La struttura quaternaria della deossiemoglobina prende il nome di : • forma T (tesa) • mentre quella della ossiemoglobina viene chiamata forma R (rilasciata); • nello stato teso vi sono una serie di interazioni elettrostatiche piuttosto forti tra amminoacidi acidi e amminoacidi basici che portano ad una struttura rigida della deossiemoglobina (ecco il perché del "forma tesa"), • mentre quando si lega l’ossigeno, l’entità di queste interazioni diminuisce (ecco il perché del "forma rilasciata"). ............................................................................................. ............................................................................................. ............................................................................................. ............................................................................................. ............................................................................................. .............................................................................................
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La struttura quaternaria della deossiemoglobina prende il ... 2^ parte 2013 Collageno e elastina 3... · La struttura quaternaria della deossiemoglobina prende il nome di : • forma
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La struttura quaternaria della deossiemoglobina prende il nome di :
• forma T (tesa)• mentre quella della ossiemoglobina viene chiamata forma
R (rilasciata); • nello stato teso vi sono una serie di interazioni
elettrostatiche piuttosto forti tra amminoacidi acidi e amminoacidi basici che portano ad una struttura rigida della deossiemoglobina (ecco il perché del "forma tesa"),
• mentre quando si lega l’ossigeno, l’entità di queste interazioni diminuisce (ecco il perché del "forma rilasciata"). ..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
Struttura quaternaria dellStruttura quaternaria dell’’ emoglobinaemoglobina
In seguito allIn seguito all’’ ossigenazione ossigenazione
i i dimeridimeri αα11ββ 11 ed ed αα22ββ 22 ruotano di circa 15ruotano di circa 15°° uno rispetto alluno rispetto all’’ altro.altro.
La struttura quaternaria della deossiemoglobina prende il nome di :
• forma T (tesa)• mentre quella della ossiemoglobina viene chiamata forma
R (rilasciata); • nello stato teso vi sono una serie di interazioni
elettrostatiche piuttosto forti tra amminoacidi acidi e amminoacidi basici che portano ad una struttura rigida della deossiemoglobina (ecco il perché del "forma tesa"),
• mentre quando si lega l’ossigeno, l’entità di queste interazioni diminuisce (ecco il perché del "forma rilasciata").
• Inoltre, in assenza di ossigeno, la carica dell’istidina vienestabilizzata dalla carica opposta dell’acido asparticomentre,
• in presenza di ossigeno, c’è la tendenza da parte della proteina, a perdere un protone;
• tutto ciò comporta che l’emoglobina ossigenata sia un acido più forte dell’emoglobia deossigenata: effetto bohr
in assenza di ossigeno, la carica dell’istidina viene stabilizzata dalla carica opposta dell’acido aspartico
in presenza di ossigeno, c’è la tendenza da parte della proteina, a perdere un protone;
StatoT (deossi)Stato R (ossi)
4 tra α1 e α21 tra α1 e β21 tra α2 e β11 intracatena per ogni β
Transizione T-R con cooperatività di legame
• La molecola di deossiemoglobina è mantenuta nella fo rma T dalla presenza di sei ponti salini intersubunità, quattro tra le catene αααα, uno tra le catene αααα1 e ββββ2 e uno tra le catene αααα2 e ββββ1.
• Inoltre nelle catene β β β β sono presenti anche due ponti salini intrasubunità.
• L'accesso dell'ossigeno agli eme α α α α sembra favorito, da un minor ingombro sterico, risp etto agli eme ββββ.
• Nella deossiemoglobina il ferro si trova fuori dal piano dell'eme verso l'istidina prossimale e l'eme assume una forma a cupola ("domed").
• Il legame dell'ossigeno ad una subunità provoca dell e variazioni conformazionali terziarie con la rottura dei ponti salini e rilascio di proto ni.
• La rottura di quattro dei sei ponti salini intersub unità e le variazioni conformazionali terziarie a livello dell'interfaccia αααα1ββββ2 modificano la costante dell'equilibrio conformazi onale T →→→→R a favore della struttura quaternaria R (Figura 6).
• Il gruppo eme amplifica i piccoli cambiamenti del r aggio atomico del ferro conseguenti alla transizione da alto a basso spin in un relativament e grande movimento dell'istidina F8.
• Tramite l'elica F il movimento è trasmesso all'inter faccia αααα1ββββ2 causando la destabilizzazione della struttura T rispetto alla R.
Una trattazione matematica di questo modello è stata sviluppata da Szabo e Karplus (Szabo & Karplus, 1972).
