Κατάθλιψη: Νευροβιολογικό υπόστρωμα και Ζωικά Πρότυπα για τη μελέτη της

Πανεπιστήμιο ΚρήτηςΣχολή Κοινωνικών Επιστημών

Τμήμα Ψυχολογίας

Κατάθλιψη: Νευροβιολογικό υπόστρωμα και

Ζωικά Πρότυπα για τη μελέτη της

Ανέστης Ελευθέριος &

Ψωμά Σοφία

Περίληψη

Η κατάθλιψη είναι μία ψυχιατρική διαταραχή με μεγάλη συχνότητα

εμφάνισης στο γενικό πληθυσμό και συμπτώματα που επηρεάζουν σε

μεγάλο βαθμό τη λειτουργικότητα του ατόμου. Παρά τον τεράστιο όγκο

ερευνών πάνω στη διαταραχή, δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα μία

ολοκληρωμένη και πλήρως ορθή θεωρία για τα αίτια της, ενώ και οι

θεραπευτικές προσεγγίσεις που έχουν αναπτυχθεί δεν έχουν

αποτέλεσμα για όλους του καταθλιπτικούς. Πέρα από μία συνοπτική

μελέτη της κατάθλιψης, η παρούσα εργασία πραγματεύεται ζητήματα

που άπτονται της πειραματικής μελέτης της διαταραχής με ζώα. Έγινε

προσπάθεια να καλυφθεί ένα μεγάλο μέρος των ζωικών μοντέλων που

έχουν αναπτυχθεί, στα οποία γίνεται μία συνοπτική περιγραφή και

κριτική σε ζητήματα αξιοπιστίας και εγκυρότητας.

Η μελέτη της σχετικής βιβλιογραφίας καθιστά σαφή την

περιπλοκότητα του φαινομένου η οποία αποδεικνύεται μέσα από τις

διαφορετικές θεωρίες σχετικά τόσο με την παθοφυσιολογία της

διαταραχής όσο και με τον ορθό τρόπο μελέτης της με πειραματόζωα.

Γι' αυτό κρίνεται αναγκαίο να δώσει κανείς τη δέουσα σημασία στο

σύνολο των θεωριών όχι ως αντιπαραθέσεις, αλλά ως μία συνθετική

θεωρία για την κατάθλιψη. Επιπλέον, τα διάφορα ζωικά πρότυπα

καλύπτουν διαφορετικά στοιχεία του φάσματος της διαταραχής και

έχουν βοηθήσει αρκετά στη γνώση μας σχετικά με το θέμα, αλλά θα

πρέπει να αναγνωρίζουμε τις αδυναμίες και τους περιορισμούς του

σχετικά με την γενίκευση των ευρημάτων στον άνθρωπο.

Λέξεις κλειδιά: κατάθλιψη, ζωικά πρότυπα, αντικαταθλιπτικά

Κατάθλιψη

Ο όρος κατάθλιψη συχνά χρησιμοποιείται από άτομα στην

καθημερινότητα με σκοπό να περιγράψει τη βίωση έντονων αρνητικών

συναισθημάτων και μελαγχολίας. Ωστόσο, η κατάθλιψη από κλινική

άποψη αφορά ένα πολύ πιο σοβαρό γεγονός που συχνά δεν γίνεται

εύκολα αντιληπτό. Πρόκειται για μία διαταραχή διάθεσης που

χαρακτηρίζεται από μία σειρά συμπτωμάτων άλλοτε περισσότερα κι

άλλοτε λιγότερα και τα οποία διαρκούν παραπάνω από δύο εβδομάδες.

Υπάρχουν πολλά και διαφορετικά είδη κατάθλιψης από τα οποία πιο

συνηθισμένα είναι εκείνα της μείζονος κατάθλιψης, διπολικής

διαταραχής/μανιοκατάθλιψης, επιλόχεια κατάθλιψη, ψυχωτική

κατάθλιψη και άλλα. (Davey, 2008) Καθώς η κατάθλιψη δεν αποτελεί

ακόμα ένα σαφώς προσδιοριζόμενο φαινόμενο ως προς τις αιτίες και

τα συμπτώματα θα φανεί χρησιμότερο να αναδυθεί το νόημα του όρου

μέσα από την παρουσίαση των συμπτωμάτων, αιτιολογίας και θεραπείας

της καλύπτοντας όλο το εύρος του όρου και δίνοντας μία καλύτερη

εικόνα για το τι βιώνει ένα καταθλιπτικό άτομο. Στην παρούσα

εργασία θα μελετήσουμε επίσης εκτενώς τις πειραματικές

προσεγγίσεις με ζωικά πρότυπα που έχουν αναπτυχθεί για τη μελέτη

της διαταραχής.

Περίπου 5% του πληθυσμού κάποια στιγμή στη ζωή του έχει βιώσει

ένα καταθλιπτικό επεισόδιο, ενώ διπολική διαταραχή στο ποσοστό 1%-

2% (Nestler et al.,2002). Μελέτη σε 97 πρωτοτόκες έγκυες, αναφέρει

ποσοστό 47% προγεννητικής κατάθλιψης κατά το τρίτο τρίμηνο της

κύησης. Όσον αφορά τα ερευνητικά δεδομένα γύρω από την επιλόχεια

κατάθλιψη στην Ελλάδα βρέθηκε ότι οι 80 (19,8%) από τις 402

γυναίκες παρουσίασαν συμπτώματα επιλόχειας κατάθλιψης (Ιχτένα-

Κτένα, 2010). Οι γυναίκες έχουν διπλάσιες πιθανότητες να

εκδηλώσουν κατάθλιψη από τους άνδρες (Pinel, 2011). Παράλληλα, οι

γυναίκες παρατηρείται να εκδηλώνουν νωρίτερα από τους άνδρες

κατάθλιψη, ενώ ακόμη έχουν περισσότερες πιθανότητες να νοσούν από

χρόνια κατάθλιψη.

Συμπτώματα

Η κατάθλιψη αποτελείται από ένα σύνολο χαρακτηριστικών

συμπτωμάτων που καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα διάφορων ανθρώπινων

συμπεριφορών. Αρχικά, η πλειονότητα των καταθλιπτικών ατόμων

δηλώνουν την ύπαρξη μίας τέτοιας αρνητικής (καταθλιπτικής)

διάθεσης που συχνά γίνεται κι εύκολα αντιληπτή είτε λόγω άμεσης

εκδήλωσής της με κάποιο ξέσπασμα σε κλάμα είτε και με πιο έμμεσο

τρόπο, εφόσον παρουσιάζουν το λεγόμενο “οι άκρες του στόματος

βρίσκονται σε σχετική πτώση, τα μάτια είναι κόκκινα και πρησμένα

από το κλάμα, το βλέμμα απλανές και η έκφραση θλιμμένη”. Έπειτα,

παρουσιάζεται μία απουσία ενδιαφέροντος για όσα συνήθιζε να κάνει,

ενώ σε πιο σοβαρές καταστάσεις η κούραση που νιώθει τον εμποδίζει

να προβεί και στις πιο βασικές ενέργειες της καθημερινότητάς του.

Συνεχίζοντας, ένα σύνηθες σύμπτωμα είναι οι διαταραχές ύπνου με

τις οποίες έρχεται αντιμέτωπος ένας καταθλιπτικός, καθώς συχνά

ξυπνά ανήσυχος μέσα στη νύχτα, ενώ κάποιες φορές μπορεί να υπάρξει

το αντίθετο ακριβώς αποτέλεσμα, δηλαδή να προκληθεί μία πολύ

έντονη υπνηλία (που διαρκεί πολλές ώρες) δυσκολεύοντας έστω κι

έτσι τη λειτουργικότητα του ατόμου (Κλεφτάρας, 1998).

Εκτός από τον ύπνο, άλλη μία φυσική ανάγκη του ανθρώπου, η λήψη

τροφής, διαταράσσεται, κυρίως με μείωση της όρεξης οδηγώντας

συχνά και στην ανορεξία για εξαιρετικά μεγάλα ποσοστά (70% και 80%

των καταθλιπτικών), ενώ σε ένα μικρότερο ποσοστό άτομα μπορεί να

οδηγηθούν στην αύξηση βάρους κυρίως μάλιστα λόγω της αϋπνίας στη

διάρκεια της νύχτας όπως αναφέρθηκε νωρίτερα. Παράλληλα, συχνά

φαίνεται να εκφράζουν σωματικούς πόνους (όπως πονοκεφάλους,

ναυτίες, τάση για έμετο και άλλα) και σπεύδουν να επισκεφθούν

κάποιο γιατρό θεωρώντας πως η πηγή της ασθένειας τους είναι κάποια

σωματική δυσλειτουργία αγνοώντας την ψυχολογική παράμετρο. Ακόμη,

δεν είναι απίθανο να παρατηρηθεί κάποιου είδους αυξημένη

κινητικότητα και διέγερση κάτι το οποίο σε καμία περίπτωση δεν

καταλήγει ανακουφιστικό. Ωστόσο, πιο συχνά εντοπίζεται μία

μειωμένη ταχύτητα κινήσεων, αλλά κι ελαττωμένη γνωστική αντίδραση,

το πρώτο χαρακτηριστικό σίγουρα συνδέεται με την ευρύτερη αδράνεια

στην οποία καταλήγει να βρίσκεται ένας καταθλιπτικός, ενώ στη

δεύτερη περίπτωση πλήττονται διεργασίες όπως είναι αυτές της

σκέψης, συγκέντρωσης και λήψης αποφάσεων.

Σε συνδυσμό με την επιβαρρυμένη γνωστική λειτουργία, εντοπίζεται

κι η παρουσία αρνητικών σκέψεων. Πολλές φορές, άτομα που έχουν

κάποιου είδους συναναστροφή με άτομο που υποφέρει από κατάθλιψη θα

τον ακούσει να αναφέρεται υποτιμητικά στον εαυτό του και να

δηλώνει ανικανότητα να καθορίσει τη ζωή του. Επιπλέον, σημαντικό

ποσοστό καταθλιπτικών ατόμων (60% και 70%) δηλώνουν άγχος κάτι που

παρουσιάζει κάποια σύνδεση με την κατάθλιψη. Τέλος, ίσως το πιο

επικίνδυνο, αλλά όχι και τόσο συχνό σύμπτωμα είναι εκείνο της

τάσης για αυτοκτονία κι οποιαδήποτε αναφορά ενός ασθενούς από τη

συγκεκριμένη διαταραχή διάθεσης θα πρέπει να μας επιστήσει την

προσοχή (Κλεφτάρας, 1998; Hammen, 1997).

Τέλος, είναι σύνηθες να παρατηρείται σε άτομα που πάσχουν από

κατάθλιψη διατάραξη ορισμένων κιρκαδιανών ρυθμών τους, αλλά και η

ύπαρξη ενός μη φυσιολογικού υπνικού κύκλου. Ως προς το πρώτο, υπό

φυσιολογικές συνθήκες τα άτομα βιώνουν πιο αρνητικά συναισθήματα

κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών της ημέρας με πιο αυξημένα

επίπεδα κορτιζόλης και ορμονών που σχετίζονται με τα επινεφρίδια.

Ωστόσο, σε ένα καταθλιπτικό άτομο τα επίπεδα της κορτιζόλης είναι

πιο υψηλά κατά τη διάρκεια της νύχτας παρά το πρωί.

