La Melatonina RonaldGonzálezArgüello

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Fármacos 9 (2): 102-111, 19961409·1240/96

La MelatoninaUna revisión de su farmacologia

Ronald González Argüello

Farmacéutico Especialista en Farmacología. Profesor del Departamento deFarmacología y Toxicología Clinica de la Escuela de Medicina de la Univesidad deCosta Rica.

Resumen:La melatonina es una hormona de la glándulapineal, cuya secreción está bajo la influencia delciclo de luz-oscuridad. Su mayor concentración, enplasma, se encuentra durante la noche, por lo quese cree que juega un papel en la regulación delsuel'io. En dosis farmacológicas, puede actuarcomo facilitador del suefto e hipnótico. Además,algunos estudios muestran que podría tener unpapel en el tratamiento de la sintomatologia del "jetla9 6

, Sus efectos antlgonadales, aunque auncontroversia les, podrían ser importantes enalgunas patologías.

Palabras clave: MelatoninaInsomnio"Jet Lag"Pubertad Precoz.

1 liuroducción:

la melatonina (MLn se ha vuelto muy populardurante los últimos años a consecuencia de supapel en la inducción del sueño y de su capacidadpara aliviar los síntomas del ~jet lagn

, aún cuandosu papel fisiológico no está del todo claro.Además, se le han atribuido otros efectos, algunosde los cuales limitan con el borde de lacharlatanerla.

El primer efecto conocido de la actividad biológicade la MlT fue su capacidad para aclarar la piel dela Rana pipiens (1). Esta es una acción sobre losmelanóforos y es la responsable de su nombre.Sin embargo la MLT no muestra este efecto en lapiel de los humanos.

Esta pequeña revisión pretende reforzar y, a la vez,actualizar el conocimiento que de esta hormonatiene el personal de salud. Esto con el fin de que

adquiera mayores elementos de juicio y, asi, puedadiscriminar entre la propaganda y el verdaderoconocimiento cientifico.

2. Síntesis de la Melaton/na:

la MLT fue descubierta por Lemer en los afiascincuentas y es el producto de la glándula pineal(2). Dicha glándula está en capacidad detransformar el neurotransmisor 5-hidroxitriptamina(serotonina) en MLT (Ver Figura 1). Es, por lotanto, una hormona de naturaleza no peptídica. LaS-hidroxitliptamina procede del triptófano, unaminoácido de tipo indÓlico. Los pinealocitosprimero acetilan la S·hidroxrtriptamina, por mediode una N-acetittransferasa, para convertir1a en N~

acetil·5-hidroxitriptamina la cual es metilada, enpresencia de la S-adenosilmetionina, por unahidroxiindol-C-metiltransferasa (HIOMn para darfinalmente la N-acetil-5-metoxitriptamina (MLn (3).Ver Figura 1.

Figura 1Síntesis de la MLT a partir del triptófano (4)

, Tripl6fano..... "

" ". r(:-Hidroxilriplófano)

-r.¡5! ,.

r---<~~l~~"

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Figura 2Conexiones nerviosas a la glándula pineal

OSCURIDAD

J:¡¡::;¡:., •

Gar¡glio CervicalSuperior

GLAIfDULA PINEAi:

HIPOTAlAMONúcleo SupraQuiasmalico

FibrasRetinohipotaJ8micas

LUZ _

''Todo entra por los ojosW, dice un viejo refrán, y sepuede ai'l.adir: incluso la regulación de la secrecióncíclica de MLT. La regulación directa de lasecreción de la MLT está sujeta a la inervaciónsimpática, pero todo se inicia en los fotorreceptoresde la retina. La estimulación de los fotorreceptores,durante el período de luz, se transmite por lasfibras nerviosas retinohipotalámicas al núcleosupraquiasmático del hipotálamo. Ver Figura 2.

La MLT no es la unica hormona de la glándulapineal, sino que esta también produce argjnina­vasopresina (4).

la MlT es muy Iipofilica y drtunde desde lospinealocitos hasta el torrente sanguineo, de donderápidamente alcanza otros fluidos corporales como:saliva, cerebroespinal, seminal, amniótico yfolicular de los ovarios (4,5).

3. Conexiones Neuronales de /u Pilleal

La glándula pineal es la fuente mas importante deMlT en el cuerpo, si no la única, ya que laextirpación de la glándula da niveles séricos deMLT casi indetectables (4).

Este núcleo tiene conexiones en la columna grisintermediolateral de la médula espinal. De ah!, lasneuronas preganglionares pasan al ganglio cervicalsuperior, de donde salen las neuronas que ¡nervanla glándula pinea!. A estas neuronas posganglio­nares se les conoce con el nombre de nervioscanarios y son de naturaleza simpática (7).

