La varicella - Medico E Bambino Varicella-Zoster Immune Globulins is still recommended in immunocompromised children, su-sceptible pregnant women, newborn infant and premature infants.

Medico e Bambino 2/2005 89

Aggiornamentomonografico

L a varicella è una malattia esantema-tica infantile causata dal virus vari-

cella-zoster (VZV), uno degli otto Her-pesvirus che causano infezione nell’uo-mo. In particolare è un alfa-Herpesvi-rus, virus capsulato a doppia elica diDNA e il suo genoma virale codifica peroltre 70 proteine, includendo proteinebersaglio dell’immunità e la timidin-chi-nasi virale che rende il virus sensibileall’azione dell’aciclovir e ai relativi agen-ti antivirali. L’infezione primaria provocala varicella. Successivamente il VZV di-venta latente nelle cellule dei gangli deinervi spinali e cranici e la sua riattiva-zione può manifestarsi con l’herpes zo-ster.

EPIDEMIOLOGIA

Il VZV è ubiquitario, con epidemie an-nuali che sono più frequenti nelle regio-ni a clima temperato e nel periodo cheva dalla fine dell’inverno all’inizio dellaprimavera. Per ragioni non ancora note,la varicella è meno comune nelle zonetropicali, dove si verifica uno sposta-mento della malattia verso l’età adulta.

L’incidenza stimata si aggira attornoai 5000 casi/100.000 bambini ogni an-no1. Il 90% circa degli individui ha la va-ricella entro i 15 anni2-4, con picco mas-simo d’incidenza nell’età prescolare (3-6 anni)5.

È una malattia sostanzialmente beni-gna, con bassa mortalità, che è sempredovuta alla comparsa di complicanze.Nei soggetti immunocompetenti lamortalità complessiva è pari a 3-4/100.000 casi, ad eccezione dei bambi-ni sotto l’anno di vita dove la mortalitàsale a 10-30/100.0006.

A rischio sono anche i pazienti im-munodepressi, nei quali la mortalità puòarrivare addirittura al 10-15%, soprattut-

to nei casi non trattati con terapia antivi-rale7.

Un quadro riassuntivo del “peso”epidemiologico della varicella è ripor-tato nella Tabella I.

VIE DI TRASMISSIONE

Tra le malattie esantematiche infan-tili, la varicella è la più contagiosa, con

VARICELLA (Medico e Bambino 2005;24:89-98)

Key wordsVaricella, Complications, Management

SummaryThis is a review of varicella, its complications and management. Varicella is very contagiousand more then 90% of cases occur in individuals younger than 15 years of age. The avera-ge incubation period is 14 days, transmission occurs via contact with aerosolised dropletsfrom nasopharyngeal secretions of an infected individual. The period of infectivity is generallyconsidered to last from 48 hours prior to the onset of rash until skin lesions have fully crusted.Secondary bacterial infection of varicella lesions are the most common complications. Ne-crotizing fasciitis and the toxic shock syndrome, due to Staphylococcus aureus or Strepto-coccus pyogenes are the most severe complications. Viral dissemination and varicella pneu-monia are more common in adults, with a reported incidence of about 1/400 cases. Risk fac-tors linked to the development of varicella pneumonia include cigarette smoking, pregnancy,immunosuppression and male gender. Neurological complications associated with varicellaare cerebellar ataxia (an immunologically mediated demyelinating process) and encephali-tis, the pathogenesis of which is not completely understood. Post-exposure prophylaxis withVaricella-Zoster Immune Globulins is still recommended in immunocompromised children, su-sceptible pregnant women, newborn infant and premature infants. Before antiviral drugswere available, 30% of children with malignancies developed disseminated varicella and in-fection was fatal in 7-17% of cases.

Una rivisitazione con alcune novità e diversi punti fermi. Bibliografia recentissima.

La varicellaPATRICIA PETAROS, FEDERICO MARCHETTI

Clinica Pediatrica, IRCCS “Burlo Garofolo”, Università di Trieste

089-98 Aggiornamento 25-02-2005 10:47 Pagina 89

un tasso di trasmissione familiare del90%. Tale tasso scende al 10-35% in am-bienti “a contatto meno stretto”, comead esempio tra i banchi di scuola.

L’uomo è l’unico serbatoio e il conta-gio può avvenire in due modi:• per via aerea, da 2 giorni prima a 2

giorni dopo la comparsa della tipicaeruzione;

• per via mano-bocca, meno frequentee possibile per tutta la successiva fa-se vescicolare, e avviene per contattodiretto delle vescicole.

Quindi si è contagiosi da 2 giorni pri-ma fino a quando rimangono presenti levescicole senza crosta, in genere per 3-7giorni.

Il virus è estremamente labile e quin-di difficilmente trasmissibile attraversooggetti contaminati.

Il periodo di incubazione va da 10 a21 giorni, ma in media è di 14 giorni,tranne che nel neonato in cui può esse-re più breve. La somministrazione pro-filattica dell’aciclovir, invece, può pro-lungare il periodo di incubazione di unasettimana e farla arrivare a 28 giorni.

Dopo l’inoculazione del virus attra-verso la mucosa respiratoria si ha un’i-niziale replicazione virale nei linfonodiloco-regionali (4°-6° giorno dal contat-to). Successivamente si ha la fase dellaviremia primaria con replicazione delvirus a livello epato-splenico. Una vire-mia secondaria si ha verso il 9° giornodal contagio e persiste anche durante lacomparsa delle lesioni cutanee (gene-ralmente attorno al 14° giorno). Du-rante tale fase le cellule mononucleate

trasportano il virus a cute e membrane(generando nuovi gruppi di lesioni per3-7 giorni) ed è anche ritrasportato a li-vello della mucosa respiratoria duranteil periodo di incubazione tardivo, per-mettendo così il contagio di soggettisensibili 24-48 ore prima della comparsadelle tipiche vescicole8.

Il VZV può causare una infezione dis-seminata coinvolgendo il polmone, il fe-gato, il SNC e altri organi nel caso in cuil’ospite sia incapace di bloccare la vire-mia.

