Lääketietoa Lääkelaitokselta

Läkemedelsinformation från Läkemedelsverket, Finland

Drug information from the National Agency for Medicines, Finland

Lääketietoa Lääkelaitokselta

4|2008

kannet.4.qxp 24.7.2008 13:31 Page 3

TTAABBUU 4 .2008 |16. vuosikerta

Pääkirjoitus

Uutta lääkkeistä

Kasvirohdosvalmisteet

Ex tempore

Eläinlääkkeistä

Huumausainevalvonnan monet ulottuvuudetSami Paaskoski

Vanhusten lääkehoito-ongelmia päivystyksessäTimo Strandberg | Maija-Liisa Seppänen

Skitsofreniapotilaan oireiden seuranta ja lääkehoitoHannu Koponen

Kudoslaitoksia valvotaanEeva Leinonen | Anne Tammiruusu

Lääkeväärennöksissä vääriä vaikuttavia aineitaPia Pihlavisto | Marianne Kyber | Tom Wikberg

TalidomidiPirkko Paakkari

LenalidomidiPirkko Paakkari

Analyysimenetelmien kehitys tarkentaa kasvirohdosvalmisteiden laatuaSari Koski

Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana -opas julkaistuSähkötupakka lääkkeeksiEtorikoksibi ja kohonnut verenpaineNorfloksasiinin ja moksifloksasiinin käyttöön rajoituksia

Eläimille mikrobilääkkeitä entistä enemmänKatariina Kivilahti-Mäntylä

Varo laittomia reseptilääkkeitäTita-Maria Muhonen | Kristiina Pellas

3

4

7

10

13

16

18

20

22222222

23

25

Lue TABUa myös Lääkelaitoksen verkkosivuilta www.laakelaitos.fi/

julkaisut/TABU tai etsi vapaa sana -haulla TABUista artikkeleita

Terveysportista http://www.terveysportti.fi/terveysportti/ekirjat.

koti?p_db=tab

TABU 4. 2008

Pääkirjoitus

Huumausainevalvonnan monet ulottuvuudet

Mitä yhteistä on kipulääke morfiinilla, rauhoittaval-la diatsepaamilla ja teollisuusliuottimena käytettä-vällä asetonilla? Entä lääketehtailla, -tukkukaupoillaja apteekeilla, kemian teollisuudella ja kunnallisellavesilaitoksella? Kaikki aineet ja toimijat eivät näyt-täisi kuuluvan samaan joukkoon, mutta ne kuuluvatkuitenkin Lääkelaitoksen valvontakenttään huu-mausainevalvonnassa.

Uusi huumausainelaki (373/2008) tulee voimaan1.9.2008. Sillä tehostetaan huumausainevalvontaauusilla lupa- ja ilmoitusmenettelyillä sekä lisätäänviranomaisten välistä yhteistyötä. Entistä täsmäl-lisemmillä säännöksillä korostetaan myös huumaus-aineita käsittelevien toimijoiden vastuita ja velvolli-suuksia.

Kansainvälisen huumausainevalvonnan perustamuodostuu Yhdistyneiden Kansakuntien yleisso-pimuksista, joiden periaatteena on varmistaa val-vottavien aineiden saatavuus lääkinnälliseen käyt-töön ja tieteelliseen tutkimukseen sekä estää ainei-den väärinkäyttö. Vuoden 1961 huumausaineyleis-sopimus ja vuoden 1971 psykotrooppisia aineitakoskeva yleissopimus ovat edelleen keskeisiä lain-säädännössä. Uusi laki ei muuta Suomen kansallisenhuumepolitiikan linjauksia.

Terminä huumausaine sisältää voimakkaita mieli-kuvia, jotka ovat omiaan aiheuttamaan hämmennys-tä potilaissa. Huumausaineen määrittelyssä kansalli-nen lainsäädäntö nojautuu edelleen kansainvälisissäsopimuksissa luetteloituihin aineisiin. Esimerkiksiopioidit ja suurin osa pääasiassa keskushermostoonvaikuttavista lääkkeistä kuuluvat sopimusten piiriinja ovat siten oikeudellisesti huumausaineita. Perus-teltu lääkinnällinen käyttö potilaiden hoidossa on-

kin pidettävä selkeästi erillään päihde- ja riippu-vuuskäytöstä.

Myös huumausaineiden valmistuksessa käytettä-vien aineiden eli lähtöaineiden valvonta kuuluu Lää-kelaitokselle. Valvottavia lähtöaineita ovat muunmuassa eräät lääkkeinäkin käytettävät aineet sekätavalliset, laajasti käytettävät teollisuuskemikaalit,joita tarvitaan myös huumausaineiden tuotannossa.Toimijat ovat menettelytavoillaan avainasemassa es-tettäessä laitonta huumausaineiden valmistusta. Ve-denpuhdistusprosesseissa saatetaan käyttää kalium-permanganaattia ja tietyn kynnysarvon ylittäväkäyttö edellyttää toimijalta rekisteröitymistä Lääke-laitokselle. Samaa kemikaalia tarvitaan myös kokaii-nin valmistuksessa. Huumausaineilla ja huumausai-nevalvonnalla on siis yllättäviä ulottuvuuksia.

Lakia säädettäessä huolenaiheita olivat huumaus-aineiksi luokiteltavien lääkkeiden reseptiväärennök-set ja lääkkeiden joutuminen väärinkäyttöön. Eri-tyiskysymyksenä käsiteltiin uusia aineita, joita tuo-daan ja käytetään huumaantumistarkoituksessa,mutta jotka eivät ole huumausaineita. Miten niihinvoidaan puuttua nopeasti? Kansallinen huumausai-neeksi luokittelu ei ole mahdollista ja aineen saami-nen kansainväliseen valvontaan on pitkällinen pro-sessi. Odotushuoneessa on yhä pohdittavia asioita.

Pitkään kestäneessä lainvalmisteluprosessissa onpäästy maaliin ja uusien valvontamenettelyjen käy-tännön toimeenpano alkaa. Tässä yhteydessä tarkas-tellaan uudelleen myös nykyisiä menettelyjä. Lääke-laitoksessa uudet valvontatehtävät ovat merkinneetmyös voimavarojen vahvistamista. Lääkelaitos onkeskeinen viranomainen huumausaineiden ja niidenlähtöaineiden luvallisen käytön valvojana.

33

Sami PaaskoskiYliproviisori

Valvontaosasto

Lääkelaitos

TABU 4. 200844

Tavanomaiseen vanhenemiseenliittyvä sairauksien kasaantumi-nen ikääntyessä on luonnollinensyy siihen, että vanhuspotilaat(yli 75–80-vuotiaat) ovat tavalli-sia päivystysvastaanotoilla. Päi-vystykseen joutuvat ikäihmisetovat tyypillisesti monisairaita jahe käyttävät monia lääkkeitä.Tämän takia heidän hoitoonsaliittyy erityispiirteitä, ei vähitenlääkityksen osalta. Tarkastelem-me seuraavassa vanhusten lääke-hoitoa toisaalta sairaalaan joutu-misen syynä, toisaalta sitä, mitenlääkehoito pitää ottaa huomioonhoidon suunnittelussa.

Lääkehoito ja päivystykseenjoutuminen

Lääkehoito voi johtaa sairaala-hoitoon monella eri tavalla ja eri-tyisesti lääkehoitoa ja sen haitto-ja on usein pidetty merkittävänävanhusten sairaalahoitoon joutu-misen syynä. Sairauksien ja lää-kehoidon yhteen kietoutuminenkuitenkin vaikeuttaa arviointia.Erityisesti vanhusten kohdalla onusein vaikea erottaa mikä johtuulääkityksestä ja mikä sairaudesta.Tämä confounding by indicationonkin otettava huomioon syy-seuraussuhteita arvioitaessa. Lu-kuja on saatu suuntaa-antavastiviime vuosien tutkimuksista.Suuressa brittiläisessä tutkimuk-sessa (lähes 19 000 päivystys-käyntiä) noin 6,5 % sairaalahoi-

don syistä johtui lääkkeiden hai-toista (1). Näiden potilaiden kes-ki-ikä oli 76 vuotta. Tämä vastaahyvin jo vuonna 1996 suomalai-silla vanhuspotilailla tehtyä selvi-tystä, jossa lääkehaittojen osuussairaalahoidoista oli 6 % (2).Amerikkalaisen tutkimuksen mu-kaan 4 % ikääntyneistä lääkkei-den käyttäjistä sai vakavan lää-kehaitan vuosittain (3). Kuole-maan johtaneita lääkehaittojakaikista lääkehaitoista oli alleprosentti (3). Sairaalahoitoonjohtaneista lääkehaitoista 2 %johti potilaan menehtymiseen (1).

Tuoreessa ruotsalaisessa selvi-tyksessä analysoitiin yhden kuu-kauden aikana lääkehoitoon liit-tyviä syitä yliopistosairaalan sisä-tautien päivystyspoliklinikkaanjoutumiselle (4). Keskimäärin 68-vuotiaita potilaita oli 1 176 jaheistä otettiin sairaalahoitoon 39 % (n=457). Potilaista 135:llä(12 % kaikista, 30 % sairaalaan

otetuista) katsottiin lääkehoitoonliittyvien ongelmien joko suoraantai välillisesti aiheuttaneen sairaa-lahoidon tarpeen. Potilaista 73 %:lla arvioitiin olleen lääk-keen aiheuttama oire, lääkehoitooli puutteellista tai muuten epä-onnistunutta 30 %:lla. Myrkytysoli syynä 5 %:lla ja lääkkeenväärinkäyttö 11 %:lla. Kliinisestimerkittävä interaktio arvioitiinolleen 48 %:lla potilaista. Ruot-salaistutkimuksen luvut lääkehai-toista ovat varsin suuria, muttatutkimus tehtiin yliopistosairaa-lassa (Karoliininen sairaala Tuk-holmassa), jonka potilaat ovatvaikeasti monisairaita (kardiolo-giset, hematologiset ja syöpäpoti-laat) ja sen mukaisesti monilää-kittyjä (keskimäärin 9 lääkettä),kolmasosalla potilaista munuais-ten toiminta oli heikentynyt.

Lääkehoitoon liittyneet haitatvoidaan ryhmitellä taulukon 1mukaisesti.

Timo StrandbergGeriatrian professori

Sisätautien ja geriatrian erikoislääkäri

Oulun yliopisto, Terveystieteiden laitos/

geriatria

OYS, Yleislääketieteen yksikkö

Maija-Liisa SeppänenGeriatrian erikoislääkäri

Lääkinnällisen kuntouksen vastuualue

OYS

Vanhusten lääkehoito-ongelmia päivystyksessä

Taulukko 1. Lääkkeisiin liittyvien haittojen ryhmittely

Tahallinen yliannostus

Ei-tahalliset haitat

• allergiset reaktiot (immuunivälitteiset)

• varsinaiset sivuvaikutukset (tavanomaisiin annoksiin liittyvät farmakologiset tai

idiosynkraattiset vaikutukset)

• tahaton yliannostus

• sekundaariset vaikutukset (esimerkiksi verenpaineen laskuun liittyvä kaatuminen)

• yhteisvaikutus toisen lääkkeen tai sairauden kanssa

Kaikkia haittatyyppejä – mu-kaan lukien tahallinen yliannos-tus – voi ilmetä vanhuksilla, jatoisaalta tahaton yliannostus onotettava huomioon erityisestimuistihäiriöisen vanhuksen koh-dalla. Lääkkeen käyttöön liittyvähaittavaikutus tai sekundaarinenvaikutus on monesti harkittu ris-ki, joka joudutaan ottamaan, kunhoitoa sairauteen on annettava.Tunnettuja esimerkkejä tästä ovatvarfariinin käyttöön liittyvä ve-renvuotoriski sekä antibiootteihinja kortikosteroidihoitoihin liitty-vät haittavaikutukset. Ylipäänsävaltaosa iäkkäiden merkittävistälääkehaitoista liittyy tunnettuihinja paljon käytettyihin lääkkeisiin,kuten antikoagulantteihin, tuleh-duskipulääkkeisiin ja diabetes-lääkkeisiin, ja yllättävän vähänns. sopimattomiin lääkkeisiin (5)(taulukko 2).

Suomalaisessa vuonna 1996julkaistussa tutkimuksessa analy-soitiin 450 vanhuspotilaan lääki-tyksen yhteys sairaalaan joutumi-seen (2). Merkittävimmät syytolivat psykoosilääkkeiden aiheut-tama ekstrapyramidaalioireet,varfariinin ja tulehduskipulääk-keiden aiheuttamat verenvuodotsekä antibioottien aiheuttama ri-puli. Brittiläisessä tutkimuksessatyypillisiä vakavia haittoja olivatasetyylisalisyylihapon eli ASAn jamuiden tulehduskipulääkkeidentai varfariinin aiheuttamat veren-vuodot suolistossa, diureettien taiACE:n estäjien aiheuttama hypo-tensio tai munuaisen vajaatoimin-

ta, sekä masennuslääkkeiden ai-heuttama sekavuus, hypotensio,ummetus, verenvuoto suolistossatai hyponatremia sekä beetasal-paajien aiheuttama bradykardia,hypotensio ja keuhkoahtauma(1). Myös amerikkalaisissa tutki-muksessa (3, 5) sydän- ja verisuo-nitautien lääkkeet, antibiootit,diureetit ja tulehduskipulääkkeetolivat yleisimpiä haittojen aiheut-tajia.

Tärkeä viesti tutkimuksissa ontoisaalta ollut se, että hyvin mer-kittävä osa iäkkäiden lääkehai-toista on ehkäistävissä. Jopa40–70 % haitoista on arvioituolevan vältettävissä ihanneolo-suhteissa ja esimerkiksi lääkean-noksen oikealla säädöllä (1–4).Toisaalta vaikka antibiootit ai-heuttavat yleisesti haittoja, vainpieni osa niistä voitiin ehkäistä(3). Ehkäisyn mahdollisuudet onyleensä arvioitu suuremmiksi va-kavien kuin lievempien haittojenkohdalla. Tämä kannustaa lääke-haittojen ja niiden aiheuttajienparempaan tunnistamiseen.