Durante el período de oscuridad, el núcleo supra·quiasmático envía mensajes a la pineal, por la víadescrita anteriormente, lo que descencadena lasíntesis y secreción de la MLT. La estimulación delos receptores beta, en la pineal, trae comoconsecuencia un aumento en el AMPc. el cual. asu vez, estimula la N-acetyl transferasa que,finalmente, aumenta la síntesis de la MLT.

~¡M¡á~:iJ!:"..;",. "".;¡:'

Durante el periodo de oscuridad el núcleo supraQuiasmáticoestimula la secreción de la MLT de la glándula pineal. Laluz suprime esta estimulación. por lo Que el nivel de la MlTes bajo durante el dia.

El núcleo supraquiasmá!ico de los mamiferos esconsiderado el marcapaso de los ritmoscircadianos (9,10); es decir, es el nücleo cerebralque, en condiciones ambientales estables, seencarga de sincronizar los ritmos corporales con elciclo de luz-oscuridad de 24 horas.

4. Receptores de la Melaton/na:

La luz suprime la actividad estimulante del núcleosupraquiasmático sobre la pineal, por lo que lasintesis de la MLT disminuye durante el día (8).Así, la secreción de [a MLT en el cuerpo ocurre deuna manera ciclica, relacionada con el ciclo diariode oscuridad y luz.

En la noche, la secreción de MLT aumenta yalcanza su máximo, para disminuir a los nivelesmás bajos durante el día (3). Este tipo desecreción ':¡'Je $st¿ en 5;;"ci"'Jr.iz,sd6n con el ciclode luz-O~'.'.Hjdaj, qCJc es a;"¡~Q-osci!ante ycontroladc. per el cganismo cc-no parte de suactividad fisic:og¡>~ y bioqufr:"ica, se conoce comoritmo o rel~.l circadiano (9¡.

Con base en la afinidad de la 2-iodomelatonina ysus diferencias cinéticas, se distinguen al menosdos subtipos de receptores. Por un receptor, la 2­iodomelatonina, tiene una afinidad en el rango depiC.:lmoles y se denomina MLT1 y, por el otrosubtipo, tiene una menor afinidad, en '!I rango denanomo~s, y se llama MLT2 (11,1). (Para lalocalización tisular de los receptores ver Figura 3).Es posible que existan otros subtipos dereceptores. Los receptores de la MLT poseen sietesegmentos transmembranales. En la retina del ojodel conejo, así como en la del pollo, la MLT escapaz de disminuir la secreción de dopaminadependiente de calcio. Este efecto es mediado porun receptor MLT1 (1, 12) que poclrla estar limitandola entrada de calcio a la célula y, así, impedir la

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liberación de dopamina (2). El efecto fisiológico deeste fenómeno no está claro.

Aparentemente, en la pars tuberalis de loshumanos no se encuentran receptores de MLT, loque podría explicar las diferencias existentes en laregulación del eje hipotaramo~reproducci6n entrelos humanos y los animales que tienen uncomportamiento reproductivo estacional (13).

También, puede penetrar el núcleo celular einteraccionar con el DNA. Otra acción que puedeser sumamente interesante es su capacidad deproteger contra la oxidación eliminando losradicales libres de hidroxilo (16).

5. La Melatonina y el NúcleoSupraquiasmático

Cuadro 1Localización de los Receptores de MLT (1,12,14)

Hoy, el núcleo supraquiasmático del hipotálamo esconsiderado el centro cerebral que regula los ritmoscircadianos (4,1,17). El es considerado el marca­pasos del reloj biológico interno. Ver Cuadro 1.

Cerebro, testículos yriñon del hamster; líneacelular del melanoma

(RPMI1846), cerebro delratón.

Retina del pollo y delConejo, área postrema,

núcleo ventricular,arteria caudal, núcleo

supraquiasmático,calículos superiores y

pars tuberalis

En el núcleo supraquiasmático de roedores, la MLTes capaz de producir cambios en el consumo deglucosa y en la síntesis de proteínas (17). La MLTactúa sobre el núcleo supraquiasmátíco por medíade receptores MLT1 (16), con lo cual podría estaren capacidad de influir ritmos circadianos como: latemperatura corporal, (a secreción de cortisol,además de otras hormonas, y el ciclo dereposo/actividad (16, 4).

~AMPc

El receptor MLT1 humano ha sido clonado y tieneuna Kd de 26 pM. El MLT1 está unido a unaproteína Gi (Ver Figura 3) y es sensible a la toxinapertusis. Esta Gi se encarga de reducir la actividadde la adenílato ciclasa y, por lo tanto la produccióndel adenosín monofosfato cíclico (2).

