C. L’avantage principal de ce modèle ani-mal est de permettre la quantification des réponses à desintensités de stimulation variables : l’amplitude du réflexeaugmente avec l’intensité du stimulus depuis le seuil jusqu’àce qu’elle atteigne un plateau. On peut ainsi analyser lesréponses à une large gamme de stimulus potentiellementcapables de provoquer des sensations dont l’intensité les

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rapproche des douleurs rencontrées en clinique. L’inconvé-nient évident de la méthode, c’est-à-dire le recours à l’anes-thésie, n’est pas un vrai problème dans bien des contextespharmacologiques. L’expression de la tolérance aux effetsanalgésiques de la morphine dépend de l’intensité du stimu-lus : elle est maximale pour des intensités proches du seuilmais considérablement plus faible pour des intensités supra-liminaires [1,2] (Fig. 3). Chez des sujets volontaires, lamême dose d’un opioïde donné, en l’occurrence le rémifen-tanil, perfusé durant la même durée, produit ou non un phé-nomène de tolérance, selon que le seuil de douleur [239]ou une sensation franchement douloureuse [89] est évalué.Par conséquent, l’incohérence entre les observations clini-ques et les données issues des recherches effectuées chezl’animal n’est qu’apparente, car la morphine est utiliséeen clinique pour traiter des douleurs intenses, alors que laplupart des tests comportementaux chez l’animal évaluentdes réponses à des stimulations voisines du seuil. Ainsisurestime-t-on chez l’animal le phénomène de toléranceaux effets analgésiques des opioïdes.

Fiabilité

La fiabilité correspond à la reproductibilité des mesuresobtenues dans des conditions identiques. La reproductibilitéet la cohérence peuvent être estimées à l’aide de diversindices de fiabilité. Les deux premiers, le test-retest et la

concordance interobservateurs, évaluent la reproductibilité.La cohérence des scores peut être appréciée quand lesanimaux sont retestés avec un test identique ou une formeéquivalente de test. Dans ce contexte, l’application répétéed’un stimulus ne doit pas être à l’origine de lésions. Lesrésultats obtenus avec un test doivent être reproductibleslorsque le test est pratiqué non seulement par un expérimen-tateur donné mais aussi par d’autres dans le même ou dansdifférents laboratoires.

La fiabilité est directement liée à la variabilité d’unemesure. La variabilité est un concept composite qui inclutla variabilité due au score vrai, elle-même résultant de lanature stochastique de la réponse comportementale, et lavariabilité due aux erreurs (erreurs aléatoires et erreurs sys-tématiques). Les erreurs aléatoires affectent la variabilitémais pas la moyenne. Quant aux erreurs systématiques, ellesaffectent la moyenne, introduisant de ce fait un biais. Lesautres facteurs de fiabilité concernent les tests qui incluentplusieurs items : ils ne s’appliquent pas à la majorité des testsde douleur chez l’animal dans lesquels un seul item estutilisé pour la mesure d’une seule variable.

Mogil et al. ont étudié pendant plusieurs années la « géné-tique de la douleur » en enregistrant, dans des conditionset des protocoles de tests apparemment identiques, le tempsde réaction à la suite de l’immersion de la queue de différen-tes souches de souris dans un bain d’eau à 49°C [158].Cette approche offre l’opportunité d’identifier et de classer

Fig. 3 Effets de l’administration de morphine (6 mg/kg) sur la réponse des fibres C à une large gamme d’intensités de stimulation

chez des rats non tolérants (A) et des rats rendus tolérants à la morphine (B). La première courbe de recrutement (carrés bleus) a été obte-

nue durant une période contrôle ; la seconde courbe a été obtenue 30 minutes après l’administration de morphine (6 mg/kg) (carrés rou-

ges). En abscisse, les intensités de stimulation sont exprimées en multiples du seuil de déclenchement (xT) d’un réflexe aux fibres C

enregistré pendant la période contrôle. En ordonnée, les réponses réflexes sont exprimées en pourcentage de la valeur maximale atteinte

pendant la période contrôle. Chez les animaux non tolérants (A), la morphine augmente le seuil et diminue la pente de la courbe de recru-

tement. Chez les animaux tolérants (B), le seuil ne change pas mais la pente de la courbe stimulus-réponse est réduite après l’administra-

tion de morphine. (Figure adaptée de Adam et al. [1])

8 Douleur analg. (2012) 25:2-30

rétrospectivement les sources de variabilité dans une basede données rassemblant un grand nombre d’observationsindépendantes [45]. Cette analyse a conduit à attribuer lavariance de cette mesure à diverses sources, notammentenvironnementales (42 %), génétiques (27 %) et génétiquesx environnementales (18 %). Un tel résultat n’est pas surpre-nant, si l’on réalise que la température initiale de la queueest la principale source de la variance de la latence de laréaction dans le test du « tail-flick » [26], température quiest largement déterminée par la température ambiante et desfacteurs végétatifs.

Chez les petits animaux, le rapport surface de peau/massefacilite la perte de chaleur. Certains d’entre eux comme lasouris ne sont pas homéothermes de façon permanente, maisentrent dans un état de torpeur pendant certaines périodes dela journée [81,218]. La torpeur se caractérise par une baissecontrôlée de la température centrale, du métabolisme basal,de la pression artérielle et du rythme cardiaque qui, bien quemoins profonde que dans l’hibernation, permet de conserverl’énergie [219]. Une faible température ambiante entraîneune hypothermie et peut déclencher la torpeur [201,231].Ce facteur potentiel de variation devrait être pris en comptelorsqu’on extrait une souris de sa cage, où elle était tenueau chaud par ses congénères, pour la soumettre à un test dansun laboratoire plus ou moins climatisé. Lorsqu’elles ontle choix, les souris préfèrent une température ambiante del’ordre de 30-32°C, qui correspond à leur zone physiolo-gique de thermoneutralité [85,100,110].

Validité

La validité est la pertinence de la mesure et des donnéesqui en sont déduites : mesure-t-on effectivement ce quel’on prétend mesurer ? La validité requiert la fiabilité, maisl’inverse n’est pas vrai (certains artefacts sont hautementreproductibles !). Les quatre principaux types de validitésont les suivants : validités externe, interne, de conclusion,et de concept. Les trois premiers sont « techniques », en cesens qu’ils sont satisfaits lorsque les règles élémentairesqui règnent dans tous les domaines de recherche sont suivies.

• La validité externe correspond à la possibilité de généra-liser les conclusions d’une étude à d’autres sujets dansd’autres endroits et à d’autres moments. Une validitéexterne élevée permet de généraliser les données d’uneétude à une population donnée. Elle résulte d’un bonéchantillonnage, représentatif de cette population.

• La validité interne correspond à la capacité d’éliminer desvariables confondantes dans l’étude d’une populationdonnée. Un bon schéma expérimental doit conduire àdes déductions sans ambiguïté en ce qui concerne lesrelations cause-effet.

• La validité de conclusion mesure le bien-fondé desconclusions tirées des relations entre les données expéri-mentales. Elle résulte de l’utilisation de méthodes statisti-ques adéquates.

• La validité conceptuelle (ou de construit) nécessite uneconnaissance approfondie d’un domaine de recherchedonné pour être satisfaite sans ambiguïté ; c’est le critèrele plus difficile à établir, et nous allons le commenter dansle cas des tests nociceptifs.

Validité conceptuelle des tests nociceptifs

La validité conceptuelle (« construct validity ») indique ledegré avec lequel le test mesure effectivement ce qu’il estcensé mesurer. Un concept est valide lorsque les observa-tions correspondent à la théorie. Cette correspondanceimplique que la théorie sous-jacente soit cohérente et perti-nente. La validité conceptuelle est d’autant plus facilementatteinte que la théorie sous-jacente est explicite et claire. Ilfaut souligner que la notion de validité conceptuelle ne selimite pas à la question de la mesure. Par exemple, l’évalua-tion de la douleur implique l’emploi d’un test valide dans unmodèle de douleur valide. Ce sont deux nécessités absolues.La validation du concept requiert une série de vérificationsmontrant que le test mesure effectivement le concept visé.Une partie essentielle de la validation consiste à rechercheravec beaucoup d’attention les facteurs potentiellementconfondants qui pourraient biaiser la mesure et son interpré-tation. Le résultat du processus de validation sera interprétéen relation avec le contexte théorique à l’origine du test.De fait, la validation du concept comprend de nombreuxtypes de validité (e.g. validités d’apparence, de contenu,instrumentale, et prédictives) qui sont détaillées ci-dessous.

Validité d’apparence

La validité d’apparence (« face validity ») signifie que le testa l’air de mesurer ce qu’il est censé mesurer. C’est un juge-ment subjectif admettant que le test représente une traduc-tion adéquate du concept. La validité d’apparence ne dépendd’aucune théorie sous-jacente. La plupart des tests nocicep-tifs remplissent ce critère, par exemple quand un animals’échappe ou se retire d’un stimulus présumé nociceptif.