Από την άλλη, με τη χρήση του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος έχουν

καταγραφεί τρεις διαφορετικές αποκλίσεις από το φυσιολογικό

πρότυπο ύπνου κατά το οποίο το άτομο κοιμάται σχετικά εύκολα και

παραμένει μέχρι τις πρωινές ώρες σε αυτήν την κατάσταση χωρίς

ιδιαίτερες αφυπνίσεις, ενώ παράλληλα ο ύπνος REM ξεκινά περίπου

μία και μισή αφότου αποκοιμηθεί με την τάση να αυξάνεται η

διάρκειά του όσο περνάει η ώρα. Η πρώτη απόκλιση αφορά προβλήματα

όπως τη δυνατότητα να που έχει κάποιος να αποκοιμηθεί ή να

παραμείνει σε αυτήν την κατάσταση εύκολα και να ξυπνά νωρίς. Κάτι

το οποίο φαίνεται να παρουσιάζεται σε ποσοστό 80% της μείζονος

κατάθλιψης χωρίς βέβαια να περιορίζεται μονάχα εκεί. Έπειτα, έχουν

εντοπιστεί χαμηλά δ-κύματα, ενώ είναι γνωστό ότι τα δ- κύματα

χαρακτηρίζονται για την υψηλή τάση τους (Pinel, 2011). Τρίτη

απόκλιση ήταν εκείνη που παρουσίαζε διαφορές από το τυπικό πρότυπο

των ταχείων οφθαλμικών κινήσεων που αποτελούν χαρακτηριστικό του

ύπνου REM ως προς τη φύση και το χρόνο (Ηammen, 1997).

Αίτια

Ο σαφής προσδιορισμός των αιτιών εκδήλωσης κατάθλιψης μέχρι και

σήμερα κυμαίνονται σε ασαφή όρια σε σχέση με άλλου είδους ψυχικές

διαταραχές. Πιο συγκεκριμένα, προς το παρόν δεν έχει εντοπιστεί

κανείς συγκεκριμένος γενετικός παράγοντας, περιβαλλοντικός,

χημικός ή οποιοσδήποτε άλλος στον οποίο να αποδίδεται εξ'

ολοκλήρου η συναισθηματική αυτή διαταραχή. Έτσι, λοιπόν, θα

παρουσιαστούν κάποιες συσχετίσεις μεταξύ διαφοροποιήσεων διαφόρων

στοιχείων του βιολογικού υποστρώματος των καταθλιπτικών σε σχέση

με άτομα που δεν πάσχουν, χωρίς να αποτελούν απαραιτήτως

αιτιολογικό παράγοντα, αλλά δίνοντας σίγουρα μία εικόνα.

Καταρχάς, φαίνεται να υπάρχουν αρκετά στοιχεία που υποστηρίζουν

την ύπαρξη γενετικών παραγόντων στην εκδήλωση κατάθλιψης. Διάφορες

μελέτες διδύμων που φαίνεται να παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά

εκδήλωσης κατάθλιψης σε μονοζυγωτικούς και δευτερευόντως σε

διζυγωτικούς διδύμους σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, όπως είναι

το ποσοστό για τη διπολική διαταραχή 70% ΜΖ και 20% ΔΖ

(Χριστοδούλου, 1998) και 46% έναντι 20% αντιστοιχώς για τη

μονοπολική διαταραχή. (Ηammen, 1997). Άλλα στοιχεία που θέτουν

σύγκριση με το γενικό πληθυσμό αναφέρουν πιθανότητα εκδήλωσης

διπολικής διαταραχής κατά 7,6% σε συγγενείς πρώτου βαθμού και

12,3% μονοπολικής διαταραχής, όταν οι αντίστοιχες διαταραχές

εμφανίζουν πιθανότητα εμφάνισης 1% για διπολική και 4% για

μονοπολική στο γενικό πληθυσμό, δηλαδή ποσοστά αξιοσημείωτα πιο

χαμηλά. Ωστόσο, παρατηρούμε ότι ακόμα και οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι

παρά το γεγογός ότι είναι γνωστό πως μοιράζονται ακριβώς το ίδιο

γενετικό υλικό (DNA) και σύμφωνα με αυτό θα περιμέναμε μία πληρη

ταύτιση ως προς την εκδήλωση της διαταραχής κάτι το οποίο και δεν

συμβαίνει δίνοντας μας να καταλάβουμε ότι υπεισέρχονται κι άλλοι

περιβαλλόντικοι παράγοντες. Αυτό που κάποιοι υποστηρίζουν ότι

κληρονομείται τελικά είναι η ατομική ευαισθησία ως προς την

εκδήλωση της νόσου σε συνδυασμό με την επιρροή των περιβαλλοντικών

παραγόντων. Σε περίπτωση που κάποια χρονική στιγμή ξεπεραστεί το

όριο/ουδός για την εκδήλωση της νόσου γίνεται κι η εμφάνισή της

(Χριστοδούλου, 1998).

Στη συνέχεια, μία από τις πιο γνωστές θεωρήσεις για την

κατάθλιψη αφορά τη μονοαμινεργική θεώρηση σύμφωνα με την οποία τα

επίπεδα συγκεκριμένων νευροδιαβιβαστών εντοπίζονται μειώμενα σε

άτομα που πάσχουν από κατάθλιψη κι όχι σε υγιή. Αρχική υποστήριξη

ήταν ότι παρουσιάζεται μειωμένη δραστηριοποίηση των νοραδενεργικών

(ΝΑ) και των σεροτονινεργικών (5-ΗΤ) συστημάτων λόγω μειωμένης

παρουσίας των συγκεκριμένων νευροδιαβιβαστών στις συνάψεις.

Ωστόσο, η υπόθεση έχει δεχτεί πολλές αμφισβητήσεις λόγω του ότι

ναι μεν τα αντικαταθλιπιτικά αυξάνουν την ποσότητα των μονοαμινών,

αλλά απαιτούν αρκετό χρονικό διάστημα (κάποιων εβδομάδων)

προκειμένου να επέλθει η άμβλυνση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων

πράγμα που έρχεται σε αντίθεση με τη παραπάνω θεώρηση, εφόσον αν

επρόκειτο μόνο για τη μειωμένη ποσότητα τότε τα αποτελέσματα θα

έπρεπε να είναι σχεδόν άμεσα, καθώς στοιχεία δείχνουν αύξηση των

επιπέδων νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης σύντομα μετά την έναρξη

της φαρμακευτικής αγωγής.

Μία υπόθεση που επίσης σχετίζεται με τα επίπεδα των

συγκεκριμένων νευροδιαβιβαστών στις συνάψεις, αλλά προχωρώντας ένα

βήμα παρακάτω είναι εκείνη αφορά τη βιολογική μεταβολή στους

υποδοχείς. Πρόκειται για την υποστήριξη ότι τα συμπτώματα της

κατάθλιψης είναι αποτέλεσμα υπερευαισθητοποίησης τόσο των β-

αδρενεργικών όσο και των 5-HT2 υποδοχέων, η οποία πιθανόν

προκαλείται άμεσα ή έμμεσα από τη μειωμένη παρουσία ΝΑ και 5-ΗΤ.

Πρόκειται για μία μακροπρόθεσμη μεταβολή που φαίνεται να

αντιστοιχεί καλύτερα με τη βραδεία σχετικά δράση των

αντικαταθλιπτικών φαρμάκων σε συνδυασμό με το γεγονός ότι μελέτες

έχουν δείξει μείωση του cAMP σε άτομα που λαμβάνουν χρονίως

αντικαταθλιπτικά οδηγώντας κατά συνέπεια στη μείωση β-αδρενεργικών

υποδοχέων και των 5-ΗΤ2 υποδοχέων. Παρόλα αυτά, αν και αυτή η

θεώρηση φαίνεται να καλύπτει ένα μέρος από το κενό της

προηγούμενης κι εδώ εντοπίζονται κάποια ερωτήματα ως προς το

φαινόμενο ότι η χορήγηση των φαρμάκων σε ένα σημαντικό ποσοστό των

πασχόντων δεν είναι αποτελεσματική (Χριστοδούλου, 1998; Nestler,

2002)

Στη συνέχεια έχει παρατηρηθεί άλλη μία διαφοροποίηση ως τα

επίπεδα ορισμένων ορμονών του “άγχους” στους καταθλιπτικούς. Έχει

διαπιστωθεί ότι τόσο η σεροτονίνη (5-ΗΤ) όσο και η νορεπινεφρίνη

(ΝΕ) παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση ορμονικών επιπέδων στο

σύστημα “Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια”. Πιο αναλυτικά η 5-ΗΤ

ελέγχει την έκκριση κορτικοτροπίνης με την απελευθέρωση του

εκλυτικού παράγοντα κορτικοτροπίνης (CRF) από τον υποθάλαμο και

στη συνέχεια της κορτικοτροπίνης (ACTH), η οποία απελευθερώνεται

από την πρόσθια υπόφυση (αδενοϋπόφυση) και δρα στο φλοιό των

επινεφριδίων επάγοντας την παραγωγή κορτιζόλης. Αυτό αποτελεί

σημαντικό στοιχείο για την εμπόδιση περαιτέρω έκκρισης CRF και

ACTH μέσω αρνητική ανατροφοδότησης. Παράλληλα και η νοραδρεναλίνη

κατέχει ρόλο εμποδίζοντας την απελευθέρωση CRF κι ελέγχοντας

επίσης και την ACTH . (Den Boer & Sitsen, 1994).

Πολλές έρευνες έχουν εντοπίσει υψηλότερα επίδεδα κορτιζόλης σε

πάσχοντες έναντι του γενικού πληθυσμού, ενώ μάλιστα είναι

αξιοσημείωτο πως έχει παρατηρηθεί επαναφορά των επιπέδων της

ορμόνης σε φυσιολογικά επίπεδα μετά την αντιμετώπιση της

διαταραχής. (Hammen, 1997). Σημαντικά στοιχεία για αυτή την

υπερέκκριση κορτιζόλης έχουν δοθεί κι από τη χορήγηση μεθαζόνης

σε καταθλιπτικούς. Σε φυσιολογικά πλαίσια θα αναμενόταν η μεθαζόνη

να προκαλέσει αύξηση της κορτιζόλης η οποία ασκώντας αρνητική

ανατροφοδότηση στον υποθάλαμο μειώνει την έκκριση CRF κι αυτή κατά

συνέπεια επηρεάζει την πρόσθια υπόφυση μειώνοντας την έκκριση ACTH

εμποδίζοντας την υπέρμετρη έκκριση κορτιζόλης που θα προκαλούσε

δυσλειτουργία στο σύστημα. Κάτι τέτοιο, όμως, έχει αποδειχθεί δεν

συμβαίνει σε άτομα που πάσχουν από κατάθλιψη, δηλαδή παρά τη

χορήγηση της συνθετικής αυτής κορτιζόλης δεν φαίνεται να ασκείται

η αναμενόμενη ανάδραση που βλέπουμε σε άτομα που δεν πάσχουν από

κατάθλιψη. Να τονιστεί, βέβαια, ότι αν και χρησιμοποιείται και σε

περιπτώσεις κατάθλιψης το συγκεκριμένο τεστ, ουσιαστικά

αναπτύχθηκε και σχετίζεται με τον εντοπισμό της ασθένεια Cushing

(Uriel, 1987).