La estimuJación del MLTI es capaz de inhibir la síntesIs delAMPc, mientras. que la del MLT2 produce la ruptura del PIP 2

Y la aparición de dos segundos mensajeros (IP3' OG).AC = adenilato ciclasa. GL = proleina G inhibitoriaPIPz= fosfatidil inositoJ bifosfato DG::: diacilglicerol.

1P3 =inositoJ trifosfato. t =Aumento. J,. = Disminución

6. Comercialización de la Melatonina:

El receptor MLT2 actúa a través de la degradacióndel fosfatidil~inositol-bifosfato (PIP2) promoviendo lageneración del diacilglicerol (DG) y del ¡nositoltrilosfato (IP,) (1).

En la actualidad, existen antagonistas y agonistassintéticos de los receptores de la MLT. El lusindoly el 4-fenil~2-propionamidotetralina (4-P-PDOT) sonantagonistas de la MLT, mientras que el 8-metoxi­2-propionamidolelralina (8-M-PDOT) y el N[2-(7­metoxi-1-naftalenil)etil)acetamida MNEA son ago­nistas (14,15). La existencia de estas drogasayudará a aclarar aún más el papel de la MLT. LaMLT no sólo es capaz de actuar sobre receptoresde la membrana celular, sino que puede penetraren el citoplasma de la célula e inhibir la calcio­calmodulina. Se han localizado sitios de unióncitosólicos en el hipocampo, corteza frontal yovarios de humanos (15).

La MLT se vende en los Estados Unidos como uncomplemento dietético, por lo que no es examinadopor el Food and Drugs Administration (FDA) paraevaluar seguridad y eficacia. Los fabricantestampoco están obligados a demostrar la pureza dela MLT o que el producto es realmente MLT (18).

El que la MLT no se comercialice con las normasde calidad y seguridad con que se fabrican losmedicamentos es un problema muy serio, dado elcreciente aumento en su consumo, como reflejo dela propaganda y de sus supuestas propiedades.

La MLT se extrae de la glándula pineal de bovinos,pero la mayoria es de origen sintético. Si loscontroles en la fabricación de la MLT no son tanestrictos, uno se pregunta: ¿qué pasaría si uno delos cerebros de vaca estuviera contaminado con laencefalitis espongiforme bovina?

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Cuadro 2Efectos Adversos de la Melatonina

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Somnolenciat Secreción de prolactina

.J, Secreción hormona de crecimientoEspasmos abdominales

Doior de Cabezai Fosfatasa alcalina 650 IU/L

3-6 9 Dosis Unica5mg 4 Semanas

Cavallo (4)

Waldhauser (19)Dahlitz (23)

La "Medical Letter" informa que, en cuatro de seisproductos de MLT analizados por ellos, seencontraron impurezas que no pudieron seridentificadas (18).

En Costa Rica, el Sr. Guido Sarrientos, de SioSalud, informó que ellos tuvieron MLT de la marcaPhotorebiotics, traida de Estados Unidos, enfrascos de 60 cápsulas, con 3 mg de MLT cadauna. Además, habia una presentación de MLT Quetenía vitamina 8 6 . Mayores datos como: el gradode pureza de la MLT, su fuente de origen, tiempode expiración, coadyuvantes, etc., no pudieronobtenerse.

La MLT parece ser poco tóxica y, hasta elmomento, existen pocos efectos adversosreportados en la literatura (Ver Cuadro 2). Dosis dehasta 800 mg/Kg no son capaces de matar a losanimale~ de experimentación (19). A pesar de serpoco tóxica, no cabe duda de que uno de losfactores limitantes de su uso es la falta deseguridad en el producto fabricado.

7. Farmacocinética:

La MLT es principalmente biotransformada en elhigado. El principal producto de degradación de laMLT es la 6-sulfatoximelatonina, que hace más deun 85%) del total de MLT biotransformada (20). Un1% es eliminado en la orina, sin biotransformar (4).También pueden encontrarse otros metabolitos enel cerebro.

La MLT tiene una vida media de 40 a 50 minutos y,en aproximadamente veinte minutos, después deuna dosis orar, alcanza su pico de concentraciónmáxima en sangre (20).