Monilääkitys voi johtaa inter-aktioihin. Brittitutkimuksessa in-teraktioiden osuus lääkehaitoistaoli 16,6 % (1), mutta ruotsalai-sen yliopistosairaalan monisai-railla ja -lääkityillä potilailla ar-vioitiin kliinisesti merkittävän in-teraktion olleen joka toisella poti-laalla (4). Yleisesti voidaan kui-tenkin arvioida, että interaktiotovat teoriassa erittäin yleisiä,mutta vain pieni osa niistä onkliinisesti merkittäviä (6). Kana-dalaisessa yli 65-vuotiaita nivel-rikkopotilaita käsittäneessä tutki-muksessa kliinisesti merkittävienlääkeaineinteraktioiden ja kaik-kien mahdollisten interaktioidensuhde oli 1:6 (7) eli noin 16 %interaktioista olivat merkittäviä.Yhteisvaikutusten kohdalla tär-keitä muistettavia lääkkeitä ovattutut varfariini, ASA ja diureetit,ja vanhuspotilaita hoitavan kliini-kon tulee olla tietoinen näidenlääkeiden jopa vaarallisista yh-teisvaikutuksista. Merkittäviä in-teraktioita voidaan nykyään hel-posti kartoittaa jopa vuoteen vie-rellä esimerkiksi SFINX-tietokan-nan avulla (www.terveysportti.fi).Tärkeitä muistettavia lääkkeitäon lueteltu taulukossa 3.

Maksan kautta metaboloitu-vien lääkkeiden tyypillisiä taiodottamattomia interaktioita, jot-ka tulee ottaa huomioon vanhuk-sia hoidettaessa on esitelty hiljanjulkaistussa suomalaisessa kat-sauksessa (8). Itse asiassa moniamerkittäviä interaktioita aiheutta-via lääkkeitä voidaan pitää lähtö-kohtaisesti vanhuksille sopimat-tomina lääkkeinä, koska niillelöytyy turvallisempikin lääkehoi-tovaihtoehto.

Vanhuspotilaan hoitoon jaominaisuuksiin liittyviä ongelmia lääkehoidossaVaikka vanhuspotilaan lääkehoi-to päivystystilanteessa usein sujuusamoin periaattein kuin nuorem-pienkin, vanhuspotilailla voi ollaerityispiirteitä, jotka ovat syytäottaa huomioon lääkehoidonsuunnittelussa (taulukko 4).

Munuaisten toiminta on useinheikentynyt – altistaen mm. elekt-rolyyttihäiriöille ja lääkehaitoille– eikä pelkkä kreatiniinitaso ker-ro totuutta potilaan munuaistentilasta. Vanhuksella voi olla or-tostaattinen hypotonia, ja veren-paineen mittaus myös pystyasen-nossa on tärkeä, kun suunnitel-

TABU 4. 2008 55

Taulukko 2. Keskeisiä vakavien

lääkehaittojen aiheuttajia

(ei tärkeysjärjestyksessä)

• Varfariini

• Asetyylisalisyylihappo (ASA)

• Tulehduskipulääkkeet

• Diureetit

• ACE:n estäjät

• Beetasalpaajat

• Insuliini ja oraaliset diabeteslääkkeet

• Mikrobilääkkeet

• Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen

leveys (esim. litium)

Taulukko 3. Muista interaktioiden

mahdollisuus, kun vanhuksella on

seuraavia lääkkeitä

• Varfariini

• Asetyylisalisyylihappo (ASA)

• Diureetit

• Amitriptyliini

• Doksepiini

• Fluoksetiini

• Levomepromatsiini

• Perfenatsiini

• Fenytoiini

• Karbamatsepiini

• Alpratsolaami

• Diatsepaami

• Midatsolaami

• Triatsolaami

• Diltiatseemi

• Verapamiili

• Omepratsoli

• Sieni-infektioihin käytettävät lääkkeet

TABU 4. 200866

laan verenpaineeseen vaikuttavaalääkehoitoa. Delirium, kaatuilu-taipumus, kognitiivinen heiken-tyminen (dementia) sekä etenkinyli 80-vuotiailla tavallinen hau-raus-raihnausoireyhtymä (HRO)vaikuttavat vanhuksilla voimak-kaasti myös muihin sairauksiinja niiden hoitoon. Nämä erityis-ongelmat on syytä tunnistaa,mutta esimerkiksi vanhuksen de-mentia ei saa johtaa aiheetto-maan nihilismiin. Myös demen-tiapotilaiden infektioita ja sydän-ongelmia on hoidettava. HRO:n,dementiaan ja deliriumiin liittyyalentunut elimistön reservikapa-siteetti, jolloin esimerkiksi lääke-hoidon vaste voi olla yllättävänvoimakas. Etenkin antikolinergi-sesti vaikuttavia lääkkeitä on va-rottava, ja jos ne ovat tarpeen,niiden vastetta huolellisesti seu-rattava varsinkin dementia- jadeliriumpotilailla (9). Koska van-huksilla on yleensä useita lääk-keitä, ajantasaisen lääkelistan(muistaen myös ns. luontaislääk-keet, joista potilas ei välttämättäspontaanisti kerro) läpikäynti ontärkeää sekä arvioitaessa sairaa-lahoitoon joutumista että tulevanhoidon suunnittelua. Voimassaolevan lääkelistan saatavuus onkuitenkin monesti ongelma. Tä-mä vaatii kehittämistä, mm. yh-tenäisiä tietojärjestelmiä sekävastuunjakoa siitä, kuka kirjaamitä ja mihin. Myös lääkelisto-jen helppolukuisuus on erittäintärkeää.

Lääkitysongelmat päivystyskäynnin jälkeen

Päivystyksessä aloitettu lääkitysvaikuttaa myös potilaan myö-

hempään vointiin, kuten ilmeniamerikkalaisen veteraanisairaalanyli 65-vuotiaiden päivystys-potilaiden aineistossa (10). Poti-laista 45 % (942) oli saanut yh-den tai useamman uuden lääk-keen käynnin yhteydessä. Kol-manneksella uuteen lääkitykseenliittyi mahdollisia ongelmia: sopi-maton lääkitys, lääkeinteraktiotai lääke-sairausinteraktio. Kol-mannes veteraaneista joutui uu-delleen sairaalaan ja 2 % kuolikolmen kuukauden seuranta-ai-kana. Lääkitykseen liittyneet on-gelmat lisäsivät näitä riskejä 32 %. Pyrittäessä tulevien päi-vystyskäyntien vähentämiseen,on myös lääkehoidon parempimonitorointi otettava huomioon.

Yhteenveto

Lääkehaitta voi olla merkittäväsyy, kun vanhuspotilas joutuupäivystykseen. Usein lääkehaitatvoivat kuitenkin olla sinänsä tar-peellisen lääkkeen tunnettujahaittavaikutuksia. Tavallisimpiahaittoja aiheuttavia lääkkeitäovat varfariini, asetyylisalisyyli-happo, tulehduskipulääkkeet,diureetit, ACE:n estäjät, beetasal-paajat ja insuliini. Vanhuspoti-laan sairaus voi toisaalta merkit-tävästi muuntaa lääkevastetta.

Kirjallisuus1. Pirmohamed M, James S, Meakin Sym. Adverse drug reactions as cause ofadmission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients.BMJ 2004;329:15–9.2. Räihä I, Virtanen H, Hakamäki Tym. Lääkehaittavaikutukset sairaalaanotetuilla vanhuspotilailla. Suom Lääkä-ril 1996;51:3358.3. Gurwitz JH, Field TS, Harrold LRym. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA 2003;289:1107–16.4. Fryckstedt J, Asker-Hagelberg C.Läkemedelsrelaterade problem vanligapå medicinakuten. Läkartidningen2008;105:894–8.5. Budnitz DS, Shehab N, Kegler SRym. Medication use leading to emer-gency department visits for adversedrug events in older adults. Ann InternMed 2007;147:755–765.6. Mensio S, Ojala R, Raunio H. Lääk-keiden kliinisesti merkittävät yhteisvai-kutukset sairaalassa. Duodecim 2007;123:1725–31.7. Putnam W, Lawson B, Frail D ym.Potential for drug interactions inseniors with osteoarthritis. Can FamPhysician 2006;52:340–1.8. Pitkälä K, Hosia-Randell H, RaivioM ym. Vanhuksen lääkehoidon kari-koita. Duodecim 2006;122:1503–12.9. Rudolph JL, Salow MJ, AngeliniMC ym. The anticholin-ergic risk scaleand anticholinergic adverse effects inolder persons. Arch Intern Med. 2008;168:508–13.10. Hastings SN, Schmader KE, SloaneRJ ym. Quality of Pharmacotherapyand Outcomes for Older Veterans Discharged from the EmergencyDepartment. J Amer Geriatr Soc 2008;56:875–880.

Taulukko 4. Vanhuspotilaan erityispiirteitä päivystyksessä, joilla on vaikutusta lääkehoitoon

• Delirium – keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet, antikolinergit

• Kognitiivinen heikentyminen – keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet, antikolinergit

• Hauraus-raihnausoireyhtymä (HRO) – elimistön reservien heikentyminen, lääkevaste

• Kaatuilutaipumus – keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet, verenpainelääkkeet

• Munuaisten toiminnan heikentyminen – lääkevaste, elektrolyyttihäiriöt

• Ortostaattinen hypotonia – verenpaineeseen vaikuttavat lääkkeet

Huomaa päivystyksen vanhuspotilaan hoidossa seuraavat asiat

• selvitä käytetyt lääkkeet sekä ns.

luontaistuotteet ja niiden osuus

sairaalaan tulemiseen.

• selvitä, onko vanhuksella HRO,

dementia, delirium, munuaisten

vajaatoiminta (jota kreatiniini-

taso ei välttämättä osoita) tai

ortostaattinen hypotonia ja

säädä lääkehoitoa sen mukaan.

Koska merkittävä osa lääke-

haitoista on estettävissä, pitää

päivystyksessä aloitettuihin

lääkehoitoihin ja niiden tehon

ja vaikutusten seurantaan

kiinnittää erityistä huomiota.

Skitsofrenian hoito perustuu pit-käjänteiseen, luottamukselliseenhoitosuhteeseen ja yksilölliseen,potilaan ja hänen läheistensä tar-peet huomioon ottavaan, sään-nöllisesti tarkistettavaan hoito-suunnitelmaan. Keskeisiä seikko-ja hoidossa ovat pienimpään te-hokkaaseen annokseen ja haitta-vaikutusten välttäämiseen pyrki-vä psykoosilääkehoito, psykoso-siaalisen yksilöhoidon erilaisetmuodot, koko perheen psykoedu-kaatio sekä potilaan toimintaky-kyä parantavat sosiaalisen kun-toutuksen muodot. Pitkäaikais-hoidossa on tärkeää potilaan ak-tiivinen hoidossa pysymisen tuke-minen, joustava palvelu kriisi-tilanteissa ja uusien sairausjakso-jen ehkäisy. Alueelliset hoitopal-velut tulee järjestää siten, että eri-asteisesti häiriintynyt psykiatri-nen potilas saa joustavasti ja in-tegroidusti tarpeitaan vastaavanhoidon ja kuntoutuksen (1).

Säännöllisesti käytettynä psy-koosilääkkeet lievittävät akuutti-vaiheen oireita ja estävät psykoo-sin uusiutumista. Psykoosilääk-keitä käytetään usein pitkään, jo-pa vuosia tai vuosikymmeniä.Niinpä pitkäaikaissiedettävyys onerityisen tärkeää. Koska tavan-

omaiset psykoosilääkkeet eivättehoa kaikille ja niiden käyttöönliittyy runsaasti neurologisia hait-tavaikutuksia, on kehitetty uusialääkkeitä, jotka vaikuttavat laa-jemmin psykoosioireisiin ja ovatparemmin siedettyjä. Viime vuo-sina on kuitenkin havaittu, ettäpsykoosilääkkeet voivat vaikuttaaaineenvaihduntaan sekä sydä-meen ja verenkiertoon. Painonpitkäaikainen lisääntyminen onmerkittävin aikuistyypin diabe-teksen riskitekijä, ja lihavuuteenliittyvään metaboliseen oireyhty-mään kuuluu myös muita sydän-ja verisuonisairauksien riskiteki-jöitä. Psykoosilääkkeiden käyt-töön liittyvien metabolia- ja pai-nomuutosten tunnistaminen ontärkeää ja auttaa parantamaanniiden hyöty–haittasuhdetta. Psy-koosilääkkeen valinta, monilääki-tyksen välttäminen, ravitsemus-neuvonta, säännöllinen painonseuranta ja tarvittaessa laihdutus-ohjelmaan osallistuminen voivatvähentää näitä haittoja, ja tuorei-den suositusten mukainen sään-nöllinen seuranta voi parantaa tä-män potilasryhmän ennustetta(2).

Sokeriaineenvaihdunnan häiriöt

Psykoosilääkkeiden käyttöön onkuvattu liittyneen diabeteksenhoitotasapainon heikkenemistäsekä myös uusien diabetestapaus-ten ilmaantumista, erityisesti, jospotilas on ollut hoitoa aloitettaes-sa ylipainoinen tai paino onnoussut merkittävästi hoidon al-kuvaiheessa. Diabeteksen ilmaan-tumista on kuvattu sekä tavan-omaisten psykoosilääkkeiden ettätoisen polven lääkkeiden käyt-töön liittyen. Diabeteksen tai hei-kentyneen sokerinsiedon yleisyysskitsofreniapotilailla on vaikeastiarvioitavissa, mutta n. 3–37 %:nvälisiä lukuja on esitetty. Monettutkimusryhmät ovat kuitenkinolleet selvästi valikoituneita taiperustuneet yksittäisiin potilasta-pauksiin tai pieniin avoimiin po-tilassarjoihin, mutta niiden perus-teella diabetesriskin on arvioituolevan noin kaksi–neljä kertaasuuremman kuin yleisväestössä.Äskettäin ilmestyneen laajan tut-kimuksen mukaan diabeteksenkehittyminen oli yleisempää toi-sen polven psykoosilääkkeitä saa-neilla potilailla. Selvimpänä tämämuutos oli nähtävissä alle 40-vuotiailla potilailla (3).