Τέλος, ένα από τα συμπτώματα της κατάθλιψης όπως αναφέρθηκε

νωρίτερα είναι αυτό που αφορά τη διαφοροποίηση από ένα φυσιολογικό

πρότυπο ύπνου για το οποίο επίσης έχουν προταθεί διάφορες

υποθέσεις όπως αυτή που δείχνει το φαινόμενο να οφείλεται στον

αποσυγχρονισμό μεταξύ των διαφόρων κύκλων που σχετίζονται με τον

ύπνο όπως των επιπέδων κορτιζόλης και των διαφόρων σταδίων του

ύπνου. Για αυτό φαίνεται κι ότι η μείωση του ύπνου μείωνει

προσωρινά το πρόβλημα πιθανότατα επειδή εξυπηρετεί την επαναφορά

ενός συγχρονισμού μεταξύ τους. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι το φως

του ήλιου σχετίζεται σημαντικά με την δραστηριότητα τόσο των ζώων

όσο και των ανθρώπων, καθώς σε περιόδους με μεγαλύτερη φωτεινότητα

υπάρχει μεγαλύτερη δραστηριότητα κι έτσι φαίνεται ότι η απουσία

του φωτός που αποτελεί σημαντικό χρονοδότη για κιρκαδιανούς

ρυθμούς επηρεάζει πιθανόν στην εκδήλωση κυρίως της εποχιακής

κατάθλιψης όπως ονομάζεται κι η οποία εκδηλώνεται κατά το

φθινόπωρο και το χειμώνα που χαρακτηρίζονται από μικρότερη

ηλιοφάνεια. Τέλος, οι κιρκαδιανοί ρυθμοί δεν είναι ανεξάρτητοι και

με σημαντικούς νευροδιαβιβαστές όπως η ακετυλοχολίνη,

νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη και σεροτονίνη πράγμα που αναδεικνύει ότι

η απόκλισή τους βρίσκεται σε συνάρτηση και με τη μεταβολή των

νευροδιαβιβαστών σε ένα βαθμό (Hammen, 1997).

Θεραπεία

Α.Φαρμακοθεραπεία

Σύμφωνα με τους Buschmann et al. (2007) , το 99% των

αντικαταθλιπτικών φαρμάκων επηρεάζουν τη σεροτονινεργική ή την

νοραδρενεργική νευροδιαβίβαση. Ωστόσο, το θεραπευτικό αποτέλεσμα

των φαρμάκων δε φαίνεται να είναι η αύξηση των νευροδιαβιβαστών

αυτή καθέ αυτό, αλλά η συνακόλουθη αλλαγή που προκαλούν σε

ενδοκυτταρικούς μηνυματοδότες. Συγκεκριμένα, έχει προταθεί ότι οι

αντικαταθλιπτικές θεραπείες επάγουν μία σειρά από διαδικασίες,

στις οποίες περιλαμβάνεται η ενεργοποίηση του cAMP. της

πρωτεϊνικης κινάσης Α και την αυξημένη έκφραση του CREB και του

γονιδίου BDNF (νευροτροφικός παράγοντας), ο οποίος μειώνεται σε

καταστάσεις στρες στον ιππόκαμπο και τον εγκεφαλικό φλοιό.

Μάλιστα, έρευνες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με φλουοξετίνη

αυξάνει τη νευρογένεση στον ιππόκαμπο, γεγονός στο οποίο έχει

αποδοθεί η αντικαταθλιπτική δράση του φαρμάκου (Kolb & Whishaw,

2011)

Mολονότι είναι γνωστό ότι η ανακούφιση από την κατάθλιψη δεν

είναι άμεση (δηλαδή δεν επέρχεται αμέσως μετά τη χορήγηση του

φαρμάκου) και δεν ανταποκρίνονται όλοι οι καταθλιπτικοί στη

φαρμακοθεραπεία, η ρύθμιση των επιπέδων των μονοαμινών είναι το

σημαντικότερο όπλο που διαθέτουμε σήμερα για τη θεραπεία της

κατάθλιψης. Πολλοί μάλιστα εγκαταλείπουν τα φάρμακα όταν δε

βλέπουν αποτέλεσμα στο κύριο σύμπτωμά τους: τη θλίψη και την

ανηδονία, αλλά φαίνεται ότι τα αντικαταθλιπτικά χρειάζονται

περίπου τρεις εβδομάδες για να δράσουν, ενώ δρουν σε αρχικό στάδιο

στη ρυθμιση του ύπνου και της όρεξης και τελικά στη θλίψη.

Οι ειδικοί συνταγογραφούν τα αντικαταθλιπτικά κυρίως με βάση

την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ευκολία χρήσης τους.

Πρέπει όμως να λαμβάνουν υπόψη και το ιατρικό ιστορικό του ασθενή,

την ηλικία του, τη συμπτωματολογία που εμφανίζει καθώς και τις

επιμέρους ανεπιθύμητες ενέργειες του κάθε φαρμάκου (Buschmann et

al., 2007) .

Aς δούμε, λοιπόν, πώς δρουν τα κυριότερα αντικαταθλιπτικά

φάρμακα. Αρχικά, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs)

αποτελούνται χημικά από τρεις δακτύλιους και έχουν πολύ

διαφορετικές δράσεις μεταξύ τους. Είναι τα πρώτα αντικαταθλιπτικά

που ανακαλύφθηκαν (τη δεκαετία του 50') και πλέον δεν αποτελούν

την πρώτη επιλογή των ψυχιάτρων για τη θεραπεία της κατάθλιψης

κυριώς λόγω της μη εκλεκτικότητάς τους που προκαλεί αρκετά

ανεπιθύμητα συμπτώματα. Δρουν κυρίως ως μη εκλεκτικοί αναστολείς

επαναπρόσληψης μονοαμινών (κυρίως σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης)

και παρόλο που αποδεδειγμένα ανακουφίζουν τους καταθλιπτικούς,

προκαλούν επίσης προβλήματα στην κυκλοφορία του αίματος, την

όραση, την όρεξη ενώ άλλα μπορεί να έχουν και εξωπυραμιδικές

ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η αμοξαπίνη (Charney & Nestler, 2006).

Oι αναστολείς της μονοαμεινοδειδάσης (ΜΑΟ) ανάλογα με το

φάρμακο, αναστέλλουν τη δράση των ενζύμων ΜΑΟ-Α ή (και) ΜΑΟ-Β που

φυσιολογικά καταστρέφουν τη νορεπινεφρίνη και τη σεροτονίνη (και

τη ντοπαμίνη) με αποτέλεσμα την αύξηση της ποσότητας των

νευροδιαβιβαστών αυτών στις συνάψεις. Οι παλαιότεροι αναστολείς

ΜΑΟ δε χρησιμοποιούνται πια λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών τους

και της πιθανής τοξικότητας που ενέχουν σε συνδυασμό με διάφορα

τρόφιμα αλλά υπάρχουν και νεότεροι αναστολείς με καλύτερη

εκλεκτικότητα (Buschmann et al., 2007)

Αδιαμφισβήτητα όμως, τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα

αντικαταθλιπτικά σήμερα είναι οι εκλεκτικοί αναστολείς

επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs, χαρακτηριστικά παραδείγματα

η φλουοξετίνη και η σερτραλίνη) λόγω της ασφάλειας που παρέχουν

τόσο από την υπερδοσολογία όσο και από τις ανεπιθύμητες ενέργειες

των προηγούμενων αντικαταθλιπτικών σχετικά με το καρδιαγγειακό και

τη χολινεργική διαβίβαση. Δρουν αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη

της σεροτονίνης από τον προσυναπτικό νευρώνα διαμέσου των

μεταφορέων σεροτονίνης, έτσι αυξάνεται η ποσότητα της σεροτονίνης

στη σύναψη και η επακόλουθη δράση της στους υποδοχείς σεροτονίνης

στο μετασυναπτικό νευρώνα.

Οι SSRIs επίσης είναι αποτελεσματικά και για άλλες ψυχολογικές

καταστάσεις και παθήσεις όπως η βουλιμία, η κοινωνική φοβία,

χαμηλή αυτοεκτίμηση κ.α. Έχουν όμως και αυτά τις δικές τους

ανεπιθύμητες ενέργειες που παρόλο που δεν μπορούν να προβούν

θανατηφόρες επηρεάζουν σημαντικά το άτομο, με κύρια την σεξουαλική

δυσλειτουργία, αλλά και προβλήματα όπως άγχος, ακαθησία, αϋπνία,

ναυτία και έμετος (Stahl, 1997)

Έχουν δημιουργηθεί όμως και φάρμακα που αναστέλλουν εκλεκτικά

την επαναπρόσληψη τόσο της σεροτονίνης όσο και της νορεπινεφρίνης

(SNRIs), τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά όπως η μιανσερίνη που δρα

στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς και αγχολυτικά που εμφανίζουν υπό

συνθήκες αντικαταθλιπτική δράση (Buschmann et al., 2007)

Β. Ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ΕCT)

Η ηλεκτροσπασμοθεραπεία αναπτύχθηκε τη δεκαετία του 30' και

έκτοτε χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πολλών ψυχιατρικών

διαταραχών, ανάμεσα τους και η μείζων καταθλιπτική διαταραχή.

Είναι αναγνωρισμένη από την Αμερικάνικη Ψυχιατρική Εταιρεία (APA)

και άλλους επίσημους ιατρικούς οργανισμούς και ουσιαστικά αποτελεί

θεραπεία με ηλεκτροσόκ, η οποία επάγει επιληπτικές κρίσεις που

αμβλύνουν τα συμπτώματα της ψυχιατρικής διαταραχής από την οποία

υποφέρει ο ασθενής.

Η θεραπεία ολοκληρώνεται μέσα σε ένα μήνα και αποτελείται από

12 συνεδρίες το μέγιστο. Σ' αυτές, τοποθετούνται ηλεκτρόδια σε

συγκεκριμένα σημεία του κεφαλιού του ασθενούς, ο οποίος έχει

υποβληθεί σε γενική αναισθησία, μυοχάλαση και δέχεται ελεγχόμενα

κύματα ηλεκτρικής διέγερσης. Έχει αποδειχθεί, ότι τα κύματα αυτά

δρουν ευεργετικά δρώντας επί των συνδέσεων των εγκεφαλικών

περιοχών που δυσλειτουργούν στην κατάθλιψη και μάλιστα ως

θεραπεία, έχει πολύ καλύτερα ποσοστά επιτυχίας από τη

φαρμακοθεραπεία ή την ψυχοθεραπεία. Ωστόσο, πάρα την

αποτελεσματικότητα, την αμεσότητα και την ασφάλεια -υπάρχουν πλέον

αυστηρότατοι κανόνες για την εφαρμογή της- που προσφέρει στις

μέρες μας η ECT, δεν αποτελεί θεραπεία πρώτης επιλογής λόγω της

προβολής της μέσα από τα Μέσα Μαζικής Ενημέρωσης ως μία απάνθρωπη

και απαρχαιωμένη πρακτική με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα

(Πολυζόπουλος, 2013).

Γ. Ψυχοθεραπεία

Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός ψυχοθεραπειών που έχουν αναπτυχθεί

για τη θεραπεία της κατάθλιψης (Trull & Prinstein, 2012) με πιο

μελετημένη από αυτές τη Γνωσιακή-Συμπεριφορική Ψυχοθεραπεία (CBT).

H CBT στοχεύει στην υιοθέτηση από τον καταθλιπτικό γνωστικών και

συμπεριφορικών ικανοτήτων που θα τον βοηθήσουν να εξαλείψει της

αρνητικές σκέψεις και τα αρνητικά συναισθήματα που κυριαρχούν στην

καταθλιπτική διαταραχή. Οι μελέτες δείχνουν να είναι περίπου

εξίσου αποτελεσματική με τη φαρμακοθεραπεία τόσο για την ήπια όσο

και για την μείζονα κατάθλιψη και μάλιστα ο συνδυασμός των δύο

θεραπειών φαίνεται να έχει ακόμα υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας.