8. Estudios sobre posibles aplicacionesclínicas de la mela/onina:

8.1.1. La melatonina y el sueño:

Durante las horas normales del sueno, en la noche,los niveles plasmaticos de la MlT alcanzan sumáximo, para ir disminuyendo hacia la maiiana yestar a su nivel más bajo durante el día. Porejemplo, la concentración de la MLT puedeempezar a aumentar como a las 6 p. m.. paraalcanzar un pico a las dos de la mañana y. luego,empezar a descender a los niveles mas bajos alre­dedor de las diez de la mañana. Esta secreciónnocturna ha servido de base para indicar que laMLT puede jugar un papel en el sueño. El aumentoen la secreción de la MLT una o dos horas antesde la habitual hora de ir a dormir podría disparar elinicio del sueño (21).

Si bién la MLT parece tener un papel en el sueño,este es, en realidad, un proceso muy complejodonde pueden intervenir otras sustancias. asi comofactores ambientales y hábitos. Hay vanosestudios que le atribuyen beneficios en eltratamiento del insomnio y como hipnótico.

Ya Que la secreción de la MLT puede ser inhibidapor la luz. también podrían influirla cambiosestacionales en la duración del periodo de luz.Estudios de laboratorio que han expuesto avoluntarios a largos periodos de luz (16 horas),simulando el verano, o a cortos periodos de luz (10horas), como sucede en invierno, confirman estahipótesis (22).

La exposición al período corto de luz aumentó faduración de la secreción de la MLT de la:!:. 0.8horas a 13 ±: 2 horas. Además, este estudioencontró que con el mayor número de horas deoscuridad, el periodo de sueño aumentó de 8 ± 0,2horas a 11 :!:. 1 horas.

Este experimento también mostró, que el ritmocircadiano de la MlT está en capacidad de sermodificado como respuesta a los cambios en losperíodos de luz.

Este tipo de adaptación también se ha observadoen roedores. Pittendrigh y Daan han propuesto queel marcapasos circadiano utiliza dos osciladorespara responder a los cambios en ros períodos de¡uzo Un oscilador está sincronizado con !a mañana

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y el otro con la noche, de tal manera que unocontrola el cambio del estado de. vigilia al sueño yel otro el cambio del sueño al estado de vigilia (22).En Costa Rica, no son tan marcados los cambiosen la cantidad de horas de luz entre invierno yverano. Por esta razón, esperaríamos un efectomínimo sobre la secreción de la MLT debido a loscambios estacionales. En países donde si sucedeesto, como en Europa, hay que tomar en cuentaque la gente se desenvuelve, por lo general, encondiciones artificiales de luz en los lugares dondeestudia o trabaja, y esto podria dificultar el observarcambios tan marcados en la secreción de la MLTcomo los reportados en estrictas condiciones delaboratorio.

Waldhauser presentó un estudio en el cual, usandodosis muy altas de MLT (80 mg), se observaronefectos hipnóticos (19). Este estudio se realizó conveinte jóvenes (26 ± 5 añOS) voluntarios y sanosque fueron sometidos a un insomnio artificial. LaMLT fue dada a las 21 :00 horas, el último dia delexperimento, y las luces se apagaron a las 22:30horas. Se demostró que la MLT redujo en casi un50% (de 16,1 a 8 minutos) el tiempo que losindividuos permanecieron despiertos antes delínicio del sueño, en relación con sólo un 20% delplacebo. Además, disminuyó la fase de latenciadel sueño (periodo que abarca desde que seapagan las luces hasta que aparece la fase dos delsueño) en cerca de un 35%, en comparación consólo un 5% del placebo. También, redujo elnúmero de veces que se despertaron losvoluntarios durante el período de sueño, pero nofue capaz de aumentar el período total de sueño(período que abarca desde el inicio del sueño hastael definitivo despertar). La MLT estuvo encapacidad de disminuir la fase uno del sueño, peroaumentó la fase dos como 10 hacen lasbenzodiacepinas. Además, incrementó en casi un40% la latencia del sueño "rapid eye movement"(REM), periodo que va desde el inicio de la fasedos hasta el inicio del primer período REM, ydisminuyó el promedio de los intervalos de estesueño en cerca de un 25%. A pesar de la dosis tangrande (80 mg) no se reportaron efectos adversos,ni hubo resaca a fa mañana siguiente. Esto podríaexplicarlo el hecho de que sólo fue dada una dosis,por una noche, lo cual dificulta observar efectosadversos que se presentarlan con mayorfrecuencia con el uso continuo de la MLT. La pocaprobabilidad de que se presente resaca con el usode la MLT fue explicada por los autores entérminos de la corta vida media de la MLT.

Como sucede con las benzodiacepinas de vidamedia muy corta, la MLTpodría producir, despuésde usarla por varios días y suspenderla. insomniode rebote, sobre todo si se administra en dosisaltas.