TABU 4. 2008 77

Hannu KoponenProfessori

Psykiatrian klinikka

KYS ja Kuopion yliopisto

Skitsofreniapotilaan oireiden seuranta ja lääkehoito

Psykooseista vaikein, skitsofrenia, on monimuotoinen psyykkinen sairaus, josta kärsii noin yksi prosenttiaikuisväestöstä. Skitsofreniaa on usein pidetty kroonisena häiriönä, mutta sen ennustetta voidaan parantaa varhaisella tunnistamisella ja varhain aloitetulla hoidolla. Psykoosilääkkeen valinnassa ontärkeintä pyrkiä pienimpään tehokkaimpaan annokseen sekä haittavaikutusten välttämiseen.

Rasva-aineenvaihdunnanmuutokset

Psykoosilääkehoitoon liittyvienlipidimuutosten tarkka syy on so-keriaineenvaihdunnan häiriöidentapaan epäselvä, mutta lipidi-muutokset voivat liittyä näidenlääkkeiden käyttöön liittyväänpainon nousuun. Keskivartalollekertyvä rasva lisää vapaiden ras-vahappojen tarjontaa maksaan,kiihdyttää maksan triglyseridi-synteesiä ja VLDL-lipoproteiinieneritystä. Lisäksi vapaiden rasva-happojen pitoisuuden suurenemi-nen voi kilpailla glukoosin käy-tön kanssa erityisesti lihaskudok-sissa ja johtaa heikentyneeseensokerinsietoon ja tyypin 2 diabe-tekseen. Tavanomaisista psykoo-silääkkeistä fentiatsiinien (mm.klooripromatsiini) todettiin pianniiden markkinoille tulon jälkeensuurentavan seerumin kolesteroli-ja erityisesti triglyseridiarvoja.Butyrofenoneilla, kuten haloperi-dolilla vastaavat vaikutukset ovatjonkin verran vähäisempiä. Toi-sen polven psykoosilääkkeistäklotsapiinihoidon aikana on to-dettu seerumin kolesteroli- ja tri-glyseridiarvojen kohoavan, jaolantsapiinin aiheuttamallakolesteroliarvojen nousulla ontodettu olleen yhteys painon nou-suun (4, 5).

Painonnousu, metabolisetmuutokset ja hoitojärjestelyt

Skitofreniapotilaan hoitoon kuu-luu alkuvaiheessa ja sen jälkeensäännöllisin (n. 6–12 kuukauden)välein toistettu somaattinen tut-kimus, jonka tavoitteena on skit-sofreniapotilaalla esiintyvienmuiden somaattisten sairauksienja mahdollisten hoitoon liittyvienhaittojen toteaminen (taulukko),(6) Taulukossa esitettyjen labora-toriotutkimusten toistoväli onohjeellinen ja kliinisin perusteintoistotarve voi olla tiheämpikin.Painon tai painoindeksin seuran-taa kuukausittain tai jokaisenvastaanottokontaktin yhteydessäsuositetaan myös, samoin EKG-seurantaa (rekisteröinti ennenlääkehoidon aloitusta ja annos-tuksen vakiinnuttua) erityisestisuuria psykoosilääkeannoksiakäyttäville potilaille. Ulkomaistentutkimusten mukaan joka toisellaskitsofreniapotilaalla on päihde-ongelma, joskin suomalaisissa ai-neistoissa päihdeongelmaistenosuudet ovat olleet pienempiä.Päihdeongelmien toteamiseksi onsyytä haastatella potilaan lisäksimyös läheisiä ja käyttää labora-toriomäärityksiä somaattisen tut-kimuksen lisänä.

Psykoosilääkevalinta, moni-lääkityksen välttäminen, ravitse-musneuvonta, säännöllinen pai-

nonseuranta ja tarvittaessa laih-dutusohjelmaan osallistuminenvoivat vähentää painonnousun jaaineenvaihduntamuutosten ai-heuttamia haittoja. Ravitsemus-neuvonnalla pyritään vähentä-mään ruokavalion sisältämänepäedullisen rasvan määrää ja lii-kunnalla kalorien kulutusta, jos-kin viimemainitulla saavutetuttulokset ovat olleet vaatimatto-mia. Painonseuranta on erityisentarpeellista hoidon ensi viikkojenja kuukausien aikana. Koskapainonnousulla ja metabolisillamuutoksilla voi ainakin osassatapauksia olla yhteys käytettyynpsykoosilääkeannokseen, on pie-nimmän tehokkaan annoksenkäyttö psykoosin hoidossa myöstältä kannalta perusteltua (1).Myös psykoosilääkkeen vaihdos-ta voi olla hyötyä, koska diabetesvoi hävitä psykoosilääkkeenvaihdoksen yhteydessä. Vaihto-suositusten antaminen edellyttääkuitenkin vielä lisää eri lääkeai-neiden välisiä vertailuja.

Painon hallintaan tähtäävänlääkehoidon merkitys on nykytie-don mukaan vähäinen, koskauseat painonpudotuksessa käytet-tävät lääkkeet vaikuttavat dopa-miini- ja serotoniinireseptoreihin,joihin myös psykoosilääkkeidenvaikutus kohdistuu. Tämänvuoksi esimerkiksi kaksikanavai-seksi, sekä noradrenaliinin että

TABU 4. 200888

Psykoosilääkkeitä käyttävän potilaan oireiden seuranta

Lääkehoidon

aloitus

4 viikkoa

aloituksesta

8 viikkoa

aloituksesta

12 viikkoa

aloituksesta

Neljännes-

vuosittain

Vuosittain 5 vuoden

välein

Sukutausta (diabetes, rasva-aineen-

vaihdunnan häiriöt, äkkikuolema)x x

Paino (painoindeksi) x x x x x

Vyötärön ympärysmittaus x x

Verenpaine x x x

Paastoplasman glukoosi x x x

Lipidit (kokonaiskolesteroli, HDL- ja

LDL-kolesteroli, triglyseridit)

x x x

serotoniinin takaisinottoon estä-västi vaikuttavaksi, masennus-lääkkeeksi alun perin kehitetynsibutramiinin käyttöä psykoosi-potilailla on pidetty vasta-aiheise-na sen monoamiinien takaisin-oton estoon liittyvien haittavaiku-tusten, kuten psykoosin pahene-misen ja serotoniinioireyhtymänvuoksi. Dopamiinireseptorisal-pauksen aiheuttaman prolaktii-ninerityksen lisääntyminen voi li-sätä androgeenituotantoa ja est-rogeeni/androgeenisuhteen muu-tos voi lisätä ruokahalua ja lisätärasvan kertymistä. Tähän vastak-kaisesti vaikuttavan dopamiinia-gonistin amantadiinin on todettupysäyttäneen mm. olantsapiininkäyttöön liittyneen painonnousunsekä vähentää potilaiden painoapidemmässä seurannassa. Aman-tadiinin käyttöön voi liittyä kui-tenkin psykoosioireiden pahentu-misen vaara. Rasvojen imeytymi-seen vaikuttava orlistaatti onosoittautunut tehokkaaksi painoapudottavaksi lääkkeeksi, muttasiitä ei ole käytettävissä riittäväänäyttöä psykoosilääkkeiden käyt-töön liittyvässä painon nousussa.Psykoosipotilaiden rasva-aineen-

vaihdunnan häiriöiden hoito ruo-kavalion lisäksi esimerkiksi statii-neilla on mahdollista, mutta var-sinaisten hoitosuositusten antoedellyttää vielä lisätutkimuksia.Rasva-aineenvaihdunnanhäiriönaiheuttamia haittoja voi pyrkiämyös vähentämään pieniannoksi-sella asetyylisalisyylihappolääki-tyksellä.

Metabolisten häiriöiden merkitys

Potilaat suhtautuvat erityisenkielteisesti psykoosilääkehoitoon,jos siitä huolimatta ilmenee mer-kittäviä positiivisia harhaoireitatai lääkehoito aiheuttaa väsymys-tä, joten erityisesti skitsofrenianja muiden vaikeimpien psykoo-sien hoidossa tarvitaan tehok-kaampia ja aiempaa paremminsiedettyjä lääkehoitoja. Edellä ku-vatut, painonnousuna ja metabo-lisina oireina ilmenevät haitat ei-vät poista psykoosilääkehoidonmyönteisiä vaikutuksia. Psykoosi-oireiden tehokkaamman lievitty-misen lisäksi toisen polven psy-koosilääkkeiden etuja ovat vä-häisempien neurologisten haitto-jen lisäksi myönteinen vaikutuspotilaan kognitioon, masennus-oireisiin ja itsemurhakuolleisuu-teen. Lääkkeen valinnan tuleeedelleen perustua potilaan koko-naistilanteen arviointiin eikä vainyksittäisiin haittavaikutuksiin,mutta uutta tietoa tarvitaan edel-lä mainittujen etujen ja haittojenmerkityksestä pitkäaikaishoidos-sa.

Lääkityksen aiheuttamienhaittojen vähentämisestä tuleehuolehtia muun muassa säännöl-listä psykoosilääkehoitoa käyttä-vien potilaiden paino- ja metabo-liavaikutusten asianmukaisellaseurannalla osana potilaan kliini-sen tilan kokonaisseurantaa. Sa-malla voidaan pyrkiä vaikutta-maan muihin terveysriskitekijöi-hin (tupakointi, verenpainetauti,sokeritauti) osana hoitojärjestelyi-

tä. Jotta saavutettua hoitotulostaja mahdollisia haittavaikutuksiavoidaan seurata, tarvitaan myösriittävästi tietoa sairauskertomuk-siin siitä, miten hoito on toteutet-tu ja millaisia hoitoa koskeviapäätöksiä sen aikana on tehty.

Kirjallisuus

1. Salokangas KR, Arvonen T, Honko-nen T ym. Skitsofrenia. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2001;117:2640–57.

2. Koponen H, Saari K, Lindeman S ym.Psykoosilääkehoitoon liittyvien metabo-listen muutosten seuranta. Suom Lää-käril 2005;60:1795–1799.

3. Hägg S, Joelson L, Mjörndal T ym.Prevalence of diabetes and impairedglucose tolerance in patients treatedwith clozapine compared with patientstreated with conventional depot neuro-leptic medications. J Clin Psychiatry1998;59:294–9.

4. Henderson DC, Cagliero E, Gray Cym. Clozapine, diabetes mellitus,weight gain, and lipid abnormalities: A five-year naturalistic study. Am JPsychiatry 2000;157:975–81.

5. Saari K, Koponen H, Laitinen J ym.Hyperlipidemia in persons using anti-psychotic medication: A general population based birth cohort survey. J Clin Psychiatry 2004;65:547–550.

6. American Diabetes Association,American Psychiatric Association, American Association of ClinicalEndocrinologists, North American Association for the study of Obesity.Consensus Development Conference onAntipsychotic Drugs and Obesity andDiabetes. Diabetes Care 2004;27:2:596–601.

TABU 4. 2008 99

Ihmisen elimien ja kudoksien lää-ketieteellisestä käytöstä annetunkudoslain (101/2001) muutos tu-li voimaan 1.6.2007. Lainmuu-toksella pantiin kansallisesti täy-täntöön Euroopan parlamentin janeuvoston kudosdirektiivi2004/23/EY. Kudoslain muutok-sen myötä kaikkien Suomessatoimivien kudoslaitosten tuli ha-kea lupaa toimintaansa Lääkelai-tokselta 1.9.2007 mennessä. Lu-pahakemuksen jättäneet kudos-laitokset voivat jatkaa toimin-taansa kunnes toimilupa-asia onratkaistu.

Sosiaali- ja terveysministeriönasetus ihmisen kudoksien ja solu-jen lääketieteellisestä käytöstä(1302/2007) ja Lääkelaitoksenmääräys kudoslaitosten toimin-taa koskevista teknisistä vaati-muksista (3/2007) tulivat voi-maan 28.12.2007. Asetuksella jamääräyksellä pantiin kansallisestitäytäntöön komission direktiivit2006/17/EY ja 2006/86/EY.

Kudoslaitosten valvonta oliLääkelaitokselle uusi tehtävä, jo-

hon kuuluvat mm. valvonta- jalupamenettelyiden perustaminensekä kudoslaitosten ohjaus janeuvonta. Koska säännökset kes-kittyvät ihmiskudosten ja -solu-jen laatuun ja turvallisuuteen,kokemusta lääkkeiden ja verival-misteiden laatu- ja turvallisuus-valvonnasta sekä lääkinnällistenlaitteiden valvonnasta voitiinhyödyntää uudessa tehtävässä.

Kudoslain muutoksen tultuavoimaan Lääkelaitos järjesti ku-doslaitostoimijoille tilaisuuden,jossa käsiteltiin uutta kudostur-vallisuuslainsäädäntöä ja sen vaa-timuksia. Siihen osallistui 43edustajaa eri kudoslaitoksistaympäri Suomen. Tilaisuudessa to-dettiin, että erityistä haastetta ai-heuttanee laatu- ja turvallisuus-vaatimusten soveltaminen hyvin-kin erityyppisiin kudoksiin ja so-luihin. Lisäksi kannettiin huoltasiitä, tavoittaako tieto sovelletta-vista vaatimuksista kaikki toimi-jat. Lääkelaitoksen tiedottamisenlisäksi keskusteluissa korostettiinmyös toimijoiden omaa vastuuta

alan lainsäädännön seuraamises-ta.