Η ψυχαναλυτική μέθοδος από την άλλη, βασίζεται στην

ψυχοδυναμική θεωρία του Freud, και επικεντρώνεται στην επίλυση των

εσωτερικών συγκρούσεων του ψυχισμού του ατόμου και στην αναδρομή

του ατόμου στην παιδική ηλικία. Νεότερες ψυχοδυναμικές

προσεγγίσεις συμπεριλαμβάνουν στην ψυχοθεραπεία της κατάθλιψης

κοινωνικούς και διαπροσωπικούς παράγοντες. Έρευνες δείχνουν ότι

είναι μία προσέγγιση που ενδείκνυται για λιγότερο σοβαρές μορφές

κατάθλιψης.

Ένα ακόμα ψυχοθεραπευτικό μοντέλο στο οποίο αξίζει να

αναφερθούμε είναι εκείνο της προσωποκεντρικής ψυχοθεραπείας που

αναπτύχθηκε από τον Καρλ Ρότζερς. Στο συγκεκριμένο μοντέλο παίζει

σημαντικότατο ρόλο η σχέση που αναπτύσσεται ανάμεσα στον

ψυχοθεραπευτή και τον πελάτη και τελικός στόχος είναι η αποδοχή

του εαυτού και η ικανότητα να στηρίζεται ο πελάτης στις δυνάμεις

του ώστε να μπορεί να επιλύσει τα προβλήματά του. Πρόκειται για

μία εύπλαστη προσέγγιση καθώς μπορεί να προσαρμοστεί για πολλά

διαφορετικά άτομα και ιδιαίτερα για όσους βιώνουν την απόρριψη π.χ

λόγω της διαφορετικότητάς τους.

Επειδή οι ψυχοθεραπευτικές διαδικασίες πολλές φορές είναι

χρονοβόρες και ο πελάτης έχει την απαίτηση να απαλύνει τον πόνο

που του προκαλεί η κατάθλιψη, ο ψυχοθεραπευτής συχνά προτρέπει

τους πελάτες να ξεκινήσουν να ασκούνται. Πράγματι, έχει αποδειχθεί

και από μελέτες (Gullette & Blumenthal, 1996) ότι όλοι οι τύποι

αερόβιας άσκησης έχουν ευεργετικά ωφέλη στη θεραπεία της

κατάθλιψης και του άγχους, ενώ παράλληλα αυξάνουν και την

αυτοπεποίθηση και τη γενικότερη υγεία και φυσική κατάσταση του

ατόμου.

Εισαγωγή στα Ζωικά Πρότυπα

Tα ζωικά πρότυπα ορίζονται από τον ΜcKinney (1984) ως μία

πειραματική μέθοδος στην οποία ο ερευνητής “χειριζόμενος” ένα

ζωικό είδος προσπαθεί να μελετήσει φαινόμενα που συμβαίνουν σε ένα

άλλο είδος, συνήθως τον άνθρωπο. Χρησιμοποιούνται κατά κόρον στις

νευροεπιστήμες γιατί πολλές φορές είναι αδύνατο να

χρησιμοποιήσουμε ανάλογες πειραματικές τεχνικές στον άνθρωπο.

Συγκεκριμένα για τη μελέτη της ανθρώπινης ψυχοπαθολογίας, οι

επιστήμονες συνήθως προσπαθούν να αναπτύξουν σύνδρομα ή

συγκεκριμένα συμπτώματα σε ζώα όμοια με αυτά από τα οποία πάσχουν

οι άνθρωποι και στη συνέχεια να δώσουν κατά το δυνατόν εξηγήσεις

σχετικά με την αιτιολογία και τη συμπτωματολογία, να αξιολογήσουν

θεραπευτικές μεθόδους έως και να ανακαλύψουν νέες.

Επομένως, τα ζωικά μοντέλα μελέτης μπορούμε να τα χωρίσουμε σε

επιμέρους κατηγορίες όπως αυτά που στοχεύουν στη μελέτη νευρωνικού

υποστρώματος μίας συμπεριφοράς, τη μελέτης της ίδιας της

συμπεριφοράς και των ψυχολογικών διεργασιών καθώς και τη μελέτη

της δράσης των φαρμάκων (Willner, 1991)

Η έρευνα με πειραματόζωα δεν είναι μία απλή διαδικασία,

αντίθετα, προϋποθέται από τον ερευνητή μεγάλη προσοχή και γνώσεις

όχι μόνο σχετικά με την υπάρχουσα βιβλιογραφία αλλά και για την

ορθή διεξαγωγή πειραμάτων με ζώα καθώς όπως θα δούμε υπάρχουν

αυστηροί κανόνες και περιορισμοί.

Θέμα υψίστης σημασίας αποτελεί και η μέριμνα για το περιβάλλον

των πειραματοζώων. Τα χαρακτηριστικά των κλωβών φύλαξης, ο

φωτισμός, η υγρασία, ο αριθμός των ζώων που “συγκατοικούν” , η

υγιεινή και οτιδήποτε άλλο άπτεται της στέγασης και της φροντίδας,

ιδιαίτερα η διατροφή, των ζώων μπορεί να επηρεάσει καταλυτικά και

να διαστρεβλώσει τα αποτελέσματα μίας έρευνας (National Research

Council, 1985) πράγμα που έχει καταγραφεί πολλές φορές στη

βιβλιογραφία. Οι πειραματιστές θα πρέπει, λοιπόν, να

διεκπεραιώσουν το δύσκολο έργο του ελέγχου όλων των πιθανών

παρεμβαλλόμενων μεταβλητών που μπορούν να επηρεάσουν τα

αποτελέσματα (εξαλείφοντας τις ή κρατώντας τις σταθερές σε όλα τα

πειραματόζωα, ανάλογα το είδος της ερευνητικής υπόθεσης) όπως -

εκτός των παραπάνω- αποτελεί η απουσία ή παρουσία θορύβου, η

ευκαιρία ή όχι για ζευγάρωμα κ.α. Ακόμη, για να έχει ο

πειραματιστής πλήρη έλεγχο και εποπτεία του πειραματικού

σχεδιασμού, είναι ευρεία και η χρήση ενός συστήματος ταυτοποίησης

των πειραματοζώων, στην οποία κάθε πειραματόζωο λαμβάνει

συγκεκριμένο κωδικό όνομα (Van Haaren, 1993).

Eκτός από τον έλεγχο των περιβαλλοντικών συνθηκών, όμως, ο

πειραματιστής θα πρέπει να είναι καλά εκπαιδευμένος για ένα ευρύ

φάσμα δραστηριοτήτων που συμπεριλαμβάνει η πειραματική διαδικασία

με ζώα, πρώτα απ' όλα για να αποφύγει το ρίσκο τραυματισμού του

ίδιου ή του ζώου και έπειτα για να διαφυλάξει την αξιοπιστία και

την εγκυρότητα της έρευνας. Τέτοιες δραστηριότητες είναι ο

χειρισμός ειδικών μηχανημάτων που χρειάζονται λεπτότατο χειρισμό,

η εξοικείωση με τα ζώα και ο σωστός τρόπος φροντίδας (ακόμα και η

λαβή πρέπει να είναι συγκεκριμένη), η ικανότητα να λάβει δείγμα

αίματος, να χορηγήσει φάρμακα, να προκαλέσει αναισθησία και ακόμα

και να υποβάλει το πειραματόζωο σε εγχείρηση ή ευθανασία (Van

Haaren, 1993) .

Ένα άλλο ζήτημα που θα πρέπει να θίξουμε είναι αυτό της

επιλογής ενός συγκεκριμένου ζώου για την ανάπτυξη ενός μοντέλου.

Πολλοί είναι οι παράγοντες που επηρεάζουν μία τέτοια επιλογή όπως

το αν ένα συγκεκριμένο ζώο πληροί τις νευροφυσιολογικές,

ανατομικές, γενετικές ή συμπεριφορικές προϋποθέσεις για ένα

συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα, το κόστος συντήρησης (αν μία

έρευνα πρέπει να έχει οπωσδήποτε μεγάλο δείγμα όπως στη βασική

μελέτη ανάπτυξης ενός φαρμάκου τότε θα χρειαστούν πολλά

πειραματόζωα και έτσι προτιμώνται εκείνα που κοστίζουν λιγότερο

στο να αγοραστούν και να συντηρηθούν) ή και η ικανότητα

εκπαίδευσης του. Ακόμα και μεταξύ ζώων που είναι συγγενικά κοντά

(διαφορετικά είδη χάμστερ για παράδειγμα) ίσως το ένα είδος να

είναι κατά πολύ προτιμότερο από το άλλο όχι λόγω ανατομικών

διαφορών αλλά λόγω διαφορών στις κοινωνικές δόμες-κοινωνική

οργάνωση τους και στην εκδήλωση συμπεριφορών. Έτσι είναι

ουσιαστικής σημασίας η συμβολή ενός εξειδικευμένου ζωολόγου στη

διαδικασία επιλογής ενός είδους έναντι άλλων (Van Haaren, 1993)

Oι επίμυες και οι αρουραίοι αποτελούν το 95% των πειραματοζώων

που χρησιμοποιούνται στα εργαστήρια ανά τον κόσμο. Αυτό οφείλεται

σε πολλούς παράγοντες, επιστημολογικούς και πρακτικούς. Κατ' αρχήν

η αγορά και η φροντίδα ενός τέτοιου μικρού τρωκτικού είναι

ασύγκριτα φθηνότερη σε σχέση με άλλα ζώα, έτσι επιτρέπεται η

διατήρηση ενός υψηλού δείγματος. Μάλιστα, διατίθενται στην αγορά

ειδικοί επίμυες ή αρουραίοι για ερευνητικούς σκοπούς, στους

οποίους έχει αποκλεισθεί η δυνατότητα μετάδοσης μολυσματικών

ασθενειών. Τα τρωκτικά είναι θηλαστικά και έτσι αντιδρούν σχεδόν

με τον ίδιο τρόπο σε ουσίες όπως και οι άνθρωποι. Έχουν προσδόκιμο

ζωής της τάξεως των 2-3 χρόνων γεγονός που επιτρέπει αφενός την

μελέτη σε σύντομο χρονικό διάστημα μίας οποιασδήποτε αναπτυξιακής

φάσης ή και την δια βίου ανάπτυξη και αφετέρου την μελέτη

διαδοχικών γενεών (κληρονομικότητα) . Επιπρόσθετα, έχει αποδειχθεί

ότι τα συγκεκριμένα πειραματόζωα μοιράζονται πολλά κοινά

γονιδιακά, νευροανατομικά και συμπεριφορικά πρότυπα με τους

ανθρώπους . Φυσικά, θα πρέπει να έχουμε στο μυαλό μας ότι ένας

σημαντικός παράγοντας που έχει θέσει τους επίμυες και τους

αρουραίους ως τα κατ' εξοχήν χρησιμοποιούμενα πειραματόζωα είναι

και ο ίδιος ο τεράστιος όγκος της επιστημονικής έρευνας γύρω από

αυτά και η ανάπτυξη πολυάριθμων γονιδιακών παρεμβάσεων και

συμπεριφορικών μοντέλων. (Melina, 2010)

Ζητήματα Αξιπιοπιστίας και Εγκυρότητας

Τα ζωικά πρότυπα πρέπει να διαθέτουν συγκεκριμένες προδιαγραφές

προκειμένου να μπορούμε να εξάγουμε ασφαλή συμπεράσματα. Κατ'

αρχήν πρέπει να διαθέτουν φαινομενική εγκυρότητα (face validity)

την οποία διαθέτουν μοντέλα/τεστ που φαίνεται να μετρούν αυτό που

για το οποίο κατασκευάστηκαν (Αλεξόπουλος, 2011), εν προκειμένω,

να έχουν ομοιότητες με την κατάσταση (ασθένεια/σύνδρομο) που

θέλουμε να μελετήσουμε. Έπειτα, επίσης σημαντική είναι και η

προβλεπτική εγκυροτητα, η ικανότητα του μοντέλου να διατυπώνει

έγκυρες (πετυχημένες) προβλέψεις αλλά και η εγκυρότητα

εννοιολογικής κατασκευής, που σχετίζεται με την έγκυρη και

βασισμένη σε επιστημονικά ευρήματα κατασκευή του προτύπου, το

οποίο θα μελετά όντως αυτό που προτίθεται να μελετήσει.