1 Torr. La pressione esercitata da una colonnina di mercurio di 1 mm. in condizioni standard.
I componenti principali dell‘aria sono:Azoto: 78% (Percentuale molare)
Ossigeno: 20,96%anidride carbonica: 0,03%Argon: 0,8%Altri gas : 0,21%Secondo la legge di Dalton, la somma delle corrispondenti pressioni parziali deve essere uguale alla pressione atmosferica (1 atm = 101,3 KPa) e infatti:azoto: 79,014 kPaossigeno: 21,232 kPaanidride carbonica: 0,0304 kPaargon: 0,8104 kPaaltri gas: 0,2127 kPaTotale (aria): 101,3 kPa
La normale pressione atmosferica può sostenere circa 760 mm di mercurio; quindi 1/760 di una atmosfera, o 1 mm di mercurio (mmHg), è da lungo tempo una unità di misura molto diffusa.
• Vi sono altri fattori che possono influire sulla capacità dell’emoglobina di legarsi all’ossigeno, uno di questi è la concentrazione di 2,3 bisfosfoglicerato.
• Il 2,3 bisfosfoglicerato è un metabolita presente negli eritrociti in concentrazione 4-5 mM (in nessun altra parte dell’organismo è presente in concentrazione così elevata).
• A pH fisiologico, il 2,3 bisfosfoglicerato è deprotonato ed ha su di sécinque cariche negative; si va ad incuneare tra le due catene beta dell’emoglobina perché tali catene presentano un’elevata concentrazione di cariche positive.
• Le interazioni elettrostatiche tra le catene beta ed il 2,3 bisfosfoglicerato conferiscono una certa rigidità al sistema: si ottiene una struttura tesa che ha scarsa affinità per l’ossigeno; durante l’ossigenazione, poi, il 2,3 bisfosfoglicerato viene espulso.
• Negli eritrociti c’è un apparato apposito che converte l’ 1,3 bisfosfoglicerato (prodotto dal metabolismo) in 2,3 bisfosfoglicerato in modo che esso raggiunga una concentrazione di 4-5 mM e che quindi l’emoglobina sia in grado di scambiare l’ossigeno nei tessuti.
2,3-BifosfogliceratoEffettore allosterico presente in concentrazioni va riabili nella cellula (g. rosso) si lega con alta affinità i n una nicchia prodotta da aa. con cariche +, il suo ruolo è quell o di stabilizzare la forma deossi con conseguente maggi or rilascio di ossigeno. Permette l’adattamento immediato ad alte quote, e l ’utilizzo dell’ossigeno materno dal feto Hb fetale due catene α e due catene γ al posto delle β.Le catene γ hanno Ser al posto His 143, questo elimina due cariche positivo dal sito per il BPG, riducendone l’affinità, l’assenza di BPG fa aumentare l’affinità dell’Hb fet ale a scapito di quella materna
5mM a livello del mare8mM in alta montagna.0mM l’Hb lega l’O con alta affinità
A livello del mare l’Hb è saturata nei polmoni(100mm Hg), nei tessuti (20mmHg), quindi trasferisce il 70% di O 2. La saturazione dell’Hb scende del 30% con l’altit udine,con l’aumento di BPG ritorna normale.
• Nello sviluppo di un essere umano vi sono dei geni che vengono espressi solo per un determinato periodo di tempo ; per tale motivo si hanno emoglobine diverse: fetali , embrionali , dell’uomo adulto .
• Le catene che costituiscono queste diverse emoglobine , hanno delle strutture differenti , ma con delle similitudini, infatti la funzione che svolgono è più o meno la stessa.
La catena γ presenta una ser al posto di una his in posizione 143, l’HbF ha quindi 2 cariche+ in meno nella sua cavità centrale, ha quindi bassa affinità per il 2,3BPG euna maggiore affinità per l’ossigeno dell’ HbM
Struttura quaternaria dell’Hb (4 eliche) determina il comportamento differente ad alta e bassa pP di O2; responsabile della curva sigmoidale (cooperatività)
La biosintesi del collagene avviene ad opera di diversi tipi cellulari a seconda del tessuto (ad esempio fibroblasti nel tessuto connettivo, osteoblasti nell’osso). Il processo inizia con la trascrizione del gene o dei geni e la maturazione dell’mRNA. Sono presenti sequenze che codificano per lunghi peptidi in eccesso rispetto alle molecole di collagene mature, quindi il collagene nasce come procollagene , prodotto che possiede rispetto al collagene due telomeri, uno N-Terminale e uno C-Terminale, che hanno struttura globulare. La traduzione avviene a livello dei ribosomi a ridosso della parete del RER (reticolo endoplasmatico rugoso) e la catena nascente di procollagenesubisce rimozione del peptide segnale e idrossilazione di specifici residui di prolina e lisina ad idrossiprolina e idrossilisina (ad opera di idrossilasi, con cofattore essenziale la vitamina C), con la produzione di catene alfa di procollagene.Tre di queste catene si avvolgono a formare una tripla elica, stabilizzata da legame a idrogeno tra amminoacidi idrossilati (legami crociati). Questa elica passa nell’apparato del Golgi dove viene completata la glicosilazione e da qui, attraverso vescicole di secrezione la molecola viene secreta all’esterno. All’esterno della cellula la molecola subisce l’azione di alcune procollageno peptidasi, che rimuovono i residui N-terminali e C-terminali trasformando il procollagene in tropocollageno
Le molecole di tropocollagene si dispongono in file parallele a formare fibrille. Le fibrille infine possono disporsi in fasci ondulati o paralleli per formare fibre e le fibre possono formare fasci di fibre.