Lääkelaitoksen verkkosivuillelaadittiin kudoslaitosten valvon-taan liittyvät sivut, joilla tiedote-taan kudoslaitoksia koskevistaajankohtaisista asioista. Toimilu-van hakijoiden avuksi ja lupa-prosessin tehostamiseksi verkko-sivuille laadittiin hakemuslomaketoimiluvan hakemista varten. Lo-makkeessa on huomioitu20.7.2007 voimaantulleen ase-tuksen (773/2007) vaatimuksetkudoslaitoksen toimilupahake-mukseen liitettävistä selvityksistä.Lisäksi sivuilla on linkit voimas-sa oleviin kudoslaitostoimintaakoskeviin säädöksiin. Kudoslai-tosten valvonta-asioista vastaavattarkastajat vastasivat kesän jasyksyn 2007 aikana lukuisiin yh-teydenottoihin, jotka koskivatkudoslaitosten toimilupia ja ha-kemusprosessia.

Vuodenvaihteessa 2007–2008,kun kaikki kolme direktiiviä olisaatettu kansallisesti voimaan,Lääkelaitos toimitti kaikille lu-

TABU 4. 20081100

Anne TammiruusuYlitarkastaja

Valvontaosasto

Lääkelaitos

Eeva LeinonenYlitarkastaja

Valvontaosasto

Lääkelaitos

Kudoslaitoksia valvotaan

Vuosi 2007 oli Suomessa toimiville kudoslaitoksille ja kudosvalvonnasta vastaavalle Lääkelaitoksellekiireistä aikaa, kun kolme kudoslaitosten toimintaa säätelevää Euroopan yhteisön direktiiviä pantiinnopealla aikataululla kansallisesti täytäntöön. Uudet säännökset edellyttivät kudoslaitoksilta toimi-lupaa. Toiminnan luvanvaraisuudella, vastuuhenkilöiden nimeämisellä, koulutetulla ja perehdytetyllähenkilöstöllä, asianmukaisilla tiloilla, laitteilla ja materiaaleilla sekä toiminnan kattavalla dokumen-toinnilla halutaan varmistaa ihmiselle käytettäväksi tarkoitettujen ihmiskudosten ja -solujen laatu ja turvallisuus.

vanhakijoille tietopaketin kansal-lisista säännöksistä. Lisäksi toi-mijoita muistutettiin kansallisistatarkennuksista koskien kudostenja solujen maahan tuonnin poik-keustilanteita sekä kudosturvatoi-mintaan liittyvää ilmoitusmenet-telyä.

Hakemukset

Lääkelaitokseen toimitettiin mää-räaikaan mennessä yli 60 toimilu-pahakemusta, jotka koskivat noin70 toimipistettä. Hakemuksiasaatiin eniten sukusoluja käsitte-levistä hedelmöityshoitoyksiköis-tä, luupankeista sekä kantasolu-hoidoista (veren ja luuytimenkantasolut) vastaavista yksiköis-tä. Näiden lisäksi toimilupia ha-ettiin silmän sarveis- ja kovakal-vojen, amnionkalvojen, sydänläp-pien sekä ihon käsittelyä ja varas-tointia varten (kuva 1).

Ennakkotarkastukset

Osana toimilupahakemusten kä-sittelyä Lääkelaitos tarkastaakaikki kudoslaitostoimilupaa ha-keneet toimijat ja toimipisteet.Kesäkuuhun 2008 mennessä ku-doslaitosten valvonnasta vastaa-

vat tarkastajat ovat tarkastaneetyhteensä 58 toimipistettä eli 80 %hakijoista. Ennakkotarkastustentarkoituksena on ollut selvittääluvanhakijan käytännön valmiuk-sia kudoslaitostoimintaan. Näihintarkastuksiin on haluttu mukaanerityisesti kudoslaitostoiminnankäytäntöihin osallistuvaa henki-löstöä. Tarkastuskäynnit ovat ol-leet valvonnan ohella tyypillisestimyös kohdennettuja ohjaus- janeuvontatilaisuuksia.

Tarkastukset aloitetaan aloi-tuskeskustelulla, jossa tarkastajatkertovat kudosvalvonnasta sekätoimintaa säätelevistä säännöksis-tä ja toimijat kuvaavat yleisellätasolla omaa toimintaansa. Tä-män jälkeen käydään läpi kriittis-ten laatu- ja turvallisuusvaati-musten toteutuminen.

Tarkastus päätetään loppukes-kusteluun, jossa tarkastajien teke-mät havainnot ja mahdollisetpuutteet käydään toimijan kanssayhdessä läpi ja kerrotaan toimilu-pakäsittelyn seuraavista vaiheista.Tarkastuksesta laaditaan pöytä-kirja, johon kirjataan tarkastuk-sessa tehdyt havainnot ja mah-dolliset puutteet. Toimija saapöytäkirjasta kopion tarkastuk-sen jälkeen. Samassa yhteydessä

Lääkelaitos pyytää selvityksenpuutteiden korjaustoimenpiteistäsekä niiden aikatauluista. Toimi-lupapäätös valmistellaan Lääke-laitoksessa toimitettujen hake-musasiakirjojen, ennakkotarkas-tuksen sekä mahdollisten lisäsel-vitysten perusteella.

Puutteita 58 toimipisteen tar-kastuksissa kirjattiin yhteensä357, joista 23 (6,4 %) arvioitiinkriittisiksi tai vakaviksi. Kriittisetpuutteet liittyivät epätarkkuuk-

TABU 4. 2008 1111

Monikudospankki

1 %

Silmäpankit

5 %

Sydänläppäpankki

1 %

Hedelmöityshoito-

klinikat

44 %

Luupankit

29 %

Kantasolut

19 %

Ihopankki

1 %

Kuva 1. Hakemusten jakaantuminen käsiteltävien kudosten ja solujenmukaan.

Arvioitaessa

kudoslaitostoiminnan

vaatimustenmukaisuutta

tarkastuksessa kiinnitetään

huomiota erityisesti seuraaviin

asioihin

• Vastuuhenkilöt ja heidän

pätevyytensä

• Henkilöstön toimenkuvat,

perehdytys, pätevyys ja

täydennyskoulutus

• Laatujärjestelmä

• Toiminnan ja laatujärjestelmän

auditoinnit

• Poikkeamien käsittely- ja

arviointimenettelyt• Kudosturvatoiminta; kudosten ja

solujen laatuun ja turvallisuu-

teen liittyvien vakavien

haittavaikutusten ja vakavien

vaaratilanteiden käsittely- ja

ilmoitusmenettelyt

• Kudosten ja solujen hankintame-

nettelyt; luovuttajien rekrytointi,

suostumus, arviointi ja

infektiotestaus

• Kudosten ja solujen käsittely,

säilöminen ja säilytys

• Kudosten ja solujen käyttöön

vapauttaminen sekä jakelu

• Tilat, erityisesti kudosten ja solu-

jen käsittely- ja varastointitilat

sekä niiden olosuhdevalvonta

• Kriittiset laitteet ja niiden

toimivuuden varmistaminen

• Kriittiset materiaalit ja niiden

eräkohtainen seuranta

• Tietojen jäljitettävyys

siin kudosten tai solujen luovut-tajien pakollisissa infektiotes-tauksissa. Vakaviksi puutteiksiluokiteltiin tyypillisesti kudoslai-toksen tilat, jotka eivät kaikiltaosin täyttäneet siirteen käsittely-tilalle asetettuja vaatimuksia.

Pääosa puutteista koski laatu-järjestelmää ja toiminnan riittä-mätöntä dokumentointia. Ha-vaittujen puutteiden jakaantumi-nen on esitetty kuvassa 2.

Toimiluvat

Lääkelaitos on myöntänyt tois-taiseksi 21 kudoslaitostoimilupaasekä yhden tuonnin poikkeuslu-van. Keväällä tarkastetut yksikötovat toimittaneet tarvittavia lisä-selvityksiä ahkerasti ja uusia toi-milupia valmistellaan. Lääkelai-tos julkaisee luettelon toimiluvansaaneista kudoslaitoksista verk-kosivuillaan. Toimiluvan saaneetkudoslaitokset tarkastetaan sään-nösten mukaisesti kahden vuo-den välein.

Sukusoluja käsittelevät kudos-laitokset tarvitsevat hedelmöitys-hoidon antamiseen myös hedel-möityshoidoista annetun lain no-jalla myönnetyn Terveydenhuol-lon oikeusturvakeskuksen luvan.TEOn ja Lääkelaitoksen lupame-

nettelyt ovat edenneet osittain sa-manaikaisesti, ja yhteistyö viran-omaisten välillä on ollut aktiivis-ta.

Kudosturvatoiminta

Kudoslaitoksen tulee arvioida ku-dosten ja solujen laatuun ja tur-vallisuuteen mahdollisesti vaikut-tavat vaaratilanteet ja haittavai-kutukset sekä suunnitella ja to-teuttaa korjaavat toimenpiteet.Vakaviksi arvioidut vaaratilanteetja haittavaikutukset tulee ilmoit-taa Lääkelaitokselle. Vuonna2007 ilmoitettiin 10 vakavaa vaa-ratilannetta, jotka koskivat ha-vaittuja puutteita kudosten ja so-lujen säilytys- ja jakelumenette-lyissä sekä mikrobikontaminaa-tioita siirteissä.

Lähitulevaisuuden hankkeet

Tulevaisuudessa haastetta niinkudoslaitoksille kuin toimintaavalvovalle viranomaisellekin tuokehitteillä oleva eurooppalainenkoodausjärjestelmä. Sen tavoit-teena on saada kullekin luovute-tulle tuotteelle yksilöllinen eu-rooppalainen koodi, jonka avullaluovuttaja ja siirre voidaan tun-nistaa ja jäljittää kattavasti.

Komissio on käynnistänyt pro-jekteja, joilla on tuotettu ja tuote-taan apuvälineitä kudoslaitostenlaatujärjestelmien perustamiseenja kehittämiseen sekä valvonnanyhdenmukaistamiseen.

Kudoslaitostoimintaa on ollutSuomessa ennen ja jälkeen direk-tiivien täytäntöönpanon. Uusienja yhteisten vaatimusten toivo-taan edelleen selkeyttävän ja yh-tenäistävän kudoslaitostoiminnankäytäntöjä ja lisäävän luottamus-ta niin kotimaassa kuin ulko-maillakin luovutettujen kudostenja solujen laatuun ja turvallisuu-teen.

TABU 4. 20081122

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Henkil

östön

pereh

dytys

doku

men

taat

io

Tilat ja

olosu

hdeva

lvonta

Kudosturv

atoim

inta

Auditoin

tijärje

stelm

ä

Siirte

iden

vapau

ttam

inen

käyt

töön

-toim

inta

ohjeistu

s

Luov

uttajie

nin

fekt

iote

stau

s

Laitt

eetja

niiden

seura

nta

-Jälji

tettä

vyys

(myö

s kriit

tiset

mat

eriaa

lit

Rekist

erise

loste

Toim

enku

vat

Poikke

amado

kum

enta

atio

-Vastu

uhenkil

öt

Hankin

tam

enet

telyt

Laat

ujärjes

telm

äM

uut

Kir

jatt

uje

npuutt

eiden

mää

rä

Kuva 2. Kudoslaitosten ennakkotarkatuksissa havaittujen puutteiden jakaantuminen.

Kudoslaitosten valvonnasta lisää verkossa

http://www.laakelaitos.fi/laaketeollisuus/kudoslaitos

Pia PihlavistoErikoistutkija, FaT

Valvontaosasto, laboratorio

Lääkelaitos

Marianne KyberTullikemisti, DI

Tullilaboratorio

Tom WikbergLaboratoriopäällikkö, FaT, dosentti

Valvontaosasto, laboratorio

Lääkelaitos

Lääkeväärennöksissä vääriä vaikuttavia aineita

Väärennettyjen lääkkeiden määräkasvaa voimakkaasti maailmalla,vaikka sekä kansainväliset orga-nisaatiot (1, 2) että kansalliset vi-ranomaiset (3, 4) toimivat aktii-visesti lääkeväärennöskaupan eh-käisemiseksi. Tullin EU:n rajoillatekemät lääkeväärennösten taka-varikot ovat lisääntyneet 51 %vuodesta 2006 (5). Suomen Tul-lin takavarikoimien lääkkeiden jaerilaisten väärennettyjen lääkkei-den määrät ovat myös lisäänty-neet vuosi vuodelta (6). Lääke-väärennöksiä ei ole kuitenkaantavattu Suomen laillisessa lääke-jakelujärjestelmässä.

Suomalaiset tilaavat usein in-ternetin kautta mm. potenssi-lääkkeitä ja dopingaineita, vaikkatämä on laitonta. Tullipostissa taimatkustajilta Suomen rajoilla ta-kavarikoidut epäilyttävät näytteettutkitaan Tullilaboratoriossa.Mahdollista rikostutkimusta var-ten riittää vaikuttavan aineentunnistaminen, joten Tullilabora-torio keskittyy kvalitatiivisiinanalyyseihin. Väärennetyt lääk-keet voivat sisältää myös muitavaikuttavia aineita kuin mitä pak-kauksessa ilmoitetaan, joten nii-

hin liittyy myös lääkevalvonnan vi-ranomaisia kiinnostavia turvalli-suusriskejä. Lääkelaitoksen labora-toriossa on tehty tullin takavari-koimista näytteistä jatkotutki-muksia ja kvantitatiivisia analyy-sejä. Tässä artikkelissa esitelläänviisi esimerkkitapausta väärenne-tyistä lääkkeistä, jotka sisälsivätvääriä aineita (taulukko).