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En un estudio de Zhdanova et al. (21), realizado enseis sujetos jóvenes (27 ± 1.3 años) y sanos, aquienes se les administró MLT en dosis de 0,3 y 1mg a las 21:00 horas, se describe que la MLT fuecapaz de reducir la latencia del inicio del sueño(definida en ese estudio como uel tiempo quetranscurre desde que se apagan las luces hasta laaparición de tres ondas continuas de la fase unoU

)

de 55 ± 28 minutos a 7 y 6 minutos, con dosis de0.3 y 1 mg respectivamente. A la vez la MLT pudoreducir la latencia de la fase II de 61 ± 31 minutos a10 ± 2 minutos (dosis de 0,3 mg) y a 11 ± 3minutos con la dosis de 1 mg. Con estas dosis, nohubo cambios estadísticamente significativos en lalatencia del sueño REM.

En otro estudio, usando dosis similares (0,3 Ó 1mg), administradas dos horas antes de irse a lacama, se encontró que la MLT disminuia la latenciade! inicio del sueño en cerca de 10 minutos (18).

Hasta el momento, se han mencionado estudios enpacientes sanos, pero ¿cómo actúa la MLT enpacientes con trastornos del sueña?

En ocho pacientes que sufrían del síndrome de lafase del suei10 retardado y que tomaron MLT (5mg/dia) durante cuatro semanas, se redujo eltiempo de inicio del sueño en cerca de 82 minutos,en comparación con el placebo (23). El tiempototal del suei10 disminuyó ligeramente. La latenciade la fase REM no se afectó, pero sí la de la faseunon rapid eye movemenf (NREM).

Los trastornos del suei10 son más comunesconforme se envejece. Pueden deberse a factoresasociados puramente con la edad, a otrasenfermedades (que se incrementan con la edad) ya un mayor consumo de fármacos. Elenvejecimiento también está asociado a unareducción del rendimiento del reloj circadiano, locual se manifiesta en una disminución de lasincronización y el mantenimiento del sueño. Elinsomnio en los ancianos se acompaña dedificultad para conciliar el sueño, interrupciónfrecuente del sueño y siestas durante el día (16).Es conocido que la concentración plasmáticano¡;turna de MLT, en humanos, varía con la edad(3) (Ver Cuadro 3). Durante el día, la concentraciónde MLT permanece, en los diferentes grupos deedad, entre 4-10 pg/ml (17-43 pmoI/L).

Cuadro 3Concentración nocturna de la Melatonina en

Plasma según la edad (3)

1 a 3 años 250pg/mL (1 080pmo1/L)8 a 15 años 120 pg/mL (520 pmoVL)50 a 70 años 20 pg/mL (86 pmollL)

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También. se sabe que la glándula pinealliende confacilidad a calcificar (depósitos de hidroxiapatita enlos pinealocitos). Se ha encontrada que cerca del30% de las personas entre los 10 Y los 20 años deedad, y cerca del 80% de las personas mayores de30 afias, muestran algún grado de calcificaciónpíneal (3).

Garfinkel y colaboradores encontraron, quepacientes de edad avanzada, con insomnio, tienenniveles mas bajos de MLT que personas concaracteristicas comparables sin insomnio (20).Haimov el al. también informaron de niveles deMLT más bajos de los usuales en ancianos contrastornos del sueño (25). Entonces, es posibleque exista una relación entre la edad, el grado decalcificación pineal, el nivel de la MLT podria serbeneficiosa una terapia sustitutiva (25).

Una relación inversamente proporcional entre lacalcificación y la secreción de la MLT también hasido descrita (24).

Un estudio realizado durante tres semanas mostrólos efectos de la administración de 2 mg de MLTendoce pacientes ancianos (edad promedio: 76 años)que padecían de insomnio (20). Se encontró que laMLT aumentó ligeramente la eficiencia del sueño,(el tiempo total que permaneció dormido comoporcentaje del tiempo que permaneció en la cama)de un 75% (placebo) a un 83%. También, la fasede latencia del inicio del suei'io disminuyó (19minutos Vs. 33 minutos), aunque nosignificativamente. El tiempo total del suei\O no fueafectado, pero el tiempo acumulado quepermaneció despierto el paciente después del inidodel suefl.O fue disminuido notoriamente de 73minutos (placebo) a 49 minutos. No se reportaronefectos adversos en este estudio.

La mayoria de los estudios presentados fueronrealizados con un número reducido de personas,por lo que son necesarios estudios más amplios.

A dosis bajas y altas, la MLT facilita la induccióndel sueño, pero con las dosis altas muestra efectossimilares a los de las benzodiacepinas.

