L I P I D O S

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Metabolismo de LípidosMetabolismo de AminoácidosIntegración del Metabolismo

Tema 11

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Resumen del Tema

• Transporte de lípidos ymetabolismo delipoproteínas

• Movilización de lípidosde reserva

• Degradación de ácidosgrasos y su regulación

• Cuerpos cetónicos• Síntesis de ácidos

grasos y su regulación

• Metabolismo deaminoácidos– Síntesis y

degradación deaminoácidos

– Eliminación delamonio

• Integración delmetabolismo– Ejemplos de

adaptacionesmetabólicas

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Rutas Principales del Metabolismo de Lípidos

El acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono

Triglicéridos

VIA DEL CITRATO

Colesterol

Fosfolípidos

Mathews mod

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Lipoproteínas

Los lípidos no son solubles en agua, se transportan en complejos(lipoproteínas) formados por proteínas (apoproteínas) y lípidos(fosfolípidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y ésteres decolesterol en interior)

Apoproteínas

Fosfolípidos

TriacilglicerolesColesterol

QUILOMICRÓN

FosfolípidosB-100

Apoproteína

Triacilgliceroles Colesterol

Ésteres de colesterol

VLDL

Lehninger

transporte lípidos exógenos(TG/C, intestino tejidosperiféricos)

transporte lípidos endógenos(TG/C, hígado tejidosperiféricos)

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Transporte de Lípidos y Metabolismo de Lipoproteínas

MathewsEster de colesterol

Apo CII

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Movilización de Lípidos de Reserva

En respuesta a señales hormonales (epinefrina y glucagón), lostriacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en ácidos grasos libresque se liberan a la sangre (albúmina actúa como transportador)

Stryer

PKA (C2R2) PKA (2C)

(inactiva)(activa)

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Triacilglicerol Lipasa

También se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito

Glicerol es un precursor gluconeogénico, pasa a la sangre y es captado por el hígado

Ácido grasoÁcido graso Glicerol

GluconeogénesisGlucosa

Glicerol Glicerol3-fosfato

Dihidroxiacetonafosfato

Gliceraldehido3-fosfato

Triacilglicerol DiacillicerolDiacilglicerol Monoacilglicerol

Lipasa LSH Lipasa LSH

Glicerolquinasa

Glicerol fosfatodeshidrogenasa

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Degradación de los Acidos Grasos

Los ácidos grasos se activan enel citosol de la célula,transformándose en acil-CoA(consumo ATP)

Pasan al interior de lamitocondria donde se lleva cabosu degradación oxidativa. Eltransporte a través demembrana se efectúa mediantela carnitina

En la mitocondria los acil-CoA seoxidan mediante la ruta que seconoce como β-oxidación(carbono β CH2 C=O)

Mathews

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Etapas en la Oxidación de Acidos Grasos

Etapa 1β-oxidación produce unidadesactivadas de dos carbonos,acetil-CoA

Etapa 2Cada molécula de acetil-CoA seoxida en el ciclo del ácido cítricoproduciéndose NADH, FADH2, yalgunas moléculas de GTP (oATP)

Etapa 3Los coenzimas reducidos sereoxidan en la cadenarespiratoria produciendo grancantidad de ATP

Lehninger

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Activación del Acido Graso

Ácido graso

Acil-CoA

Acil-adenilato

Lehninger

Los ácidos grasos seunen al CoA antes deoxidarse

El acil-CoA no puedeatravesar la membranainterna mitocondrial

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Lanzadera de la Carnitina

malonil-CoA

Lehninger

La carnitina y un transportador facilitan la entradadel acilo en la mitocondria

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β-oxidación

(C16) acil-CoApalmitoil-CoA

trans-Δ2-enoil-CoA

L-β-hidroxi-acil-CoA

β-cetoacil-CoA

acil-CoAdeshidrogenasa

enoil-CoAhidratasa

β-hidroxiacil-CoAdeshidrogenasa

acil-CoAacetiltransferasa

(tiolasa)

(C14) acil-CoAmiristoil-CoA acetil-CoA

2

1

3

4

5

6

7

(pase anterior)