LA RISPOSTA IMMUNE

L’infezione primaria da VZV stimolala produzione di anticorpi IgG, IgM eIgA9 che si legano a diverse proteine vi-rali e hanno la funzione di neutralizzareil virus, direttamente o con l’aiuto delcomplemento, causando la lisi delle cel-lule infettate. La capacità soprattuttodelle IgG di inibire l’infezione da VZVin vivo è ampiamente dimostrata da stu-di clinici sull’efficacia della sommini-strazione a scopo profilattico di IgG ot-tenute da donatori con titolo alto anti-varicella (VZIG) in pazienti immuno-compromessi entro le 72 ore dal contat-to10. Infatti la presenza di anticorpi nellafase precoce di incubazione può limita-re l’infettività e la replicazione virale, li-mitando la gravità della malattia stessa eil rischio di polmonite varicellosa. Inol-tre IgG acquisite per via trans-placenta-re prevengono o riducono la gravità del-la varicella durante i primi 6 mesi di vi-ta11. Le IgM scompaiono generalmente

entro qualche mese, mentre le IgG per-sistono per anni e hanno la funzione diproteggere l’individuo contro le reinfe-zioni, neutralizzando il virus a livello delsito di inoculazione9.

In realtà, però, la replicazione viraledurante il periodo di incubazione (so-prattutto nella fase precoce) nella mag-gior parte dei soggetti immunocompe-tenti non riesce a stimolare l’immunitàumorale, e la produzione di anticorpi siverifica generalmente appena verso ilterzo giorno dall’inizio dei sintomi.Quindi l’immunità umorale è limitata otardiva nell’infezione primaria e la som-ministrazione di VZIG a bambini con va-ricella in fase acuta non ha indicazione.

Importante nel limitare e controlla-re l’infezione primaria è invece la rispo-sta T cellulare. Infatti in soggetti immu-nocompetenti la produzione di T linfo-citi specifici anti-VZV entro 72 ore dal-l’esordio dei sintomi comporta una ma-lattia lieve, mentre bambini con linfope-nia (<500/mm3) all’esordio della malat-tia sono a rischio di varicella severa, conviremia persistente e rischio di disse-minazione virale con infezioni poten-zialmente letali12.

La risposta T è inoltre critica nelmantenere un equilibrio tra l’ospite e ilvirus, come dimostrato dall’aumentatorischio di riattivazione del virus e com-parsa di herpes zoster in soggetti anzia-ni e in pazienti trattati con immunosop-pressori. Al contrario, un ridotto titolodi IgG specifiche non sembra invece es-sere correlato con la riattivazione en-dogena del virus.

LA CLINICA

Inizialmente, in circa la metà dei ca-si, si ha una fase prodromica (che durain genere 24 ore), caratterizzata da ma-lessere e febbre (raramente elevata,spesso non supera i 38.6 °C), anores-sia, cefalea e occasionalmente doloreaddominale; successivamente compa-re un esantema pruriginoso (maculo-papule) che inizia prima sulla testa, sulvolto e sul tronco, e poi si generalizza inmodo centrifugo a tutto il corpo. Le ma-culo-papule sono secondarie a una va-sculite che coinvolge i piccoli vasi e al-la fusione delle cellule epiteliali che

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Tabella I

QUADRO RIASSUNTIVO DEL “PESO” EPIDEMIOLOGICO DELLA VARICELLA

Incidenza 5000 casi/100.000/anno

Sieroprevalenza 5-9 aa 80-85%per fasce d’età 10-14 aa 82-92%

15-34 aa 94%> 35 aa 99%

Necessità di ricovero 1/550 casi di varicella 4.1 ricoveri /100.000 abitanti/anno per varicella primaria16.1 ricoveri /100.000 abitanti/anno per herpes zoster

Mortalità Soggetti immunocompetenti 3/100.000 casi/annoBambino < 1 anno di vita 10-30/100.000 casi



formano cellule multinucleate. Tali cel-lule evolvono successivamente in ve-scicole chiare e piene di liquido, attra-verso una progressiva degenerazione“balloniforme” e riempimento deglispazi intercellulari con liquido chiaro(Figura 1). Le vescicole vanno poi in-contro a intorpidimento e ombelicazio-ne dopo 24-48 ore circa e alla fine com-paiono le pustole e le croste. Classica-mente le lesioni della varicella non cau-sano cicatrici in quanto le cellule infet-

tate sono quelle epiteliali che sono su-perficiali. Talora però può esserci undanno dello strato germinale che com-porta cicatrici. È frequente invece lacomparsa di una transitoria lesione ipo-pigmentata, dopo la caduta della crosta.

Le lesioni della varicella tipicamentecompaiono a poussées e quindi si ha lapresenza simultanea di lesioni in variefasi evolutive (Figura 2). Le lesioni sututto il corpo sono tipicamente 200-300 esono comuni lesioni ulcerative anche acarico dell’orofaringe e della vagina.

Nuove lesioni compaiono nei primi 4giorni, mentre le croste generalmentesono presenti verso il 6° giorno. Nei ca-si di reinfezione familiare o nei casi coin-volgenti bambini più grandi le lesionipossono essere molto più numerose edurare per più tempo. Inoltre soggetticon disturbi cutanei pre-esistenti (ecze-ma, ustione solare) sviluppano un esan-tema varicelloso più severo.

Al contrario degli altri herpesvirus,la varicella quasi sempre dà segni dimalattia, ma va ricordato che esistonoanche casi lievi e addirittura casi asin-tomatici.

La varicella non complicata è gene-ralmente accompagnata da linfopeniae granulocitopenia. È frequente inol-tre una epatite subclinica, caratteriz-zata da un aumento delle transaminasiepatiche che può essere riscontrato finoal 77% dei casi13.

Le infezioni batteriche secondarieLe complicanze più frequenti (5%

dei casi) tra i bambini immunocompe-tenti sono le infezioni batteriche secon-darie, generalmente causate dalloStaphylococcus aureus e dallo Strepto-coccus piogenes (beta-emolitico di grup-po A) e possono essere favorite dal grat-tamento.