8.1.2. Trastornos del sueño en personas ciegas:

Si el ciclo de oscuridad-luz influye en la secreciónde la MLT, es de esperar que los ciegos muestrenalgun grado de alteración en su secreción y, porello, alteraciones en el sueño. En realidad, algunosde los ciegos, pero no todos, sufren de insomnio y,durante el día, de somnolencia, como resultado deun trastorno en el ritmo circadiano de la secreciónde la MLT (26). Los ciegos estan privados de lainfluencia de la luz, por lo que se produce una

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desincronización entre la secreción de la MLT y elperíodo del sueño (21).

lnteresantemente. los ciegos siguen conservandosu patrón bifasico de secreción de MLT. Estepatrón estaría dado por el marcapasos endógeno,es decir, el núcleo supraquiasmatico. lo quesucede es que este patrón endógeno, que ya no esinfluido por la luz, no es de 24 horas, sino de masde 24 horas. Con esto, se produce unadesincronización entre la secreción de la MLT Y lahora del sueño acostumbrada por el paciente, locual conduce al insomnio (27, 26). En un estudiose reportó que el retraso del pico de secreción dela MLT, en un periodo de 21 días, alcanzó 14,30horas, con un promedio diario de 41 minutos(Arendt). Otro estudio reveló un retrazo diario de1,08 horas (26). Segun Jo expuesto, algunospacientes ciegos con insomniO podrían beneficiarsecon el tratamiento de MLT. Cuando se trató a unpaciente ciego, con trastornos del sueño, con 5 mgde MLT, se logró un restablecimiento parcial de lasincronia entre la secreción de la MLT y el periododel sueño (27).

Otro aspecto importante es que no todos los ciegosse quejan de insomnio. lncluso, una parte de ellos,considerados como completamente ciegos, nomuestran desincronización en la secreción de laMLT y el período del sueño (28). Hay personasciegas que no estan "tan ciegas~ y, a pesar de queno perciben la luz conscientemente, algunos de susfotorreceptores sí podrían estar en capacidad dehacerlo. Estos transmitirían el estimulo de la luz,por medio del trado retinohipotalamico, al núcleosUprclquiasmático para tener la secreción de laMLT bajo sincronización con el ciclo de luz­oscuridad (26, 8). Como explicación de estefenómeno, se cree que los ojos de los mamíferospueden servir al menos a dos sistemas fóticosdiferentes: la corteza occipital, la cual media lapercepción consciente de la luz y el reconocimientode imágenes, y un sistema subcortical que media lasincronización del marcapaso circadiano a la luz(28). Por otro lado, se acumula evidencia de queexiste un tipa de fotorreceptor que recogeinformación para el ritmo circadiano (8).

8.1. La MelatOl.illa y el "lellag":

El -jet lag- es un trastorno ocasionado cuando seefectúan vuelos rapidos a traves de varias zonasde tiempo.

Por ejemplo: una persona que vuela desde Europa(Alemania) hasta Costa Rica, donde existe unadiferencia de tiempo de siete u ocho horas. Si salede Europa en la mañana, cuando llega a CostaRica, es de noche, hora local, mientras que en

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Europa es un nuevo día. En hora de Costa Rica, lagente se prepará para dormir y en Europa paralevantarse. Esto se entiende de una maneraconsciente, pero inconscientemente, nuestro relojinterno funciona con hora de Europa y no cambiatan rápido como nuestro reloj de pulsera. Esto dapor resultado que nuestro ritmo circadiano desecreción de MLT se desincronice con respecto alnuevo período de luz-oscuridad. Aunque es denoche, nuestro ritmo interno cree que es de día yviceversa.

Los primeros días Que pasa la persona en CostaRica sufre los síntomas de esa desincronización,que podrían reflejarse en dificultad para dormir,entre otros. Esta situación persiste durantealgunos días hasta que nuestro ritmo interno vuelvea sincronizarse, es decir, autosincronizarse.

la base del uso de la MLT en el ~jet lagn, está en

que esta aceleraría la sincronización y disminuiríala sintomatología. Existen varios estudios peque·ños que muestran que la MlT podría ser útil eneste transtomo, sobre todo para la gente que viajafrecuentemente entre varias zonas de tiempo,como el personal de aerolíneas internacionales.

En un pequeña estudio controlado con placebo, enel cual participaron 17 personas (29.sS afiaS deedad), se observó que las que tomaron 5 mg deMLT tres días antes y cuatro días después de unvuelo desde San Francisco hasta Londres, nomostraron síntomas apreciables del "jet lag",mientras que seis de nueve que tomaron placebomostraron sintomatología (29).