Il s’agit de la plus faible démonstration d’une validitéconceptuelle. Pour illustrer cette faiblesse, considérons l’opi-nion très courante selon laquelle un test est un bon « test dedouleur » quand il fournit les résultats pharmacologiquesattendus. Sachant qu’un récepteur donné (e.g. le récepteur μdes opioïdes) peut être impliqué dans plusieurs fonctionsapparemment sans rapport entre elles (par exemple, lanociception et la thermorégulation), il s’ensuit qu’un effetattendu sur une fonction A (e.g. la nociception) pourrait

Douleur analg. (2012) 25:2-30 9

résulter d’un effet (ignoré ou négligé) sur une fonction B (e.g.la thermorégulation). Notons que les critères pharmacolo-giques comme la dépendance vis-à-vis de la dose ou la sté-réospécificité peuvent être vérifiés car l’observation reposesur un véritable effet pharmacologique, ce qui conforte l’opi-nion initiale. De fait, l’effet est bien réel ; l’artefact concerneson interprétation. Le risque d’un tel biais augmente aussibien avec l’étendue et la diversité de la distribution du récep-teur étudié qu’avec l’interdépendance de la fonction étudiée(par exemple la douleur) avec d’autres fonctions (par exempleles autres modalités sensorielles, la mémoire, les fonctionsvégétatives, et les fonctions motrices).

Validité de contenu

La validité de contenu (« content validity ») est l’aptituded’un test à représenter de manière adéquate les aspects pourlesquels il a été conçu, et ceux-là seulement. Dans quellemesure le contenu du test appréhende l’ensemble de ce quiest requis pour être valide ? La mesure doit refléter leconcept qu’elle est supposée mesurer. Par exemple, le stimu-lus doit être nociceptif (« spécificité de l’entrée »). Bien qu’ils’agisse là d’une évidence, il n’est pas toujours aisé deconfirmer que c’est bien le cas. Par exemple, l’apparitiond’un réflexe de flexion ne signifie pas nécessairement quele stimulus est nociceptif ou qu’il s’agit d’un réflexe noci-ceptif de flexion. De fait, un réflexe de flexion n’est pasprovoqué uniquement par une stimulation nociceptive[199]. Il doit être possible, dans un modèle comportemental,de distinguer les réponses à des stimulus nociceptifs desréponses à des stimulus non nociceptifs. En d’autres termes,la réponse quantifiée doit être exclusivement ou préférentiel-lement provoquée par une stimulation nociceptive (« spécifi-cité de la sortie »). À ce propos, il faut se souvenir quecertains comportements innés ou acquis peuvent être déclen-chés par des stimulus aversifs, mais non nociceptifs.

Le test doit aussi permettre de distinguer les modifica-tions comportementales non spécifiques (comme des chan-gements dans la motilité ou l’attention) de celles qui sontinduites par le stimulus lui-même. En d’autres termes, laréponse évaluée ne doit pas être « contaminée » par desperturbations simultanées liées à d’autres fonctions. Cettecaractéristique s’applique aussi aux conséquences des mani-pulations introduites par un protocole expérimental. End’autres termes, la validité de contenu doit être vérifiéenon seulement dans la situation contrôle mais aussi aprèsun traitement, en particulier avec un agent pharmacologique.

Validité instrumentale

La validité instrumentale (« instrumental validity » ou« criterion-related validity ») se rapporte à l’exactitude dela mesure en la comparant à une autre mesure préalablement

démontrée comme étant valide. Les validités simultanées etprédictives correspondent à la capacité d’un test à varierdirectement avec la mesure du même concept à l’aide d’untest déjà validé, soit au même moment (validité simultanée)soit ultérieurement (validité prédictive). La validité deconvergence se réfère au degré avec lequel les scores obte-nus dans un test sont corrélés avec les scores observés dansd’autres tests élaborés pour mesurer le même concept ; ellemontre que l’évaluation est liée à ce à quoi elle est théori-quement censée correspondre. La validité discriminante serapporte à l’absence de corrélation des scores obtenus dansun test avec les scores observés avec des tests qui n’ontpas été conçus pour mesurer le concept correspondant. Ons’attend en effet à une faible corrélation entre le test à valideret un test mesurant un autre concept.

Validité de conséquence

La validité de conséquence (« consequential validity ») rendcompte de l’absence d’influence d’une mesure sur les mesu-res ultérieures. C’est une question importante dans ledomaine de la douleur, car les processus de sensibilisation/désensibilisation sont des phénomènes communs à différentsétages du système sensoriel. On peut raisonnablement sup-poser que ce problème est négligeable lorsqu’il s’agit d’unpetit nombre de mesures de seuil. Toutefois, les conséquen-ces de stimulations liminaires ou supraliminaires fortementrépétées doivent être évaluées.

Les tests de douleur aiguë impliquent des tissus sains et,parfois, des tissus inflammés (de manière aiguë, ou durant auplus quelques jours). Les tests de douleur chronique impli-quent des douleurs rhumatismales ou neuropathiques quidurent longtemps (de quelques semaines à plusieurs mois).Puisque l’application d’un stimulus ne doit pas produire delésions, on définit souvent une limite temporelle au-delà delaquelle l’animal ne doit pas être exposé au dit stimulus (letemps limite ou « cut-off time »). Cette limite est nécessairelorsque l’intensité du stimulus est croissante : un compromisdoit être trouvé entre la dynamique de l’effet étudié (pourlaquelle on voudrait la durée la plus longue possible) et laprévention de la lésion tissulaire (pour laquelle on voudraitla durée la plus courte possible). L’application répétée d’unstimulus jusqu’à la limite temporelle permise pendant un testnociceptif aboutit évidemment à sensibiliser les nocicep-teurs. Elle peut aussi produire des effets passant inaperçuscomme une sensibilisation centrale. Par exemple, une accu-mulation de médiateurs dans la moelle épinière, induite pardes stimulations jusqu’au temps limite pendant une analgé-sie, peut affecter considérablement les observations ultérieu-res et donner l’apparence d’une facilitation en rebond[13,116]. Dans ce cas, la mesure elle-même est à l’originede la sensibilisation et donc d’artefacts.

10 Douleur analg. (2012) 25:2-30

Validité prédictive

La validité prédictive (« Predictive validity ») désignel’aptitude d’un test à prédire de manière aussi précise quepossible le niveau de réussite d’une thérapeutique. Sa valeurse mesure par la corrélation entre le résultat du test et uncritère de réussite dans un essai clinique par exemple. Lavaleur prédictive en termes d’applicabilité clinique est unenécessité absolue dans les tests nociceptifs pour deux rai-sons. Il faut d’abord éviter les faux positifs et les faux néga-tifs lorsqu’on recherche de nouvelles molécules douéesde propriétés thérapeutiques [47]. Par exemple, le « writhingtest » (le test de contorsions abdominales), qui est trèssensible mais peu prédictif, est réservé au dépistage pharma-codynamique initial des substances potentiellement analgé-siques [60,101,146]. Une seconde raison, beaucoup plusfondamentale, concerne les recherches dont le but est decomprendre les mécanismes de base qui sous-tendent ladouleur et l’analgésie. Serait-il raisonnable de se référer,dans un raisonnement scientifique, à un test qui s’avéreraitinadapté pour répondre à la plus simple des questions phar-macologiques : cette substance est-elle analgésique ou non ?

Les plus prédictifs des modèles de douleur aiguë sont sansconteste le test au formol [61] et le test de Randall-Selitto[181]. Une formule mathématique a même été proposée pourprédire l’efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdienschez l’homme à partir de la DE50 (la dose efficace chez50 % des sujets) dans le test de Randall-Selitto chez le rat[60]. Par ailleurs, les tests du « tail-flick » et de la plaquechaude ne sont prédictifs qu’en matière de morphinomimé-tiques stricto sensu, sont peu prédictifs pour les agonistespartiels, et ne sont pas du tout applicables aux analgésiquesfaibles [43,57,220].

Le paradoxe suivant requiert quelques réflexions. Cer-tains tests, qui ne sont pas vraiment prédictifs pour identifierdes molécules analgésiques, deviennent utiles pour prédirel’efficacité thérapeutique de ces molécules chez l’homme.C’est le cas du test de contorsions abdominales (« writhingtest ») [43,188,210,221] pour lequel on a proposé uneformule mathématique pour prédire la posologie utile d’unemolécule chez l’homme à partir de sa DE50 chez la souris[175]. Il n’y a pas d’explications satisfaisantes à cette obser-vation apparemment paradoxale : un test non prédictif, peuapte à identifier une substance comme un analgésique, serévèle très puissant pour en prédire l’efficacité thérapeutiqueune fois que ses propriétés analgésiques ont été établies.

Conclusions : les principaux facteurs qui affectentla validité conceptuelle

Très nombreux sont les facteurs susceptibles d’affecter lavalidité conceptuelle d’un « test de douleur » chez l’animal.Parmi ces facteurs, les variations de la température de la peau

dépendant du tonus vasomoteur, et d’autres fonctions végé-tatives (comme le maintien du taux de CO2 et d’une pressionartérielle appropriés) ont probablement l’effet délétère leplus marqué sur la validité conceptuelle.