Sono più frequenti nei bambini sottoi 5 anni di età e classicamente compaio-no nei primi giorni di malattia (4° gior-no) con ripresa della febbre (o compar-sa di una febbre più elevata) e peggio-ramento delle condizioni generali. Piùfrequenti in assoluto sono le linfoadeni-ti, le celluliti e gli ascessi sottocutanei;raramente si può avere una sepsi batte-rica acuta. Batteriemie secondarie pos-sono dare polmonite (1/1000 casi) e piùraramente artrite o osteomielite. Un

tempestivo avvio della terapia antibioti-ca riduce il rischio di mortalità, anchese è sempre possibile una sepsi fatale ouna fascite necrotizzante. Quest’ultimaè una infezione severa dei tessuti sotto-cutanei, caratterizzata sul piano clinicoda compromissione delle condizionigenerali con febbre spesso elevata, ta-chicardia, pallore, e comparsa a livellodell’area affetta di eritema, dolore, ede-ma importante, evoluzione possibile ne-crotica (Figura 3). È causata da alcuniceppi di streptococco beta-emoliticoche producono esotossine con impor-tante capacità distruttiva dei tessuti lo-cali14. Alcuni autori hanno suggerito unapossibile associazione tra l’utilizzo difarmaci antinfiammatori non steroidei(FANS) come l’ibuprofene e l’aumenta-to rischio di fascite necrotizzante in pa-zienti con varicella, anche se tale asso-ciazione rimane controversa15,16. Rima-ne comunque ragionevole consigliaredi evitare i FANS come antipiretici e uti-lizzare il paracetamolo.

Sono stati descritti casi di sindromeda shock tossico da stafilococco estreptococco17.

La varicella

Figura 1. Tipici elementi vescicolari della va-ricella.

Figura 2. Presenza simultanea di diversi ele-menti (vescicolari, crostosi) in fase evolutivadella varicella.

Figura 3. Bambina di 10 anni con presenza diecchimosi a livello delle gambe, comparse incorso di varicella. Una coltura ottenuta dallelesioni crostose ecchimotiche ha evidenziato lapresenza dello streptococco beta-emolitico digruppo B. Presentava febbre elevata, con unquadro laboratoristico da coagulazione intra-vascolare disseminata. È stata trattata con rei-dratazione e terapia antibiotica per via endo-venosa (clindamicina).


La polmonite varicellosaLa disseminazione del VZV a livello

polmonare è una rara complicanza nelbambino sano, che presenta più fre-quentemente una polmonite batterica(1/1000 casi). La polmonite varicellosainterstiziale colpisce classicamente in-vece l’adulto sano con una incidenza di1/400 casi18 e una mortalità che si ag-gira attorno al 10-30%19 e che può arri-vare addirittura al 50%20 nei casi più gra-vi con insufficienza respiratoria che ri-chiedono ventilazione meccanica.

I fattori di rischio più frequente-mente associati alla comparsa di pol-monite varicellosa, oltre all’età adulta,sono il fumo, la gravidanza21, l’immuno-depressione7 e il sesso maschile22. Ge-neralmente compare 1-6 giorni dopol’eruzione vescicolare con progressivatachipnea, dispnea, tosse secca e ipos-siemia, e va trattata con aciclovir pervia endovenosa eventualmente asso-ciato nei casi più gravi a corticosteroi-di23, che comportano una risoluzionepiù tempestiva (ospedalizzazione piùbreve, meno giorni in terapia intensi-va) e una riduzione della mortalità.

Le complicanze neurologiche L’atassia cerebellare (1/4000) e la

pan-encefalite (1/10.000 casi) rappre-sentano le classiche complicanze neu-rologiche e sono la seconda causa piùfrequente di ospedalizzazione di bam-bini con varicella24. L’atassia cerebel-lare colpisce soprattutto bambini sottoi 5 anni e può raramente esordire du-rante la fase di incubazione, ma piùspesso comparire qualche giorno dopol’esordio del rash, a volte anche dopo.Clinicamente all’atassia si associano vo-mito, cefalea e talora letargia e rigiditànucale con nistagmo (25% dei casi). Ildecorso è generalmente benigno e nel-la maggior parte dei casi la guarigioneavviene nel giro di pochi giorni, al mas-simo un paio di settimane.

La pan-encefalite è la complicanzaneurologica più grave della varicella.Colpisce bambini tra i 5-14 anni ed è ca-ratterizzata da convulsioni, alterato sta-to di coscienza, febbre, cefalea, vomi-to, atassia. I sintomi iniziano 3-7 giornidopo la comparsa del rash. Anche senella maggior parte dei casi si ha unaguarigione senza esiti, l’encefalite vari-

cellosa presenta una mortalità del 5-10%. Una mortalità ancora maggiore èriportata in alcuni lavori datati, primache fosse scoperta l’associazione trasindrome di Reye e aspirina25.

La patogenesi della pan-encefalite,che in alcuni casi assomiglia all’encefa-lite da virus erpetico, è probabilmenteespressione di una replicazione del vi-rus nel SNC (presenza di anticorpi spe-cifici e di antigeni virali nel liquor)26. Lapatogenesi dell’atassia cerebellare nonè chiara, forse è di natura vasculitica.

La sindrome di Reye si presenta ti-picamente con una costellazione di-stinta di sintomi che includono nausea,vomito, cefalea, eccitabilità, delirio eprogressione verso il coma. Da quan-do, agli inizi degli anni Ottanta, è statascoperta l’associazione con l’assunzio-ne di aspirina, la sua incidenza è dram-maticamente diminuita (negli USA da555 casi nel 1980 a meno di 2 casi peranno nel periodo 1994 al 1997)27.

Se l’aspirina è sconsigliata nel bam-bino, è proscritta ancora di più nella va-ricella.