Οι ερευνητές, λοιπόν, οφείλουν να είναι προσεκτικοί και να

λάβουν σοβαρά υπόψη αυτούς τους παράγοντες για την επιλογή του

σωστού προτύπου, αν και είναι δύσκολο για ένα ζωικό μοντέλο να

πληροί στον υπερθετικό βαθμό κάθε τέτοια παράμετρο (Boulton,

Baker, & Butterworth, 1992). Γενικά, ένα ζωικό πρότυπο για την

κατάθλιψη θα πρέπει να εμφανίζει στο πειραματόζωο ανάλογη

συμπτωματολογία όπως στον άνθρωπο, να προκαλεί μία συμπεριφορική

αλλαγή μετρήσιμη, η οποία μπορεί να αντιστραφεί με

αντικαταθλιπτικά που αποδεδειγμένα ανακουφίζουν τον άνθρωπο από

την κατάθλιψη και τα αποτελέσματα αυτά να μπορούν να επαναληφθούν

μεταξύ ερευνητών. Ας μην ξεχνάμε βέβαια ότι ορισμένα συμπτώματα

όπως οι αυτοκτονικές τάσεις, το αίσθημα ενοχής και ο αρνητισμός

είναι αδύνατον να προσομοιωθούν. (Buschmann et al., 2007) .

Hθικά Ζητήματα

Τα ωφέλη από την έρευνα με πειραματόζωα για τη δημόσια υγεία,

την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών και την ευεξία του ανθρώπου

είναι αδιαμφισβήτητα. Ωστόσο, η κοινωνία σήμερα είναι αρκετά πιο

ευαισθητοποιημένη συγκριτικά με το παρελθόν σε ζητήματα

κακοποίησης ζώων. Γι' αυτό το λόγο, διαφορετικές οργανώσεις σε

κάθε χώρα έχουν αναπτύξει συγκεκριμένους κανόνες για τη σωστή

μεταχείριση των ζώων που χρησιμοποιούνται σε πειράματα. Για

παράδειγμα, τυχόν πόνος που πρόκειται να βιώσουν τα πειραματόζωα

πρέπει να είναι απόλυτα δικαιολογημένος, απαραίτητος για την

πειραματική διαδικασία και η έρευνα να έχει σημαντικά προσδωκόμενα

ωφέλη που θα αντισταθμίζουν την προκαλούμενη “ζημιά”.

Τις τελευταίες δεκαετίες υπήρξε μεγάλη διαμάχη σχετικά με το

εάν θα πρέπει να έχουν δικαιώματα ή όχι τα ζώα, στην οποία πήραν

μέρος κυρίως φιλόσοφοι και επιστήμονες. Το κύριο επιχείρημα υπέρ

τις ηθικής μεταχείρισης των ζώων προέρχεται από την υπόθεση ότι

εάν τα πειραματόζωα μοιάζουν τόσο πολύ με εμάς ώστε με τη μελέτη

τους να μπορούμε να βγάλουμε συμπεράσματα για τον άνθρωπο, τότε

σίγουρα θα βιώνουν τον πόνο όπως εμείς, ο οποίος είναι οδυνηρός

και πρέπει να οριοθετηθεί. Υπάρχουν δηλαδή παντελώς απαγορευμένες

χρήσεις των ζώων που προκαλούν σημαντικό πόνο (π.χ κάψιμο) και

είναι απαραίτητη η αναισθησία σε πολλές επεμβάσεις για την

καταστολή του προκαλούμενου πόνου. Οργανώσεις επίσης συμβουλεύουν

σε πολλές περιπτώσεις εναλλακτικούς πειραματικούς χειρισμούς ή τη

μείωση του αριθμού των ζώων που χρησιμοποιούνται όταν αυτό είναι

δυνατό (Boulton, et al., 1992).

Κατηγορίες και Περιγραφή των Ζωικών Προτύπων για την Κατάθλιψη

Moντέλο Στηριζόμενο σε βλάβη

Υπάρχει μία μεγάλη ποικιλία προτυπών που έχουν αναπτυχθεί για

την κατάθλιψη τα οποία κυρίως προκαλούν συμπεριφορικές αλλαγές

μέσα από βλάβες, στρες ή γενετικούς χειρισμούς. Αρχικά ένα

σημαντικό μοντέλο βλάβης βασίζεται στην αμφοτερόπλευρη εκτομή των

οσφρητικών βολβών σε τρωκτικά με συνακόλουθη διατομή του

μεταιχμιακού-υποθαλαμικού άξονα. Η πρακτική αυτή επηρεάζει όχι

μόνο τη συμπεριφορά αλλά και τη νευροχημεία, το ενδοκρινικό και το

ανοσοποιητικό σύστημα προκαλώντας αλλαγές όμοιες με αυτές που

προκαλή η κατάθλιψη.

Πιο συγκεκριμένα, τα πειραματόζωα με τέτοια βλάβη παρουσιάζουν

υπερκινητικότητα σε δοκιμασίες open field, οι οποίες σχετίζονται

με αυξημένη αμυντική συμπεριφορά. Τα πειραματόζωα εμφανίζουν

επίσης ευερεθιστότητα, δυσκολία στη μάθηση παθητικής αποφυγής

(passive avoidance) και ανηδονία η οποία αποδεικνύεται από τη

μειωμένη προτίμηση στη σουκρόζη και μειωμένη σεξουαλική

συμπεριφορά. Τα νευροδιαβιβαστικά συστήματα που επηρεάζονται είναι

αυτά της νορεπινεφρίνης, της ντοπαμίνης, της σεροτονίνης, του

GABA, της ακετυλοχολίνης και του γλουταμινικού, αλλά φαίνεται ότι

η εκτομή έχει αντίκτυπο και στην έκκριση ορμονών, όπως η αυξημένη

έκκριση κορτικοστεροειδών που παρουσιάζουν τρωκτικά που βιώνουν

έντονο στρες.

Tα παραπάνω συμπτώματα αμβλύνονται ή και θεραπεύονται με τη

χρόνια χορήγηση αντικαταθλιπτικών και συγκεκριμένα αγωνιστών των

5-ΗΤ1Α υποδοχέων, αναστολεών επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης και

της σεροτονίνης και εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της

νορεπινεφρίνης, ενώ η χορήγηση αναστολέων ΜΑΟ δεν έχει επίδραση

στην προκαλούμενη από το συγκεκριμένο μοντέλο συμπτωματολογία.

(Buschmann et al., 2007) .

Η επιστημονική κοινότητα αξιολογώντας το μοντέλο, έχει βρει

ότι αυτό διαθέτει καλή φαινομενολογική εγκυρότητα ειδικά με την

αγχώδη κατάθλιψη και είναι το μοναδικό μοντέλο που “παράγει” ένα

σύνδρομο που μοιάζει στην κατάθλιψη και προκύπτει μέσα από μία

διαδικασία νευροεκφυλισμού την οποία φαίνεται να αντιστρέφουν τα

αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε χρόνια χορήγηση επάγωντας

νευροτροφικές δράσεις (Harkin, Kelly & Leonard, 2003). Τέλος, η

μελέτη των Κlein et al. (2010) δείχνει ότι κατάσταση όμοια με την

κατάθλιψη προκαλεί και η βλάβη του μέσου προμετωπιαίου φλοιού και

του υποθαλαμικού πυρήνα σε επίμυες υποδεικνύοντας πιθανό ρόλο των

περιοχών στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης.

Μοντέλο Μαθημένης Αβοηθησίας (Learned Helpnessness)

Άλλο ένα μοντέλο ιδιαίτερα γνωστό και μελετημένο αρκετά είναι

εκείνο της “μαθημένης αβοηθησίας”. Στα πειράματα που

πραγματοποίησε ο Seligman χρησιμοποιώντας σκυλιά, θέλοντας να

εξετάσει ποια θα ήταν η στάση τους σε περίπτωση που δέχονταν

ξαφνικά κάποιο επώδυνο ερέθισμα (εν προκειμένω το ηλεκτροσόκ). Το

πείραμα περιελάβανε τρεις ομάδες που η μία δεχόταν το επώδυνο

ερέθισμα κι είχε τη δυνατότητα να σταματήσει το ηλεκτροσόκ

πατώντας ένα κουμπί, στη δεύτερη ομάδα και πάλι γινόταν η

παρουσίαση του επώδυνου ερεθίσματος, αλλά τα σκυλιά δεν είχαν τη

δυνατότητα να το αποφύγουν με κάποιο δικό τους τρόπο παρά μόνο

μετά την κινητοποίηση του σκύλιου στην πρώτη ομάδα με τον οποίο

ήταν έμμεσα συνδεδεμένος. Τέλος, υπήρχε και μία τρίτη ομάδα

ελέγχου η οποία δε δεχόταν κανενός είδους επώδυνο ερέθισμα. Η

επαναλαμβανόμενη τελικά έκθεση στο στρες όταν πραγματοποιήθηκε το

δεύτερο μέρος του πειράματος που ο κάθε σκύλος ξεχωριστά δεχόταν

ηλεκτροσόκ, τα σκυλιά της δεύτερης ομάδας παρέμεναν αδρανή σαν να

έδειχναν αδυναμία οποιασδήποτε δράσης, ενώ της πρώτης ομάδας

λειτουργούσαν διακόπτωντας το ηλεκτροσόκ κι η ομάδα έλεγχου

λειτουργούσε όπως και τα σκυλιά των άλλων ομάδων προτού εκτεθούν

επανειλλημένα στο ηλεκτροσόκ (Overmier & Seligman. 1967).

Η στάση αυτή αδυναμίας συνοδευόταν ακόμη από μείωση της

όρεξης, αδυνάτισμα, αϋπνία, μειωμένη ευαισθησία στον εγκεφαλικό

ερεθισμό, προβλήματα στις κοινωνικές δεξιότητες και άλλα

χαρακτηριστικά που τείνουν να εμφανίζονται και σε ανθρώπους που

διαγιγνώσκονται ότι πάσχουν από κατάθλιψη προσδίδοντας

φαινομενολογική εγκυρότητα στο μοντέλο. Βέβαια, πέρα από το

Seligman τέτοιου είδους πειραματικά μοντέλα πραγματοποιήθηκαν και

με άλλα είδους πειραματόζωα κι από άλλους ερευνητές .

Παράλληλα, εντοπίζεται και προβλεπτική εγκυρότητα εφόσον

αποδεικνύεται δράση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών φαρμάκων,

αναστολέων ΜΑΟ και άτυπων αντικαταθλιπτικών μειώνοντας τις

ανωμαλίες που παρουσιάζονται μετά την έκθεση σε ανεξέλεγκτο στρες.

Ωστόσο, έχουν παρατηρηθεί και κάποιες ενστάσεις ως προς το γεγονός

ότι οι διαταραχές στη συμπεριφορά εκδηλώνονται μόνο για μερικές

μέρες σε ποντίκια σε αντίθεση με τους ανθρώπους που τα

καταθλιπτικά συμπτώματα διαρκούν ακόμα και για μήνες. Παρόλα αυτά,

έχουν προσπαθήσει να δοθούν κάποιες εξηγήσεις βασιζόμενες στο

γεγονός ότι τα ποντίκια δεν έχουν τη δυνατότητα δημιουργίας τόσο

περίπλοκων μνημών, αλλά σε περιπτώσεις όπου υπενθυμίζεται η

συνθήκη αυτή στα ποντίκια είναι δυνατή η επίμηκυνση του χρόνου

ύπαρξης των συμπτωμάτων αυτών (Βuschmann et al., 2007; File,

Elliott, Heal & Marsden, 1992).