Les variations de température cutanée

Lors d’expériences effectuées à température ambiante cons-tante, la chute de la température cutanée se traduit par uneaugmentation du temps de réaction, interprétée à tort commeun signe d’hypoalgésie. Inversement, une augmentation dela température cutanée se traduit par une baisse du temps deréaction, interprétée comme un signe d’hyperalgésie, à tortégalement [65,186,228,229]. C’est ainsi que dans le test du« tail-flick » Tjølsen et Hole [227] attribuent l’entièreté de labaisse du temps de réaction à l’augmentation de la tempéra-ture cutanée après section de la moelle épinière, lésion dusystème sérotoninergique raphé-spinal ou administrationsystémique ou intrathécale d’agents bloqueurs du systèmesérotoninergique. Le stimulus physique appliqué n’a paschangé, mais « le stimulus effectif » qui résulte aussi del’état physiologique de la cible est très différent [136]. Le« stimulus nociceptif effectif » est le résultat : (1) du stimulusphysique proprement dit ; (2) des conditions biophysiqueslocales qui elles-mêmes dépendent avant tout du tonusvasomoteur ; et (3) de l’environnement biochimique qui estdécisif lors de processus inflammatoires.

Dans une approche psychophysique utilisant le test du« tail-flick », la latence comportementale a été récemmentdéterminée avec précision [26]. Elle est toujours inférieureà 500 ms, quels que soient le site de stimulation sur la queueou la température initiale de la peau. Le reste du tempsnécessaire pour déclencher la réaction est principalementconstitué du temps d’échauffement de la peau et, pour unepart négligeable, du temps de transduction requis pouratteindre le seuil comportemental de la réaction. La sommede ces temps correspond à la « latence » habituellementobservée dans le test du « tail-flick » conventionnel. Cettelatence étant comprise entre 2 et 4 secondes dans la plupartdes publications, voire plus parfois, il s’ensuit que la majeurepartie de cette durée correspond en fait à un simple processusphysique, le temps d’échauffement cutané. La contributionrelative de ce processus augmente quand le temps de réac-tion croît en raison d’une réduction soit de la puissance dela source de chaleur radiante soit de la température initiale dela peau. Si le temps de réaction est la seule variable mesurée,il est impossible de déterminer la part des contributionsrelatives des changements de la température cutanée, duseuil comportemental de la réaction, ou de ces deux facteurs,qui contribuent à ses variations. La validité du recoursau temps de réaction d’une réponse comportementale à unstimulus thermique croissant comme « index de douleur » setrouve ainsi sérieusement mise en cause.

Douleur analg. (2012) 25:2-30 11

On a prétendu à tort que le test du retrait de la patte offraitl’avantage de concerner un organe qui n’est pas impliquédans la thermorégulation [98,254]. En réalité, la face pal-maire des pattes des rongeurs participe activement et aumême titre que leur queue à leur thermorégulation. Du reste,on a proposé d’améliorer ce test en réduisant au minimumles variations de la température de base de la peau [58,78].

Si l’on en vient à la pharmacologie de l’analgésie, on estfrappé par le faible nombre de publications qui prend encompte la température de la peau et la température centrale.Pourtant, on sait par ailleurs que, chez le rat maintenu enconditions standard de température ambiante, la morphineprovoque de l’hyperthermie [3], y compris par voie intrathé-cale [192]. Cette hyperthermie résulte notamment de fortesvasoconstrictions périphériques (Fig. 4).

Ces effets de la morphine étant engendrés par l’activationde récepteurs μ [44], on comprend que les effets des opioïdessur la « latence » du « tail-flick » soient prédictifs de leurseffets analgésiques en clinique [11,88]. Bien que la confir-mation expérimentale d’une hypothèse liée à un conceptévalué par un test contribue à la validité de construit dece test, elle peut n’être qu’apparente. À cet égard, l’effetdes opioïdes sur l’iléon du cobaye est également prédictifde leur puissance analgésique dans l’homme, simplementparce que les récepteurs du plexus mésentérique du cochond’Inde sont semblables aux récepteurs cérébraux à l’origine

de l’analgésie [133]. La covariance de deux effets ne signifiepas leur lien de cause à effet.

Il résulte de ces considérations que plusieurs prétendus« tests de douleur » mesurent en fait, du moins en partie, letonus vasomoteur de la peau. Toute manipulation du systèmenerveux doit être analysée à cette lumière et pas seulementen simples termes de mécanismes de douleur. On voit ici quela validité d’apparence peut être source de confusion.

En fait, les interactions entre les systèmes somesthésiqueet végétatif, aux niveaux anatomiques et fonctionnels, péri-phériques et centraux, sont telles qu’il est souvent difficile dedécider ce qui est une cause de ce qui est une conséquenceou ce qui est simplement covariant.

Prenons un premier exemple : l’hypercapnie augmente leseuil de douleur chez l’homme [214] ainsi que la « latence »du « tail-flick » chez le rat [80]. D’ordinaire, les protocolesexpérimentaux qui impliquent des animaux respirant defaçon spontanée ne prennent pas en compte ce paramètre.Puisque les opioïdes dépriment la respiration, il faut envisa-ger la possibilité d’interférence de ce paramètre avec desrésultats concernant la douleur. De fait, on constate chez lerat une corrélation très significative entre la dépression res-piratoire et l’augmentation de la « latence » du « tail-flick »produites par la morphine [183].

Bien que déjà abordée ci-dessus, la possibilité d’interac-tion entre nociception et thermorégulation mérite quelques

Fig. 4 Effets de la morphine sur la température centrale et le tonus vasomoteur de la queue chez le rat. La température centrale (Tc, trace

brune supérieure) est mesurée par un thermocouple. Des anneaux d’acier maintenaient la queue en place afin d’en mesurer la température

par une caméra thermographique calibrée. On peut suivre de gauche à droite l’évolution temporelle de la température de quatre points

espacés régulièrement de la base (bleu foncé) au bout (bleu clair) de la queue (T) et de la température ambiante (Ta, trace brune

inférieure). L’injection de morphine (5 mg/kg i.p.) provoque la chute de la température cutanée et une augmentation de la température

centrale (Carrive et Le Bars, non publié)

12 Douleur analg. (2012) 25:2-30

commentaires supplémentaires. En effet, les rongeurs nesuent pas et leurs organes périphériques principaux de ther-morégulation sont la queue et les parties des pattes non cou-vertes par la fourrure. La dissipation de chaleur est réglée auniveau de la queue par des variations brusques (« on-off ») deflux sanguin dans un système d’anastomoses artérioveineusesqui forment une double échelle (Fig. 5A) [53,83,180,255]. Ceflux peut augmenter d’un facteur 35 quand les anastomosesartérioveineuses sont grandes ouvertes [12,179]. La tempéra-ture de la queue peut alors s’accroître en quelques minutes de10°C ou plus [165]. On peut ainsi observer une corrélationpositive entre la température ambiante et la température cuta-née de la queue [30], et une corrélation négative de chacuned’entre elles avec le temps de retrait de la queue [28,90,155,185,197,228]. D’un point de vue physiologique, cette corré-lation négative signifie que le temps de réaction diminuerabrusquement pendant les augmentations du flux sanguin péri-phérique et de la température cutanée [155], ce qui arrivespontanément du fait du caractère bistable de ce système derégulation [255]. D’une façon générale, le fait que les fluctua-tions de la température ambiante soient une source majeure devariations du seuil thermique de nociception est en réalitéconnu depuis longtemps [82,249].

Benoist et al. [26] ont considéré récemment les variationsspontanées de la température de la queue d’un rat placé dansune boîte conventionnelle de contention. L’évolution tempo-relle de la température de la peau enregistrée le long de laqueue (Fig. 5B) révèle des phases successives de vasocons-triction et de vasodilatation, les plus grandes amplitudes devariation étant observées sur les parties distales de la queue.La figure 5C montre la relation qui lie la température cutanéeà la réponse comportementale mesurée en termes de tempsde réaction (ou « tail-flick latency »). Notez la fourchette de2 secondes de la variabilité du temps de réaction. De tellesvariations de la température de la queue, dépendantes de latempérature ambiante, sont également observées chez lasouris (Fig. 6) [171].

Ces considérations incitent à tenir compte du tonus vaso-moteur de l’animal. Dans des conditions normales, la tempé-rature de la peau résulte d’un équilibre entre le chauffage parle lit capillaire artérioveineux et la perte de chaleur par lasurface de la peau (Fig. 7). Lors d’une vasoconstriction, leflux sanguin du lit capillaire artérioveineux est bloqué et latempérature de la peau chute : le radiateur est arrêté. Lorsd’une vasodilatation, la température de la peau augmente :le radiateur est grand ouvert.

Ce tonus peut varier du fait de manipulations pharmaco-logiques, de facteurs environnementaux ou du stress. Unevasoconstriction aboutira à une augmentation du temps deréaction, tandis qu’une vasodilatation le réduira. On saitque beaucoup de facteurs stressants peuvent provoquer uneaugmentation du temps de réaction du retrait de la queue[4,7,34,140,176,245]. Ce phénomène, enclin à une forte

variabilité individuelle [114], est souvent désigné par leterme de « stress-induced analgesia ». Il disparaît, voiredes résultats opposés sont observés, lorsque l’on utilised’autre tests de nociception [109,113,119,123,124,127,128,177,234]. La vasoconstriction déclenchée par le stresspourrait bien, du moins en partie, expliquer des augmenta-tions de la « latence » du « tail-flick » [42].