Lehninger

Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O

8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+

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Balance de ATP

Cada pase por la β-oxidación

1 FADH2 = 1.5 ATP1 NADH = 2.5 ATP

4 ATP

Cada acetil-CoA

3 NADH = 7.5 ATP1 FADH2 = 1.5 ATP1 GTP = 1 ATP

10 ATP

Oxidación completa de palmitoil-CoA (C16)

7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP- 2 (ATP, PPi) en activación = 106 ATP

Lehninger

Propionil-CoA

Acidos grasos de número imparAcetil-CoA+

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Regulación de la Oxidación de Acidos Grasos

1. Disponibilidad de sustratos

Concentración de ácidos grasos en sangre, regulada por lavelocidad de hidrólisis de TG en el tejido adiposo (LSH)

2. Regulación alostérica

El malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa ,regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria

3. Un balance energético positivo también inhibe laβ-oxidación:

- β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADHelevada

- Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada

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Cetogénesis

En mamíferos el acetil-CoA nopuede contribuir a la formación dehidratos de carbono

En condiciones de ayuno el hígadoforma cuerpos cetónicos (matrizmitocondrial) a partir del acetil-CoAformado en oxidación de ácidosgrasos

Permite la liberación de CoA-SHpara que continúe la β-oxidación

Los cuerpos cetónicos setransportan por la sangre a otrostejidos que los oxidarán paraproducir energía (CAC)

Un exceso de cuerpos cetónicos ensangre causa acidosis (diabetes)

Lehninger

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Síntesis de los Acidos Grasos

β Oxidación Biosíntesis

Transcurre en la mitocondria Transcurre en el citoplasma

CoA es el portadordel grupo acilo

ACP es el portadordel grupo acilo

FAD es el aceptorde electrones

NADPH es el dadorde electrones

Grupo L-β-hidroxiacilo

GrupoD-β-hidroxiacilo

NAD+ es el aceptorde electrones

NADPH es el dadorde electrones

El producto C2es el Acetil-CoA

El dador de C2 esel Malonil-CoA

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Via del Citrato

Lehninger

Proporciona acetil-CoAy NADPH

Ruta pentosasproporciona NADPH

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Acetil-CoA carboxilasa

brazo debiotina

brazo deLys

biotinacarboxilasa

transcarboxilasasa

acetil-CoA malonil-CoA

proteínaportadorade biotina

Lehningertransportador temporalde CO2

La reacción de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de lasíntesis de ácidos grasos

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Regulación de la Acetil-CoA carboxilasa

glucagón, adrenalina

insulina

Lehninger

Filamentosde acetil-CoA

carboxilasa

Lehninger

Stryer

Modificación covalenteinducida por hormonas

La enzima defosforilada polimeriza en presencia de citratopasando a la forma activa

Regulación alostérica

Polímero Monómero

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Estrategia del Proceso de Síntesis

Lehninger

Acido grasosintasa

Cisteínade KS

Fosfopanteteína deproteína portadorade acilo ACP

AT

MT

KS

KR

HD

ER

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Síntesis de Palmitato

El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restanteincorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) senecesitan 7 ciclos de extensión

12

3

4 5 6 7

Lehninger

8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+

Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

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Organización de la Acido Graso Sintasa

Lehninger

La ácido graso sintasa esun complejomultienzimático(bacterias, plantas) omultifuncional(vertebrados)

Proteína portadora de acilo

Enoil-ACP reductasa

Acetil-CoA-ACP transacetilasa

β-cetoacil-ACP sintasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa

β-cetoacil-ACP reductasa

β-hidroxiacil-ACP reductasa

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Regulación Integrada del Metabolismo de Lípidos

Voet

Albúmina sérica humanaacomplejada a 7 moléculasde ácido palmítico

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Metabolismo de AminoácidosProteína intracelular

Biosíntesis

AminoácidosProteínade la dieta

NH4+

Carbamilfosfato

Ciclo dela urea

Ciclodel ácidocítrico

α-cetoácidos

Esqueletoscarbonados

UreaOxalacetato

Glucosa(gluconeogénesis)

CO2H2OATP

Lehninger (mod García Ferris)