La porpora Le complicanze emorragiche della

varicella sono rare in soggetti sani e piùfrequenti in bambini immunocompro-messi. Una trombocitopenia acuta subase autoimmune28, associata a petec-chie, porpora, comparsa di vescicoleemorragiche, può essere presentenell’1-2% dei bambini. Talora si possonoverificare ematuria e sanguinamentogastrointestinale. Come nella sepsi, do-ve si ha un danno microvascolare perl’effetto procoagulativo delle citochineinfiammatorie, anche nella varicella esi-ste un rischio (basso!) ma peculiare divaricella emorragica, dovuta all’effettodella viremia sull’emostasi. Si è osser-vato che anche nel bambino sano la va-ricella si accompagna, nella maggiorparte dei casi, a un ridotto livello di pro-teina S, cui corrisponde un aumentodella concentrazione di fattore anticoa-gulante lupico, un aumento dei fram-menti della protrombina F1+2 e del D-dimero29.

Altre complicanze riportate sono lanefrite e la sindrome nefrosica30, la sin-drome uremico-emolitica, l’artrite31, lamiocardite32, la pancreatite33, l’orchite34.

LA VARICELLA NEL SOGGETTOIMMUNODEPRESSO

Prima dell’avvento della terapia anti-virale il 32-50% dei bambini con neopla-sie che contraeva l’infezione sviluppavauna forma disseminata di varicella, conalto rischio di polmonite secondaria(20-30%) e di altre localizzazioni secon-darie (encefalite, epatite, CID e varicel-la emorragica, infezioni batteriche se-condarie). In questa categoria di pa-zienti la mortalità per varicella va dal 7% al 17%7. Il rischio di una vari-cella disseminata è particolarmente au-mentato in soggetti con linfopenia(<500/mm3)7. Inoltre il rischio di pol-monite (30%) e di varicella fatale (10%) èaumentato soprattutto in pazienti conleucemia acuta, rispetto a pazienti conaltri tumori. I soggetti trapiantati inol-tre sono particolarmente a rischio diepatite e trombocitopenia.

Oltre che nei pazienti con neoplasiee soggetti trapiantati, la varicella puòessere particolarmente severa anchenei casi di artrite reumatoide, sindro-me nefrosica, rettocolite ulcerosa in te-rapia con corticosteroidi ad alte dosi ocon altri immunosoppressori. Anchesoggetti con immunodeficienze conge-nite o acquisite (HIV) sono a rischio divaricella severa e talora fatale.

Casi fatali di varicella sono descrittiin pazienti asmatici che durante il pe-riodo di incubazione hanno assunto altedosi di steroidi, mentre asmatici in te-rapia con corticosteroidi inalatori a bas-se dosi non sembrano essere a rischiodi varicella particolarmente severa. Cisono però alcune segnalazioni di casi divaricella ad andamento più grave in cor-so di terapia con steroidi inalatori35,36.

Tali segnalazioni sono per lo più epi-sodiche e non confermate da studi sucasistiche più ampie37.

Nei soggetti immunocompromessila varicella è caratterizzata inoltre da le-sioni molto più numerose, da una dura-ta molto più lunga, con nuove lesioniche compaiono anche dopo 7 giorni dal-la prima eruzione e con croste che ini-ziano a comparire attorno al 14° gior-no.

La Tabella II riporta le categorie dipazienti che sono a rischio di averecomplicanze severe in corso di varicella.





L’HERPES ZOSTER

Il VZV diventa latente nei nervi cra-nici e nelle cellule dei gangli delle radiciposteriori dei nervi spinali in tutti coloroche hanno avuto una infezione primaria.La sua riattivazione provoca la comparsadell’herpes zoster.

È raro nei bambini, tranne che inquelli con anamnesi di infezione fetale.L’incidenza dell’herpes zoster invece au-menta con l’età (la maggior parte dei ca-si si ha dopo i 45 anni) e con l’immuno-soppressione. L’incidenza si aggira at-torno a 3.4 casi per 1000 soggetti per an-no, e tale numero tende ad aumentarefino a 10 casi/1000 soggetti di età supe-riore ai 75 anni per anno. Nei bambinisotto i 10 anni invece l’incidenza scendea 0.74 /1000 soggetti/anno38. È più fre-quente anche nei pazienti trattati confarmaci immunosoppressori per neo-plasie o per prevenire il rigetto nel post-trapianto39. Anche il trattamento steroi-deo per via sistemica nelle malattie cro-niche, quali artrite reumatoide e LES,può predisporre alla riattivazione del vi-rus.

È meno contagioso rispetto alla vari-cella, ma può trasmettere la varicella pervia mano-bocca.

È caratterizzato da un rash vescicola-re localizzato che segue la distribuzionedermatomerica di un unico nervo sen-sitivo (Figura 4). Clinicamente, oltre alrash, sono presenti dolore molto intensoa livello delle lesioni, iperestesia, pruritoe febbre moderata (fuoco di S. Antonio).Contrariamente a quanto si verifica negliadulti, la nevralgia post-erpetica (persi-stenza del dolore per diversi mesi dallascomparsa del rash) è rara nei bambini.

Negli immunocompromessi la mani-festazione dermatomerica è più grave equesti pazienti possono presentare vi-remia che può causare polmonite, epa-tite, encefalite e CID.

I bambini con grave immunodefi-cienza (HIV) possono manifestare unamalattia rara cutanea cronica o recidi-vante, una retinite o il coinvolgimentodel SNC senza rash.

PREVENZIONE DOPO IL CONTATTO

Dopo il contatto con soggetto con va-ricella, per la profilassi della malattia(prevenzione secondaria) possonoessere utilizzate le immunoglobulineanti-varicella zoster e/o l’aciclovir. Esi-ste inoltre la possibilità di effettuareuna prevenzione primaria (prima delcontatto) attraverso la vaccinazione (dicui non parleremo).