Les interactions de la nociception avec le flux sanguinpériphérique sont, elles aussi, identifiées depuis longtemps[20,96] et ont été bien étudiées lors d’enregistrements deneurones de la corne dorsale de la moelle lombaire chez lechat [62]. Tjølsen et al. [228,230] ont proposé une séried’améliorations des protocoles expérimentaux pour minimi-ser l’effet global de ces sources de variabilité.

Plusieurs auteurs ont examiné les relations entre nocicep-tion et pression artérielle [147,148,182,256]. L’interactionentre les systèmes qui modulent la transmission des messa-ges nociceptifs et le contrôle de la tension a été discutée dansd’excellentes revues [14,15,22,31,41,147,148].

On est manifestement confronté aux interactions entrenociception et des fonctions végétatives diverses. On connaîtl’existence de réflexes somatovégétatifs à courte (spinale) etlongue (supraspinale) latence. Les derniers, déclenchés depréférence par la stimulation des membres, impliquent lesvoies spinobulbospinales qui incluent le funiculus dorsolaté-ral [195].

La convergence des afférences des réflexesde flexion (ARF)

Le deuxième groupe d’effets fâcheux affectant la validitéconceptuelle d’un « test de douleur » chez l’animal résidedans sa composante motrice. Lundberg et ses collaborateurs[151,198] ont étudié la nature des influx afférents conver-geant sur les interneurones dans les arcs polysynaptiquesdes réflexes de flexion, et introduit la notion d’« afférencedes réflexes de flexion » (ARF). Les circuits impliqués dansces réflexes incluent des fibres afférentes nociceptives et nonnociceptives d’origines variées et sont étroitement contrôléspar des voies descendantes originaires de centres supraspi-naux. Schomburg [199] a reconstitué les relations histori-ques entre la notion d’ARF et la nociception. En fait, lespremières études concernaient les afférences (particulière-ment musculaires) qui activent les motoneurones des mus-cles fléchisseurs et inhibent les motoneurones des musclesextenseurs pour produire un réflexe de flexion, le conceptde nociception étant à peine mentionné (par exemplevoir [64,150]). L’inclusion des nocicepteurs dans ce grandgroupe de fibres nerveuses centripètes que constituentles ARF a été suggérée par la découverte de facilitationsrésultant de la convergence de messages issus de méca-norécepteurs cutanés nociceptifs avec des afférencesnon-nociceptives [23], des fuseaux musculaires [126], des

Douleur analg. (2012) 25:2-30 13

Fig. 5 Les variations spontanées de température cutanée influencent la « latence » du « tail-flick ». A. La dissipation de chaleur est

réglée par les variations brusques de flux sanguin dans un système d’anastomoses artérioveineuses, qui forment une échelle double

dans la queue. D’après Young & Dawson [255]. B. Évolution de la température cutanée. Une caméra thermographique calibrée a per-

mis de suivre la température de la queue pendant deux heures d’enregistrement. Des anneaux d’acier maintenaient la queue en place

(voir le dispositif à droite). On peut suivre de gauche à droite l’évolution temporelle de : (1) la température ambiante (Ta, trace brune

inférieure) ; (2) la température centrale (Tc, trace noire supérieure, mesuré par un thermocouple) ; et (3) la température de six points

espacés régulièrement de la base (bleu foncé) au bout (bleu clair) de la queue. Notez les phases successives de vasoconstriction

et de vasodilatation au cours de la session d’enregistrement ainsi que les variations en opposition de phase de la température centrale.

Ces oscillations concernent l’intégralité de la queue, l’amplitude des oscillations étant maximale pour les parties distales (dynamique

= 8,5°C). On peut voir la vidéo correspondante sur le site de la revue PLoS One : doi:10.1371/journal.pone.0003125.s004 (12.19 MB

MOV). C. Quatre rats ont été placés dans des conditions identiques sauf que leur queue n’était pas contrainte afin de permettre

la réponse comportementale. La queue été stimulée de façon constante (faisceau laser circulaire, diamètre 3,4 mm, 25 mW/mm2)

au niveau du tiers de la queue. La ligne rouge représente la relation théorique tR = f(T0) pour un site distal de stimulation (distance D

au point d’entrée dans la moelle = 265 mm). Notez les variations température-dépendantes du temps de réaction et leur compatibilité

avec la courbe théorique. D’après Benoist et al. [26]

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afférences articulaires et des afférences musculaires desgroupes I-III [212]. C’est ainsi que l’activation de fibresAß peut aussi produire un réflexe de flexion chez le rat anes-thésié [200]. De plus, la chaleur, qui seule est incapabled’évoquer des réflexes de flexion, peut néanmoins lesinfluencer. Dans ce contexte, le réflexe RIII chez l’hommeest facilité par la chaleur non nocive appliquée par un laserCO2 sur le territoire du nerf sural [172]. Ainsi, une augmen-tation de la température de la peau peut, indépendammentd’autres facteurs, contribuer à des phénomènes d’hypersen-sibilité (par exemple pendant l’inflammation).

Pour conclure, l’observation d’un réflexe de flexion nesignifie pas ipso facto que le stimulus est nociceptif ni qu’ils’agit d’un réflexe nociceptif de flexion. Chez le nouveau-né, les muscles fléchisseurs sont hypertoniques et des réfle-xes de flexion exagérés peuvent être provoqués par des sti-mulus inoffensifs, sans pour autant déclencher la douleur[33]. Chez le rat nouveau-né, on peut facilement déclencherun mouvement de la queue avec des températures qui ne sontpas douloureuses chez l’adulte. Cependant, il s’agit d’uneréponse inadaptée en ce sens qu’elle rapproche la queue dela source de chaleur [67,105]. En fait, cette observationrésulte des séquences de développement : les systèmes decontrôles inhibiteurs ne peuvent se développer qu’après lesmécanismes excitateurs, qu’ils moduleront.

Interpréter les observations mentionnées ci-dessus en ter-mes de douleur serait une erreur [145]. Conclure qu’ellesreprésentent un état d’hyperalgésie s’appuierait sur l’hypo-thèse implicite mais simpliste que les phénomènes d’excita-tion augmentent la douleur et que les phénomènes d’inhibi-

tion la diminuent. Le SNC ne fonctionne pas avec une telledualité, les mécanismes excitateurs et inhibiteurs agissant deconcert pour faire émerger une fonction, comme entémoigne par exemple le fonctionnement du système visuel.Notons que, dans certaines parties du corps, comme larégion orofaciale, l’inhibition des muscles l’emporte surl’excitation pour évoquer un réflexe nociceptif (revue parOrchardson et al. [167]).

Les ajustements posturaux

En position verticale, les muscles extenseurs physiologiques(les muscles « antigravitaires ») sont toniquement actifs tan-dis que les muscles fléchisseurs sont inhibés, nous l’avonsvu. Le transfert du poids d’une jambe sur l’autre provoquel’inhibition graduelle des réflexes de flexion dans le membreporteur accompagné de la facilitation de leurs homologuesdu membre opposé [191]. Certains tests de nociceptionnécessitent des ajustements posturaux de l’animal. Parexemple, dans la position orthostatique, les motoneuronesdes fléchisseurs sont inhibés (et les extenseurs facilités) etun réflexe de flexion est plus difficile à évoquer. Aussin’est-il pas surprenant que des résultats différents soientobservés selon que l’animal est debout ou non (e.g. [117]).

Quand un animal prend une posture « défensive », lemembre blessé est fléchi, les motoneurones des fléchisseurssont facilités (et les extenseurs inhibés) et il est plus faciled’évoquer un réflexe de flexion. Mais la posture de l’animalau repos implique un équilibre moteur entre ses membres.Ainsi, la position « défensive », se traduit également par

Fig. 6 Influence de la température ambiante sur le tonus vasomoteur de la queue chez la souris. Le graphe représente les enregistrements

concomitants de la température ambiante Ta (en brun) et de six points (en bleu) répartis le long de la queue (T1-T6 représentés en haut

à droite du graphe). La température ambiante Ta a été maintenue élevée (Ta > 30°C) durant une période de 30 min puis elle a été réduite.

La queue était totalement vasodilatée pendant la période initiale puis la température a diminué en trois phases distinctes : diminution pas-

sive, régulation active grâce à des oscillations (période représentée par la barre horizontale noire) puis vasoconstriction avec T1-T6 ten-

dant vers Ta. D’après Pincedé et al. [171]

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une augmentation du tonus des extenseurs du membreopposé sur lequel une partie du poids de l’animal est trans-férée. Ces mécanismes, qui relèvent à proprement parler ducontrôle moteur, peuvent affecter les résultats dans certains

modèles animaux de nociception. Encore une fois, souli-gnons le danger de n’interpréter les résultats qu’en termesde nociception. Ainsi, si l’on compare chez un animal laréponse d’un membre « contrôle » avec celle de son homo-logue en position « défensive », on introduit un déséquilibresystématique lié aux mécanismes de contrôle de la motricitéet on peut surestimer les phénomènes d’hypersensibilité.