Otra investigación controlada con 20 voluntariosque volaron desde Nueva Zelandia hasta Londres,encontró que quienes tomaron 5 mg de MLT, tresdías antes del vuelo y tres días después,presentaron menos síntomas. En estas personas,la duración del "jet lagn fue menor en comparacióncon el grupo placebo ( 18).

Al ser estudiados 52 miembros de tripulaciones delíneas internacionales, se observó que 5 mg deMLT tomados entre las 10-12 p.m. durante cincodías después del arribo, disminuyeron los síntomasde fatiga y los disturbios del sueño del "jet lag".lnteresantemente la misma dosis tomada tres díasantes y cinco días después del vuelo fue menoseficaz que el placebo (18).

Estos estudios muestran que la MLT podría ser deayuda en el tratamiento del "jet lagn

; aun así serequieren estudios mas amplios para determinar elverdadero valor de la MLT en el tratamiento de estapatología.

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8.3. La melatonillay lafundón sexual:

Si bien es cierto que la función de la MLT en lasespecies que tienen un comportamiento sexualestacional parece ser muy importante, en loshumanos esto no está tan claro (30). En un tipo dehamster sirio, la pinealectomia lleva a un aumentode la actividad reproductiva, que puede sercontrolada con inyecciones de MLT (24). La MLTen animales es capaz de inhibir la secreción de lahormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH)(31). Se conoce también, que los niveles altos deMLT estimulan la función gonadal en las ovejas(32),

Sizonenko y Aubert propusieron, en 1986, la teoríade la adrenarquia (4). Según esta teoría el procesode maduración de la secreción de andrógenos de lasuprarrenal es lo que inicia la pubertad, y esto esproducido por cambios en la secreción de la MLT(disminución). No obstante, no se ha demostradouna relación entre la secreción de la MlT Y la deandrógenos (sulfato de hidroepiandrosterona) (4).

Por otro lado, los niveles anormalmente altos deMLT podrían retrasar la pubertad. Sin embargo,existe mucha contradicción en la literatura sobreeste aspecto.

En el estudio efectuado por Cavallo, se mencionaque el nivel de MLT en niños de diferente sexo essimilar y que este disminuye con la edad y eldesarrollo de la pubertad (4). En el citado estudiose muestran los valores del pico de secreción de laMLT pero no se suministran datos acerca de susecreción promedio de 24 horas. Además lasecreción de la MLT en el grupo prepubertal precozparece ser de la misma magnitud que en losgrupos prepubertales normales. En otro estudio,con niños normales, no se encontraron diferenciasen la MlT plasmática promedio de 24 horas, entreniños de los estados 1, 111 Y V de la pubertad (30).En ese mismo estudio, los niveles de MLT en niñOScon pubertad precoz y niños con prepubertad(estado 1) no se diferenciaron. Aún no está claro silo importante es la secreción total en 24 horas o laamplitud del pico de secreción.

Existe un estudio controlado en 56 pacientes conpubertad precoz y 337 controles, en el cual lospacientes muy jóvenes (1 hasta 5 años) tenianmenores niveles de MLT que los controles (19). Lointeresante de este estudio es que la MLT en losniños de 5 a 9 años con pubertad precoz estaba almismo nivel que los respectivos controles.

Los autores manifiestan que, en los niños de 1 a 5atios, un aumento en el volumen de distribución dela MLT, como consecuencia del aumento del pesocorporal, explica sólo parcialmente la disminución

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de los niveles de MLT. Tambien, podria pensarseque la MLT no es la causa del problema, sino queesta disminuida como consecuencia del aumentode las hmmonas luteinizante (LH) y/o foliculoestimulante (F5H). El tratamiento de los n;t\os maspequei"ios con GnRH para inhibir el eje hipófisis­gónadas, no estuvo en capacidad de aumentar losniveles de MtT. Esto indica que las hormonas nofueron las responsables de la disminución de laMLT, de no ser que fuera la misma GnRH.

Una situación similar se notó en un paciente conhipogonadismo hipogonadotrópico y altos ni\le\esde la MlT (24). Después de tratar a este pacientedurante años con gonadotropina coriónica humanay testosterona, se observó una mejoria de lafunción de la hipófisis y de las gónadas, pero laMlT sólo regresó a los niveles normales hastacerca de cuatro afiaS después de restablecida lafunción gonadal. Este hecho indica, que,posiblemente, la MLT era la responsable delpadecimiento. Para este paciente, se especuló queuna hiperplasia pineal podria ser la causa de lahipermelatoninemia (3).

