1 BAB 1 PENDAHULUAN Kanker tiroid merupakan salah satu penyakit keganasan yang cukup sering ditemukan dan saat ini menempati urutan ke-9 dari insiden kanker di Indonesia. 1 American Cancer Society memperkirakan sebanyak 22.500 kasus baru karsinoma tiroid ditemukan di Amerika Serikat pada tahun 2004. 2 Hingga kini insidens karsinoma tiroid di Indonesia masih belum diketahui, namun data Badan Registrasi Kanker Indonesia menunjukkan frekuensi relatif sebesar 4,43%. 3 Kanker tiroid ini tergolong slow growing tumor dengan perjalanan penyakit yang lambat, serta morbiditas dan mortalitas yang rendah. Akan tetapi, sebagian kecil tumbuh lebih cepat dan sangat ganas dengan prognosis yang fatal. 4 Angka kematian kanker tiroid hanya 0,4% dari semua kematian akibat kanker, tapi yang menjadi permasalahan adalah bagaimana mengenal pembesaran kelenjar tiroid (nodul) sebagai suatu proses keganasan, karena banyak kelainan atau nodul tiroid yang lain tetapi bukan suatu karsinoma. 3 Hal penting pada nodul tiroid ialah mengetahui status fungsi nodul dan menentukan apakah nodul tesebut jinak atau ganas. Setelah didapatkan kepastian diagnosis keganasan tiroid, pilihan tindakan ialah pembedahan. Sementara bila tidak ditemukan adanya keganasan, pilihan tindakan dapat berupa observasi, supresi tiroksin atau pembedahan. 5,6
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
BAB 1
PENDAHULUAN
Kanker tiroid merupakan salah satu penyakit keganasan yang cukup sering
ditemukan dan saat ini menempati urutan ke-9 dari insiden kanker di Indonesia.1
American Cancer Society memperkirakan sebanyak 22.500 kasus baru karsinoma
tiroid ditemukan di Amerika Serikat pada tahun 2004.2 Hingga kini insidens
karsinoma tiroid di Indonesia masih belum diketahui, namun data Badan Registrasi
Kanker Indonesia menunjukkan frekuensi relatif sebesar 4,43%.3
Kanker tiroid ini tergolong slow growing tumor dengan perjalanan penyakit
yang lambat, serta morbiditas dan mortalitas yang rendah. Akan tetapi, sebagian kecil
tumbuh lebih cepat dan sangat ganas dengan prognosis yang fatal.4 Angka kematian
kanker tiroid hanya 0,4% dari semua kematian akibat kanker, tapi yang menjadi
permasalahan adalah bagaimana mengenal pembesaran kelenjar tiroid (nodul) sebagai
suatu proses keganasan, karena banyak kelainan atau nodul tiroid yang lain tetapi
bukan suatu karsinoma.3
Hal penting pada nodul tiroid ialah mengetahui status fungsi nodul dan
menentukan apakah nodul tesebut jinak atau ganas. Setelah didapatkan kepastian
diagnosis keganasan tiroid, pilihan tindakan ialah pembedahan. Sementara bila tidak
ditemukan adanya keganasan, pilihan tindakan dapat berupa observasi, supresi
tiroksin atau pembedahan. 5,6
Diagnosis pasti (gold standard) suatu nodul tiroid ialah pemeriksaan
histopatologi jaringan yang didapatkan melalui tindakan pembedahan, dan
pemrosesan jaringan tersebut membutuhkan waktu 3-5 hari. Terdapat metode lain
yang lebih cepat, yakni pemeriksaan potong beku atau frozen section (VC)
intraoperatif untuk menentukan keganasan pada lesi tiroid serta menentukan tindakan
definitif dan jenis operasi yang dikerjakan.
2
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi dan Epidemiologi
Nodul tiroid secara klinis dikenal dengan ditemukannya pembesaran kelenjar
tiroid, ditandai dengan adanya pertumbuhan yang berlebihan dan perubahan struktural
dan atau fungsional pada satu atau beberapa bagian di dalam jaringan tiroid normal.8
Nodul ini amat sering ditemukan pada pasien dan umumnya benigna.
Kanker kelenjar tiroid adalah suatu neoplasma pada kelenjar tiroid yang bersifat
ganas. Kanker tiroid sebenarnya merupakan kasus yang cukup jarang terjadi karena
kebanyakan dari masalah di kelenjar tiroid bersifat jinak. Namun kanker tiroid
merupakan kanker dengan jumlah nomor satu di antara kanker pada sistem metabolik-
endokrin. Di samping itu, prevalensi karsinoma tiroid saat ini meningkat secara linier
dengan bertambahnya usia, pajanan terhadap sinar pengion dan adanya defisiensi
iodium. 1,6
Prevalensi keganasan pada nodul tiroid multipel maupun nodul tunggal tidak
jauh berbeda. Gharib dalam laporannya mendapatkan prevalensi 4,1 % dan 4,7 %
masing-masing untuk nodul tunggal dan nodul multi. 6 Pada orang Asia khususnya
Asia Tenggara insidensinya juga meningkat. Karsinoma tiroid papiler merupakan
jenis histopatologi terbanyak. 9 Data menunjukkan kanker tiroid termasuk dalam 10
besar kanker terbanyak di Indonesia dan merupakan penyebab kelima kanker pada
wanita. 10 Angka kematian (mortality rate) karsinoma tiroid cukup rendah berkisar
0,4
% - 0,5 %.7
2.2 Anatomi
Kelenjar tiroid adalah kelenjar kecil berbentuk kupu-kupu, terletak di leher
tepatnya di bawah adam’s apple atau jakun, yaitu antara fasia koli media dan fasia
prevertebralis dengan banyak pembuluh darah. Kelenjar ini terdiri dari dua lobus yang
berada setinggi tulang vertebra servikal kelima sampai torakalis perama, serta
bergabung di tengahnya melalui bagian kecil kelenjar, yaitu isthmus. Berat
kelenjar ini sekitar 20 gram, dipengaruhi oleh berat badan dan masukan
iodium. Pada
perempuan, kelenjar tiroid membesar saat menstruasi dan kehamilan. 11
3
Gambar 1. Anatomi Kelenjar Tiroid. 12
Kelenjar tiroid terdiri dari dua tipe sel, yaitu sel principal (folikuler tiroid) yang
bertanggung jawab terhadap formasi dari koloid dan sel parafolikuler (sel-C) yang
menghasilkan hormon kalsitonin yang bertanggung jawab terhadap homeostasis
kalsium. 11
Kelenjar tiroid dilapisi oleh fasia viseralis yang membagi lapisan tengah dari
fasia servikal bagian dalam dan melekat secara halus pada tulang laryngeal.