Kamagra-tabletit sisälsivätklorokiinia

Monet aikaisemmin tutkitut Ka-magra-näytteet ovat sisältäneetoikeaa vaikuttavaa ainetta eli sil-denafiilia. Kuvan 1 Kamagra-tablettien havaittiin kuitenkin si-sältävän vain malarialääke klo-rokiinia. Lääkelaitos on varoitta-

Näyte Hankintamaa Oletettu sisältö Sisältö

Kamagra 100 tabletit,

7–081

Thaimaa (matkustaja) Sildenafiili 100 mg Klorokiini2 0,8 mg

Kamagra 100 tabletit,

8–081

Thaimaa (matkustaja) Sildenafiili 100 mg Klorokiini2 2,4 mg

Kamagra tabletit,

9–081, tabletti 1

Thaimaa (matkustaja) Sildenafiili 100 mg Sildenafiili 15,3 mg

Klorokiini 2 1,1 mg

Kamagra tabletit,

9–081, tabletti 2

Thaimaa (matkustaja) Sildenafiili 100 mg Sildenafiili 10,8 mg

Klorokiini

Sulfametoksatsoli

Cialis “new tadalafil”

tabletit

Kiina (internet) Tadalafiili 50 mg Sildenafiili 129 mg

Tamoxifen 10 tabletit Slovakia (internet) Tamoksifeeni 10 mg Sildenafiili 2,3 mg

Kuva 1. Kamagra-tabletit.

1 laboratorion tutkimusnumero2 difosfaatti

TABU 4. 2008 1133

TABU 4. 20081144

nut Kamagra-tableteista verkkosi-vuillaan (7).

Klorokiinin määrä oli hyvinpieni kaikissa tutkituissa Kamag-ra-tableteissa. Näytteissä 7–08 ja8–08 ei ollut lainkaan sildenafii-lia, kun taas näyte 9–08 sisälsi si-tä pienen määrän.

Yhden tutkitun tabletin kro-matogrammissa oli lisäksi yli-määräinen piikki (kuva 2). Tab-letti analysoitiin uudelleen neste-kromatografialaitteella, joka oliyhdistetty diodirividetektoriin ja

massaspektrometriin. Vertaamal-la näytteen sisältämän tuntemat-toman aineen ja referenssistan-dardin retentioaikaa sekä UV- jamassaspektrejä aine tunnistettiinsulfametoksatsoliksi (kuva 3).

Cialis Kiinasta myös suomenkielisellä tekstillä

Erektiohäiriölääkkeistä on maail-malla tarjolla paljon väärennök-siä. Tullin ja Lääkelaitoksen la-boratorioissa analysoitu Cialisoli väärennös, joka sisälsi verrat-tain suuren määrän sildenafiiliatadalafiilin sijasta (kuvat 4 ja 5).Vaikka tabletit muistuttivat alku-peräistä Cialista, pakkaus ei ollutalkuperäisen jäljitelmä (kuva 6aja 6b). Teksti oli englanninkieli-nen, mutta vaikuttavan aineennimi oli yllättäen myös suomeksi(tadalafiili)! Valmiste oli luulta-vasti suunnattu Suomen markki-noille.

Tamoksifeenitabletit sisälsivätvain sildenafiilia

Tässä esimerkissä Tamoxifen 10-nimiset tabletit (kuva 7) eivät si-sältäneet lainkaan antiestrogeenitamoksifeenia, jota käytetäänrintasyövän hoitoon, vaan vähäi-sen määrän (2,3 mg) sildenafiilia(kuva 8).

Päätelmiä

Lääke, joka sisältää väärää vai-kuttavaa aineita, voi olla tervey-delle haitallinen, koska • sillä ei ole aiottua farmakolo-

gista lääkevaikutusta • sen sisältämillä väärillä aineilla

voi olla vaikutuksia, joiden yh-teyttä lääkkeeseen voi olla vai-kea ymmärtää

Ei ole helppoa löytää selitystäsille, miksi väärentäjät ylipäätän-sä valmistavat ja markkinoivatlääkkeitä, jotka sisältävät vääriälääkeaineita, ja lisäksi selvästi te-rapeuttisia annoksia pienempinämäärinä. Esimerkiksi Kamagra-tabletit sisälsivät 1–2 mg kloro-kiinia (klorokiinia on yleensä250 mg/tabletti) ja Tamoxifen-tabletit sisälsivät vain 2 mg silde-nafiilia (sildenafiilia on yleensä25–100 mg/tabletti).

Tässä esitellyt yllättävät löy-dökset saattaisivat johtua • saastuneista tuotantolinjoista• joidenkin toisten lääkkeiden/

lääkeväärennösten valmistuk-sesta peräisin olevien ylijäämienkäytöstä väärennöksissä

• tahallisista tai tahattomista vir-heistä väärennösten valmistuk-sessa

B la n k

C h lo ro q u in e

R e fe re n c e s ta n d a rd

C h lo ro q u in e

K a m a g ra s a m p le 7 -0 8

C h lo ro q u in e

K a m a g ra s a m p le 8 -0 8

C h lo ro q u in e

S ild e n a fi l

U n k n o w n

K a m a g ra s a m p le 9 -0 8

Max : 250688Sulfamethoxazole

25

6.1

27

6.1

29

2.0

25

4.1

Max : 13280Kamgara sample 9-08

26

2.1

23

2.4

30

0.2

27

9.2

25

5.0

28

5.1

27

6.1

29

2.0 29

9.1

25

4.1

Kuva 3. Sulfametoksatsolistandardista ja Kamagra–näytteestä saadut massaspektrit.

Kuva 2. Klorokiinistandardin ja Kamagra-näytteidenkromatogrammit.

Kuva 6a.

Kuva 6b.

Kamagra sample 9-08

TABU 4. 2008 1155

Kuva 4. Cialis ”new tadalafil” –näytteen sekä tadalafiili- ja sildenafiilistandardien kromatogrammit.

Kuva 5. Sildenafiili- ja tadalafiilistandardeista sekäCialis ”new tadalafil” -näytteestä saadut UV-spektrit.Sildenafiilin ja Cialis ”new tadalafil”-tablettien spektritovat identtiset ja siksi kuvassa päällekkäin.

Kuva 7.

Cialis tablet sample

Tadalafil reference standard

Sildenafil reference standard

Sildenafil

Cialis tablet sample

Tadalafil

T a m o x if e n 1 0 t a b le t s a m p le

T a m o x if e n r e f e r e n c e s ta n d a r d

S i ld e n a f i l r e f e r e n c e s ta n d a r d

Kuva 8. Tamoxifen 10 -näytteen ja sekä tamoksifeeni- ja sildenafiili-standardien kromatogrammit.

Nämä esimerkit kuvaavat hy-vin lääkeväärennöksiin ja laitto-maan lääkekauppaan liittyviävaaroja ja ongelmia. Laittomanlääkekaupan ja siihen liittyvienterveysriskien minimoimiseksilääkeväärennöksiä ehkäisevää vi-ranomaisyhteistyötä on syytä jat-kaa ja tiivistää.

Viitteet1. http://www.who.int/medicines/ services/counterfeit/en/index.html2. http://ec.europa.eu/research/headlines/news/article_05_04_07_en.html3. http://www.laakelaitos.fi/kayttajat/laakevaarennokset4. http://www.tulli.fi/fi/03_Yksityis-henkilot/01_Matkustajat/02_Laakkeet/index.jsp5. http://europa.eu/rapid/pressReleases-Action.do?reference=IP/08/7576. http://www.tulli.fi/fi/08_Tullipiirit_ja_laboratorio/06_Tullilaboratorio/04_Toimintavuosi2007/06_Katsaus_rikostutkinnasta.jsp7. http://www.laakelaitos.fi/ajankoh-taista/lehdistotiedotteet/3/laakelaitos_varoittaa_kamagra-tableteista

TABU 4. 20081166

Uutta lääkkeistä

Rauhoittavana ja pahoinvointiavähentävänä lääkkeenä markki-noille 1950-luvulla tullut talido-midi poistettiin käytöstä pitkäksiaikaa teratogeenisuuden vuoksi.Uudisverisuonten muodostumistaestävien ja immunomodulaaristenominaisuuksiensa vuoksi se onpalannut käyttöön mm. myeloo-man ja joidenkin vaikeiden auto-immuuni- ja ihosairauksien hoi-dossa. Huhtikuussa 2008 talido-midi sai EU:n keskitetyn myynti-luvan multippeli myelooman hoi-toon.

Thalidomide Pharmion ontarkoitettu yhdessä melfalaaninja prednisonin kanssa ensilinjanhoidoksi potilaille, joilla on hoi-tamaton multippeli myelooma,jotka ovat iältään yli 65-vuotiaitatai joille ei voida antaa suuria an-noksia kemoterapiaa. Hoito tuleealoittaa ja sitä tulee seurata mul-tippelin myelooman (MM) hoi-toon perehtyneiden lääkäreidenvalvonnassa. Valmistetta määrä-tään ja annetaan ThalidomidePharmionin raskauden ehkäisy-ohjelman mukaisesti.

Suositeltava annos on 200mg/vrk korkeintaan kahtenatois-ta kuuden viikon syklinä. Lääkeotetaan iltaisin sen väsyttävänvaikutuksen vuoksi.

Potilasta on seurattava trom-boembolisten tapahtumien, peri-feerisen neuropatian, ihoreaktioi-den, bradykardian, synkopeen jauneliaisuuden havaitsemiseksi.Tromboosin estolääkitystä tulisi

growth factor) ilmenemisen estä-minen, endoteelisolujen prolife-raation estäminen, leukosyyttienmigraatioon liittyvien solupinnanadheesiomolekyylien säätely, syk-lo-oksigenaasi-2:n (COX-2) in-duktion estäminen sekä T- jaNK-solujen aktivointi.

Oraalisen annon jälkeen tali-domidin huippupitoisuus saavu-tetaan muutamassa tunnissa.Ruokailu hidastaa, mutta ei vä-hennä imeytymistä, joten lääk-keen voi ottaa ruoan kanssa. Ta-lidomidin puoliintumisaika plas-massa on noin 7 tuntia. Metabo-lia tapahtuu pääasiassa spontaa-nin hydrolyysin kautta, jotenmaksaentsyymien aktiivisuudenmuutos tai maksan vajaatoimintaei oletettavasti muuta metaboliaa.

Farmakokineettisiä yhteisvai-kutuksia ei ole havaittu. Steroidi-lääkitys saattaa nopeuttaa varfa-riinin metaboliaa, minkä vuoksiINR-arvoja tulee seurata tarkoinyhdistelmähoidon aikana.

Farmakodynaamisten yhteis-vaikutusten vuoksi tulisi olla va-rovainen käytettäessä samanai-kaisesti muita perifeeristä neuro-patiaa aiheuttavia lääkkeitä (mm.vinkristiini, bortetsomibi) tai kes-kushermostoa lamaavia aineita(talidomidin sedatiivisuus).

Teho

Tärkeimmässä kontrolloidussatutkimuksessa (IFM-99-06) oli447 multippeli myelomaa sairas-

TalidomidiThalidomide Pharmion 50 mg kapseli, Pharmion Ltd, Britannia

antaa vähintään viiden ensim-mäisen hoitokuukauden ajan niil-le potilaille, joilla on tromboosinmuita riskitekijöitä.

Talidomidia ei saa koskaanantaa naisille, jotka ovat raskaa-na tai saattavat tulla raskaaksi.Hedelmällisessä iässä oleviennaisten täytyy käyttää tehokastaehkäisymenetelmää, alkaen 4viikkoa ennen hoidon aloittamis-ta ja jatkuen 4 viikkoa hoidonpäättymisen jälkeen, ellei potilaspidättäydy täysin sukupuoliyh-dynnästä, mikä vahvistetaankuukausittain. Raskaustestit ontehtävä lääkärin valvonnassa 4viikon välein kaikille hedelmälli-sessä iässä oleville naisille. Tali-domidin pitoisuus spermassa onsamaa tasoa kuin plasmassa, jo-ten myös miespotilaan täytyyymmärtää teratogeeninen riski,jos hän on seksuaalisessa kanssa-käymisessä raskaana olevan taimahdolliseksi raskaaksi tulevannaisen kanssa.

Farmakodynamiikka ja -kinetiikka

Talidomidilla on uudisverisuon-ten muodostusta estävää, immu-nomodulatorista ja anti-inflam-matorista vaikutusta. Vaikutus-mekanismeja ei täysin tunneta,mutta tärkeitä tekijöitä ovat il-meisesti mm. TNF-alfan esto, sy-tokiinien tuotannon vähenemi-nen, fibroblastikasvutekijän jaVGEF:n (vascular endothelial

Pirkko PaakkariYlilääkäri

Lääketurvaosasto

Lääkelaitos

TABU 4. 20081177

tavaa, aiemmin hoitamatonta65–75-vuotiasta potilasta, jotkasatunnaistettiin kolmeen hoito-ryhmään. Talidomidin lisääminenvertailuhoitoon (M+P: mefalaani0,25 mg/kg + prednisoni 2 mg/kg/vrk viikon 1.–4. päivänä kuu-den viikon jaksoissa) pidensi elin-aikaa 18 kuukautta (elinajan me-diaani M+P -hoidolla 33,2±3,2kk ja M+P+T -hoidolla 51,6±4,5kk). Talidomidista saatava hyötyoli suurin huonoimman ennus-teen potilailla. Elinaika piteniyhdistelmähoidolla myös 15 kuu-kautta enemmän kuin suurian-noksisella sytostaatti- (mefalaani,vinkristiini, doksorubisiini) jakantasoluhoidolla.

Haittavaikutukset jaturvallisuus

Yhteensä 610 potilasta sai talido-midia kliinisissä tutkimuksissa.Yllämainitussa tärkeimmässä tut-kimuksessa hoidon pituudeksi olisuunniteltu 12 jaksoa 18 kuukau-den aikana. Noin puolet potilais-ta sai vähintään 9 jaksoa, talido-midihoidon keston mediaani oli10,5 kuukautta ja annoksen me-diaani 217 mg.

Kliinisesti tärkeimmät yhdis-telmähoidon haitat olivat syvätlaskimotukset ja keuhkoembolia,

perifeerinen neuropatia, joka voiolla pysyvä talidomidin haittavai-kutus, vaikeat ihoreaktiot, brady-kardia ja pyörtyminen.