Più di 1000 mutazioni nei 22 geni che cod. per il collageno e la sua sintesi, sono causa di molte patologie.
La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) si origina da: Carenza di lisil/prolil idrossilasi o carenza di procoll. peptidasi, o da mutazioni puntiformi della sequenza aminoacidica. Mutazioni del collageno di tipo III, importante componente delle arterie, è causa di disturbi vascolari potenzialmente letali.
Si associa anche a lassità della cute, oltre che lassità delle articolazioni.
Osteogenesi imperfetta (OI) o sindrome delle ossa di vetro, comprende un gruppo eterogeneo di patologie ereditarie. Tipo I, OI tardiva , si manifesta nella prima infanzia con fratture secondarie a traumi di minore entità, si può ipotizzare se l’ecografia prenatale mostra incurvature o fratture nelle ossa lunghe.
OI di tipo II o congenita ,
I pazienti muoiono prima della nascita o subito dopo il parto per insufficienza respiratoria
• L'elastina è una proteina costituente il tessuto connettivo: è elastica e permette a molti tessuti di tornare alla loro forma originaria dopo forze di stiramento o di contrazione.
• L'elastina è un costituente fondamentale della pelle, cui si deve la caratteristica risposta elastica quando il tessuto è sottoposto a tensioni meccaniche.
• L'elastina svolge un ruolo importante nelle arterie ed è particolarmente abbondante nei grandi vasi sanguigni come l‘aorta. Èanche un costituente strutturale molto importante dei polmoni, dei legamenti, della pelle, della vescica e della cartilagine.
• glicina, valina, alanina e prolina, aa che compongono l‘ elastina.
• è formata da molte molecole di tropoelastina (ad alfa-elica), idrosolubile e con massa molecolare di circa 70.000 dalton, legate da legame covalente formatosi tra le lisine (lisil ossidasi).
• Il prodotto finale consiste in un voluminoso composto insolubile con resistenti legami crociati di lisina.
• Desmosina e isodesmosina sono proteine collegate all'elastina.
L’Elastina è un polimero insolubile formato da tropoelastina, una proteina lineare di 700aa., prevalentemente piccoli e apolari (gly, ala, val). Inoltre presenta pro, e lys, ma solo tracce di HyPro e manca di HYLYs.
La tropoelastina viene secreta dalle cellule nello spazio extracellulare dove interagisce con una glicoproteina, la fibrillina , che ha funzione di impalcatura. Le lys di tre catene di tropoelastina vengono deaminate (D. Ossidativa) e le allisine di 3 catene di tropoelastina contigue con una lys, non modificata formano un legame crociato di desmosina
• Le cause: è una malattia genetica. • sul cromosoma 15 il difetto genetico che causa la MFS.• alterazione (mutazione) del gene della fibrillina-1 (FBN1). • La fibrillina-1 è una grossa glicoproteina, componente importante
delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. • la MFS, e dovuta,quindi, a una fibrillina-1 “difettosa”, • a tutt’oggi sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1; • è particolarmente difficile effettuare diagnosi genetiche per
identificare mutazioni. • Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di
lussazione isolata familiare del cristallino e, in p arte,dell’aneurisma aortico-toracico familiare..
Patologie collegate
Disturbi cardiovascolari .I disturbi più severi riguardano il sistema cardiovascolare. Il problema maggiore è costituito dalla dilatazione dell’aorta
Disturbi dell’apparato scheletrico .Le persone affette da MFS hanno aspetto “dinoccolato”e longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Le articolazioni sono “lasse”, con lussazioni ricorrenti. Spesso è presente piede piatto. Si possono avere anche deformità della gabbia toracica come il petto carenato (sterno all’infuori) e il petto escavato (sterno verso l’interno), e problemi alla spina dorsale come scoliosi e lordosi di gravità variabile. Un altro difetto frequente è la miopia.