Ligamentum suspensorium anterior dimulai dari bagian superior-medial dari kelenjar
tiroid yang melekat pada krikoid dan kartilago tiroid. 11
Bagian postero-medial dari kelenjar melekat pada samping kartilago krikoid,
cincin trakea pertama dan kedua oleh ligamentum suspensorium posterior
(ligamentum Berry). Melalui cara ini, nervus laryngeal rekuren biasanya menuju
laring melalui ligamentum Berry atau antara ligamen utama dengan sisi lateralnya. 11
Lapisan-lapisan demikian bertanggung jawab pada pergerakan kelenjar tiroid
dan struktur yang berhubungan dengan proses menelan. Pada tiap gerakan menelan,
selalu diikuti dengan gerakan terangkatnya kelenjar ke arah kranial. Ciri khas ini
digunakan dalam pemeriksaan fisis untuk menentukan apakah suatu benjolah di leher
berhubungan dengan kelenjar tiroid atau tidak. 11
4
Aliran Arteri dan Vena 11
Kelenjar tiroid mendapat asupan dari 4 buah arteri yang utama: (1) arteri
tiroidea superior kanan dan kiri, cabang dari arteri karotis eksterna; (2) arteri tiroidea
inferior kanan dan kiri, cabang dari arteri subklavia.
Sistem vena berasal dari pleksus perifolikuler yang menyatu di permukaan dan
membentuk: (1) vena tiroidea superior yang berjalan bersama arteri; (2) vena tiroidea
media di sisi lateral; (3) vena tiroidea inferior.
Aliran Limfatik 11
Kelenjar tiroid kaya akan peredaran limfatik. Drainase sistem limfatik penting
untuk dipahami karena berkaitan dengan pembedahan karsinoma tiroid. Di
samping itu, kelenjar getah bening dari kelenjar tiroid berhubungan secara bebas
dengan pleksus trakealis, serta terdapat nodus paratrakea, trakeoesofageal, dan
mediastinal di posisi anterior maupun superior. Terdapat nodus jugular pada posisi
atas tengah dan bawah. Nodus retrofaringeal dan esofageal berada pada posisi
lateral. Selain itu, nodus servikal yang terletak pada segitiga posterior dan nodus
limfatik pada segitiga
submaksilaris berkaitan dengan proses metastasis karsinoma tiroid.
Sistem Persarafan 11
Kelenjar tiroid mendapat
persarafan dari cabang nervus vagus,
yaitu nervus laringeus superior dan
inferior (nervus laringeus rekuren).
Nervus rekuren dan cabang nervus
laringeus superior tersebut
mempersarafi laring dengan pita suara
(plica vocalis). Nervus rekuren berada
pada bagian dorsal tiroid sebelum
memasuki laring serta terletak pada
kedua sisi. Fungsi motorik nervus ini Gambar 2. Persarafan Kelenjar Tiroid. 12
adalah mengabduksi pita suara dari garis tengah. Kerusakannya menyebabkan
kelumpuhan pita suara. Apabila kerusakan terjadi pada kedua sisi, terjadi hilangnya
suara dan obstruksi saluran udara sehingga dibutuhkan tindakan intubasi dan
trakeostomi.
5
2.3 Fisiologi 8
Tiroid terdiri dari folikel, umumnya sferis, yang dilapisi epitel kolumnar
sampai kuboid rendah dan berisi koloid yang banyak mengandung tiroglobulin.
Kelenjar ini termasuk bagian tubuh yang sensitif dan dapat bereaksi terhadap berbagai
rangsang.
Fungsi tiroid dipengaruhi oleh hipofisis. Jika
TSH dikeluarkan hipofisis anterior, maka sel epitel
folikel tiroid akan meminositosis koloid sehingga
mengubah tiroglobulin menjadi tiroksin (T4) dan
triiodotironin (T3) dalam jumlah yang lebih sedikit.
Tiroksin dan triiodotironin disimpan dalam folikel
tiroid sebagai tiroglobulin yang dalam kondisi
fisiologis tidak termasuk dalam sirkulasi darah.
Kemudian T4 dan T3 dibebaskan ke dalam
sirkulasi sistemik dan berikatan dengan proteinGambar 3. Fisiologi Kelenjar Tiroid.
8plasma secara reversibel untuk dibawa ke jaringan
perifer. T3 dan T4 yang bebas akan berinteraksi dengan reseptor intrasel dan
akhirnya mengakibatkan metabolisme karbohidrat dan lemak meningkat. Selain itu
akan merangsang sintesis protein pada berbagai tipe sel. Akibat akhir proses ini
adalah meningkatkan laju metabolik dasar.
Kelenjar tiroid juga mengandung sel parafolikel yang menghasilkan hormon
kalsitonin. Kalsitonin adalah polipeptia yang mengatur metabolism kalsium, dapat
meningkatkan penyerapan kalsium di tulang serta menghambat resorpsi tulang oleh
osteoklas. 11
2.4 Etiologi
Seperti penyakit kanker lainnya, belum diketahui penyebab jelas kanker tiroid.