Le immunoglobuline specifiche anti-varicella zoster (VZIG) sono soprattuttoIgG ottenute da donatori con alto titoloanticorpale contro la varicella e vengo-no utilizzate nel periodo precoce di in-cubazione, nei soggetti suscettibili ve-nuti a contatto con la malattia. La loroefficacia non è assoluta, e la loro som-ministrazione può prolungare il perio-do di incubazione fino a 21-28 giorni.Nei soggetti immunocompromessiperò la loro precoce somministrazionepreviene la disseminazione del virus, at-tenua le manifestazioni della varicella10 eriduce il rischio di polmonite varicello-sa7. Sono tanto più efficaci quanto pri-ma vengono somministrate, possibil-mente entro 4 giorni dal contatto.

Oltre che nell’immunodepresso, la

profilassi con le VZIG è indicata anchenel neonato figlio di madre che ha con-tratto la varicella nel periodo che va dai5 giorni prima a 2 giorni dopo il parto,nelle donne gravide suscettibili, neineonati prematuri ospedalizzati (Tabel-la III). In particolare, la somministra-zione di VZIG è raccomandata ancheper i neonati pretermine con età gesta-zionale < 28 settimane, anche se la ma-dre è sieropositiva, dato lo scarso pas-saggio di anticorpi materni prima della28a settimana di gestazione40.

L’aciclovir è un nucleoside sinteticoche viene riconosciuto dalla DNA poli-merasi virale come possibile substratoalternativo da incorporare nella catenadi DNA, provocando il rallentamento oil blocco della replicazione virale.

A scopo profilattico in bambini su-scettibili dopo contatto familiare, l’aci-clovir sembra prevenire la replicazionevirale in modo efficace se somministra-to durante la seconda viremia (dal setti-mo al nono giorno dal contatto)41. Glistudi clinici pubblicati in letteratura sul-l’efficacia profilattica dell’aciclovir som-ministrato in bambini sani sono cin-que41-45. Nessuno di questi studi è ran-domizzato e confrontato con placebo. Inquattro lavori è stato individuato ungruppo di controllo non trattato con aci-clovir41-44. Tutti questi studi hanno di-mostrato che la somministrazione del-l’aciclovir è in grado di prevenire la ma-lattia in buona parte dei casi esposti enei pochi casi nei quali la varicella simanifesta comunque, questa risulta piùlieve (Tabella IV). Le dosi efficaci va-riano da 40 a 80 mg/kg/die in 4 som-ministrazioni. Dosi più basse non sem-brano avere la stessa efficacia43.

La varicella

Tabella II

SOGGETTI A RISCHIO DI VARICELLA GRAVE

• Difetti congeniti dell’immunità cellulare

• Soggetti affetti da HIV

• Pazienti oncologici (soprattutto se in chemioterapia e con linfociti <500/mm3)

• Trapiantati d’organo

• Malattie polmonari croniche o cutanee croniche

• In trattamento steroideo cronico ad alte dosi o con altri immunosoppressori

Figura 4. Herpes zoster in un bambino di 3 an-ni: lesioni vescicolari con distribuzione derma-tomerica, che non superano la linea mediana.


Limitata è invece l’esperienza sull’u-tilizzo dell’aciclovir come profilassi peros, in soggetti immunocompromessi inassociazione con le VZIG. Il razionaledella somministrazione dell’aciclovir(come profilassi) assieme alle VZIG sta

nel fatto che le immunoglobuline da so-le non sono sempre in grado di preve-nire la varicella e fino al 61% dei casi sa-rebbe comunque a rischio di svilupparela malattia conclamata10. Anche se su ca-sistica limitata, interessante è l’unico la-

voro riportato in letteratura che utilizzal’aciclovir come profilassi assieme alleVZIG in 10 bambini in terapia con ste-roidi ad alto dosaggio per malattia re-nale cronica46. In questo studio nessu-no dei pazienti trattati ha sviluppato lamalattia.

Il rischio di un approccio profilatticosistematico è che l’aciclovir possa posti-cipare lo sviluppo della malattia in etàpiù adulta dopo un secondo contatto,con il rischio di sviluppare una malattiapiù grave.

In realtà è stato dimostrato che laprofilassi con aciclovir permette lo svi-luppo di una risposta immune cellulo-mediata specifica anti-VZV, che rimanepresente anche dopo alcuni anni dal pri-mo contatto45. Il follow-up di questi studiè però ancora troppo breve per poterescludere con certezza tale timore.

Al momento non è possibile trarredelle conclusioni definitive sulla indica-zione pratica all’uso della profilassi con



Tabella IV

EFFETTO DELL’ACICLOVIR SOMMINISTRATO COME PROFILASSI POST-CONTATTO IN SOGGETTI SANI NELLA PREVENZIONE DELLA VARICELLA

Gruppo trattato con aciclovir Gruppo di controllo non trattato

Dose Sieroconversione Varicella conclamata Varicella conclamatasenza malattia clinica (n°casi/n°casi esposti) (n°casi/n°casi esposti)(n°casi/n°casi esposti)

Suga S et al., 199341 40 mg/kg/die in 4 dosi 11/13 (85%) 10/13 (77%) 19/19 (100%)nei primi 7 gg dal contatto

(viremia primaria)

40 mg/kg/die in 4 dosi 11/14 (79%) 3/14 (21%) 25/25 (100%)dal 7°-9° g. dal contatto

Asano Y et al., 199342 40-80 mg/kg/die in 4 dosi 21/25 (84%) 4 /25 (16%) 25/25 (100%)x 7 gg dal 7°-9° g. dal contatto

Suga S et al., 199643 30-80 mg/kg/die in 4 dosi 22/28 (79%) 4/22 (18%)dal 6°-10° g. dal contatto

15-22 mg/kg/die in 4 dosi 17/22 (71%) 7/17 (41%) 23/23 (100%)dal 6°-10° g. dal contatto

5-11 mg/kg/die in 4 dosi 9/13 (69%) 7/9 (77%)dal 6°-10° g. dal contatto

Lin TY et al., 199744 40 mg/kg/die in 4 dosi 17/27 (63%) 2/27 (7.4%) 10/13 (77%)x 5 gg dal 9°-11° g. dal contatto

Kumagai T et al., 199945 40 mg/kg/die in 4 dosi 12/15 (80%) 2/15 (13%) No gruppo dal 7° al 14° giorno dal contatto di controllo

Nota. Nello studio di Suga S43 del 1996, alcuni pazienti in terapia profilattica con aciclovir non sono descritti al follow-up.