Βέβαια, έχουν παρατηρηθεί και νευροχημικές διαφοροποιήσεις

ανάμεσα σε πειραματόζωα συγκεκριμένα ποντίκια που είχαν εκδηλώσει

συμπτώματα κατάθλιψης μετά τον πειραματικό χειρισμό και σε άλλα

που δεν είχαν βρεθεί στην ίδια διαδικασία. Στο επίπεδο του

σεροτονινεργικού υποστρώματος σημαντικότερο είναι ότι

παρουσιάστηκε αυξορύθμιση των 5-ΗΤ1Β υποδοχέων στις περιοχές του

φλοιού, ιπποκάμπου και του διαφράγματος, ενώ αντίθετα μειορύθμιση

των ίδιων υποδοχέων στον υποθάλαμο. Παράλληλα, στο επίπεδο του

ιπποκάμπου παρουσιάζεται αυξορύθμιση των β-αδρενεργικών υποχέων.

Έπειτα, υπάρχουν μεταβολές και στο επίπεδο των mu υποδοχέων των

οπιοειδών ανάλογων περίπου με εκείνων που αναφέρθηκαν παραπάνω για

τη σεροτονίνη, δηλαδή αυξορύθμισή τους στον ιππόκαμπο και το

φλοιό, ενώ μειορύθμιση στον υποθάλαμο, ενώ τέλος παρουσιάζεται και

μη φυσιολογική έκκριση κορτικοστερόνης (Vollmayr & Henn, 2003).

Δοκιμασία Εξαναγκασμένης Κολύμβησης

Η δοκιμασία εξαναγκασμένης κολύμβησης βασίζεται στο γεγονός ότι

εάν επίμυες τοποθετηθούν σε ένα περιορισμένο υδάτινο περιβάλλον

θα αρχίσουν να κολυμπούν προσπαθώντας να ξεφύγουν αλλά τελικά

ύστερα από ώρα θα λάβουν μία ακίνητη θέση. Η τελική αυτή

συμπεριφορά της παραίτησης θεωρείται ότι υποδηλώνει την απελπισία

του ζώου. (Καλλιτεράκη, 1995) Πώς όμως το μοντέλο αυτό σχετίζεται

με την κατάθλιψη;

Το αίσθημα της ανυπαρξίας βοήθειας και της απελπισίας είναι

αρκετά συχνό σε ασθενείς με ενδογενή κατάθλιψη και οι έρευνες

έχουν δείξει ότι πολλά αντικαταθλιπτικά αυξάνουν το χρόνο της

εξαναγκασμένης κολύμβησης ώστε τελικά τα πειραματόζωα να λαμβάνουν

την παθητική στάση ύστερα από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα

(Willner, 1984). H φύση του μοντέλου προσφέρεται όπως

καταλαβαίνουμε για τη μελέτη αντικαταθλιπτικών με οξεία δράση έτσι

αυτό σε συνδυασμό με την υψηλή του αξιοπιστία (παρουσιάζει ίδια

αποτελέσματα μεταξύ εργαστηρίων) το έχουν καταστήσει ως εάν από τα

πλέον χρησιμοποιούμενα πρότυπα εργαστηριακής μελέτης της

κατάθλιψης. Ωστόσο αυτό δε σημαίνει ότι το συγκεκριμένο μοντέλο δε

διαθέτει μειονεκτήματα, καθώς, για παράδειγμα, έχει προταθεί ότι η

απελπισία δεν πρέπει να εκλαμβάνεται ως καταθλιπτική συμπεριφορά

αλλά ως ένας προσαρμοστικός μηχανισμός στον στρεσογόνο παράγοντα

της εξαναγκασμένης κολύμβησης (Hawkins, Hicks, Phillips & Moore,

1978). Επιπρόσθετα, ορισμένα φάρμακα φαίνεται να δρουν ενισχύοντας

την κινητική συμπεριφορά αυτή καθέ αυτό και δεν μετατρέπουν την

επεξεργασία της κατάστασης από τον επίμυ ώστε αυτός να συνεχίσει

να προσπαθεί να ξεφύγει ξεπερνώντας την απελπισία του (Borsini &

Meli, 1988)

Συνοψίζοντας, το μοντέλο αυτό κρίνεται ως το πλέον κατάλληλο

για τα πρώτα στάδια μελέτης αντικαταθλιπτικών λόγω του χαμηλού

κόστους και τις υψηλής αξιοπιστίας του. Επιπλέον καλύπτει σχεδόν

όλους τους τύπους αντικαταθλιπτικών (προβλεπτική εγκυρότητα) ,

αλλά λόγω της χαμηλής φαινομελογικής και εγκυρότητας περιεχομένου,

δεν ενδείκνυται για νευροφυσιολογικές μελέτες. Έτσι σήμερα

αποκαλείται περισσότερο τεστ και όχι μοντέλο/πρότυπο για τη μελέτη

της κατάθλιψης (Petit-Demouliere, Chenu, & Bourin, 2005).

Tail Suspension Test

Στην ίδια λογική περίπου με το παραπάνω μοντέλο, ποντίκια

κρατώνται από την ουρά στον αέρα με τη βοήθεια μηχανήματος και

εμφανίζουν αμέσως κινητική συμπεριφορά με σκοπό την “απόδραση”

πριν καταλήξουν σε ακινησία. Η χορήγηση πλειάδας αντικαταθλιπτικών

πριν το τεστ αυξάνει τον χρόνο της “πάλης” του ζώου πριν αυτό

λάβει παθητική συμπεριφορά και μάλιστα τα SSRIs είναι πολύ

αποτελεσματικά σε αντίθεση με το τεστ της εξαναγκασμένης

κολύμβησης στο οποίο έχουν μειωμένη ισχύ. Ωστόσο και στα δύο

μοντέλα η οξεία χορήγηση που είναι αποτελεσματική προκαλεί

προβληματισμούς στους επιστήμονες γιατί η οξεία χορήγηση

αντικαταθλιπτικών στους ανθρώπους δεν έχει αποτέλεσμα (Buschmann

et al., 2007). Tέλος όπως και η εξαναγκασμένη κολύμβηση, έτσι και

το TST αποτελεί μάλλον ένα τεστ για τη μελέτη της δράσης των

αντικαταθλιπτικών παρά ένα ολοκληρομένο μοντέλο για την κατάθλιψη,

ωστόσο μπορεί να χρησιμοποιηθεί μαζί με άλλα μοντέλα όπως η

αμφοτερόπλευρη εκτομή των οσφρητικών βολβών και τα μοντέλα που

προκαλούν ανηδονία για την εξαγωγή εγκυρότερων συμπερασμάτων

(Cryan, Mombereau & Vassout, 2005)

Χρόνιο Έντονο Στρες

Ο Katz προχώρησε στη δημιουργία ενός μοντέλου στο οποίο έντονοι

και απρόβλεπτοι στρεσογόνοι παράγοντες όπως η εξαναγκασμένη

κολύμβηση σε κρύο νερό, το ηλεκτροσόκ, τσιμπήματα και έκθεση σε

υπερβολική θερμότητα προκάλεσαν διάφορα ελλείματα σχετιζόμενα με

την ανθρώπινη κατάθλιψη σε επίμυες. Βασική συνέπεια ήταν η

επαγόμενη ανηδονία που αποδείχθηκε με την μειωμένη κατανάλωση

νερού το οποίο περιείχε σουκρόζη ή σακχαρίνη που φυσιολογικά

αποτελεί θετικό ενισχυτή για τα πειραματόζωα. Μειωμένη βρέθηκε

επίσης και η τάση των πειραματοζώων για αυτοκρανιακό ερεθισμό στο

μεσοφλοιικό-μεσομεταιχμιακό σύστημα που σχετίζεται με την

ανταμοιβή. Αυτή η συμπεριφορά αντιστρέφεται με τη χορήγηση

αντικαταθλιπτικών και ηλεκτροσπασμοθεραπείας αλλά η χρήση τόσο

έντονων στρεσογόνων παραγόντων δεν αποτελεί ίσως την καλύτερη

επιλογή για τη μελέτη της ανθρώπινης κατάθλιψης, γι'αυτό το λόγο

αναπτύχθηκε ένα άλλο μοντέλο για το οποίο γίνεται λόγος παρακάτω.

(Βuschmann et al., 2007; Melby & Altman, 1974)

Χρόνιο Ήπιο Στρες

Στο μοντέλο του χρόνιου ήπιου στρες που αναπτύχθηκε από τον

Willner και τους συνεργάτες του, η κατάθλιψη “μετράται” με βάση

την επαγόμενη ανηδονία που προκύπτει μετά από καθημερινή έκθεση σε

ήπιες, μη συγκεκριμένες ενοχλήσεις. Το μοντέλο είναι μία παραλλαγή

ουσιαστικά του μοντέλου του Katz για το χρόνιο αδιάλειπτο στρες

(Melby & Altman, 1974). Σε τέτοια πειραματικά σχέδια μελέτης, μύες

ή επίμυες εκτίθενται για μερικές βδομάδες (έως και 3 μήνες) σε

γεγονότα που δε μπορούν να ελέγξουν, τα οποία όμως μεμονωμένα δε

θεωρούνται ως ιδιαιτέρως στρεσογόνα όπως: η στέρηση τροφής ή

νερού, η αλλαγή του αριθμού των ζώων που διαβιούν σε ένα κλωβό,

αλλαγή κύκλου μέρας νύχτας, μικρές αλλαγές στη θερμοκρασία του

περιβάλλοντος, περιόδους στροβοσκοπικού φωτισμού, αλλαγή κλίσης

κλωβού κ.α.

Τα ερεθίσματα αυτά προσομοιάζουν τα καθημερινά στρεσογόνα

ερεθίσματα με τα οποία έρχεται σε επαφή ένας άνθρωπος και οι

επιδράσεις που έχουν στους επίμυες αντικατοπτρίζουν τα συμπτώματα

των καταθλιπτικών. Συγκεκριμένα οι επίμυες της πειραματικής ομάδας

παρουσιάζουν αλλαγή στην αντίληψη της ανταμοιβής (ανηδονία) η

οποία φαίνεται μέσα από διάφορες δοκιμασίες. Πρώτον, τα

υποβαλλόμενα σε στρες πειραματόζωα, σε αντίθεση με την ομάδα

ελέγχου, μειώνουν την κατανάλωση διαλύματος σουκρόζης ακόμη και

για βδομάδες μετά την παύση της έκθεσης σε στρες, μολονότι η

σουκρόζη έχει δειχθεί ότι είναι ανταμειφτική. Δεύτερον, τα ζώα

αυτά αποτυγχάνουν να αποδείξουν την αξία της ανταμοιβής σε τεστ

εξαρτημένης προτίμησης θέσης και, τέλος, παρουσιάζουν αυξημένο

ουδό στον αυτοκρανιακό ερεθισμό (Καλλιτεράκη, 1995; Buschmann et

al., 2007)

Λόγω αυτής της σημαντική ανηδονίας που παρατηρείται στα

πειραματόζωα, το μοντέλο διαθέτει υψηλή φαινομενολογική

εγκυρότητα. Η ανηδονία δεν είναι όμως το μόνο “καταθλιπτικό”

σύμπτωμα που παρουσιάζουν τα πειραματόζωα της πειραματικής ομάδας,

εμφανίζουν επίσης μειωμένη κινητική (συμπεριφορά εξερεύνησης σε

νέα περιβάλλοντα) και σεξουαλική δραστηριότητα, μείωση σωματικού

βάρους και αλλαγές στο μοτίβο του ύπνου με αυξημένο αριθμό ύπνου

REM ο οποίος όμως είναι μικρότερος σε διάρκεια από το κανονικό.