Dans le test du retrait de la patte, la chaleur radiante estappliquée sur la face plantaire d’une patte inflammée par uneinjection sous-cutanée de caragénine ou par l’expositionpréalable aux rayons ultraviolets [98,170]. Derrière l’avan-tage de cette approche liée au fait de concerner un animallibre de ses mouvements se cache l’inconvénient de générerdes résultats influencés par la posture de l’animal. À cetégard, il est intéressant de noter que l’amplitude de l’hyper-sensibilité comportementale estimée après l’administrationd’adjuvant de Freund dans une patte est supérieure d’unordre de grandeur à celle qui est observée lors d’une admini-stration dans la région orofaciale, où il n’y a pas d’ajuste-ment postural équivalent [184].

Les processus cognitifs

Le troisième groupe d’effets susceptibles de réduire la validitéconceptuelle d’un « test de douleur » chez l’animal est relatifaux processus cognitifs. L’apprentissage peut être extrême-ment rapide pendant une série de tests. Lors d’un échauffe-ment cutané, la nature progressive du stimulus conduit àl’activation successive des thermorécepteurs puis des noci-cepteurs. À cette séquence d’activations correspond uneséquence de sensations : tiédeur, chaleur très intense et enfinbrûlure douloureuse. Il s’ensuit que le même stimulus peutêtre considéré comme un stimulus conditionnant et un stimu-lus conditionné. Par exemple, lorsque le test de la plaquechaude est répété, on observe systématiquement une diminu-tion progressive des temps de réaction [79,134,173,193](Fig. 8). Dans les études concernant l’anticipation de ladouleur impliquant un paradigme expérimental comprenantun stimulus conditionnant avant un stimulus conditionné,des phénomènes identiques sont observés [50,237].

L’utilisation d’une ampoule électrique comme source dechaleur peut produire des phénomènes d’apprentissage parlesquels, à l’insu de l’expérimentateur, l’animal associele stimulus nociceptif au stimulus visuel synchrone. Kinget al. [123] se sont intéressés à cette question et ont faitdes observations intéressantes concernant le test du « tail-flick ». Les faibles intensités de stimulation, qui allongentle temps de réaction, augmentent d’autant la durée du stimu-lus visuel « conditionnant » et l’animal répond plus rapide-ment après plusieurs tests. En choisissant judicieusement lesparamètres temporels de conditionnement visuel (ou auditifou mécanique), l’animal peut même répondre par anticipa-tion avant l’application effective du stimulus thermique.

Fig. 7 Représentation schématique du transfert thermique par

la peau. La microcirculation régule la température de la peau afin

de maintenir constante la température centrale. A. La température

de la peau résulte d’un équilibre entre le réchauffement par le lit

capillaire artérioveineux et la perte de chaleur par la surface

de la peau. B. Lors de la vasoconstriction, le flux sanguin du lit

capillaire artérioveineux est interrompu et la température de la peau

chute vers la température ambiante. C. Lors de la vasodilatation,

la température de la peau augmente

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Ces effets disparaissent quand l’animal ne peut pas voir lasource de lumière. Ils sont bloqués par une dose faible demorphine (1 mg/kg ; voie intrapéritonéale), inefficace dansce test quand le temps de réaction contrôle est bref. Dansleurs expériences, le mouvement de la queue résulte soitd’un simple réflexe spinal soit d’un apprentissage selonque la durée du stimulus est brève ou longue.

Des phénomènes d’apprentissage peuvent égalementconcerner les tests au cours desquels on augmente progres-sivement la pression et activer par conséquent et dans unordre immuable les mecanorécepteurs puis les nocicepteurs,par exemple dans le test de Randall et Selitto [222]. Celapeut également être le cas lorsqu’on utilise les filaments deSemmes-Weinstein (ou filaments de von Frey) pour tester lasensibilité tactile.

On peut illustrer l’importance potentielle de ces considé-rations en rappelant que la morphine bloque diverses répon-ses conditionnées par des stimulus non nociceptifs [49,106]et altère les capacités cognitives de l’animal [202].

En effet, les analgésiques majeurs présentent des effets« secondaires » sérieux, qui peuvent affecter les tests denociception. Smith et al. [211] ont donné une bonne descrip-tion de ces phénomènes chez l’homme, qui sont caractériséspar-dessus tout par la léthargie (« mental inactivity ») et laconfusion (« mental clouding ») ainsi que par des symp-tômes somatiques (vertige, nausée, prurit, céphalée, boufféesde chaleur, etc.). Bien qu’aucun de ces phénomènes nepuisse être facilement évalué chez l’animal, on ne peut pasa priori rejeter l’hypothèse qu’au moins certains d’entreeux sont présents sous morphine [244] et peuvent donc per-turber la mesure de la réponse comportementale. Ces consi-dérations concernant la morphine peuvent être étendues àl’immense panoplie des substances utilisées en pharmacolo-gie, dont on ignore souvent les effets sur la cognition.

La présence d’un groupe témoin dans une série d’expé-riences, bien qu’indispensable pour d’autres raisons, n’estpas, ipso facto, une garantie de s’affranchir de ce problème.Par exemple, quand le test consiste à appliquer un stimulussur un foyer inflammatoire, l’hypersensibilité pourra êtreexagérée par des réponses anticipées de l’animal. Ce pro-blème est encore plus crucial dans les modèles de douleurchronique, au cours desquels l’animal reste en apprentissagependant toute la durée de l’étude, y compris lorsqu’il estdans sa cage et n’est pas observé. On sait que l’animalacquiert rapidement des postures ou attitudes « défensives »,voire des comportements d’évitement plus complexes.

L’environnement

Le clinicien sait par l’expérience que l’anxiété peut amplifierla douleur clinique [19,213]. Il en va de même pour la dou-leur expérimentale, y compris la douleur expérimentale chezles animaux. Pour des raisons pratiques, de tels tests sontsouvent effectués sur des animaux en contention et, detoute façon, exposés à un nouvel environnement. Ce stresss’exprime par des variations mesurables de paramètresphysiologiques comme la baisse de la température de laqueue du rat [251] (cf. supra).

Les effets de la morphine sur le test du « tail-flick » sontfacilités par la contrainte et/ou la nouveauté de l’environne-ment [10,38,52,76,120,121,154,159,216] ou par des formesplus sévères de stress [112,141,189,205,206]. L’action del’anxiété sur l’effet de la morphine sur un seuil de douleurest identifiée depuis longtemps tant chez l’homme que chezl’animal [103,132].

Les animaux sont très souvent placés dans une boîtede contention. Le temps qu’on accorde aux animaux pours’habituer à ces conditions avant de commencer l’expériencevarie d’un laboratoire à l’autre. Ce confinement augmente latempérature corporelle et celle de la queue. Ces effets sontneutralisés par la morphine d’une façon dose-dépendante[224-226,235].

Fig. 8 Des phénomènes d’apprentissage peuvent rendre difficile

l’utilisation du test de la plaque chaude. Dans ces expériences, on

mesure le délai d’apparition du léchage des pattes lorsque l’on

place l’animal sur la plaque chaude. Sandkühler et al. ont réitéré

le test quotidiennement chez des rats Sprague-Dawley sur une

plaque à 52°C (en bleu). Lai et al. l’ont réitéré toutes les semaines

sur une souche Wistar sur une plaque à 55°C (en rouge). Dans

les deux cas, on constate que 4-5 épreuves sont suffisantes

pour diviser cette latence par deux environ. Modifié d’après Lai

et al. [134] et Sandkühler et al. [193]

Douleur analg. (2012) 25:2-30 17

Afin de réduire au minimum le stress imposé à l’animalpar les procédures expérimentales et éviter l’hyperthermie,certains expérimentateurs préfèrent manipuler doucementl’animal enveloppé dans un linge. Quand on compare lesdeux méthodes, on constate que les temps de réaction sontplus courts quand le rat est en contention dans une boîte quelorsque il est en contention dans un linge [178]. Ceux qui sesont le plus préoccupés de minimiser le caractère stressant desconditions expérimentales manipulent les animaux quoti-diennement avant de commencer l’expérience proprementdite, ce qui raccourcit et stabilise le temps de réaction[155-157]. D’autres anesthésient l’animal (e.g. [72,161]).Il est difficile de comparer des résultats obtenus dans desconditions expérimentales si différentes.

Les modèles

Un modèle animal est un outil qui permet l’étude d’un pro-cessus biologique, e.g. comportemental ou pathologique, quipartage une ou plusieurs caractéristiques avec un phénomènesimilaire chez l’homme (ou une autre espèce cible). Lemodèle est supposé reproduire de manière adéquate lesditescaractéristiques. Le choix rationnel d’un modèle animalnécessite une bonne connaissance de l’anatomie, la physio-logie, la biochimie, et la génétique qui sous-tendent le phé-nomène que l’on souhaite comprendre. Lorsque les observa-tions de base suggèrent un modèle théorique, on peut revenirà la paillasse et choisir un modèle expérimental pour vérifiertoutes les implications de la construction théorique. En effet,la raison majeure poussant à construire un « modèle expéri-mental » est de vérifier un « modèle théorique ». Le but de laconfrontation permanente entre le modèle théorique et lemodèle expérimental est d’améliorer nos connaissances.Explicite, implicite ou ignorée, il y a toujours une théoriederrière le choix d’un « modèle ».