Tabella III

CANDIDATI ALLA PROFILASSI CON IMMUNOGLOBULINE-VZIG (dopo contatto certo con varicella)

• Bambini immunocompromessi* con anamnesi negativa per pregressa di varicella o di vaccinazione

• Gravide suscettibili

• Neonato figlio di madre che ha contratto la varicella nel periodo che va dai 5 giorni prima a 2 giorni dopo il parto

• Prematuri ospedalizzati (> 28 settimane di EG) figli di madre senza storia di varicella o con sierologia non protettiva contro la varicella

• Prematuri ospedalizzati (< 28 settimane di EG) indipendentemente dalla storia e dalla sierologia materna

*Anche in bambini affetti da HIV Tratto da: Red Book 2003, 26esima Edizione, pagina 67947.



aciclovir in quanto nessun studio pub-blicato è randomizzato e controllato e lacasistica riportata è ancora molto limi-tata e il follow-up è troppo breve. A ri-guardo l’ultima edizione del Red Book200347 non raccomanda l’utilizzo dell’a-ciclovir come profilassi.

A nostro avviso l’approccio profilatti-co può essere ragionevole nel pazienteimmunodepresso per i rischi che puòcorrere nel contrarre la varicella, vistaanche la possibilità che possa esserevaccinato in un secondo momento.

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

La terapia tradizionale della varicellasi basa sull’utilizzo di farmaci sintoma-tici quali gli antipiretici (paracetamolo),il talco mentolato ed eventualmente gliantistaminici per ridurre il prurito. L’u-so dell’aciclovir a scopo di ridurre lemanifestazioni cliniche della varicella edi prevenire le complicanze è contro-verso.

La terapia con aciclovir Nel primo e storico studio multicen-

trico randomizzato in doppio cieco, con-tro placebo, condotto su 815 bambinicon varicella altrimenti sani è stato som-ministrato aciclovir (20 mg/kg 4 vol-te/die) entro le prime 24 ore dall’esor-dio del rash e continuato per 5 giorni48.In questo studio è stato dimostrato che:• i bambini trattati con aciclovir hanno

meno lesioni rispetto al gruppo trat-tato con placebo (numero medio dilesioni 294 verso 347)

• la terapia con aciclovir riduce signifi-cativamente la durata di comparsadelle nuove lesioni (non più nuove le-sioni dopo 3 giorni di terapia, men-

tre il 20% dei pazienti del gruppo con-trollo continua a presentare nuovelesioni al sesto giorno)

• riduzione dei giorni di febbre (3-4giorni nel gruppo trattato; il 20% deibambini del gruppo placebo presen-tano febbre per più di 4 giorni)

• il gruppo trattato con aciclovir svi-luppa una risposta anticorpale equi-valente a quella del gruppo placebo

Altri 2 studi clinici randomizzati con-trollati verso placebo49,50 su casistichemeno ampie sono giunti agli stessi ri-sultati e sono stati inclusi nell’ultima re-visione della Cochrane (Tabella V)51.

In un recente lavoro italiano non ran-domizzato su 1094 pazienti seguiti da pe-diatri di base, la terapia con aciclovir, seiniziata entro 24 ore dall’esordio del rash,sembra essere associata a una duratadella malattia più breve rispetto al grup-po non trattato (7,6 giorni verso 9)52.

Anche se 294 lesioni verso 347 pos-

sono comportare una differenza “stati-sticamente significativa”, questa nellapratica clinica è sicuramente irrisoria.Gli unici benefici della terapia sarebbe-ro quindi la riduzione di 1 giorno di feb-bre e di 1 giorno di malattia (su 9 giornitotali medi di malattia).

Inoltre non è stata dimostrata l’effi-cacia dell’aciclovir nel prevenire le com-plicanze (Tabella VI) e ciò probabil-mente anche a causa del limitato nume-ro di pazienti arruolati e del relativobasso rischio di complicanze.

In sostanza, al momento, non ci so-no elementi sufficienti a favore dell’uti-lizzo dell’aciclovir nel bambino immu-nocompetente e anche la revisione del-la Cochrane51 giunge alla conclusioneche tale utilizzo è ancora controverso.

I risultati dell’uso dell’aciclovir inadulti riportati in letteratura sono circasovrapponibili a quelli del bambino equindi meno lesioni, meno febbre, gua-rigione più rapida53. Non ci sono però

La varicella

Tabella V

EFFETTO DELLA TERAPIA CON ACICLOVIR IN SOGGETTI NON IMMUNOCOMPROMESSI SU ALCUNE MANIFESTAZIONI DELLA VARICELLA, RISPETTO A UN GRUPPO DI CONTROLLO NON TRATTATO

Giorni di febbre Numero max di lesioni Giorni di prurito

Aciclovir Placebo Differenza Aciclovir Placebo Differenza Aciclovir Placebo Differenza

Dunkle, 199148 1.42 2.52 -1.09 294 347 -53 1.91 2.73 -0.82

Balfour, 199049 1 2 1 336 500 -164 3 3 0

Balfour, 199250 1.28 2.59 -1.31 397 421 -24 – – –

Tabella VI

EFFETTO DELLA TERAPIA CON ACICLOVIR IN SOGGETTI NON IMMUNOCOMPROMESSI SU ALCUNE DELLE COMPLICANZE

DELLA VARICELLA, RISPETTO A UN GRUPPO DI CONTROLLO NON TRATTATO

Aciclovir No aciclovir OR (95% IC)n/N totale n/N totale

CutaneeBalfour, 199049 1/31 3/31 0.31 (0.03-3.17)Balfour, 199250 0/50 1/52 0.34 (0.01-8.54)Dunkle, 199148 4/367 6/367 0.64 (0.18-2.3)

SNCBalfour, 199049 0/31 1/31 0.32 (0.01-8.23)Dunkle, 199148 0/367 1/357 0.32 (0.01-7.96)

PolmonariBalfour, 199049 4/31 3/31 1.38 (0.28-6.76)Dunkle ,199148 2/367 3/357 0.65 (0.11-3.89)


dati in letteratura sull’obiettivo sicura-mente più importante della terapia ecioè se l’aciclovir sia in grado di preve-nire le complicanze.