Syvän laskimotukoksen il-maantuvuus on ollut 10–12 %,kun talidomidia on annettu sa-manaikaisesti deksametasonin taimelfalaanin kanssa (< 5 % käy-tettäessä vain talidomidia). Eryt-

ropoietiinin samanaikainen käyt-tö saattaa suurentaa riskiä edel-leen; niin on todettu käyvän aina-kin lenalidomidi/deksametasoni-hoidon kohdalla.

Vakavia haittavaikutuksia il-moitettiin 29,5 %:lla M+P -hoi-detuista ja 38,7 %:lla M+P+T -hoidetuista.

Haitta Potilaiden osuus prosentteina (n)

M+P+T (n=124) M+P (n=93)

Syvä laskimotukos/keuhkoembolia (slt/ke)vähintään 1 slt/ke 12,9 (16) 7,3 (14)

slt/ke, joka johti hoidon lopettamiseen 4,8 (6) 0,0 (0)

slt/ke, joka johti hoidon keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen 2,4 (3) 0,0 (0)

kuolemaan johtanut slt/ke 0,0 (0) 1,0 (2)

Neuropatiavähintään 1 neuropatiahaitta 55,6 (69) 4,1 (8)

neuropatia, joka johti hoidon lopettamiseen 17,7 (22) 0,0 (0)

neuropatia, joka johti hoidon keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen 30 (24) 0,0 (0)

Sydämeen kohdistuva haittavähintään 1 sydänhaitta 12,1 (15) 5,7 (11)

sydänhaitta, joka johti hoidon lopettamiseen 17,7 (22) 0,0 (0)

sydänhaitta, joka johti hoidon keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen 3,2 (4) 0,0 (0)

kuolemaan johtanut sydänhaitta 0,8 (1) 2,1 (4)

Ihohaittavähintään yksi ihottuma/ihoreaktio 10,5 (13) 3,6 (7)

ihohaitta, joka johti hoidon lopettamiseen 4,8 (6) 0,5 (1)

ihohaitta, joka johti hoidon keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen 1,6 (2) 0,0 (0)

Talidomidin lisääminen multip-

peli myeloomassa mefalaani-

ja prednisolonihoitoon pidensi

keskimääräistä eloonjäämisaikaa

18 kuukaudella. Taudin

etenemiseen kuluva aika piteni

17:sta 27:ään kuukauteen.

Talidomidin haittoja ovat

tromboemboliset komplikaatiot,

perifeerinen neuropatia ja

teratogeenisuus. Fertiili-ikäisten

naisten kohdalla on noudatetta-

va erittäin tiukkaa raskauden

ehkäisyyn tähtäävää ohjelmaa.

Miespotilaan tulee muistaa

kondomin käyttö, jos hän on

sukupuoliyhteydessä fertiili-

ikäisen naisen kanssa.

Kirjallisuus

Glasmacher A, Hahn C, Hoffman Fym. A systematic review of phase IItrials of thalidomide monotherapy inpatients with relapsed of refractorymultiple myeloma. Br J Haematol2006;132:584–93.

Hussein MA, Baz R, Srkalovic G. Phase 2 study of pegylated liposomaldoxorubicin, vincristine, decreased-frequency dexamethasone, and thalid-omide in newly diagnosed and relap-sed-refractory multiple myeloma. MayoClin Proc 2006;81:889–95.

Kastritis E, Dimopoulos MA. Thalid-omide in the treatment of multiplemyeloma. Best Pract Res Clin Haem-atol 2007;20:681–99.

http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/thalidomidepharmion/thalidomidepharmion.htm

Tutkimuksessa IFM–99–06 ilmoitettuja haittoja.

TABU 4. 20081188

Pirkko PaakkariYlilääkäri

Lääketurvaosasto

Lääkelaitos

LenalidomidiRevlimid 5 mg, 10 mg, 15 mg ja 25 mg kapseli, Celgene Europe Ltd,Britannia

Lenalidomidi kehitettiin pyrki-myksenä tuottaa talidomidin joh-dos, joka olisi vähintään yhtä te-hokas, mutta vähemmän haittojaaiheuttava immunomodulaattorikuin talidomidi. Noin vuosi sit-ten lenalidomid sai EU:n keskite-tyn myyntiluvan multippeli mye-looman hoitoon.

Revlimid on tarkoittu yhdessädeksametasonin kanssa sellaistenmultippelia myeloomaa sairasta-vien potilaiden hoitoon, jotkaovat saaneet vähintään yhtä ai-empaa hoitoa. Hoito tulee aloit-taa ja sitä tulee seurata multippe-lin myelooman (MM) hoitoonperehtyneiden lääkäreidenvalvonnassa.

Lenalidomidin suositeltavaaloitusannos on 25 mg/vrk ker-ran vuorokaudessa 28 vrk:n mit-taisten toistuvien hoitojaksojenvuorokausina 1–21. Deksameta-sonin annos on 40 mg/vrk kun-kin 28 vrk:n hoitosyklin vuoro-kausina 1–4, 9–12 ja 17–20 nel-jän ensimmäisen jakson aikana jasitten 40 mg/vrk syklin 1–4 päi-vänä. Antoa jatketaan tai muu-tetaan vasteen ja laboratoriolöy-dösten mukaan. Munuaisten va-jaatoiminnassa suositellaan an-noksen pienentämistä.

Lenalidomidin ja deksameta-sonin yhdistelmän käyttöön liit-tyy lisääntynyt syvien laskimotu-kosten vaara, jota samanaikainenerytropoeettisten aineiden anta-minen edelleen suurentaa. Trom-boosiprofylaksiaa tulisi suositella

lidomi imeytyy nopeasti ja huip-pupitoisuus plasmassa saavute-taan noin tunnissa. Ruokailu eivaikuta imeytymiseen. Lenalido-midin puoliintumisaika on 5mg:n annoksella noin 3 tuntia ja400 mg:n annoksella noin 9 tun-tia. Eliminaatio tapahtuu pää-asiassa muuttumattomana virt-saan. Munuaisten vajaatoimintapidentää puoliintumisaikaa, jo-ten lenalidomidin annosta pie-nennetään vajaatoiminnan asteenmukaan, ja munuaisten toimin-nan seurantaa suositetaan hoi-don aikana.

Lenalomidi 10 mg/vrk lisäsidigoksiinin 0,5 mg kerta-annok-sen plasma-altistusta 14 %, min-kä takia suositetaan digoksiinipi-toisuuden seurantaa hoidon aika-na. Myös steroidilääkityksenmahdollinen varfariinin metabo-liaa nopeuttava vaikutus on hyvämuistaa yhdistelmähoidon aika-na.

Teho

Lenalomidin tehoa ja turvalli-suutta on selvitetty yhdessä I/IIvaiheen ja kahdessa III vaiheentutkimuksessa yli 18-vuotiaillapotilailla, joilla tauti eteni ja jot-ka olivat saaneet multippeli mye-loomaan ainakin kaksi aikaisem-paa hoitosykliä. Satunnaistetuis-sa, kaksoissokkoutetuissa tutki-muksissa (MM–009 ja MM–010) verrattiin lenalidomidin jadeksametasonin yhdistelmää

erityisesti potilaille, joilla on vielälisäksi muita veritulpan riskiteki-jöitä. Potilaita tulee tarkkaillapaitsi laskimotromboembolianmyös neutro- ja trombosytope-nian varalta.

Lenalidomia koskevat samatraskauden poissulkemiseen liitty-vät ohjeet kuin talidomidia. He-delmällisessä iässä olevien naistentäytyy käyttää tehokasta ehkäisy-menetelmää, alkaen 4 viikkoa en-nen hoidon aloittamista ja jatku-en 4 viikkoa hoidon päättymisenjälkeen, ellei potilas pidättäydytäysin sukupuoliyhdynnästä, mi-kä vahvistetaan kuukausittain.Raskaustestit on tehtävä lääkärinvalvonnassa 4 viikon välein kai-kille hedelmällisessä iässä olevillenaisille. Lenalomidin pitoisuuttaspermassa ei tiedetä, joten mies-potilaan täytyy käyttää kondomiahoidon ja hoitotaukojen aikanasekä viikon ajan hoidon päät-tymisen jälkeen, jos kumppaninon mahdollista tulla raskaaksi.

Farmakodynamiikka ja -kinetiikka

Lenalidomidilla on talidomidintavoin uudisverisuonten muodos-tusta estävää, immunomodulato-rista ja antineoplastista vaikutus-ta. Se mm. estää hematopoeettis-ten kasvainsolujen proliferaatio-ta, tehostaa T- ja NK-solujen toi-mintaa ja estää monosyyttien sy-tokiinituotantoa.

Oraalisen annon jälkeen lena-

TABU 4. 2008 1199

deksametasoni-lume-yhdistel-mään. Näissä III vaiheen tutki-muksissa oli 704 potilasta, joista45 % oli vähintään 65-vuotiaita,iän mediaani oli 63 vuotta.

Lenalidomidi–deksametasoni -hoidolla vaste saavutettiin 58–59 %:lla ja deksametasonilla21–22 %:lla potilaista. Lenalido-midi pidensi merkitsevästi aikaataudin etenemiseen: yhdistelmä-hoidolla aika oli 48 viikkoa jadeksametasonihoidolla 20 viik-koa. Vuoden kuluttua hoidonalusta eloonjäämisluku oli 82 %yhdistelmällä hoidettujen ja 75 %deksametasonilla hoidettujen jou-kossa. Myös aikaisemmin talido-midilla hoidetut potilaat hyötyi-vät hoidosta muiden tavoin.

Haittavaikutukset ja turvallisuus

Kliinisissä tutkimuksissa lenalido-mia sai 305 potilasta, joista 163sai sitä yli 52 viikkoa. Hoidonkeston mediaani oli 44 viikkoa.

Neutropenia ja trombosytope-nia olivat yleisimmät syyt, joidentakia lenalidomidin annosta täy-tyi pienentää. Neuropatiaa ja pa-

restesiaa ilmoitettiin vain muuta-ma tapaus (5–8 %), ja niitä ilme-ni yhtä paljon yhdistelmähoidonkuin pelkän deksametasonin ai-kana. Syvien laskimotukosten jakeuhkoembolian vaara lisääntyiannoksen ja muiden riskitekijöi-den (erytropoietiini- tai kasvute-kijähoito, aikaisempi laskimotu-kos).

Kirjallisuus

Breitkreutz I, Raab MS, Vallet S ym.

Lenalidomide inhibits osteoclastogene-

sis, survival factors and bone-remode-

ling markers in multiple myeloma.

Leukemia 2008 Jul 3 (Epub ahead of

print).

Dimopoulos M, Spence A, Attal M ym.

Lenalidomide plus dexamethasone for

relapsed or refractory multiple myelo-

ma. N Engl J Med 2007;357:2123–32.

Shah SR, Tran TM. Lenalidomide in

myelodysplastic syndrome and multiple

myeloma. Drugs 2007;67:1869–81.

http://www.emea.europa.eu/humandocs/

Humans/EPAR/revlimid/revlimid.htm

Haitta lenalidomidi +

deksametasoni

lume +

deksametasoni

Neutropenia1.–4. asteen 43,1 (152) 6,6 (23)

3.–4. asteen 35,4 (125) 3,4 (12)

Trombosytopenia1.–4. asteen 22,7 (80) 10,6 (37)

3.–4. asteen 13,0 (46) 6,3 (22)

Syvä laskimotukos 7, 1 (25) 3,1 (11)

keuhkoembolia 3,7 (13) 0,9 (3)

Sydämeen kohdistuva haitta (vakava) 7,6 (27) 3,4 (12)

Ihottuma 21,5 (76) 10,0 (35)

Uutta lääkkeistä

Lenalidomidi multippeli myeelo-

man hoidossa pidensi keskimää-

räistä eloonjäämisaikaa 20

kuukaudesta 48 kuukauteen

pelkkään deksametasonihoitoon

verrattuna. Taudin etenemiseen

kuluva aika piteni 17:sta 27:ään

kuukauteen. Lenalidomidin

ääreishermostoon kohdistuva

toksisuus on selvästi vähäisem-

pää kuin talidomidilla, samoin

sedatiivisuus. Lenalidomidin

käyttöä eniten rajoittavat haitat

ovat neutropenia ja trombosyto-

penia sekä syvän laskimotukok-

sen riski, joka ilmeisesti on

kuitenkin pienempi kuin talido-

midilla.

Talidomidin sukulaisaineena

lenalidomidi voi olla teratogee-

ninen. Fertiili-ikäisten naisten

kohdalla on noudatettava

erittäin tiukkaa raskauden

ehkäisyyn tähtäävää ohjelmaa.

Miespotilaiden tulee muistaa

kondomin käyttö, jos he ovat

sukupuoliyhteydessä fertiili-

ikäisten naisten kanssa.

Tutkimuksissa MM–009 ja MM–010 ilmoitettuja haittoja, potilaiden osuus prosentteina (n).

TABU 4. 20082200

Euroopan yhteisön lääkedirektii-vit ja -ohjeistot edellyttävät jatku-vaa tieteellisen kehityksen seuraa-mista ja tarvittavien muutostentoteuttamista, jotta lääkevalmis-teiden voidaan katsoa olevan ny-kypäivän vaatimustasolla. Kasvi-rohdosvalmisteita (ja perinteisiäkasvirohdosvalmisteita) koske-vien pitoisuusmääritysmenetel-mien kehittyminen on johtanutmyös uudenlaisiin haasteisiin.Näiden tunnistaminen ja niihinreagoiminen on välttämätöntä,jotta voidaan pitää ajan tasallavalmistetiedot ja välttää harhaan-johtavien tietojen antaminen.