Φαίνεται όμως ότι και η προβλεπτική εγκυρότητα του μοντέλου είναι

σημαντική καθώς η προκαλούμενη ανηδονία αντιστρέφεται με μία

μεγάλη ποικιλία αντικαταθλιπτικών όπως είναι τα τρικυκλικά

(ιμιπραμίνη,δεσιπραμίνη κ.λπ) και οι εκλεκτικοί αναστολείς

επαναπρόσληψης σεροτονίνης (φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη κ.λπ) αλλά

και η ηλεκτροσπασμοθεραπεία είναι αποτελεσματική. Το σημαντικό

είναι πώς όπως και στον άνθρωπο έτσι και στα πειραματόζωα, η δράση

των φαρμάκων εμφανίζεται μετά από 2-4 βδομάδες λήψης, ενώ τα

αντιψυχωσικά, τα αγχολυτικά και τα ψυχοδιεγερτικά δεν έχουν

αποτέλεσμα (Vollmayr & Henn, 2003).

Aξίζει όμως να αναφερθούμε και στη νευροβιολογία του χρόνιου

ήπιου στρες στους επίμυες, η οποία εμφανίζει σημαντικές ομοιότητες

με τη νευροβιολογία που παρουσιάζει ένας καταθλιπτικός άνθρωπος.

Συνοπτικά, μετά από χρόνιο ήπιο στρες παρατηρείται αύξηση των

υποδοχέων σεροτονίνης στο φλοιό και στον ιππόκαμπο και μειωμένη

σεροτονινεργική δραστηριότητα, επηρεασμένα φαίνεται να είναι και

τα νοραδρενεργικά και ντοπαμινεργικά συστήματα -μείωση D2

υποδοχέων που σχετίζονται με τον επικλινή πυρήνα και την

ανταμοιβή. Παρατηρείται επίσης και αυξημένη λειτουργία του άξονα

“υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια” που προκαλεί υπερέκκριση

κορτικοστερόνης και υπερτροφία επινεφριδίων”, ενώ εμφανίζονται και

διάφορες ανωμαλίες στο ανοσοποιητικό σύστημα” (Vollmayr & Henn,

2003).

Tέλος το συγκεκριμένο μοντέλο αποτελεί ένα αρκετά ρεαλιστικό θα

λέγαμε μοντέλο για την κατάθλιψη που παρατηρείται στον άνθρωπο

λόγω καθημερινού χρόνιου στρες σε σχέση με το κάπως αφύσικο έντονο

καθημερινό στρες (όπως το ηλεκτροσόκ που χρησιμοποίησε ο Katz).

Ωστόσο, υπάρχει διαφωνία ως προς το ποια είναι ακριβώς τα αναγκαία

ερεθίσματα για την επαγόμενη ανηδονία ενώ υπάρχουν και μερικά

εργαστήρια που με τους χειρισμούς τους δείχνουν αυξημένη

κατανάλωση διαλυμάτων σουκρόζης από επίμυες που υποβλήθηκαν σε

ήπιο χρόνιο στρες, παρουσιάζοντας έτσι προβλήματα αξιοπιστίας

(Willner, 1997; Βuschmann et al., 2007).

Μοντέλα Αποχωρισμού

Πιθανόν από τα γνωστότερα συμπεριφορικά μοντέλα κατάθλιψης σε

ζώα είναι εκείνο που περιγράφει το “σύνδρομο απελπισίας” σε

πιθήκους που απομωνόνται είτε από τη μητέρα τους, είτε από τους

άλλους πιθήκους που βρίσκονταν μαζί τους στο κλουβί. Αφότου,

πραγματοποιηθεί η απομόνωση του πιθήκου η εκδήλωση του συνδρόμου

παρουσιάζεται μέσω δύο φάσεων. Αρχικά, εντοπίζεται έντονη

κινητικότητα και κραυγές από το ζώο (“φάση διαμαρτυρίας”), ενώ

μέσα στις επόμενες ημέρες το πειραματόζωο εμφανίζει μειωμένη

ενασχόληση με το παιχνίδι και τις κοινωνικές συναναστροφές

στρεφόμενο προς πιο ατομικές δραστηριότητες ( “φάση απελπισίας”).

Κατά την εκδήλωση των καταθλιπτικών αυτών συμπεριφορών έχει

παρατηρηθεί και συσχέτιση με την αύξηση της συγκέντρωσης της

νορεπινεφρίνης στα πειραματόζωα και μία μικρή επίδραση στη

ντοπαμίνη και σεροτονίνη (File, Elliott, Heal & Marsden, 1992).

Το ίδιο μοντέλο έχει μελετηθεί και σε αρουραίους στους οποίους

μετά την απομόνωσή τους παρατηρήθηκε ότι μειώνει τη γνωστική

ικανότητα αλλά και τη μνημονική με παράλληλη αυξημένη

δραστηριότητα και στρες. Επιπλέον, εντοπίστηκε και ανηδονία μέσα

από τη μειωμένη χορήγηση σακχαρόζης. (Βuschmann et al., 2007).

Έπειτα, έχουν καταγραφεί επιδράσεις μετά τη χορήγηση διαφόρων

φαρμάκων. Πρώτα από όλα, η χρόνια χορήγηση των τρικυκλικών

ιμιπραμίνη και δεσιπραμίνη προκάλεσαν μείωση στις συμπεριφορές που

σχετίζονταν με κουλούριασμα κι απομόνωση, αυξάνοντας δηλαδή

καθημερινές και κοινωνικές συμπεριφορές (File, Elliott, Heal &

Marsden, 1992), αλλά και με χορήγηση οξαπροτιλίνης χωρίς βέβαια να

εξαλείφονται όλα τα συμπτώματα (Buschmann et al., 2007). Παρόμοιο

αποτέλεσμα έχει προκύψει και από την επίδραση ηλεκτροσόκ που

γνωρίζουμε ότι σχετίζεται με την άμβλυνση αντικαταθλιπτικών

συμπτωμάτων. Ένα άλλο αποτέλεσμα που δεν αφορά την

αντικαταθλιπτική, αλλά ουσιαστικά την ευφοριογόνο δράση της ουσίας

που δεν είναι άλλη από το αλκοόλ, το οποίο έδειξε ότι σε μικρές

ποσότητες ( 1g/kg) αυξάνει την κοινωνική δραστηριότητα, ενώ σε πιο

υψηλές (3g/kg) επιδεινώνει τις καταθλιπτικές εκδηλώσεις. Τέλος,

στην προκειμένη περίπτωση η xλωροπρομαζίνη αποδείχθηκε μη ικανή να

μειώσει τα καταθλιπτικά συμπτώματα στο πειραματώζο κάτι το οποίο

παρατηρείται και στον άνθρωπο.

Όπως φαίνεται, παρουσιάζεται μία αναλογικότητα και με τη

συμπεριφορά κατάθλιψης στους ανθρώπους και υπάρχει συσχέτιση

ανάμεσα στη βίαιη αποκοπή από την κοινωνική επαφή και μειωμένα

επίδεδα νοραδρεναλίνης. (File, Elliott, Heal & Marsden, 1992).

Μάλιστα, και αποτελέσματα μίας άλλης έρευνας παρουσίασαν μειωμένα

επίπεδα κορτιζόλης σε πιθήκους όπου είχαν απομονωθεί από τη

μητέρα, ενώ στη συνέχεια ακολούθησε μία φυσιολογική κοινωνικά ζωή

και για εκείνους. Όπως αποδείχθηκε, τα επίπεδα της κορτιζόλης και

μετά την επαναφορά της κοινωνικής συναναστροφής παρέμειναν

μειώμενα αναδεικνύοντας το ερώτημα αν η πρώιμη εμπερία ισχυρών

αντιξοοτήτων μπορεί να είναι αναστρέψιμη ή όχι και κατά πόσο

συμβάλλει στη εκδήλωση ψυχοπαθολογίας (Feng et al., 2011).

H κοινωνική πίεση ως μοντέλο για την κατάθλιψη

Έπειτα, συναντάμε άλλο ένα μοντέλο ζώων που σχεδιάστηκε για να

μελετήσει στοιχεία της κατάθλιψης κι έχει σχέση με την ιεραρχική

οργάνωση κάθε κοινωνίας ζώων, αλλά και ανθρώπων ευρύτερα. Η

οργάνωση σε μία κοινωνία ζώων χαρακτηρίζεται από ζώα που έχουν το

ρόλο του ανώτερου ιεραρχικά και άλλα άτομα της ίδιας ομάδας ζώων

παρουσιάζουν μία κατώτερη θέση υποταγής. Η πρώτη ομάδα ζώων

φαίνεται να αναδεικνύει μία κοινωνική συμπεριφορά που

χαρακτηρίζεται από περιποίηση μεταξύ των μελών, αλλά και εκδήλωση

επιθετικότητας προς τα μέλη που δείχνουν υποταγή, τα οποία με τη

σειρά τους φαίνεται να παρουσιάζουν προβλήματα ως προς την

κοινωνική τους συμπεριφορά περνώντας περισσότερο χρόνο

απομακρυσμένα. Μέσα από την παρατήρηση αυτής της διαφορετικής

συμπεριφοράς είχε προκύψει η υπόθεση ότι πιθανώς τα “υποταγμένα”

ζώα μέσα από τη στάση τους αυτή να εκδηλώνουν κάποια ψυχοπαθολογία

σχετιζόμενη με την κατάθλιψη την οποία και θέλησαν να εξετάσουν

ερευνητές

Ένα από αυτά έγινε με θηλυκούς πιθήκους rhesus (2 ομάδων που

πληρούσαν τα παραπάνω κριτήρια ιεραρχίας) που τοποθετήθηκαν μαζί

και χορηγούνταν στον κάθενα δύο φορές την ημέρα ιμιπραμίνη ή

αλατούχο διάλυμα για τρεις εβδομάδες κατά τις οποίες τα μέλη της

ίδιας ομάδας λάμβαναν και την ίδια ουσία. Ωστόσο, τα αποτελέσματα

των χορηγήσεων δεν αποδείχθηκαν ενθαρρυντικά για την υποστήριξη

συσχέτισης του φαινομένου αυτού με την κατάθλιψη.