In conclusione, nel bambino sano laterapia con aciclovir per os non è consi-gliata vista la limitata efficacia, i costi, ela necessità di iniziare la terapia entro leprime 24 ore dalla comparsa del rash54.

Con tutti i limiti sovraesposti e dopoaver informato il paziente dei vantaggilimitati, la maggior parte dei lavori con-corda che la terapia per os con aciclo-vir, entro 24 ore dalla comparsa del ra-sh, e alla dose di 80 mg/kg/die in 4 do-si (adulto 800 mg per 5 volte/die) per 5giorni può essere presa in considera-zione nei soggetti a rischio di sviluppareuna malattia più severa55-57.

Riassumendo, questa categoria disoggetti include:• adulti sani• adolescenti (>12 anni)• bambini sotto l’anno di vita• soggetti in trattamento steroideo ad

alte dosi, o pazienti con malattie cro-niche polmonari, eczema, cardiopa-tici, diabetici.

Secondo alcuni Autori (Red Book)47

l’aciclovir potrebbe essere utilizzato an-che in presenza di casi familiari secon-dari, che di solito hanno un decorso piùgrave.

Queste raccomandazioni si basanosu un livello basso di evidenza, vale a di-re non supportato da studi clinici con-trollati e randomizzati e che tiene contodi un rischio maggiore delle categorieindicate di avere una varicella più gravee di una presunta (e ragionevole teoricaefficacia) dell’aciclovir nel ridurre lecomplicanze e/o la severità della malat-tia in questa tipologia di pazienti.

La terapia con aciclovir endovena La terapia con aciclovir per via endo-

venosa va iniziata invece tempestiva-mente al primo segno di malattia nel ca-so di pazienti:• immunocompromessi (Tabella II)• neonato (malato o ad alto rischio)

La dose consigliata è 5-10 mg/kg/do-se ogni 8 ore per almeno 7 giorni. La te-rapia per via endovenosa va continuataper almeno 48 ore e successivamente si

può passare alla via orale se il pazientenon è più febbrile e se non si ha com-parsa di nuove lesioni da almeno 24 ore.Sia che si tratti di soggetti trapiantati o dipazienti con tumori, la letteratura è con-corde su tale approccio58,59.

Tale terapia va iniziata anche in pre-senza di alcune complicanze gravi dellamalattia, indici di disseminazione vira-le, come la polmonite da varicella, l’en-cefalite, la trombocitopenia e l’epatite.

LA VARICELLA IN GRAVIDANZA

Le donne in età fertile sono general-mente già immuni (>90%) e il rischio dicontrarre la varicella in gravidanza èbasso (1-5 casi/10.000 gravidanze)60. Lavaricella in gravidanza può essere par-ticolarmente disturbante per la gravidae comporta una mortalità e una morbi-lità più elevate. In particolare, le donnein gravidanza sono a rischio di svilup-pare nel 10% dei casi polmoniti varicel-lose talora gravi e mortali.

Per quanto riguarda invece il feto, ilrischio di contrarre l’infezione e di svi-luppare una malattia dipende dall’epo-ca in cui la varicella viene contratta. L’in-fezione intrauterina è il risultato dellaviremia e della disseminazione del virusattraverso la placenta e può avvenire an-che in caso di lieve malattia materna.Nelle prime 20 settimane di gravidanzail rischio di infettare il feto risulta esse-re pari o inferiore al 2%61, e il bambino al-la nascita può presentare la cosiddettasindrome da varicella congenita, ca-ratterizzata da cicatrici cutanee (60%),cataratta o corioretinite (50%), ipoplasiadi un arto (40%), microcefalia (30%), ri-tardo mentale. In particolare le setti-mane più critiche sembrerebbero esse-re quelle dalla 13esima alla 20esima (ri-schio di embriopatia pari al 2% su 351gravide infettate, rispetto allo 0,4% di ri-schio per quelle infettate prima della13esima settimana)62. Dati più recentiindicherebbero una frequenza ancorapiù bassa (0,4%), indipendentementedal momento dell’infezione63.

A differenza di altre infezioni fetali(CMV, rosolia), inoltre, l’infezione vari-cellosa non è evolutiva61.

L’ecografia può rilevare alcuni segnidi embriopatia (ipoplasia di un arto, mi-

crocefalia). Esiste anche la possibilitàdi dosare gli anticorpi anti-VZV o ilDNA nel sangue fetale. Anche se la sie-rologia è in grado di identificare un’in-fezione precocemente durante la vita fe-tale, non può però predire la comparsadi sequele.

Data la rarità della sindrome, non cisono studi che documentino se l’aciclo-vir somministrato alla gravida infetta siain grado o meno di prevenire l’embrio-patia. Allo stato attuale delle conoscen-ze l’aciclovir viene somministrato sol-tanto per indicazione materna (adesempio, per la polmonite). Anche se ta-le farmaco sarebbe controindicato ingravidanza in quanto non sono noti glieffetti collaterali dell’aciclovir sul feto,non sono riportati, fino ad ora, effetticorrelabili alla tossicità del farmaco sulfeto.

Dalla 20esima settimana in poi il ri-schio di infettare il feto è ancora infe-riore (1%) e non ci sono rischi per il feto(che probabilmente sviluppa una ma-lattia intrauterina senza effetti teratoge-ni o malformativi) né manifestazioni cli-niche alla nascita. L’unica manifestazio-ne possibile è la comparsa di uno zosternei primissimi anni di vita.