Un estudio realizado en mujeres con amenorreahipotalámica mostró que ellas tenian un nivel deMLT tres veces mayor que los controles (31). Losautores de este estudio señalan, como un posiblerespa.nsable del aumento de (a MLT, (as altosniveles de opioides endógenas que encontraron enlas pacientes, pues estos pueden estimular lasecreción de la MLT.

Se sabe, sin embargo, que mujeres en Finlandiaque secretan más MLT durante el invierno notienen, por esta causa, ciclos más prolongados (3).

También, se ha asociado el ayuno 'J el ejercicioexagerado con amenorrea y con niveles de MLTanormalmente altos (31).

Si los niveles muy altos de MlT producen unretardo en la pubertad y amenorrea, entonces laMLT podría tener algún potencial comaanticonceptivo.

Las efectos de la MLT en la supresión de la LHfueran eva¡uados en un estudio (32). Usando unadosis. muy grande de MLT (300 mg diarios)administrada desde el día una hasta el treinta delciclo, en ocho mujeres sanas, fue posibre, en elcuarto mes de tratamiento, medir una disminuciónestadisticamente significativa del área bajo la CUNade la LH y estrógenos. La LH disminuyó de 200UI/díalL a aproximadamente 145 UJldiaJl. Candosis tan elevadas como las usadas en esteestudio, los autores no reportaron, curiosamente,ningún tipo de efecto adverso. A pesar de loelevado de !a dosis, la respuesta fue modesta, la

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que hace dudar del potencial de la MLT comoanticonceptivo. No obstante, la posibilidad de usarla MLT, sola o en comblnadon, Comoanticonceptivo requiere de una mayorinvestigación.

9. Los medicamentos y la secreción de lamelatolliua:

Varias tipos de medicamentos pueden interferir conla secreción de la MLT. los fármacosantihipertensivos, B-bloqueadores, reducen lasconcentradones de MLT, lo cual podria explicar lasalteraciones en el suei'lo producidas par estassustancias (33). También, es conocido Que otrogrupo de medicamentos que puede produciralteraciones en el suel'lo, como las anliin­flamatorios no es:eroideos (ácido acetilsalicilico),reducen las concentraciones de MLT (21).

Además, es importante recordar la estructura de laindometacina y el sulíndaco, sustancias que tienenun núcleo indólico, la cual podrla, potencialmente,favorecer su acción sobre los receptores de laMLT,

Las benzodiacepinas pueden potenciar la inhibiciónde la sintesis y secreción de la MLT inducida por elácido gamma aminobutirico (20). Estas fármacosreducen la secreción nocturna de MlT Y laaumentan durante el día (20).

Es interesante preguntarse si los fármacos betaagonistas del tipo del salbutamol estarian encapacidad de aumentar la secreción de la MlT, y sieste efecto podría usarse clinicamente en lugar deadministrar la MLT eX'ógena.

Se sabe que el prazosin (antihipertensivo)antagoniza, con alta afinidad, las receptores MlT2.

(1 ),

10. Conclusiones:

1. El afán desmedido por el consumo de la MlTdebe alertar al personal de salud a tener muchacuidado con su uso y a recomendar mesura yprecaución.

2. Debe quedar claro que la MlT no es ni seráuna panacea, pero podria tener cierta utilidaden algunos transtornos como el insomnio y el"jellag",

3. Aun a dosis bajas, la MLT tiene un efectoinductor del sueno. A dosis altas, muestraefectos que recuerdan a las de lasbenzodiacepinas. Las pacientes con niveles

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anormalmente bajos de MlT Y los que sufrenpérdida de la sincronización entre su secrecióny la hora acostumbrada de dormir, serian losmás beneficiados con la terapia a base deMLT.

4. Es de esperar que la severidad y la frecuenciade los, hasta ahora, poco comunes efectosadversos de la MLT, se incrementen con suuso generalizado y prolongado. La mayoría delos estudios realizados utiliza la MlT sólodurante un día o unos pocos días, por lo que laprobabilidad de observar reacciones adversases baja.

5. Los efectos conocidos de la MLT, el hecho deque es .una hormona Dotente v la falta deestudios adecuados, sugieren que no esrecomendable administrar MLT a mujeresembarazadas, mujeres lactantes, nii1as ni aadolescentes.

6. Todavía son necesarios grandes estudioscontrolados para" establecer, definitivamente, laaplicación de la MLT en el insomnio y el Mjetlag". Su posible uso como anticonceptivo debeinvestigarse más extensamente, asl como supapel en la pubertad precoz y en la retardada.

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Dirección del Autor: Ronald Gonzcilez ArgQello,Departamento de Farmacologia y ToxicologiaClinica, Escuela de Medicina, Universidad de CostaRica. Apdo Postal 2060 San José. TeI207-4489.

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