Kehitystyön hyötyjä

Analyysimenetelmien kehittyessäovat myös kasviperäisten lääke-valmisteiden pitoisuusmääritys-menetelmät tarkentuneet. Ennenanalyysimenetelmän vaihtamistatarvitaan perusteellinen arvio uu-den menetelmän eduista. Uudentai parannetun pitoisuusmääritys-menetelmän vertaaminen jo käy-tössä olevaan menetelmään on ai-na tarpeen. Toisinaan arvioinnis-sa voidaan päätyä siihen, etteikäytössä olevaa analyysimenetel-mää kannatakaan vaihtaa. Kui-tenkin, erityisesti kasviperäistenlääkevalmisteiden kohdalla pitoi-suusmääritysmenetelmiä kehittä-mällä saavutetaan usein selviäetuja. Esimerkiksi lähtömateriaa-lina käytettävän kasvimateriaalin(kasviperäinen aine) laadun var-mistaminen, kasvirohdostuotteen

tasalaatuisuuden selvittäminen jakasvirohdosvalmisteen säilyvyy-den seuraaminen parantuvat, kunvalitaan tarkoituksiinsa parhaitensopivat analyysimenetelmät. Ontärkeää huomata, että kyse on pi-

toisuusmääritysmenetelmän ke-hittämisestä ja menetelmässä ta-pahtuvista muutoksista, ei välttä-mättä ollenkaan siitä, että valmis-teen koostumus tai valmistusme-netelmä muuttuisi.

Mäkikuisma (Hyperici perforati herba)

Menetelmäkuvaus Määritettävät yhdisteet Erityistä Tulokset

fotometrinen

(DAC 86-3, suppl.

91)

diantronit hyperisiininä lipofiilisten yhdisteiden

poisto dikloorimetaanil-

la ennen määritystä

ei-spesifinen menetelmä,

silti tulokset melko lähellä

todellisia

fotometrinen

(Ph. Eur.)

kokonaishyperisiinit

hyperisiininä

ei lipofiilisten

yhdisteiden poistoa

ennen määritystä

ei-spesifinen menetelmä +

tuloksessa mukana myös

lipofiiliset yhdisteet ->

tulokset suurempia DAC-

menetelmään verrattuna

HPLC hyperisiini + pseudo-

hyperisiini hyperisiininä

yksittäiset yhdisteet

määritetään ja

määrityksen jälkeen

lasketaan yhteen

spesifinen menetelmä,

tulokset lähimpänä

todellista tilannetta

Orapihlaja (Crataegi folium cum flore)

fotometrinen

(DAB)

flavonoidit aluminiumkloridi-

käsittely ennen

määritystä

ei-spesifinen menetelmä,

määrityksessä mukana

vain O-glykosidit

fotometrinen

(Ph. Eur.)

flavonoidit boorihappo/oksaali-

happokäsittely ennen

määritystä

ei-spesifinen menetelmä,

määrityksessä mukana

sekä O- että C-glykosidit ->

tulokset suurempia DAB-

menetelmään verrattuna

Orapihlajauute (Crataegi e foliis cum floribus siccum)

fotometrinen

(DAB)

flavonoidit ei-spesifinen menetelmä,

määrityksessä mukana

vain O-glykosidit

HPLC flavonoidit spesifinen menetelmä,

määrityksessä mukana

vain C-glykosidit

(viteksiini/isoviteksiini)

Sari KoskiErikoistutkija

Myyntilupaosasto

Lääkelaitos

Analyysimenetelmien kehitys tarkentaa kasvirohdosvalmisteiden laatua

Kasvirohdosvalmisteet

TABU 4. 2008 2211

Käytännössä

Kun pitoisuusmääritysmenetel-mät tarkentuvat, määritettävienkasviperäisten yhdisteiden tai yh-disteryhmien määrittäminenkintarkentuu. Käyttämällä ajan ta-salla olevia analyysimenetelmiä,kasviperäisen lääkevalmisteenvaikuttavista aineista (kasviperäi-nen aine tai kasvirohdostuote) jaloppu-tuotteesta saadaan määri-tettyä juuri niiden yhdisteiden taiyhdisteryhmien – merkkiaineiden– pitoisuudet, jotka kulloinkinovat kiinnostuksen kohteina. Eimääritetä enää vain epämääräistäjoukkoa samankaltaisia rakentei-ta sisältäviä yhdisteitä, vaan tar-kemmin tiettyä yhdistejoukkoa.Oheisessa taulukossa (lähde Gaedcke F ym.) on esimerkkejäpitoisuusmääritysmenetelmienkehityksestä.

Siirryttäessä käyttämään uuttatai parannettua pitoisuusmääri-

tysmenetelmää, on huomattava,että tulokset eivät välttämättäolekaan yhteneväiset. Menetel-miä vertailtaessa, spesifisten me-netelmien käyttöönotto usein pie-nentää pitoisuustuloksia. Toisaal-ta voi käydä myös niin, että uu-den spesifisen menetelmän tulok-set eivät olekaan vertailukelpoi-sia entisten tulosten kanssa.Määritettävän merkkiaineen taimerkkiaineryhmän vaihdostahuolimatta uudella pitoisuusmää-ritysmenetelmällä saavutetaantodennäköisimmin selvää etuaverrattuna entiseen.

Menetelmäkehityksellä vaiku-tuksia koostumusmerkintöihin

Määritetäänpä kasvirohdoksesta,kasvirohdostuotteesta tai kasvi-rohdosvalmisteesta sitten esim.kokonaishyperisiinipitoisuutta,flavonoidipitoisuutta tai muutapitoisuutta, saadaan erilaisia pitoi-suusmääritysmenetelmiä käyttäenusein hieman erilaisia tuloksia.Siksi ei olekaan yhdentekevää, mi-tä menetelmää käytetään ja mitentulokset esitetään eri yhteyksissä.

On huomattava, että mennei-nä vuosina julkaisuissa esitettyjenkasvirohdosvalmisteiden vaikut-tavien aineiden merkkiaineitakoskevat pitoisuustiedot perustu-vat pitkälti ei-spesifisiin pitoi-suusmääritysmenetelmiin. Näinsaatuja tuloksia on käytetty mm.erityyppisten kasvirohdosvalmis-teiden annosten laskemiseen.

Kun kasviperäisten lääkeval-misteiden pitoisuusmääritysmene-telmiä kehitetään ilman, että val-misteen koostumuksessa tai val-mistusmenetelmässä tapahtuumuutoksia, on kehitystyön seu-rauksena syntyvien pitoisuustu-losten muutokset otettava asian-mukaisesti huomioon ja tiedotet-tava niistä viranomaistahon lisäk-si myös valmisteen jakelijoita jaerityisesti valmisteen käyttäjiä.Esimerkiksi ilman asianmukaistaja riittävää tiedottamista tarkent-uneen pitoisuusmääritysmene-telmän takia pienentynyt koko-naishyperisiinipitoisuus voi johtaamäkikuismavalmisteen kohdallasiihen, että kyseisen kasvirohdos-valmisteen arvellaan muuttuneenheikkotehoisemmaksi.

Kirjallisuus

Gaedcke F, Stahl-Biskup E, Lang F ym.Problems with the introduction of newassay methods in pharmakopoeias andapproaches to the solution of theseproblems. PHARMEUROPA Vol. 20,No. 1, January 2008, 51–58.

Helliwell K. Introduction of new assaymethods – a problem symptomatic ofbroader issues requiring a more comprehensive resolution. PHARMEU-ROPA Vol. 20, No. 3, July 2008, 454–455.

Helliwell K. Herbal referencestandards. PHARMEUROPA Vol. 18,No. 2, April 2006, 235–238.

Kasvirohdosvalmisteen perusvaatimukset

• Sisällöltään sitä mitä luvataan

• Laadukkaiden raaka-aineiden

käyttö

• Valmistusketjun kaikkien

vaiheiden (lähtökasvi-

materiaalista valmiin tuotteen

kestoajan loppuun) jäljitettävyys

ja dokumentointi

• Tasalaatuisuuden osoittaminen

asianmukaisin tutkimuksin

• Oikeat ja todellisuutta vastaavat

myyntipäällysmerkinnät,

pakkausseloste ja valmiste-

yhteenveto

Haasteita perusvaatimusten toteuttamiselle

• Kasvimateriaali valmistusmateriaalina erityisen monimutkainen

• Kasvimateriaalin alkuperää ja käsittelyä (mukaan lukien myös mm. viljelyä,

sadonkorjuuta, kasvukauden aikana ja sen jälkeen käytettäviä aineita ja

menetelmiä, säilytystä) koskevien tietojen asianmukainen dokumentointi

ja saatavuus

• Valmistusmenetelmän ja analyysimenetelmien valinta ja kehittäminen

• Säilyvyyden osoittaminen

• Yhtenäisen, voimassa olevat vaatimukset täyttävän dokumentaation

laatiminen

Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana– uusittu opas valmistunutEnsimmäistä Lääkelaitoksenopasta jaettiin laajalti terveyden-huoltoon v. 2000. Hoitokäytän-nöt ja lääkevalikoima ovat sit-temmin muuttuneet, ja uutta tie-toa lääkehoidoista ja niihin liitty-vistä haitoista on kertynyt, jotenoppaan uudistaminen oli tar-peen.

Uusittuun oppaaseen on ke-rätty tuoreimmat tutkimustiedotäidin lääkehoidosta raskaudenja imetyksen aikana.

Luontaistuotteista ja kasvi-rohdosvalmisteista on oma osionsa kirjasen lopussa.

Lisäkappaleita voi tilata sähkö-postilla [email protected] puhelimitse (09) 4733 4289.

Inari Stenberg

TABU 4. 20082222

Ex tempore

Norfloksasiinin jamoksifloksasiininkäyttöön rajoituksia

EMEA rajaa kahden fluorokino-lonin käyttöä. Norfloksasiinia(Norfloxasin Sandoz, Norfloxa-cin Ratiopharm) ei suositellaakuutin tai kroonisen komplisoi-dun munuaistulehduksen hoi-toon, koska norfloksasiinin tehoatässä käyttöaiheessa ei ole osoi-tettu riittävän hyvin. Muut nor-floksasiinin käyttöaiheet säilyvätennallaan.

Moksifloksasiinin (Avelox)käyttöaiheita ovat kroonisenbronkiitin akuutti pahenemisvai-he, sairaalan ulkopuolella saatukeuhkokuume sekä akuutti bak-teerin aiheuttama poskiontelotu-lehdus. Moksafloksasiinia suosi-tetaan käytettäväksi vain toissi-jaisena antibioottina sen aiheut-tamien haittojen, erityisesti mak-sahaittojen, vuoksi. Moksifloksa-siinia tulisi käyttää kroonisenbronkiitin pahenemisvaiheen japoskiontelotulehduksen hoitoonvain silloin, kun muita antibioot-teja ei voi käyttää tai hoito niilläon epäonnistunut. Keuhkokuu-meen hoitoon sitä tulisi käyttäävain silloin, kun muuta antibi-oottia ei voi käyttää.

Lisäksi EMEA haluaa tiuken-taa moksifloksasiinin tiettyjähaittavaikutusvaroituksia. Näitäovat ripuli, sydämen toiminnan-vajaus naisilla ja vanhuksilla, vai-keat ihoreaktiot ja kuolemaanjohtavat maksavauriot. Lääkelai-tokselle on ilmoitettu yksittäisistämoksifloksasiinihoitoon liitty-neistä maksa- ja ihohaitoista.

Pirkko Paakkari

Etorikoksibi ja kohonnut verenpaine

EMEA suosittelee etorikoksibinvasta-aihetietojen päivittämistäkoskien hypertensiopotilaita, joi-den verenpaine ei ole riittävässähoitotasapainossa. Suosituksenmukaan etorikoksibia ei saakäyttää potilailla, joiden veren-paine on jatkuvasti yli 140/90mmHg. Lisäksi EMEA suositte-lee, että verenpaine tulisi tarkis-taa ennen etorikoksibin käytönaloittamista. Hoidon aloittamisenjälkeen potilaan verenpainetta tu-lee seurata kahden viikon ajan jasen jälkeenkin säännöllisesti.

Etorikoksibi kuuluu COX-2-selektiivisten tulehduskipulääk-keiden eli koksibien ryhmään.Koksibien käytön on jo aiemmintodettu lisänneen sydämeen ja ve-risuonistoon kohdistuneiden hait-tojen, mm. sydäninfarktin ja ai-vohalvauksen, riskiä, minkävuoksi näiden tuotetietoihin onlisätty varoituksia ja niiden käyt-töä on rajoitettu.

Tapani Vuola

Sähkötupakka lääkkeeksiLääkelaitos on luokitellut SuperSmoker -sähkötupakan lääkkeek-si valmisteen sisältämän nikotii-nin vuoksi. Sähkötupakka on sa-vuketta muistuttava muovitupak-ka, josta nikotiini imetään höy-ryn mukana suukappaleen kaut-ta.

Fredrickson Holdings Ltd ha-ki valmisteen luokittelua Suo-messa. Myyntilupaa lääkkeenävalmisteelle ei ole haettu.

TABU 4. 2008 2233

Eläimille mikrobilääkkeitä entistä enemmän

Eläimille käytettyjen mikrobi-lääkkeiden kulutus on kasvanutjo neljänä vuotena peräkkäin.Viime vuonna eläimille käytettiin12 % enemmän mikrobilääkkei-tä vuoteen 2003 verrattuna. Eni-ten on lisääntynyt injektionestee-nä annettavan penisilliinin käyt-tö, noin 1 500 kg (25 %). Peni-silliini on edelleen eläimille eni-ten käytetty mikrobilääke ja toi-seksi käytetyin on oraalisesti an-nettava sulfonamidi.

Vuoden 2007 kulutus

Eläimille käytettyjen mikrobi-lääkkeiden määrää on seurattuvuodesta 1995. Kokonaiskulutusväheni aluksi 18 tonnista noin13 tonniin vuoteen 2003 men-nessä, jonka jälkeen kulutus onkääntynyt kasvuun. Vuoden2007 kokonaiskulutus oli lähes15 000 kg lääkeaineita. Mikrobi-lääkkeiden kulutusluvut perustu-vat lääketukkukauppojen myyn-tilukuihin, joten eläinlajikohtai-sia tietoja kulutuksesta ei ole.Suurin osa mikrobilääkkeistä onhyväksytty käytettäväksi usealleeläinlajille.