La varicella torna ad essere preoccu-pante per il feto/neonato se la madre ac-quisisce l’infezione da 5 giorni prima a 2giorni dopo il parto (varicella perina-tale). In questo caso il rischio di conta-gio materno-neonatale può avvenire siaper via verticale che per via orizzontalee risulta essere molto alto (fino al 50%).Il neonato rischia di sviluppare una va-ricella neonatale grave e con alto rischiomortale (fino al 30% dei casi non tratta-ti)10,64. Il rischio maggiore si ha se il bam-bino nasce dopo la viremia materna eprima della comparsa degli anticorpimaterni. Questi bambini appaiono sanialla nascita, ma sviluppano segni e sin-tomi di varicella 5-10 giorni dopo il par-to. Pertanto, neonati con lesioni da vari-cella al momento del parto o entro i 5giorni di vita (e che quindi ricevono an-ticorpi materni per via transplacentareprima del parto) difficilmente sviluppe-ranno una malattia grave. Anche i neo-nati venuti a contatto con un soggettocon varicella diverso dalla madre, rara-mente sviluppano la malattia varicello-sa grave, perché la maggior parte di es-





si nascono da madri sieropositive equindi acquisiscono anticorpi specificimaterni. Senza profilassi e terapia, lamalattia può avere una incubazione bre-ve, un decorso simil-settico con polivi-scerite, interessamento neurologico,coagulopatie ecc.

Oltre all’embriopatia e alla grave va-ricella neonatale, diversi studi hannosuggerito una correlazione tra l’infezio-ne da varicella in gravidanza e un au-mentato rischio di aborti e parti prema-turi. In realtà tale rischio non è mai sta-to dimostrato e, se effettivamente esi-ste, verosimilmente è molto basso.

Lo zoster materno dall’altra parterisulta essere una minaccia trascurabileper il feto e il neonato, sia per la minimaviremia materna sia per il fatto che il fe-to e il neonato sono protetti dagli anti-corpi materni, e per tale motivo non vi èindicazione alla profilassi con le immu-noglobuline specifiche (VZIG).

Varicella perinatale e postnatale I nati di madre che ha presentato la

varicella da 5 giorni prima a 2 giorni do-po il parto vanno trattati, prima possibi-le dopo il parto, con le immunoglobulinespecifiche (Uman-VZIG fl 2 ml 100 UI)alla dose di 125 UI per via intramuscola-re. Il trattamento con VZIG è in grado diridurre la gravità della malattia, ma nondi prevenirla e comunque, anche se no-tevolmente ridotto, il rischio di mortenon è del tutto eliminato. Quindi il fol-low-up è essenziale per decidere se ini-ziare l’aciclovir non appena si manifestal’infezione. L’aciclovir va iniziato per viaendovenosa (30 mg/kg/die ev in 3 som-ministrazioni, per 7-10 gg) in caso dineonato infetto, anche di fronte a unaclinica lieve (poche vescicole) o pocospecifica di varicella (tachipnea, intolle-ranza alimentare).

È consigliabile inoltre isolare lamamma e il bambino, per minimizzare ilrischio di epidemie ospedaliere.

L’allattamento al seno non è con-troindicato, visto che non è dimostrato ilpassaggio del virus nel latte materno.

Nel caso della varicella postnatale(che insorge tra il 10° e il 30° giorno divita), acquisita dalla madre dopo la na-scita o per contatti con altri soggetti am-malati, la malattia è in genere più lieve.Ovviamente il rischio di malattia è mol-

to diverso se la varicella è stata contrat-ta dalla madre (che per forza è sierone-gativa) o un altro figlio (in questo casola madre è usualmente sieropositiva).Non esistono protocolli specifici, anchese qualche autore consiglia comunquela somministrazione delle immunoglo-buline specifiche (VZIG) che sembre-rebbero raccomandate solo nel primocaso (madre sprotetta e figlio sprotet-to), meno chiaramente nel secondo (ilneonato è comunque coperto dagli an-ticorpi materni).

Indirizzo per corrispondenza:Federico Marchettie-mail: [email protected]

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La varicella

MESSAGGI CHIAVE

❏ La malattia è obbligatoria in una po-polazione non vaccinata (90% di positi-vità a 15 anni); l’incubazione è in mediadi 14 giorni. ❏ La trasmissione avviene per via aerea(da 2 giorni prima a 2 giorni dopo lacomparsa dell’eruzione) e per contattodiretto fino a quando rimangono presentile vescicole senza crosta (in genere per3-7 giorni).❏ Le complicanze batteriche locali sonole meno rare. La più temibile è la fascitestrepto-stafilo-coccica e lo shock tossinicodovuto all’uno o all’altro dei due cocchi.❏ La disseminazione a livello polmonareè rara nel bambino sano, che presentapiù frequentemente una polmonite batte-rica (1/1000 casi). La polmonite varicel-losa interstiziale colpisce maggiormentel’adulto sano (incidenza 1/400 casi).Sesso maschile, fumo, gravidanza, im-munodepressione sono i fattori di rischio.❏ Le complicanze neurologiche sono lacerebellite (benigna, non rara, circa1/4000), la pan-encefalite, da probabi-le disseminazione virale (1/10.000), ela sindrome di Reye.❏ La prevenzione dopo il contatto congammaglobuline specifiche (VZIG) è an-cora indicata nell’immunodepresso, nel-le donne gravide suscettibili, nei preter-mine. La prevenzione dopo il contattocon farmaci antivirali (aciclovir) è di effi-cacia dimostrata, ma non viene ufficial-mente raccomandata, se non nei casi incui sono indicate le VZIG.❏ I neonati la cui madre ha presentatovaricella da 5 giorni prima a 2 giorni do-po il parto meritano una protezione conVZIG, un follow-up e un trattamento conaciclovir per via venosa all’esordio dellaprobabile malattia.❏ Anche la terapia con aciclovir è di ef-ficacia dimostrata, ma per la benignitàdella storia naturale della varicella non èformalmente raccomandata. Solo nelneonato e nel bambino immunocompro-messo è raccomandata, e in questi casiad alto rischio la via di scelta è quellavenosa.


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La varicella - Medico E Bambino Varicella-Zoster Immune Globulins is still recommended in immunocompromised children, su-sceptible pregnant women, newborn infant and premature infants.

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