Akan tetapi, terdapat beberapa faktor yang diketahui menyebabkan pembesaran
kelenjar tiroid, baik secara difus maupun nodular : 7
Kekurangan intake iodium
Diskarsionegenesis yang merupakan faktor genetik
Penyakit autoimun
Penyinaran sinar pengion
6
Secara klinis, khusus untuk karsinoma tiroid, berbagai hipotesis muncul tentang
etiologi karsinoma tiroid, yang menggambarkan bahwa sebenarnya etiologi yang
pasti belum diketahui, seperti berbagai keganasan yang lain yang juga yang
belum diketahui penyebabnya. 7
Gambar 4. Penyebab Nodul Tiroid. 13
Terdapat beberapa faktor risiko yang dianggap memiliki risiko terhadap
terjadinya keganasan tiroid yaitu : 13
a. Usia
Secara umum, kanker tiroid terjadi pada usia antara 20 hingga 60 tahun. Faktor risiko ini
berkaitan dengan jenis histopatologi yang ditemukan. Pada anak berusia kurang dari 20
tahun dengan nodul tiroid, risiko keganasan didapatkan 2x lipat lebih besar daripada
kelompok dewasa.
b. Jenis Kelamin
Perbandingan terjadinya karsinoma tiroid pada perempuan dan laki-laki ialah
3:1 c. Ras
d. Genetik
e. Riwayat penyakit dalam keluarga
f. Diet
Masyarakat yang tinggal pada daerah endemik goiter memiliki risiko karsinoma tiroid
lebih tinggi, khususnya pada jenis papiler dan folikuler.
g. Riwayat radiasi
Dampak ionisasi pada radiasi merupakan satu-satunya faktor risiko yang terbukti
berperan pada keganasan tiroid.
h. Kelainan tiroid sebelumnya
7
Gambar 5. Faktor yang Meningkatkan Risiko Keganasan. 13
2.5 Patofisiologi
Walaupun terdapat berbagai macam faktor risiko pada keganasan tiroid,
mekanisme pasti proses onkogenesis tiroid dan hubungan antara gambaran nodul
tiroid pada ultrasonografi serta karakteristik biologisnya masih belum diketahui.
Hipotiroid
Hipotiroid diketahui sebagai stimulus pertumbuhan kelenjar tiroid. Pada
kelainan ini, sintesis dan produksi hormon tiroid serta proliferasi sel-sel folikular
dimediasi oleh sekresi TSH. Pengikatan TSH dengan reseptornya menyebabkan
terjadinya produksi cAMP. Kadar cAMP yang tinggi akan mengaktivasi protein
kinase A yang dependen pada cAMP, kemudian memfosforilasi substratnya. Salah
satu substrat tersebut merupakan faktor CREB yang dapat mengaktifkan transkripsi
gen, proses yang bertanggung jawab pada proliferasi sel-sel tiroid. Kaskade ini
memiliki peran pada pertumbuhan tumor dalam kelainan hipotiroid dan juga kanker
tiroid jenis well-differentiated. 14
Pemberian terapi levotiroksin, berfungsi untuk mensupresi kadar TSH, yang
diberikan pada pasien pascatiroidektomi pada jenis karsinoma tiroid differentiated
menunjukkan hasil yang bermakna. 15 Beberapa studi juga menunjukkan bahwa
risiko
keganasan nodul tiroid berbanding lurus dengan peningkatan kadar TSH. 16
Sedangkan pada penderita dengan kadar TSH dipertahankan <0,4 mIU/l memberikan
risiko keganasan tiroid yang lebih rendah. 17
8
Perubahan Molekular
Perubahan utama yang berperan pada onkogenesis tiroid adalah mutasi BRAF
dan RAS, serta rearrangement pada RET-PTC dan PAX8/PPAR-gamma.
Seperti tampak pada Gambar 6,
gen BRAF terlibat pada jalur
pensinyalan RAS/RAF/MEK.
Normalnya BRAF kinase yang
diaktifkan oleh ikatan dengan protein
RAS akan menstimulasi terjadi proses
kaskade sehingga terjadi pertumbuhan
dan proliferasi sel. Mutasi gen tersebut
mengakibatkan aktivitas fosforilasi yang
Gambar 6. Jalur Sinyal RAS/RAF/MAP. 14
permanen pada protein BRAF, tidak
bergantung lagi pada ikatan dengan protein RAS. Pada studi yang dilakukan terhadap
115 penderita kanker tiroid papiler, ditemukan mutasi gen BRAF pada 72 kasus
(63%).18
RET, proto-onkogen yang terletak pada kromosom 10, mengkode reseptor
membrane melalui aktivitas tirosin kinase. Setelah terjadi pengikatan dengan
ligannya, gen ini mengaktivasi jalur RAS/BRAF/MEK.
Mutasi lain yang umumnya ditemukan adalah mutasi aktif pada gen RAS.
Selain pada keganasan tiroid, mutasi ini juga didapatkan pada adenoma folikuler
jinak. 19 Meski demikian, mutasi RAS dikaitkan dengan peningkatan risiko
terjadinya karsinoma tiroid folikuler.
Gambar 7. Hipotesis karsinogenesis pada tipe karsinoma tiroid yang berbeda. Mutasi RAS + : terdapat mutasi onkogen RAS, mutasi RAS: tidak terdapat mutasi onkogen RAS, RET/PTC: gambaran rearrangement RET/PTC, BRAF: gambaran mutasi onkogen BRAF, p53: gambaran mutasi
tumor supresor gen p53. 14
9
Penyakit Autoimun Tiroid
Korelasi antara tiroiditis Hashimoto (HT) dan karsinoma tiroid papiler (PTC)
masih menjadi perdebatan. Beberapa ahli bahkan menyebutkan bahwa HT merupakan
faktor risiko perkembangan PTC. Lebih lanjut lagi, baik HT maupun PTC
menunjukkan epidemiologi dan gambaran molekular yang hampir serupa, yaitu:
riwayat paparan radiasi, peningkatan insiden pada perempuan, tinggal pada area
dengan konsumsi tinggi iodium. 20
Studi meta-analisis menunjukkan bahwa berdasarkan gambaran histologis,
terdapat hubungan yang signifikan antara HT dan PTC. Sebanyak 23,2% dari total
pasien dengan PTC menunjukkan gambaran HT. 21
Kehamilan
Prevalensi nodul tiroid pada kehamilan dilaporkan sebesar 9-34%. Sekitar 12-
15% nodul tersebut dicurigai ganas dan kemungkinan merupakan tipe karsinoma
papiler. 22 Sebanyak 10% dari kanker tiroid terjadi pada usia reproduktif dan
terdiagnosis saat kehamilan atau beberapa saat setelah persalinan. 23 Diagnosis kanker
tiroid yang ditemukan selama kehamilan diketahui memiliki prognosis buruk
dibandingkan yang ditemukan pada masa non-gravid. 24
Mekanisme perkembangan keganasan tiroid pada masa kehamilan ini masih
belum dapat dijelaskan. Kemungkinan yang paling sering disebutkan ialah kaitannya
dengan human chorionic gonadotropin (hCG) dan stimulasi estrogen, peningkatan
vaskularisasi, serta penurunan sistem imun terhadap kanker. 24