En fonction des objectifs des études, il existe une hiérar-chie dans les modèles animaux : description d’un phéno-mène biologique normal ou anormal, recherche des mécanis-mes et des déterminants d’un phénomène biologique, ouévaluation prédictive de l’efficacité et l’innocuité de traite-ments médicaux potentiels. Un modèle expérimental dedouleur chronique chez l’animal doit rassembler toutes cescaractéristiques.

Phénoménologie des modèles de douleur chronique :similitudes entre le modèle et les conditionsà « modéliser »

Il y a deux grands types de modèles de douleur chroniquechez le rat : des modèles d’inflammation systémique ou depolyarthrite et des modèles de neuropathies avec des lésionslimitées au système nerveux périphérique ou central.

Modèles de polyarthrite

La polyarthrite induite par l’adjuvant de Freund est unmodèle de la polyarthrite rhumatoïde humaine [35,169,240,246]. L’adjuvant de Freund provoque une inflammationdes articulations distales des membres et conduit à de nom-breuses manifestations comportementales évocatrices d’unedouleur spontanée [37,39,54,162]. À la suite d’une phasepréclinique, on observe un arrêt de la croissance pondérale,une augmentation marquée du diamètre articulaire, et desanomalies radiologiques (tumescence des tissus mous, démi-néralisation et érosion des extrémités osseuses, pincementdes interlignes articulaires). Parallèlement, des modificationscomportementales majeures apparaissent : défaut de mobi-lité et de comportement exploratoire, augmentation considé-rable du comportement de grattage, et signes d’hypersensi-bilité mécanique, mis en évidence à l’aide de testsclassiques. Ces signes atteignent un pic la quatrièmesemaine. Pendant les semaines suivantes, le poids corporelet les comportements tendent à revenir vers les valeurscontrôles, mais les diamètres articulaires et les scores radio-logiques ne régressent pas, voire continuent à croître. Pen-dant la période de guérison (9-11 semaines) enfin, les scorescomportementaux et le poids corporel rejoignent les valeurscontrôles mais le diamètre des articulations reste élevé,avec de rares signes radiologiques de rémission.

Dans d’autres modèles, l’arthrite reste limitée à une arti-culation. L’injection d’iodoacétate de sodium ou de cristauxd’urate de sodium dans l’articulation du genou chez le ratmime les modifications biochimiques et structurales asso-ciées à une monoarthrite (comme la goutte) [6,69,129,174].

Modèles de neuropathies

Les modèles de neuropathies reposent sur une désafférenta-tion totale ou partielle d’une partie du corps. La désafféren-tation totale qui résulte de la section de plusieurs racinesdorsales voisines induit dans les deux-trois semaines un typed’automutilation appelé « autotomie » [59,117]. L’autotomies’observe aussi chez les rongeurs après une section complètedes nerfs sciatique et saphène, qui s’accompagne d’uneanesthésie définitive de la patte [241]. En se référant àl’anesthesia dolorosa chez l’homme, on considère que cecomportement est provoqué par la douleur induite par ladésafférentation, et représente une forme extrême de toilet-tage ou de démangeaison. La signification de l’autotomie estdiscutée, et certains prétendent que ce comportement est laconséquence d’une dénervation sensorielle totale telle quel’animal ne reconnaît plus son membre comme une partie delui-même [187]. Cependant, une anesthésie chroniquedu nerf sciatique ou une perfusion continue de lidocaïnepérineurale ne provoque pas d’autotomie [32]. Des facteursenvironnementaux mineurs, comme l’introduction d’une

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femelle dans la cage d’un rat mâle opéré, sont suffisants pourfaire disparaître le comportement d’autotomie [29,117].

La désafférentation partielle est la méthode la plus répan-due. Elle est obtenue par pincement prolongé d’un nerfpériphérique d’une patte postérieure qui produit une dégéné-rescence de quelques fibres sensitives tout en laissant lesautres intactes. La ligature provoque une tumescence inflam-matoire, une diminution locale du flux sanguin et une stimu-lation des nocicepteurs des nervi nervorum. Les fibresnerveuses affectées subissent alors une dégénérescencewallérienne, et, dans leur voisinage immédiat, les fibresnerveuses épargnées sont exposées à un environnementchimique modifié.

Plusieurs nerfs spinaux atteignent le plexus lombosacréavant leur branchement pour former les nerfs périphériquesdu membre inférieur. Chez le rat et la souris, les racines ner-veuses des segments L3, L4, L5, S1 et S2 fusionnent dans ceplexus, pour former des troncs nerveux, qui à leur tour s’as-socient avec les troncs voisins pour finalement constituer lenerf sciatique [87]. La ligature d’un seul nerf périphériqueinduit une dégénérescence de ses fibres et provoquedes modifications pathologiques des fibres voisines [233].L’apparition d’un comportement évocateur d’une « douleurneuropathique » à la suite d’une ligature de fibres motrices[209] s’inscrit en faveur de cette observation.

On compte trois principaux modèles de « douleur neuro-pathique » induite par une désafférentation partielle chez lerat (Fig. 9) [24,203]. Le modèle de lésion par constrictionchronique (CCI) correspond à une ligature lâche du nerfsciatique, conduisant à une disparition des fibres myélini-sées, mais une survie de la majorité des fibres C [25]. Lemodèle de section nerveuse partielle (PSL) est obtenu parune section partielle du nerf sciatique [204]. Le modèle desection d’un nerf spinal (SNL) correspond à une section desracines dorsales L5-L6, le membre inférieur restant innervépartiellement à travers la racine L4 [122].

D’autres modèles ont été développés pour mimer des enti-tés anatomocliniques reconnues chez l’homme, c’est-à-direla neuropathie diabétique (en utilisant la streptozocine [75])et la neuropathie induite par chimiothérapie [5]. Tous cesmodèles sont caractérisés par une hypersensibilité comporte-mentale aux stimulations appliquées dans les régions corpo-relles affectées par la neuropathie.

Validité conceptuelle des modèles de douleur

La richesse des divers aspects d’une expérience douloureusechez l’homme est réduite chez l’animal soit à un comporte-ment supposé refléter une « douleur » spontanée, soit à unréflexe de retrait provoqué par un stimulus externe. De fait,tous ces modèles sont caractérisés par des signes d’hypersen-sibilité, interprétés comme des comportements analogues àune allodynie ou une hyperalgésie, à la suite de stimulations

de la zone affectée. Les mêmes tests sont utilisés pour éva-luer la douleur provoquée par un stimulus chez le rat normalet dans les modèles de douleur chronique. Mais ils sont misen œuvre dans un organisme (et singulièrement un systèmenerveux) dont l’histoire est différente. En d’autres termes, lesstimulations déclenchantes et les variables comportementa-les dépendantes mesurées sont les mêmes. Il s’ensuit que lapartie de la validité conceptuelle relative au test proprementdit est identique dans tous les modèles animaux de douleur,que celle-ci soit aiguë, inflammatoire ou neuropathique. Cequi doit être évalué à ce stade c’est la validité conceptuelledu modèle lui-même ainsi que celle des tests utilisés dansledit modèle. La première question concerne donc le modèle :observons-nous ce que nous souhaitons observer ? Laréponse est plus aisée lorsque l’on connaît l’étiologie d’unemaladie utilisée comme modèle. Cependant, le problèmemajeur pourrait bien être lié à l’existence de différences dansla biologie de la nociception entre les rongeurs et l’homme.

Fig. 9 Principaux modèles de « douleur neuropathique » induite

par une désafférentation chez le rat. Le modèle de lésion par cons-

triction chronique (« chronic constriction injury », CCI) consiste

à effectuer une ligature lâche du nerf sciatique (Bennett et al.

[25]). Le modèle de section nerveuse partielle (« partial sciatic

lesion », PSL) est obtenu par une section partielle du nerf sciatique

(Seltzer et al. [204]). Le modèle de section d’un nerf spinal (« spinal

nerve ligation », SNL) correspond à une ligature des racines dorsa-

les L5-L6, (Kim et al. [122]). Le modèle de branche de nerf scia-

tique épargnée (« spared nerve injury », SNI) est obtenu par section

d’une ou deux branches du nerf sciatique (Decosterd et al. [55])

Douleur analg. (2012) 25:2-30 19

Validité conceptuelle des modèles de polyarthrite

Les modèles animaux de polyarthrite mentionnés plus hautsont considérés à ce jour comme suffisamment validés sur leplan rhumatologique [6,35,240]. En plus des tests usuelsqui évaluent la douleur aiguë, des mesures indirectes de ladouleur articulaire comprennent : l’aptitude à supporter despoids (« weight bearing »), la position des pattes, l’analysede la marche et de la mobilité spontanée [162]. Le port decharge et l’analyse de la marche ont l’avantage d’être égale-ment utilisés en clinique pour évaluer la douleur des patientsarthritiques. Également en accord avec les observations cli-niques, les rats rendus polyarthritiques présentent une baissede la durée de sommeil et une réduction de l’amplitude del’EEG [135]. Notons enfin que, à l’instar de l’analgésiecontrôlée par le patient (« PCA »), les rats polyarthritiquess’auto-administrent sept fois plus de solution de fentanylpar voie orale que les rats contrôles, dans un paradigmed’aversion gustative conditionnée [48].