Los aminoácidosprocedentes de la dieta odel recambio intracelularque no se emplean parasíntesis de proteínasdeben ser degradados

El hígado es el órganoprincipal de degradaciónen mamíferos, y tambiénse produce en tejidosextrahepáticos como eltejido muscular

1 3

2

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Catabolismo del Grupo Amino

HígadoProteína intracelular

Aminoácidos de las proteínas de la dieta

Aminoácidos

α-cetoácidos

NH4+, urea o ácido úrico

Alanina,del músculo

Glutamato

α-cetoglutarato

Glutamina,del músculoy otrostejidos

α-cetoglutarato

Piruvato

Glutamina

Lehninger (mod)

Aminoácidos ceden α-amino a α-cetoglutaratopara dar glutamato(transaminación)

Glu se desaminaoxidativamente dandoamonio libre (NH4

+) quepuede excretarse endiferentes formas notóxicas

El amonio producido entejidos extrahepáticos setransporta al hígadomediante glutamina yalanina

Transaminasa

Glutamatodeshidrogenasa NAD+

NADH

Glutaminasa

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Desaminación Oxidativa del Glutamato

El grupo α-amino del glutamato se convierte en ión amoniomediante glutamato deshidrogenasa (reacción reversible)

En dirección catabólica (desaminación oxidativa) empleaNAD+, y NADPH cuando actúa en el anabolismo (aminaciónreductiva)

Lehninger

Activada por carga energética baja(alostérica)

mitocondria

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Ciclo de la Urea

Stryer

Ruta cíclica transcurre enmatriz mitocondrial y citosol(Krebs y Henseleit, 1932)

Los átomos de nitrógenoprovienen de NH4

+ libre(desaminación de glutamatoen la matriz mitocondrial), yde aspartato (se habrátransferido desde unaminoácido al oxalacetato portransaminación desdeglutamato)

HCO3- + NH4

+ + 3ATP + aspartato urea + 2ADP + 4Pi + AMP +

fumarato

ArginosuccinasaArginasa

Arginosuccinatosintetasa

Ornitina transcarbamilasa

Carbamoil-P-sintetasa

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Destino de los Esqueletos Carbonados de Aminoácidos

Stryer

Las 20 rutas de degradación de los esqueletos carbonados de losaminoácidos convergen en sólo 7 intermediarios metabólicos

- aminoácidos cetogénicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA- aminoácidos glucogénicos: piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA,

fumarato y oxalacetato

Sólo Leu y Lysson puramente cetogénicos

Acidos grasos

Cuerposcetónicos

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Incorporación del Amonio a Compuestos Orgánicos

glutamato + NH4+ + ATP glutamina + ADP + Pi

α-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+ 2 glutamato + NADP+

α-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+ glutamato + NADP+

HCO3- + NH4

+ + 2ATP carbamil fosfato + 2ADP + PiHCO3

- + glutamina + 2ATP carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + Pi

Glutamina sintetasa

Glutamato sintasa

Glutamato deshidrogenasa

Carbamilfosfato sintetasa

Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales moléculas orgánicasque actúan como dadoras de nitrógeno en reacciones de biosíntesis demoléculas orgánicas nitrogenadas (aminoácidos, nucleótidos, azúcaresaminados)

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Biosíntesis de AminoácidosLehninger

Stryer

Bacterias y plantaspueden sintetizar los 20aminoácidosMamíferos sólo los noesenciales (rutas sencillas)Los esenciales (rutas máscomplejas) deben serincorporados a partir de ladieta

Precursores provienen de- Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato)- Ciclo del ácido cítrico (oxalacetato, α-cetoglutarato)- Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato)

Nitrógeno entra a través de glutamato o glutamina

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Integración del Metabolismo

Stryer

Metabolitos encrucijada

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Integración del Metabolismo

Stryer

Metabolitos encrucijada

División del Trabajo MetabólicoLehninger

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Interrelaciones entre Organos

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G)

Adaptaciones Metabólicas, Alimentación

Lehninger

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G)

Adaptaciones Metabólicas, Ayuno

Lehninger

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G)

Concentración en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno

Con

cent

raci

ón e

n pl

asm

a (m

M)

Días de ayuno