Gambar 8. Faktor utama yang mempengaruhi onkogenesis dan progresi tumor pada kelenjar
tiroid selama masa kehamilan. 14
10
Hormon hCG tidak hanya memiliki struktur yang sama dengan molekul TSH,
tetapi juga memiliki reseptor yang identik. Saat kadar hCG mencapai puncaknya,
kadar TSH serum akan menurun drastis. 25 Hormon hCG ini merupakan stimulus
poten terhadap pertumbuhan kelenjar tiroid pada trimester pertama kehamilan. Oleh
karena itu, pada sel-sel folikular yang rentan, stimulus hCG yang berlebihan
menyebabkan penyisipan terhadap pertumbuhan sel kanker dengan cepat. 24
Estrogen, beserta reseptornya, berperan pada onkogenesis tiroid, pemrograman
ulang, serta pertumbuhan. 26 Efek tidak langsung estrogen ialah peningkatan
thyroxine binding globulin (TBG) sedangkan efek langsung terhadap sinyal selular
dimediasi oleh pengikatan estradiol (E2) pada reseptor estrogen intraselular (ESR1
dan ESR2) serta menginisiasi transkripsi pada gen target. Pensinyalan yang
berlangsung cepat, seperti aktivasi kinase dan fosfatase dan peningkatan influx ion
melewati membran ditemukan pada karsinoma tiroid folikular.27 Selain itu,
proliferasi dan pertumbuhan sel kanker tiroid dipromosikan oleh agonis reseptor ER,
berbeda dengan ER yang memicu terjadinya apoptosis dan fungsi supresi. Dengan
demikian, ER dan ER tentu memiliki peran penting pada patofisiologi kanker
tiroid, seperti pada kanker payudara. 27
Peningkatan vaskularisasi parenkim tiroid, dapat dilihat melalui USG Doppler,
merupakan gambaran khas yang ditemukan saat kehamilan. Hal ini dimediasi oleh
stimulasi hCG dan VEGF. Selanjutnya, hal ini memfasilitasi terjadinya angioinvasi
sel kanker dan berkontribusi terhadap prognosis buruk dari keganasan tiroid pada
kehamilan ini. 14
Beberapa perubahan sistem imun yang berkaitan dengan perkembangan dan
progresi keganasan tiroid ditemukan pada kehamilan. Hal tersebut mencakup tolerans
imun terhadap janin sebagai semi-allograft, perubahan TH-1 menjadi TH-2, efek
imunosupresif dari progesterone, serta efek tolerogenik dari sel T-regulator. Sel TH-2
dan T-regulator merupakan mediator penting pada toleransi dalam kehamilan dan
kanker. 28
Marker Ultrasonografi
Meningkatnya kualitas dan resolusi peralatan ultrasonografi di masa modern ini
menjadikan pemeriksaan USG tiroid sebagai kunci dari suatu teknik non-
invasif
11
untuk memprediksi gambaran biologis suatu nodul tiroid. Berikut ini beberapa hal
yang perlu diperhatikan pada pemeriksaan ultrasonografi:
a. Ukuran
Karsinoma tiroid papiler (PTC) umumnya menunjukkan gambaran
mikrokarsinoma. 29 Sejauh ini, nodul berukuran diameter >1 cm dicurigai
ganas dan perlu dilanjutkan dengan pemeriksaan FNAB. Namun studi
lain menunjukkan bahwa dari 7348 nodul tiroid, nodul dengan ukuran >2 cm
baru menunjukkan risiko tinggi sebagai keganasan tiroid dan perlu dilakukan
pemeriksaan FNAB.30 Berbeda dengan PTC, frekuensi karsinoma tiroid folikuler
(FTC) meningkat sejalan dengan peningkatan ukuran nodul tiroid. Di samping
itu, nodul yang menunjukkan gambaran folikuler pada pemeriksaan sitologi
perlu diperhatikan dengan baik apabila mengalami pertumbuhan karena dapat
berisiko terhadap terjadinya FTC dan penderita membutuhkan tindakan
pembedahan. Bukti menunjukkan bahwa ukuran nodul tiroid sebagai prediktor
keganasan relevan pada lesi folikuler, sedangkan risiko PTC biasanya sebanding
dengan lesi kecil dan besar.
b. Vaskularisasi
Peningkatan vaskularisasi intra-nodular pada USG Doppler merupakan faktor
risiko keganasan tiroid, khususnya PTC. Angiogenesis merupakan peran penting
pada pertumbuhan dan proliferasi tumor. Namun demikian, peralatan USG
terkini yang memiliki sensitivitas tinggi dapat menerima sinyal Doppler pada
vaskularisasi intra-nodular dari nodul jinak dan hal ini dapat menyebabkan
sulitnya membedakan nodul tersebut dari keganasan.
c. Ekogenitas dan batas nodul
Gambaran PTC pada ultrasonografi menunjukkan nodul ireguler hipoekoik.
Bentuk ireguler tersebut diakibatkan proliferasi sel tumor yang tidak menentu,
sedangkan gambaran hipoekoik mungkin disebabkan oleh pembentukan jaringan
folikular yang berkurang. Meski demikian, perlu diingat bahwa sebagian besar
nodul tiroid terlihat hipoekoik, sehingga hanya gambaran bermakna yang dapat
dicurigai sebagai keganasan. Penilaian ekogenitas nodul ini bersifat subjektif
dan bergantung pengalaman operator atau dokter ahli.
d. Kalsifikasi
Gambaran kalsifikasi pada nodul tiroid mungkin berhubungan dengan
peningkatan risiko keganasan. 31 Makrokalsifikasi yang ditandai oleh bercak
12
hiperekoik berukuran besar (>2 mm) menyebabkan acoustic shadow dan dapat
terlihat pada nodul jinak maupun ganas. Mikrokalsifikasi, ditandai bagian
hiperekoik berukuran kecil (<2 mm) tanpa acoustic shadow, biasanya ditemukan
pada lesi papiler (PTC) dengan pertumbuhan lambat dan non-invasif, serta
memiliki prognosis yang baik. Mikrokalsifikasi ini terjadi pada sebagian besar
nodul tiroid ganas (26-70%) 32 Secara histopatologi, mikrokalsifikasi terlihat
sebagai “psammoma bodies” (PBs). Sayangnya, mikrokalsifikasi seringkali
dikaburkan oleh agregasi koloid padat (pada nodul jinak “koloid”) atau fibrosis
pada jaringan (pada tiroiditis Hashimoto). 33
e. Kekakuan nodul
Pertumbuhan sel kanker yang ireguler dan tidak terkontrol dapat mengakibatkan
tingginya kekakuan pada massa tumor. Hal ini dapat mengakibatkan beberapa
hal, seperti peningkatan tekanan cairan interstisial (IFP), peningkatan
permeabilitas defek pada pembuluh darah tumor sehingga terjadi kebocoran. Di
samping itu, matriks ekstraseluler pada tumor berisi serat kolagen yang lebih
padat dan meningkatkan jumlah fibroblas. Oleh karena itu, tumor menjadi lebih
kaku dibandingkan jaringan normal.