Validité conceptuelle des modèles de douleurneuropathique

• Modèles reproduisant une étiologie connue(neuropathies toxiques ou métaboliques)

Des modèles de neuropathies quantifiables ont été dévelop-pés chez les rongeurs pour les trois agents les plus fréquem-ment utilisés dans les chimiothérapies et les plus neurotoxi-ques : le cisplatine, le paclitaxel et la vincristine [84] Lecisplatine a l’inconvénient de produire une altération del’état général incluant un ralentissement de la prise de poidset des déficits moteurs. L’administration d’une chimiothérapiechez le rat conduit à une dégénérescence axonale semblableà celle que l’on observe chez les patients. Une réduction dela vitesse de conduction des nerfs périphériques est égale-ment une caractéristique commune aux modèles animaux

et à l’homme recevant une chimiothérapie. Des déficits pro-prioceptifs s’observent chez le rat pour des doses cumulati-ves élevées comme chez l’homme aux stades avancés de laneuropathie. Toutefois, on note dans les modèles animauxune baisse d’activité motrice qui est absente chez l’homme,du moins dans les stades précoces.

Ces modèles sont donc valides en termes de physiopatho-logie. Les signes objectifs de comportement « douloureux »correspondent-ils aux symptômes observés chez l’homme ?En réalité, les modifications comportementales chez les ron-geurs traités avec ces composés potentiellement neurotoxi-ques sont compatibles avec nombre de symptômes des neu-ropathies chez l’homme. De fait, quelques jours après letraitement, les patients peuvent présenter diverses combinai-sons des symptômes suivants : dysesthésie, paresthésie, allo-dynie et hyperalgésie mécaniques, allodynie et hyperalgésieau froid, hypoalgésie à la chaleur, et douleur spontanée. Cer-tains de ces signes semblent bien semblables aux manifesta-tions d’hypersensibilité mécanique, d’hypersensibilité aufroid et d’hyposensibilité à la chaleur observées chez les ron-geurs [84] (Tableau 1).

Les modèles de neuropathie diabétique miment le diabètede type I. Comme chez l’homme, on observe dans ces modè-les une réduction de l’irrigation sanguine et de la vitesse deconduction des nerfs, une accumulation des métabolites de lavoie des polyols, une diminution du diamètre des fibres ner-veuses, et des modifications des seuils de douleur, avec uneaugmentation du seuil de réaction à la chaleur et une dimi-nution du seuil de réaction à la pression [9]. Toutefois, lesmodifications morphologiques révélées par les biopsies chezles patients souffrant d’une neuropathie diabétique sont plussévères que celles qui sont observées dans les modèles ani-maux. Cette discordance pourrait être tout simplement liée àla durée de la maladie. Bien des études cliniques sur la dou-leur incluent des patients dont le diabète remonte à de nom-breuses années alors que la neuropathie des animaux diabé-tiques est évaluée dans les jours, au mieux les mois, suivant

Tableau 1 Principaux signes décrits dans les modèles animaux de neuropathie les plus fréquemment utilisés [5,25,75,122,204].

Autotomie Position

« défensive »,

Seuil de retrait à une stimulation par Inflammation

chaleur froid pression

CCI + + ↓↓ ↓↓ ↓ +

PSL – + ↓ ~ ↓ ?

SNL – + ↓ ~ ↓↓ –

STZ – ? ↑ ? ↓ –

Chimiothérapie – ? ↑ ↓ ↓ ?

+ : présence de l’effet ; – : absence de l’effet ; ↓ : seuil réduit ; ↑ : seuil augmenté ; ~ : seuil inchangé ; ? : inconnu ; CCI : modèle

de constriction chronique [25] ; PSL : modèle de section nerveuse partielle [204] ; SNL : section des nerfs spinaux [122] ; STZ : neu-

ropathie diabétique induite par la streptozotocine [75] ; chimiothérapie : neuropathie provoquée par ce type de traitement [5].

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l’induction de la maladie. En outre, le mauvais état généralde ces animaux gêne l’évaluation de la neuropathie et réduitla probabilité d’une survie prolongée.

Modèles reposant sur une désafférentation

Il y a une claire divergence entre les modèles animaux impli-quant une lésion de nerf périphérique et les neuropathiestraumatiques observées en clinique : une incidence trèsélevée d’un comportement de type « douloureux » et d’unefacilitation des réflexes de flexion chez l’animal versus larelative rareté des séquelles à type de douleurs spontanéesou évoquées par une stimulation à la suite d’une lésionnerveuse chez l’homme. De fait, les plaintes les pluscommunes des patients avec une neuropathie périphériquese rapportent à des paresthésies à type de picotementset des engourdissements plutôt qu’a des douleurs. Chezl’animal, les comportements d’évitement et de protectionsont souvent interprétés comme résultant de la douleur, alorsqu’ils peuvent être provoqués non seulement par une dou-leur mais aussi par des paresthésies et des dysesthésies.

Il est intéressant de noter que, dans le modèle de CCI, descomportements de type douloureux peuvent être provoquésà partir de régions situées en dehors du territoire du nerfsciatique et innervées par des nerfs intacts [125,223]. Desobservations semblables sont rares chez l’homme [91].Signalons cependant qu’il existe une certaine variabilitédans la région cutanée innervée par les nerfs périphériqueset les racines spinales.

Évaluation d’un comportement spontanéde type « douloureux »

Dans les modèles de neuropathies [46,242], le répertoiredes comportements de type « douloureux » comprend desajustements posturaux avec un port préférentiel du poids cor-porel sur la patte saine et une attitude de protection de lapatte lésée, des léchages et de légères morsures cutanés, etune interruption des fonctions sociales (mesurées par lenombre de vocalisations ultrasoniques pendant les inter-actions avec des congénères normaux, et son atténuationaprès l’administration d’analgésiques). De manière surpre-nante, le score et la quantification de ces comportementsspontanés ne sont pas fréquemment rapportés dans les étudesexpérimentales, alors que de tels comportements sont sou-vent des facteurs importants du bilan clinique. Notonscependant que, bien que ces comportements puissent êtreconsidérés comme des manifestations de « douleur », ilspeuvent aussi être interprétés comme le reflet d’autres symp-tômes négatifs tels que des paresthésies ou des dysesthésies.Ainsi que nous l’avons signalé plus haut, des symptômesnon douloureux, comme des paresthésies, des engourdisse-ments, et des dysesthésies constituent les plaintes sensoriel-

les les plus fréquemment mentionnées par les patients souf-frant d’une neuropathie périphérique, bien plus que ladouleur proprement dite [91].

Évaluation de la sensibilité mécanique

Pour évaluer les anomalies dans le domaine de la sensibilitémécanique, un léger effleurement cutané avec des brossesdouces ou des tampons de coton est l’outil diagnostiquecommunément utilisé chez l’Homme. L’allodynie dyna-mique provoquée par effleurement est générée par des influxvéhiculés par les fibres de bas seuil. Par ailleurs, une pres-sion légère permet d’apprécier la présence d’une allodyniemécanique statique, qui implique des influx transmis par lesfibres de haut seuil [166].

Afin d’apprécier l’hypersensibilité tactile chez l’animal,l’utilisation de filaments de Semmes-Weinstein (ou devon Frey) pour appliquer sur la peau une pression brève estlargement acceptée par la communauté scientifique pourprovoquer des réponses de retrait d’une patte inflammée ou« neuropathique ». Cependant, quel que soit le modèle deneuropathie, le retrait d’une patte provoqué par la pressiond’un filament de von Frey n’a probablement rien en communavec l’expérience complexe de l’allodynie mécanique dyna-mique déclenchée chez certains patients neuropathiques parune stimulation qui effleure la peau. De fait, les donnéesdisponibles ne permettent pas de préciser le type de fibresactivées par les filaments de von Frey dans ces expériences[70,71,130]. Or, à l’exception des cas de patients présentantune neuropathie postzostérienne avec sensibilisation desnocicepteurs [73], une caractéristique physiopathologiquemajeure de l’allodynie mécanique dynamique semble bienêtre le transfert vers le système nociceptif de l’informationissue de mécanorécepteurs associés aux fibres de granddiamètre, à certain(s) niveau(x) du névraxe. La prévalencede l’allodynie chez des patients neuropathiques avec undiagnostic étiologique donné n’a été rapportée que dans derares publications concernant des petits groupes de sujets(par exemple: [86,139,153,168]), et semble assez faible,s’observant chez 20 à 40 % des patients, toutes étiologiesconfondues.

Évaluation de la sensibilité à la chaleur

Dans les divers modèles animaux, l’évaluation des réponsesde retrait d’une patte « neuropathique » à une stimulation parla chaleur est également largement acceptée par la commu-nauté scientifique. Cependant, les réponses observées sonttrès contradictoires. Dans beaucoup de modèles, en particu-lier le CCI, on peut noter une hypersensibilité aux stimula-tions par la chaleur, ce qui suggère l’existence d’une aug-mentation de la sensibilité des terminaisons périphériques

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des nocicepteurs. Mais l’hypersensibilité thermique est leplus souvent absente après SNL.