Penisilliinejä myytiin viimevuonna 7 500 kg (kuva 1), mikävastaa yli puolta kaikille eläimillekäytettyjen antibioottien määräs-tä. Viiden viime vuoden aikanapenisilliinin kokonaiskulutus onlisääntynyt jopa 25 %.

Sulfonamidien kokonaiskulu-tus on nousun jälkeen palannutlähelle 2000-luvun tasoa. Tetra-sykliinien käyttö on ollut aikai-sempaan verrattuna maltillisem-paa. Makrolidien kulutus on pa-rina viime vuotena lisääntynyt.

On hyvä asia, että fluorokino-lonien käyttö ei ole suurentunut(alle 90 kg vuonna 2007). Fluo-

rokinolonit ovat tärkeitä ihmis-ten tiettyjen vakavien tulehdustenhoidossa, ja jotkut bakteerilajitkykenevät nopeasti kehittämäänvastustuskyvyn näille.

Miten mikrobilääkkeitä annetaan?

Suurin osa mikrobilääkkeistäkäytetään eläimille injektioina(kuva 2).

Injektiovalmisteiden käyttö onkasvanut 1 800 kg:lla vuodesta2003. Eniten on lisääntynyt peni-silliini-injektioiden käyttö, joidenosuus kaikista injektioantibioo-

teista oli 85 %. Myös injektioinaannettujen tetrasykliinien ja ami-nopenisilliinien kulutus on 2000-luvulla kasvanut.

Suun kautta annosteltavat val-misteet voidaan jakaa kahteenryhmään sen mukaan, onko netarkoitettu yksilölääkintään (tab-letit, oraalipastat) vai ryhmälää-kintään (rehun tai juomavedenmukana annettavat valmisteet).Ryhmälääkintään tarkoitettujenvalmisteiden osuutta kulutukses-ta ei ole aikaisemmin laskettu.Vuonna 2007 ryhmälääkintääntarkoitettuja valmisteita kului lä-hes 2 800 kg, mikä on puolet

Katariina Kivilahti-MäntyläEläinlääkäri

Myyntilupaosasto

Lääkelaitos

Eläinlääkkeistä

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Lääk

eain

etta

(kg)

Fluorokinolonit QJ01MA

Aminoglykosidit QA07AA, QJ01G, QJ01R,

QJ51RKloksasilliini QJ51CR, QJ51CF

Makrolidit ja linkosamidit QJ01F, QJ51FF90,

QJ01FA94Aminopenisilliinit QJ01CA, QJ01CR

Kefalosporiinit QJ51RD, QJ01DA

Tetrasykliinit QG01AA, QJ01AA, QD06AA

Sulfonamidit QJ01E

G-penisilliini QJ01CE, QJ01R, QJ51R

Kuva 1. Yleisimpien mikrobilääkkeiden kokonaiskulutus.

Kuva 2. Mikrobilääkkeiden käyttö antotavoittain.

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Lääk

eain

etta

(kg)

Umpeenpano-

valmisteet

Laktaatiokauden

intramammaarit

Oraaliset valmisteet

Injektiot

TABU 4. 20082244

kaikista suun kautta annettavistamikrobilääkkeistä ja 19 % mik-robilääkkeiden kokonaiskulutuk-sesta. Ruotsissa ryhmälääkintäänkäytettyjen mikrobilääkkeidenosuus oli viime vuonna 13 % (1).Suun kautta käytetyimpiä olivatsulfonamidit, seuraavina kefalos-poriinit ja tetrasykliinit.

Oraalisia sulfonamideja käy-tettiin viime vuonna lähes 500 kg(26 %) enemmän kuin 2003. Yli90 % kulutuksesta meni tuotan-toeläinten ryhmälääkintään.Myös suun kautta annettavaa tet-rasykliiniä käytetään lähes yksin-omaan tuotantoeläinten hoitoon,mutta sen kulutus on vuodesta2003 vähentynyt 400 kg:lla (28 %). Oraalisten valmisteidenkokonaiskulutus on pysynyt va-kaalla tasolla koko 2000-luvun,joten tetrasykliinin kulutus on to-dennäköisesti korvautunut sulfo-namideilla. Sekä sulfonamidejaettä tetrasykliinejä käytetäänmuun muassa hengitystietuleh-dusten ja ripulien hoitoon usealleeläinlajille, joten kulutukseneläinlajikohtaisesta jakaumasta eiole tarkkaa tietoa.

Eläimille käytetään pääosinensimmäisen polven kefalosporii-neja. Kolmannen polven kefalos-poriineja on eläimille hyväksyttyi-nä valmisteina saatavilla vain in-jektioina. Suurin osa kefalosporii-neista annetaan suun kautta pien-eläimille (lähes 1 000 kg, 94 %).Lypsylehmien utaretulehdustenpaikallishoitoon kefalosporiineis-ta käytettiin noin 60 kg (6 %)(2). Injektioiden osuus tästä viimevuona oli 3 kg (0,3 %).

Lehmän utaretulehduksen pai-kallishoitoon lypsykaudella käy-tettävien mikrobilääkkeiden kulu-tus eläintä kohti on vähentynyt2000-luvulla jatkuvasti (kuva 3),mutta nyt tilanne näyttää vakiin-tuneen. Intramammaareista eni-ten käytetyt mikrobilääkkeet oli-vat penisilliini (39 %) ja muutbeetalaktaamit (44 %) (2).

Miksi penisilliinien käyttö on lisääntynyt?

Injektiona annetun penisilliininkulutus on lisääntynyt 1 500 kg(25 %) neljässä vuodessa. Penisil-liini on tärkeä antibiootti erityi-

sesti naudan utaretulehduksenhoidossa, mutta myös sikojen jahevosten lääkinnässä. MyösRuotsissa ja Norjassa penisilliinitovat eläimille eniten käytettymikrobilääkeryhmä (1, 3).

Suomalaisissa mikrobilääkkei-den käyttösuosituksissa kapeakir-joinen penisilliini on ensisijainenvaihtoehto useimpiin eläinten in-fektioihin (4) eli ohjeita tältä osinnoudatetaan. Penisilliinin kulu-tuksen kasvu ei kuitenkaan olenäkynyt muiden mikrobilääkkei-den käytön vähenemisenä.

Maatalouden rakennemuutoson 2000-luvulla ollut rajua. Esi-merkiksi lypsylehmien lukumääräon vähentynyt huomattavasti (ku-va 3), mutta maitotuotos lehmääkohti on lisääntynyt (5). Joko lyp-sylehmiä lääkitään enemmän kuinennen tai sitten penisilliinin käyt-tö muille eläinlajeille on lisäänty-nyt huomattavasti. Hevosia onenemmän kuin aikaisemmin (6).Lääkittyjen hevosten lukumääränkasvu selittää vain pienen osankulutuksen suurenemisesta. Sika-loiden yksikkökoko on suurentu-nut, kuten myös sianlihan koko-naistuotanto (5).

Vuonna 2003 sallittiin penisil-liinin luovuttaminen varalle liha-sikojen niveltulehdusten ja hän-nänpurennan hoitoon (7), mikäon helpottanut yksittäisten lihasi-kojen lääkehoitoa, mutta toden-näköisesti lisännyt penisilliinin

kulutusta. Esimerkiksi lihasikojenhännänpurenta on kuitenkinmyös olosuhdeongelma, johonmm. sikalan eläintiheydellä ja ra-kenteilla sekä virikkeillä voidaanvaikuttaa (8).

Mikrobilääkkeiden käyttöeläimille Suomessa on kasvanutviime vuosina. Suurin osa mikro-bilääkkeistä annetaan eläimilleyksilöhoitoina, ja eniten käyte-tään kapeakirjoista penisilliiniä.

Kirjallisuus

1. SVARM 2007, Swedish VeterinaryAntimicrobial Resistance Monitoring,www.sva.se2. http://www.laakelaitos.fi/laaketeolli-suus/elainlaakkeet/elainlaakkeiden_kulutus3. Norm Vet 2006, Usage of Anti-microbial Agents and Occurrence ofAntimicrobial Resistance in Norway,www.vetinst.no4. Mikrobilääkkeiden käyttösuositukseteläinten tärkeimpiin tulehdus- jatartuntatauteihin, TyöryhmämuistioMMM 2003:9.5. Maatilatilastollinen vuosikirja 2007,Tike, www.mmmtike.fi6. Hevosten lukumäärä oli v. 2003 noin60 000 ja v. 2007 n. 70 000. Suullinentiedonanto. Jalostusagronomi TerttuPeltonen Hippos 27.8.2008.7. MMM:n asetus 23/EEO/2002.8. Schroder-Petersen DL ja SimonsenHB, Tail Biting in Pigs, The Vet.J.2001,162,196–210.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Tuubej

a/le

hm

ä

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Lypsy

lehm

iäx

1000

Laktaatiok. tuubeja/lehmä Umpeenpanotuubeja /lehmä

Lypsylehmiä x 1000

Kuva 3. Laktaatiokauden ja umpeenpanotuubien käyttö sekä lypsylehmien lukumäärä.

Lääkelaitoksen saaman tiedonmukaan internetissä myydäänAngels eyes -nimistä jauhetta pie-nikokoisilla valkoisilla koira- jakissaroduilla ilmenevän silmienkyynelvuodon ja sen aiheuttamanturkin värjäytymisen hoitoon.Angels eyes -valmiste sisältää vai-kuttavana aineena tylosiinitart-raattia. Se on makrolidiantibi-ootti, jota käytetään reseptilääk-keenä mm. koirien kroonistensuolistotulehdusten hoitoon. Suo-messa oraaliset mikrobilääkkeetovat poikkeuksetta reseptivalmis-teita.

Yksityishenkilöillä ei ole oi-keutta tuoda maahan lääkkeitäeläimille (1). Poikkeuksena onmaahantuonti samanaikaisestimaahantuotavalle lemmikkieläi-melle kyseisen eläimen sairaudenhoitoon (2). Tällöinkin lääkeval-misteita saa tuoda vain korkein-taan yhden kuukauden käyttöävastaavan määrän. Internetinkautta lääkkeiden tilaaminen eläi-melle ei ole sallittua. Yksityishen-kilö ei saa tuoda maahan myös-kään tuotantoeläinlääkkeitä.

Joissain tapauksissa voi ollahankalaa arvioida, onko tiettyvalmiste lääke vai ei. Lääkelai-toksen tehtävänä on lääkelain pe-rusteella päättää, onko valmisteSuomessa lääke. Luokittelupäätöstehdään koostumuksen, vaikutus-tavan ja käyttöaiheen perusteella.Angels eyes -valmisteen kohdallatulkintaongelmaa ei ole, vaan setäyttää lääkkeen määritelmäänkuuluvat ominaisuudet. Tylosiini-tartraatti on farmakologisesti vai-

kuttava lääkeaine ja sitä käyte-tään sairauden hoitoon.

Lääkevalmisteelta edellytetäänasianmukaista myyntilupaa taimuuta kulutukseen luovuttamistakoskevaa lupaa. Eläinlääkkeidenmyyntioikeus on vain apteekeillasekä eläinlääkäreillä (1, 3).Angels eyes -valmiste voidaanrinnastaa reseptilääkevalmisteisiinSuomessa.

Eläimen lääkehoidon tarpeenarviointi oireiden perusteella kuu-luu eläinlääkärille. Hän myöspunnitsee lääkkeen käytön hyö-dyn ja haitat määrätessään resep-tilääkettä eläimelle esimerkiksisilmätulehduksen hoitoon. Systee-

mistä antibioottia määrätäänyleensä vain vakavaan silmätuleh-duksen hoitoon, jolloin paikalli-sen antibiootin ei katsota riittä-vässä määrin kulkeutuvan silmänsyviin kudoksiin.

Valkoisilla koira- ja kissa-roduilla silmien alla olevien kar-vojen värjäytyminen ruskeaksi eiole asianmukainen käyttöaihemikrobilääkkeelle. Värjäytyminenjohtuu liiasta kyynelerityksestä,mikä aiheuttaa sen, että hiiva jabakteerit viihtyvät jatkuvasti kos-teissa karvoissa ja iholla. Toisinsanoen kyseessä on toissijainenpaikallinen pinnallinen tulehdus,jota ei hoideta mikrobilääkkeellä.

Lääkelaitos on erityisen huolis-saan Angels Eyes -valmisteenamerikkalaisilla verkkosivuilla an-netuista tuotetiedoista ja annos-tusohjeesta. Sivuilla kehotetaankäyttämään valmistetta päivittäinkolmen kuukauden ajan, jottakoirien silmien alapuoliset värjäy-tymät häviävät. Mikrobilääkkeenkäyttö eläimen ulkonäön paranta-miseksi ei ole mikrobilääkkeenasianmukaista käyttöä. Turhamikrobilääkkeen käyttö voi ai-heuttaa merkittäviä resistenssion-gelmia sekä vaarantaa lääkehoi-don tehon eläimen mahdollisissatulevissa tulehdussairauksissa.

Kirjallisuus

1. Lääkelaki 10.4.1987/395. 2. Valtioneuvoston asetus lääkevalmis-teiden henkilökohtaisesta tuonnistaSuomeen 1088/2002, 6 §. 3. Lääkeasetus 24.7.1987/693.

TABU 4. 2008 2255

Varo laittomia reseptilääkkeitä

Tita-Maria MuhonenEläinlääkäri

Myyntilupaosasto

Lääkelaitos

Kristiina PellasYliproviisori

Lääketurvaosasto

Lääkelaitos

Eläinlääkkeistä

Kroonisen liiallisen kyynelvuodonaiheuttama tyypillinen karvojenvärjäytyminen silmien alla.

Kuva Bror E. Westerholm