2.6 Klasifikasi
Menurut World Health Organization (WHO), klasifikasi tumor tiroid
berdasarkan histopatologinya dibagi seperti pada tabel berikut.
- Nodul padat keras - Nodul > 4cm dan sebagian dengan gambaran kistik pada USG
- Nodul cepat membesar- Nodul terfiksasi jaringan sekitarnya- Paralise pita suara- Pembesaran KGB regional- Metastase tulang atau paru- Riwayat keluarga dengan
neoplasma endokrin multiple
- Usia < 20 tahun > 50 tahun- Laki-laki dengan nodul soliter- Riwayat radiasi leher
17
2.7.2 Laboratorium
Tidak ada pemeriksaan spesifik untuk mendiagnosis keganasan tiroid,
kecuali pada jenis meduler di mana kadar kalsitonin dapat digunakan
untuk diagnostik dan follow-up.
Pertama-tama, tentukan dahulu status fungsi nodul tiroid dengan
pemeriksaan TSH dan free T4 (FT4) sehingga dapat diidentifikasi adanya
hipertiroidisme.34 Pada keganasan tiroid, umumnya fungsi tiroid normal.
Namun perlu diingat, bahwa hasil normal belum tentu menghilangkan
kemungkinan keganasan.
Selain itu, pemeriksaan kadar tiroglobulin cukup sensitif pada
keganasan tiroid. Pemeriksaan ini umumnya bermanfaat untuk monitor
rekurensi pascaterapi. Akan tetapi, tiroglobulin tidak dapat memonitor
tipe anaplastik dan meduler karena jenis tersebut tidak mensekresi
tiroglobulin. Kadar tiroglobulin normalnya 1,5-3,0 ng/ml. Peningkatan
kadar tiroglobulin (mencapai > 400 ng/ml) pasca total tiroidektomi
menunjukkan kecurigaan rekurensi atau metastasis dan perlu dilakukan
pemeriksaan lebih lanjut. Sayangnya, pemeriksaan ini tidak spesifik
karena dapat pula ditemukan pada nodul tiroid jinak seperti penyakit
Grave’s, adenoma tiroid, dan tiroiditis. American Thyroid Association
tidak menyarankan pemeriksaan rutin tiroglobulin preoperative pada
pasien dengan karsinoma tiroid differentiated (DTC) namun dapat
digunakan sebagai indicator rekurensi atau metastasis seperti disebutkan
di atas. 34
2.7.3 Ultrasonografi
Ultrasonografi banyak digunakan sebagai pilihan pertama untuk
evaluasi sebuah nodul. Pemeriksaan ini dapat mendeteksi nodul dengan
ukuran 2-3 mm dan mempunyai akurasi yang tinggi menentukan nodul
kistik dan padat, menentukan jumlah nodul, letak nodul, pembesaran
kelenjar getah bening dan dapat pula digunakan menilai respon
pengobatan terapi supresif serta pengarah biopsi, Dalam menentukan
nodul jinak dan ganas tidak dijumpai tanda yang khas, namun
pemeriksaan ini dapat memberikan sugestif nodul jinak dan ganas seperti
pada tabel berikut. 39-41
18
Tabel 3. Karakteristik ultrasonografi nodul tiroid (Benigna vs Maligna). 42
Malign BenignHypoechogenicity Pure cystic noduleMicro or interrupted rim calcifications HyperechoicIrregular margins Halo sign or a smooth marginAbsence of halo or incomplete halo Spongiform noduleIncreased intranodular flow Uninterrupted eggshell calcificationsHeight > width Aabsent or peripheral vascularitySignificant increase in size over time Significant decrease in size over timeInvasion of anterior strap muscles Multiple coalescent nodules without
normal intervening parenchymaPresence of abnormal cervical
lymphadenopathyNormal, small reactive, cervical nodes
Karakteristik sonografi nodul ganas tiroid yaitu :
batas tidak teratur/tidak tegas;
bentuk tidak teratur;
struktur eko solid;
ekogenitas hipoekoik;
eko internal heterogen;
mikrokalsifikasi;
terdapat invasi vaskuler
Sensitivitas pada neoplasma nonfolikuler 86,5% sedangkan tipe folikuler
hanya 18,2% serta spesifisitas masing-masing 92,3% dan 88,7%. Secara
keseluruhan, nilai sensitivitas sebesar 81,8% dan spesifisitas 90,6%.43
Gambar 9. Komposisi nodul tiroid berupa nodul solid, kistik, dan kombinasi keduanya. 43
19
2.7.4 Scanning tiroid / sidik tiroid 12
Prinsip pemeriksaan ini adalah persentase uptake dan distribusi
iodium radioaktif J131dalam kelenjar tiroid. Yang dapat dilihat dari
pemeriksaan ini adalah besar, bentuk, dan letak kelenjar tiroid serta
distribusi dalam kelenjar. Uptake iodium dapat diukur dalam waktu 3, 12,
24 dan 48 jam. Uptake normal dalam 24 jam adalah 15-40%. Dari uptake
ini diketahui fungsi tiroid apakah hiportiroid, eutiroid atau hipetiroid.
Pemeriksaan ini tidak dapat digunakan untuk membedakan jinak atau
ganas secara pasti.
Gambar 10. Pemeriksaan sidik tiroid. 12
Scanning tiroid dapat dilakukan
dengan menggunakan dua macam isotop,
yaitu iodium radioaktif (123-I) dan
technetium pertechnetate (99m-Tc).