Là encore, à l’exception des patients présentant une neu-ropathie postzostérienne et une sensibilisation des nocicep-teurs [73], l’allodynie au chaud est un signe rare [86,91,115],et ne constitue pas un problème dans les activités quotidien-nes des patients souffrant de douleurs neuropathiques. Deplus, à notre connaissance, il n’y a pas de données (en dehorsde la neuropathie postzostérienne) indiquant que la sensibi-lité à la chaleur est une mesure indirecte de la douleur spon-tanée. Par conséquent, l’inclusion d’une réponse de retraitinduite par la chaleur dans la panoplie des procédurescomportementales utilisées dans les modèles animaux deneuropathie ne repose pas sur une donnée rationnelle tiréedes observations cliniques. Toutefois, dans certaines neuro-pathies périphériques (comme le syndrome des pieds brû-lants, « burning feet syndrome »), la chaleur peut aggraverles signes et le froid les réduire en quelques secondes. Lespatients mettent volontiers leurs pieds dans de l’eau froide,dorment avec leurs pieds en dehors des couvertures, et, pourse soulager, marchent la nuit sur un sol dallé de pierres.

Évaluation de la sensibilité au froid

L’hypersensibilité au froid s’observe dans la plupart desmodèles de douleur neuropathique, mais est absente dansle modèle d’axotomie incomplète (PSL). La démonstrationde la présence d’une hypersensibilité au froid dans les modè-les animaux semble importante car ce type d’allodynie n’estpas rare chez les patients souffrant de douleurs neuropa-thiques [115]. Notons cependant que la contribution del’allodynie au froid aux souffrances des patients n’a pas étéévaluée avec précision.

Valeur prédictive des modèles

Un modèle doit être sensible à des molécules et des traite-ments analgésiques avérés, et de ne pas l’être à ceux qui sontnotoirement inefficaces. Kontinen et Meert [131] ont évaluéla validité prédictive de quatre modèles de neuropathiespériphériques (CCI, PSL, SNL, et streptozocine) : elle sesitue dans une fourchette de 60 à 90 %. Les limites de lavaleur prédictive des modèles de douleur neuropathiquerésident probablement dans le fait que les caractéristiquescliniques principales de la douleur neuropathique ne sontpas convenablement identifiées et quantifiées ; c’est le casen particulier de la douleur spontanée [160].

Conclusions

Les tests comportementaux de nociception ne sont pastotalement satisfaisants [136,137,227,238]. Leur première

faiblesse réside dans la difficulté à contrôler les stimulus uti-lisés pour déclencher une réaction nociceptive. De manièreplus fâcheuse encore, même lorsque les paramètres physi-ques de la stimulation sont bien contrôlés, il ne s’ensuit pasnécessairement que le stimulus soit valide et pareillementbien contrôlé. De fait, le stimulus qui active en réalité lesnocicepteurs périphériques subit aussi l’influence de l’étatphysiologique du tissu cible. Cet état dépend du systèmevégétatif, principalement via la thermorégulation, la pressionartérielle systémique, et le tonus vasomoteur local.

Il faut souligner ici que les considérations quant à latempérature de la peau ne concernent pas seulement les testsfondés sur l’utilisation de stimulus thermiques. Par exemple,le test au formol est également sensible à la températureambiante. Les comportements observés au cours de ladeuxième phase s’accroissent avec la température dans lagamme 20-28°C ; à 26-28°C, les deux phases se confondent[190,224,226,227]. Une recherche systématique de l’influ-ence de tels facteurs de variation sur d’autres tests de douleurreste à faire.

La deuxième grande faiblesse des méthodes employéespour évaluer les modèles réside dans la nature de la variabledépendante, qui est généralement la détermination du seuilde déclenchement d’une réaction. La plupart des tests nepermettent pas une analyse des fonctions stimulus-réponsedes modèles, dans le sens d’une fonction de transfert d’unsystème sensoriel, alors que ces fonctions sont un élémentessentiel de la physiologie sensorielle. Qui plus est, ce n’estsouvent pas un seuil proprement dit qui est évalué mais untemps de réaction à une stimulation d’intensité croissante.Or, lorsque la peau est soumise à une source de radiationconstante, sa température augmente avec la racine carréedu temps (Fig. 10). Par conséquent, il n’est pas pertinentde mesurer un temps de réaction dans ces conditions. Pourjustifier une telle approche, on se réfère volontiers aux tra-vaux classiques de Hardy et al [96,97] qui ont étudié chezl’homme la sensation douloureuse provoquée par une cha-leur radiante. Bien que ces auteurs aient introduit la chaleurradiante comme stimulus pour étudier les sensations de cha-leur et de douleur, et aient ultérieurement utilisé cetteméthode chez le rat [92,95], ils n’ont jamais mesuré untemps de réaction, ni utilisé la méthode des limites pourdéterminer un seuil thermique. De fait, ces auteurs ontemployé la méthode des paliers pour déterminer les seuilset ont prêté une attention particulière à la température initialede la peau. Dans ce contexte, ils ont souvent choisi de sti-muler le front dont la température est plus constante (~34°C)et moins sujette à des variations interindividuelles. On voitque la référence à ces travaux pour justifier la mesure d’untemps de réaction à la suite de l’application d’une chaleurradiante est fallacieuse.

Un dernier point n’a pas encore été abordé : la comparai-son des résultats obtenus en considérant des réponses

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Fig. 10 Trois raisons peuvent provoquer l’augmentation (en rouge) ou la diminution (en bleu) du temps de réaction après exposition

à une source constante de chaleur radiante : (A) des variations de puissance de la source réglée par l’expérimentateur (TR et T0 étant

stables), (B) des variations de la température initiale de la peau T0 ou (C) des variations du seuil TR. Les variables mesurables sont

présentées sur un fond jaune, alors que les variables latentes sont présentées sur un fond bleu. AT : seuil apparent (°C) ; LR : latence

comportementale = temps séparant le moment où le seuil TR est atteint du moment de la réaction R (ms) ; R : réponse comportementale ;

t : temps (ms) ; T : température de la peau (°C) ; T0 : température initiale de la peau ; TR : seuil comportemental (°C) ; tR : temps de

réaction

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déclenchées par des stimulus de natures différentes. Oncompare souvent dans la littérature les effets observéssur des modèles de douleur déclenchée par stimulationthermique à ceux observé sur des modèles de douleurdéclenchée par stimulation mécanique ou chimique. Unetelle comparaison serait légitime si la variable dépendanteétait la même. Or, dans la très grande majorité des cas, Iln’en n’est rien quand on mesure un temps de réaction dansles « tests thermiques », un seuil dans les « tests mécani-ques » et un score comportemental dans les « tests chimi-ques ». Quand bien même ces tests seraient-ils valides, leurcomparaison ne le serait pas.

Ces considérations invitent à la prudence dans l’interpré-tation des résultats obtenus en utilisant des tests de nocicep-tion chez l’animal. Soulignons que cette remarque s’appliqueaussi aux modèles de douleur chronique dans la mesure où lestests employés dans ces modèles sont les mêmes que ceuxutilisés pour la douleur aiguë, ou très proches de ces derniers.Face aux approches simplistes et réductionnistes disponibles,on ne peut que conclure à la nécessité de développer desétudes chez l’animal pour valider des approches comporte-mentales d’évaluation de la douleur plus pertinentes.

Il convient également de discuter les confusions introdui-tes par la terminologie. Les termes tels que douleur, analgé-sie, allodynie et hyperalgésie, dont la définition a été donnéepar l’Association Internationale pour l’Étude de la Douleur(IASP), sont des symptômes qui supposent une communica-tion verbale entre l’observateur et le sujet ou le patient, cequi, a priori, interdit leur usage dans des études chez l’animal[66]. Quelle que soit la manière de la mesurer, la dou-leur n’est pas une variable « observable » appartenant audomaine des signes cliniques et des tests de laboratoire maisun concept « latent » (un symptôme, rapporté par le patient).Utiliser la nomenclature rappelée ci-dessus dans les travauxeffectués chez l’animal génère non seulement la confusionmais peut donner la fausse impression d’un parallélismeparfait entre les espèces animales. Un exemple parlant poursouligner le problème de l’interprétation des symptômes etdes signes chez l’animal est représenté par le modèle du CCI[25] largement utilisé chez le rat et considéré comme un« modèle de douleur neuropathique ». Ce modèle peut pro-bablement mimer dans une certaine mesure les compressionsnerveuses observées en clinique, comme dans le syndromedu canal carpien. Il faut cependant se souvenir que la plaintela plus commune des patients souffrant d’une compressiondu nerf médian est un engourdissement avec des paresthésiesà type de picotements, et très rarement la douleur.

Un « modèle expérimental » n’a de sens que si sa pre-mière fonction est de vérifier un « modèle théorique ». Leterme « modèle » est d’ailleurs souvent employé à tort. Defait, nous sommes à nouveau face à un problème de termi-nologie, avec le mauvais usage du terme « modèle ». Nousnous sommes efforcés de fournir les éléments permettant

d’apprécier la validité des tests et des modèles animaux dedouleur. Cependant, force est d’admettre notre déconvenuecar nombreuses sont les approches qui sont susceptibles deconduire à des conclusions erronées. C’est ce qui constituesans doute la raison majeure de la déception qui se nourrit dela rareté des applications cliniques résultant du transfert dedonnées « fondamentales », en dépit du grand nombred’informations fournies par les modèles animaux.

Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir deconflit d’intérêt.

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