Isotop 123-I lebih banyak digunakan
dalam evaluasi fungsi tiroid, sedangkan
99m-Tc lebih digunakan untuk evaluasi
anatominya. Dari distribusi iodium dapat diketahui sifat tonjolan tersebut
tersebut dan membandingkannya dengan jaringan sekitar.
Hasil sidik tiroid dapat dibedakan 3 bentuk:
1. Nodul dingin bila penangkapan iodium nihil atau kurang dibandingkan
dengan sekitarnya. Hal ini menunjukkan fungsi yang rendah.
2. Nodul panas bila penangkapan iodium lebih banyak dari pada
sekitarnya. Keadaan ini memperlihatkan aktivitas yang berlebihan.
3. Nodul hangat bila penangkapan iodium sama dengan sekitarnya. Hal
ini berarti fungsi nodul sama dengan bagian tiroid yang lain.
Keganasan biasanya terekam sebagai nodul dingin soliter. Nodul hangat
biasanya bukan keganasan. Apabila dijumpai nodul yang panas ini hampir
pasti bukan suatu keganasan.
2.7.5 Biopsi Aspirasi Jarum Halus (FNAB)
Pemeriksaan FNAB merupakan prosedur diagnostik yang memiliki
beberapa keunggulan dibandingkan modalitas diagnostik lainnya, antara
lain sederhana, cepat, cost-effective, aman dan mempunyai akurasi yang
tinggi bila dilakukan oleh ahli patologi yang berpengalaman. Oleh karena
20
itu, biopsi jarum halus ini lebih banyak digunakan sebagai alat diagnostik
inisial pada pasien dengan nodul tiroid apabila dibandingkan dengan
scanning radionuklid atau ultrasonografi. 44 FNAB digunakan terutama
pada pemeriksaan preoperatif nodul tiroid dan memberikan hasil
memuaskan.43 Oleh karena itu, FNAB direkomendasikan pada seluruh
institusi sebagai prosedur pemeriksaan pada nodul tiroid. 45
Pemeriksaan ini dilakukan dengan
mengambil sejumlah kecil bagian dari sel
atau cairan melalui penusukan pada nodul
tiroid menggunakan jarum yang sangat
kecil, yakni 23-25G. Sediaan yang telah
diambil sebagian difiksasi basah dan
dipulas dengan Papanicoulau sedangkan
sisanya dikeringkan di udara untuk dipulasGambar 11. Karsinoma tiroid tipe papiler.
12
dengan May Gruenwald Giemsa.
Pemeriksaan ini direkomendasikan pada nodul tiroid dengan ciri-ciri
sebagai berikut:
a. Diameter lebih dari 1 cm dengan konsistensi solid dan hipoekoik pada
pemeriksaan ultrasonografi
b. Nodul yang pertumbuhannya sugestif ekstrakapsular atau metastasis ke
kelenjar limfe servikal
c. Pasien nodul tiroid dengan riwayat radiasi leher pada masa kanak-
kanak atau remaja
d. Riwayat pembedahan kanker tiroid
e. Peningkatan kadar kalsitonin tanpa adanya penyebab yang bermakna
f. Diameter kurang dari 10 mm atau jumlah lebih dari 2 nodul dengan
sugestif ganas
Studi yang telah dilakukan menggunakan FNAB memberikan nilai
sensitivitas 98%, spesifisitas 70%, nilai prediktif positif (PPV) 91%, nilai
prediktif negatif (NPV) 93%, dan akurasi diagnosis 91%.46 Karena
umumnya penyebab utama false negative pada diagnosis sitologi biopsi
jarum halus ialah sampling error, saat ini dilakukan beberapa cara untuk
mengoptimalkan hasil pemeriksaan, salah satunya dengan ultrasonografi
guided. 13
21
Hasil pemeriksaan FNAB dikelompokkan berdasarkan kriteria
Bethesda, terdiri dari :
1. Nondiagnostic / Unsatisfactory
2. Benign
3. Atypia of Undetermined Significance (AUS) / Follicular Lesion of
Undetermined Significance
4. Folicular Neoplasm or Suspicious for a Follicular Neoplasm
5. Suspicious for Malignancy
6. Malignant
Meski demikian, pemeriksaan ini juga memiliki keterbatasan
berhubungan dengan sampel yang tidak adekuat, kemampuan dokter
melakukan aspirasi, pengalaman ahli sitologi dalam menginterpretasi
spesimen, dan tumpang tindih gambaran sitologi antara lesi folikular
jinak dan ganas. 47
2.7.6 Potong Beku (VC)
Potong beku merupakan pemeriksaan yang paling banyak digunakan
pada pembedahan tiroid untuk determinasi lesi tiroid. Potong beku
intraoperatif dilakukan ahli bedah untuk mengonfirmasi diagnosis sitologi
dari biopsi jarum halus yang telah dilakukan sebelumnya. Pemeriksaan ini
secara umum digunakan untuk diagnosis secara cepat, serta evaluasi
ekstensi dan batas tumor. 47
Dalam proses pembedahan, setelah nodul atau lobus tiroid diangkat,
sebagian kecil jaringan disiapkan untuk pemeriksaan potong beku dan
diinterpretasi intraoperatif oleh ahli patologi, dimana dibutuhkan waktu
cukup panjang untuk menunggu hasil. Keunggulan potong beku ini antara
lain kita mendapatkan jaringan dalam jumlah yang cukup dan dapat
dilakukan identifikasi jaringan. 47
Meskipun demikian, potong beku dinilai menghabiskan waktu,
memerlukan biaya mahal, serta membutuhkan peralatan khusus untuk
pelaksanaannya. 47 Alat yang digunakan ialah cryostats berupa wadah
tertutup yang berisi bar-plate untuk jaringan yang dibekukan dan
mikrotom yang dapat dimanipulasi dari luar cryostats. 47 Pemeriksaan ini
juga sulit dalam menentukan adenoma folikuler atau karsinoma folikuler
22
seperti halnya pemeriksaan bajah, oleh karena tidak dapat memberikan
informasi invasi pembuluh darah atau invasi kapsul. 6
2.7.7 Histopatologi
Diagnosis pasti dari kanker tiroid dilakukan dengan biopsi, di mana
sel-sel dari area pembesaran tiroid diambil kemudian diperiksa di bawah
mikroskop. 2 Pemeriksaan biopsi histopatologi pada tiroid dapat berupa
lobektomi atau ismulobektomi atau biopsi insisi pada tumor yang non
resektabel. Pemeriksaan ini merupakan gold standard atau standar baku
emas dalam menentukan jenis nodul tiroid. Pemeriksaan bersifat invasif
karena mengambil sebagian atau seluruh tiroid untuk kemudian diperiksa
menggunakan mikroskop oleh ahli sitologi. Hasil pemeriksaan tersebut
memperlihatkan jenis nodul jinak atau ganas.
Tehnik ini lebih unggul dibandingkan pemeriksaan lainnya karena
dapat diperoleh sampel jaringan yang banyak dan luas sehingga hasilnya
lebih sensitif dan spesifik. Dengan pemeriksaan histopatologi ini pun jenis
karsinoma folikuler dapat dibedakan dari adenoma folikuler dengan
adanya invasi tumor atau invasi vaskuler.
Akan tetapi, kelemahan teknik ini terletak pada proses yang rumit dan
biaya yang lebih besar untuk pemeriksaannya. 12 Selain itu, pemeriksaan
ini sulit dilakukan tanpa tenaga ahli, memerlukan anestesi lokal dan tehnik
pengerjaan steril, waktu yang lama dalam pemrosesan, serta komplikasi
yang lebih berat (misalnya perdarahan dan cedera nervus laringeal). 12
2.8 Penatalaksanaan
2.8.1 Operatif
Pembedahan nodul tiroid dapat dibedakan berdasarkan indikasinya:
diagnostik atau terapeutik. Algoritme penanganan pembedahan pada nodul
tiroid dapat dilihat pada bagan di bawah ini.
Bedah diagnostik berupa biopsi insisi atau eksisi, sedangkan terapeutik
bersifat ablatif. Beberapa pembedahan terapeutik yaitu :
a. Total tiroidektomi
Pengangkatan seluruh lobus tiroid beserta KGB sekitar.
23
b. Subtotal tiroidektomi
Pengangkatan sebagian besar lobus kanan dan lobus kiri dari jaringan tiroid
dengan menyisakan masing-masing kapsul posterior kurang lebih 3 gram
yang berlokasi di bagian posterior dari kedua lobus dimana dekat dengan
nervus rekurens dan glandula paratiroid.
c. Near total tiroidektomi (NTT)
Pengangkatan hampir seluruh jaringan kelenjar tiroid dengan meninggalkan
sebagian kecil jaringan. Teknik NTT dapat dilakukan untuk mengurangi
resiko kerusakan nervus laringeal rekuren atau glandula paratiroid.
Gambar 12. Bagan Penatalaksanaan Nodul Tiroid. 4
24
Gambar 13. Bagan Penatalaksanaan Alternatif Nodul Tiroid. 4
Gambar 14. Bagan Penatalaksanaan Kanker Tiroid dengan Metastasis Regional. 4
d. Total lobektomi
Pengangkatan satu lobus tiroid.
25
e. Subtotal lobektomi
Pengangkatan sebagian besar lobus kanan atau kiri dengan
menyisakan kapsul posterior kurang lebih 3 gram.
f.Ismolobektomi
Pengangkatan satu atau dua lobus tiroid dengan isthmus.
g. Radical neck dissection (RND)
Pengangkatan seluruh tumor ganas dan KGB sekitar dari level 1 – 5
serta jaringan limfoid di daerah leher sisi yang bersangkutan dengan batas-
batas:
Batas atas : margo inferior mandibula
Batas belakang : M. Trapezius
Batas bawah : antara Clavicula dengan midline sternum
Batas Medial : garis tengah leher
Dasar : M. Scalenus
Pengangkatan juga menyertakan nervus asesorius, vena jugularis interna
atau eksterna, M. Sternokleidomastoideus, dan M. Omohyoideus, kelenjar
ludah submandibularis, dan parotis.
Batasan level :
o Level 1 : Submandibularis dan Submentalis
o Level 2 : Upper Jugularis
o Level 3 : Mid Jugularis
o Level 4 : Lower Jugularis
o Level 5 : Post triangle
Radical Neck Dissection adalah suatu
teknik operasi pembedahan yang
digunakan untuk mengobati kanker di
daerah kepala dan leher. Operasi
pembedahan ini tidak boleh dilakukan
jika kanker telah menyebar ke luar daerah Gambar 15. Level KGB. 12
kepala dan leher. Tujuan operasi ini adalah mengangkat kanker sebanyak-
banyaknya. Dalam mengeluarkan kanker, banyak limfatik sistem,
arteri,
26
maupun vena yang juga ikut diangkat. Terdapat beberapa bentuk dari RND
ini:
1. RND modiifikasi 1 : dengan mempertahankan N. Asesorius;
2. RND modiifikasi 2 : dengan mempertahankan N. Asesorius dan V.
Jugularis Interna;
3. RND modiifikasi 3 : dengan mempertahankan N. Asesorius, V.
Jugularis Interna, dan M. Sternokleidomastoideus
Hasil dari operasi ini bergantung pada kondisi kanker, jenis metastasis
dan kualitas operasi. Kebanyakan kanker leher bisa diobati dengan Radical
Neck Surgery, walaupun angka keberhasilan jangka panjang masih belum
pasti. Pasien dengan bilateral metastasis atau multipel metastasis
mempunyai survival rate yang lebih pendek.
Gambar 16. Operasi Radical Neck Dissection pada Kanker Tiroid. 12
h. Minimally-invasive endoscopic thyroidectomy
Pemakaian endoskopi pada operasi tiroidektomi mulai berkembang
beberapa tahun terakhir. Teknik ini memiliki prinsip yang sama dengan
open procedure tiroidektomi namun menggunakan insisi yang kecil. Di
samping itu, teknik ini unggul dalam segi kosmetik karena luka operasi kecil,
nyeri pascaoperasi minimal, dan perawatan di rumah sakit lebih singkat.
Kasus-kasus yang dapat menggunakan teknik ini :
Pasien dengan adenoma folikular
Karsinoma Papiler low risk dengan pembesaran <10mm
Karsinoma Thyroid yang berdiferensiasi baik
27
Gambar 17. Teknik minimally-invasive endoscopic thyroidectomy. 12
Prinsip-Prinsip Pembedahan Karsinoma Tiroid
Para ahli merekomendasikan total tiroidektomi pada karsinoma papiler
dan folikuler dengan ukuran >1 cm, yang terdiagnosis preoperatif. Pilihan
tersebut didasari oleh sifat biologi tumor dan modalitas penatalaksanaan yang
ada. Sedangkan pada tipe di atas dengan low risk cancer, maka dapat dilakukan
lobektomi. Perkembangan studi terakhir banyak memperdebatkan teknik
central neck dissection sebagai penatalaksanaan profilaksis pada kedua tipe
tersebut untuk mencegah rekurensi lokal serta komplikasi yang berkaitan
dengan
pembedahan reoperatif pada central neck. 34
Total tiroidektomi atau near total tiroidektomi merupakan pilihan yang
paling efektif untuk karsinoma berdiferensiasi baik dan tipe meduler (sel
Hurthle), dimana tidak ada terapi lain yang efektif. 34 Selain itu, tipe meduler
biasanya multifokal dan tidak menangkap iodium. Hal ini berbeda dengan
karsinoma tipe papiler dan folikuler, di mana mikrometastasis dapat
ditatalaksana dengan efektif menggunakan ablasi iodin radioaktif.
Total tiroidektomi dengan RND dilakukan pada karsinoma tipe meduler
dengan adanya metastasis pada kelenjar getah bening. Sebesar 81% pasien
dengan keganasan tiroid yang dapat dipalpasi memiliki metastasis KGB sentral,
sehingga penambahan RND dapat meningkatkan angka keberhasilan
dibandingkan total tiroidektomi saja. 34
Pada karsinoma tipe anaplastik, apabila saat operasi berlangsung
ditemukan tipe ini dari pemeriksaan potong beku, selama belum terjadi ekstensi
jauh dapat dilakukan total atau subtotal tiroidektomi kemudian diikuti radiasi
eksterna. Karena tumor ini umumnya berukuran masif dan mengakibatkan
28
sumbatan jalan napas, pemasangan trakeostomi perlu dilakukan sebagai
tindakan life-saving. Sebaliknya, apabila tipe ini telah terdiagnosis pasti
sebelum operasi, maka sebaiknya dilakukan radiasi saja. 34
Tiroidektomi total hasilnya terbukti lebih baik daripada subtotal
tiroidektomi atau lobektomi. Meski demikian, masih terdapat perbedaan
pendapat mengenai karsinoma tiroid dengan fokus soliter unilateral. Sebagian
menganjurkan lobektomi+ismektomi dengan atau tanpa modified neck
dissection ipsilateral, sedangkan sisanya menganjurkan near total tiroidektomi
atau total. 34
Terdapat kontroversi lain mengenai karsinoma tipe papiler, di mana 80%
kasus akan tetap baik tanpa melihat bentuk pengobatan yang diberikan. Bila
ukuran tumor >1 cm, disepakati untuk dilakukan total tiroidektomi untuk
meniadakan kemungkinan timbulnya keganasan pada lobus lainnya dengan
tetap mempertahankan kapsul posterior kelenjar tiroid sehingga tidak merusak
kelenjar paratiroid dan nervus laringeus rekuren. 34
2.8.2 Non-Pembedahan
a. Radioterapi
Pengobatan ini bertujuan untuk mengontrol pertumbuhan sel ganas
dengan cara menghancurkan sel kanker atau merusak sel tersebut
menggunakan radiasi ion sehingga tidak dapat bermultiplikasi lagi.
Lapangan radiasi juga mencakup jaringan limfoid dan pembuluh darah
yang menjadi target metastasis tumor. Walaupun radiasi ini mengenai
seluruh sel, umumnya sel normal lebih tahan terhadap radiasi dibandingkan
sel kanker. 12
Apabila tumor inoperabel atau pasien menolak operasi untuk lobus
kontralateral, dapat dilakukan :
Radiasi interna dengan I131
Radioiodin I131 merupakan terapi yang dipercaya pada penderita
kanker tiroid karsinoma tipe papiler dan folikuler dengan metastasis.34
Terapi ini dilakukan dengan pemberian I131 peroral (dosis standar 75-
150 Ci). 34 Sayangnya, banyak pasien yang memiliki tumor dengan
sifat tidak dapat meng-uptake iodin tersebut, sehingga terjadi
29
radioresisten dan prognosis yang buruk (angka 10-years survival rate
sekitar 10%).48
30
Sekitar 70% karsinoma tiroid papiler memiliki mutasi gen yang
sering berganti-ganti dan mengkode reseptor growth factor RET atau
NTRK1 (tiga isoform dari RAS dan BRAF). Aktivasi primer dari
protein-protein tersebut menstimulasi sinyal mitogen-activated protein
kinase (MAPK) yang menghambat ekspresi gen pembentuk hormon
tiroid, termasuk simporter sodium-iodida dan tiroid peroksidase, yang
memfasilitasi uptake iodin. Berdasarkan pemahaman tersebut, studi ini
meneliti pasien kanker tiroid dengan metastasis yang refrakter terhadap
pemberian radioiodin dengan terapi inhibitor selektif MEK 1 dan MEK
2, yaitu selumetinib (AZD6244, ARRY-142886). Perubahan uptake
iodin dinilai melalui pemeriksaan PET-CT iodine-124 secara berseri.48
Studi-studi terdahulu yang menggunakan berbagai macam zat untuk
merangsang uptake radioiodin pada kanker tiroid metastasis refrakter
tidak menunjukkan manfaat klinis yang signifikan. Meski demikian,
studi terbaru menunjukkan bahwa pemberian selumetinib pada
penderita kanker tiroid dengan metastasis, yang bersifat refrakter
terhadap radioiodin, dapat menghambat jalur MAPK dengan cara
meningkatkan uptake radioiodin tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa
inhibitor MAPK dapat menginduksi uptake serta penyerapan iodin.
Dengan demikian, efikasi terapeutik pemberian radioiodin dapat
ditingkatkan. Akan tetapi, studi ini masih terbatas pada hewan
percobaan dan belum diaplikasikan pada manusia. 48
Pendekatan studi ini difasilitasi oleh beberapa perkembangan ilmu:
(1) penemuan perubahan genetik di mana aktivasi sinyal MAPK dapat