Πιο συγκεκριμένα, αρχικά η ιμιπραμίνη μείωσε σημαντικά τη

συναναστροφή μεταξύ των δύο ομάδων, ενώ μάλιστα και μετά από τρεις

εβδομάδες η επικοινωνία αυτή παρέμενε σε πιο χαμηλά επίπεδα από

εκείνη που παρατηρούνταν κατά τη χορήγηση αλατούχου διαλύματος. Τα

κατώτερα ιεραρχικά πειραματόζωα παρουσιάστηκαν να εξασθενούν ως

προς την ικανότητα της κοινωνικής συναναστροφής, χωρίς ωστόσο να

υπάρχει κάποια επίδραση σε κινητικά ζητήματα, ενώ παράλληλα η

κοινωνική περιποίηση που απουσιάζει ήδη πριν από τη χορήγηση της

φαρμακευτικής ουσίας παρέμεινε το ίδιο. (File, Elliott, Heal &

Marsden, 1992; Den Boer & Sitsen, 1994)

Κατά αυτόν τον τρόπο, φάνηκε να καταρρίπτεται η υπόθεση σχέσης

της στάσης των “υποταγμένων” ζώων και της κατάθλιψης, οδηγώντας

πιθανότερα σε σχέση με το στρες. Ωστόσο, υπάρχουν και θετικά

σημεία, εφόσον το συγκεκριμένο πείραμα έδωσε τη δυνατότητα πιο

οικολογικών και ρεαλιστικότερων παρατηρήσεων (File, Elliott, Heal

& Marsden, 1992)

Μοντέλο Επαγόμενης Αφαγίας

Ένα ίσως όχι τόσο γνωστό μοντέλο ζώων για τη μελέτη της

κατάθλιψης, αλλά εξίσου ωφέλιμο για την κατανόησή της είναι εκείνο

που μελετά την επαγόμενη αφαγία μετά από τη δημιουργία νέων

συνθηκών, στη συγκεκριμένη περίπτωση περιβάλλοντος, που προκάλουν

στρες. Το στρες στο συγκεκριμένο σχεδιασμό είναι σχετικά αρκετά

πιο ήπιο σε σχέση με άλλες περιπτώσεις και πραγματοποίειται

συνήθως με πειραματόζωα που τοποθετούνται σε ένα νέο περιβάλλον

όπου τους προκαλεί στρες σε συνδυασμό με την παροχή τροφής, ώστε

μελετάται ποιο θα είναι το αποτέλεσμα σε αυτή τη σύγκρουση από την

επιθυμία για τη λήψη τροφής έναντι του στρες.

H διαδικασία ακολουθεί την εξής πορεία: Αρχικά, τα ποντίκια

μαθαίνουν να αρέσκονται σε εύγευστες ουσίες (όπως σοκολατούχο

γάλα). Έπειτα, τους δίνεται η δυνατότητα να λάβουν τη συγκεκριμένη

ίδια τροφή απλά σε δύο διαφορετικά πλαίσια, το ένα είναι ο κλωβός

στον οποίο και ζουν υπό φυσιολογικές συνθήκες, ενώ η δεύτερη

συνθήκη είναι σε ένα διαφορετικό περιβάλλον που μοιάζει σε πολύ

μεγάλο βαθμό με το οικείο τους περιβάλλον έχοντας ωστόσο κάποιες

διαφοροποιήσεις όπως ο φωτισμός και το περιβάλλον είναι λίγο πιο

αγχογόνο από το πρώτο. Έτσι, καταγράφεται η λήψη της τροφής από το

ζώο και στις δύο συνθήκες και η διαφορά τους μας δίνει τα

αποτελέσματα για την επαγόμενη αφαγία. Μάλιστα, το γεγονός ότι η

τροφή που δίνεται είναι ίδια δεν αφήνει περιθώρια να θεωρήσουμε

ότι η αποφυγή της οφείλεται στην ουσία αυτή καθεαυτή.

Η ισχύς του μοντέλου αναδεικνύεται κι από την προβλεπτική και

φαινομενολογική εγκυρότητά του. Αρχικά, όσον αφορά την πρώτη, τα

αγχολυτικά, αλλά και αντικαταθλιπτικά με αγχολυτική δράση

παρουσιάζεται να έχουν αποτελέσματα στη μείωση του φαινομένου, ενώ

πιο συγκεκριμένα ως προς τη δεύτερη αυτή προκύπτει μετά από χρόνια

χορήγηση, ένα πρότυπο χορήγησης που αντιπροσωπεύει και τον

ανθρώπινο πληθυσμό για να υπάρξουν αποτελέσματα (Duman,2010).

Φαρμακευτικά Μοντέλα

Eκτός από τα παραπάνω μοντέλα, οι ερευνητές στηριζόμενοι στην

παθοφυσιολογία της κατάθλιψης και τα νευροδιαβιβαστικά συστήματα

που εμπλέκονται σ' αυτήν, χρησιμοποίησαν διάφορες φαρμακευτικές

ουσίες ώστε να επάγουν σε πειραματόζωα καταθλιπτικά συμπτώματα.

Η σημαντικότερη από αυτές είναι η ρεζερπίνη η οποία φαίνεται να

προκαλεί κατάσταση παρόμοια με την κατάθλιψη και στον άνθρωπο

αναστέλλοντας την αποθήκευση των μονοαμινών σε συναπτικά κυστίδια.

Η χορήγηση ρεζερπίνης σε πειραματόζωα προκαλεί υποθερμία και

καταστολή, μία κατάσταση η οποία βελτιώνεται με τη χορήγηση

αντικαταθλιπτικών όπως τα τρικυκλικά και οι αναστολείς ΜΑΟ. Ωστόσο

το γεγονός ότι και άλλα μη-αντικαταθλιπτικά φάρμακα όπως η

ασπιρίνη, τα νευροληπτικά και τα διεγερτικά αμβλύνουν εξίσου τα

συμπτώματα και η μεγάλη αμφισβήτηση που δέχεται σήμερα η

μονοαμινεργική υπόθεση για την κατάθλιψη, κρίνουν το μοντέλο αυτό

ανεπαρκές για τη μελέτη της κατάθλιψης. Παρόμοιο μοντέλο αποτελεί

και ο ανταγωνισμός με τετραβεναζίνη (Καλλιτεράκη, 1995;

Baumeister, Hawkins & Uzelac, 2003)

Άλλο ένα αρκετά μελετημένο φαρμακευτικό μοντέλο για τη μελέτη

της κατάθλιψης αποτελεί το σύνδρομο στέρησης από ψυχοδιεγερτικά

(Buschmann et al., 2007) το οποίο στηρίζεται στο γεγονός ότι η

διακοπή λήψης ψυχοδιεγερτικών, όπως η αμφεταμίνη και η κοκαϊνη, σε

εθισμένα άτομα, προκαλεί καταθλιπτικά συμπτώματα με προεξάρχον

σύμπτωμα την ανηδονία. Η ανηδονία αυτή έχει μελετηθεί με ποικίλους

τρόπους σε πειραματόζωα όπως ο αυτοκρανιακός ερεθισμός και η

προτίμηση στη σουκρόζη, η οποία μειώνεται κατά το στερητικό

σύνδρομο και δείχνει επομένως ότι το πειραματόζωο δεν

“ενδιαφέρεται” για την ανταμοιβή. Η συμπεριφορά αυτή αναστέλλεται

από αντικαταθλιπτικά όπως η ιμιπραμίνη και η αμιτρυπτιλίνη.

Επιπλέον η επαγόμενη καταθλιπτική συμπεριφορά που προκαλεί το

στερητικό αυτό σύνδρομο επιβεβαιώνεται και από το τεστ

εξαναγκασμένης κολύμβησης και TST καθώς και από τη μειωμένη

σεξουαλική συμπεριφορά.

To μοντέλο αυτό φαίνεται να έχει σημαντική φαινομενολογική και

εγκυρότητα περιεχομένου καθώς πέρα από την ανηδονία καλύπτει και

άλλα καταθλιπτικά συμπτώματα όπως οι διαταραχές στον ύπνο και στη

λήψη τροφής, η μείωση της κινητικής δραστηριότητας και πιθανόν

γνωστικά ελλείμματα. Μελέτες πλέον δείχνουν ότι και τα SSRIs έχουν

ευεργετικές επιδράσεις στην προκαλούμενη από τη στέρηση

διεγερτικών κατάθλιψη, ωστόσο το μοντέλο αντιμετωπίζει κάποια

προβλήματα στην προβλεπτική εγκυρότητα που οφείλονται στο ότι τα

συμπτώματα αμβλύνονται επίσης και από μερικά αγχολυτικά (Barr,

Markou & Phillips, 2002)

Γενετικά Μοντέλα

Η γενετική σήμερα έχει αναπτύξει μεθόδους ικανές να απομονώσουν

γονίδια και να ελέγξουν την έκφραση και την μεταβίβασή τους. Έχει

αποδειχτεί, επιπλέον, ότι η μείζων καταθλιπτική διαταραχή είναι σε

μεγάλο βαθμό κληρονομήσιμη και εμφανίζεται υπό τη συνεργική δράση

πολλών γονιδίων. (Buschmann et al., 2007) Πλέον για τη μελέτη της

κατάθλιψης και πολλών άλλων διαταραχών χρησιμοποιούνται γενετικά

τροποποιημένα ζώα, με σκοπό τη διεύρυνση των γνώσεων μας σχετικά

με τα γονίδια και τις πρωτεϊνες που εμπλέκονται στην

παθοφυσιολογία της κάθε περίπτωσης και την ανάπτυξη θεραπειών.

Αρκετά χρησιμοποιούμενα είναι τα “knock out models” στα οποία ο

πειραματιστής εκτρέφει ζώα, κατά κύριο λόγο τρωκτικά, στα οποία

εκλείπουν όλα ή επιλεγμένα γονίδια που σχετίζονται με την

κατάθλιψη, γεγονός που διευκολύνει για παράδειγμα τη διερεύνηση

της κληρονομησιμότητας και της επίδρασης του περιβάλλοντος στην

εμφάνιση της διαταραχής. Μάλιστα η επιλογή συγκεκριμένων γονότυπων

για χειρισμό δημιουργεί πρότυπα για τη μελέτη συγκεκριμένων

φαινομένων στο φάσμα της καταθλιπτικής διαταραχής. Χαρακτηριστικό

παράδειγμα αποτελούν τα ποντίκια που έχουν υποστεί αποκλεισμό της

ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και εμφανίζουν αντίσταση στις καταθλιπτικές

συμπεριφορές που προκύπτουν π.χ από τη μαθημένη αβοηθησία και την

εξαναγκασμένη κολύμβηση, γεγονός που απέδειξε το ρόλο της

κυτοκίνης στην ανάπτυξη καταθλιπτικών συμπεριφορών (Canavello et

al., 2010). Παράλληλα, άλλες γενετικές μέθοδοι έχουν

“δημιουργήσει” πειραματόζωα με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά στη

νευροδιαβίβαση όπως π.χ την ανυπαρξία συγκεκριμένων υποδοχέων όπως

ο 5-ΗΤ1Α (Buschmann et al., 2007).

Φαίνεται, λοιπόν, ότι στο εξής οι έρευνες για την κατάθλιψη με

πειραματόζωα θα χρησιμοποιούν ως επί το πλείστον γενετικά

τροποποιημένα ζώα με σκοπό τη χρήση ζώων με σαφώς προσδιορισμένες

συμπεριφορές που θα καλύπτουν τις εκάστοτε πειραματικές απαιτήσεις

ή ακόμα και την “απομόνωση” εγκεφαλικών περιοχών για την καλύτερη

μελέτη της παθοφυσιολογίας της κατάθλιψης.

Συζήτηση – Συμπεράσματα

Η πειραματική μελέτη της κατάθλιψης με πειραματόζωα έχει

χαρίσει στην επιστημονική κοινότητα σημαντική γνώση σχετικά με τα

το νευρωνικό υπόστρωμα και τα αίτια της διαταραχής και έχει

βοηθήσει επίσης στην αξιολόγηση των υπάρχουσων θεραπειών και την

ανάπτυξη νέων. Η μονοαμινεργική υπόθεση, για παράδειγμα φαίνεται

να επιβεβαιώνεται από τα ευρήματα, ωστόσο γίνεται φανερός και ο

ρόλος άλλων παραγόντων όπως το σύστημα των οπιοειδών και οι

δράσεις κυτταρικών μηνυματοδοτών. Οι μελέτες απέδειξαν επίσης τη

σημαντική δυσλειτουργία του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια

και τον ορμονών του στρες στην κατάθλιψη τόσο σε πειραματόζωα

(κορτικοστερόνη) όσο και στον άνθρωπο (κορτιζόλη).

Είναι πολύ σημαντικό ωστόσο για τους ερευνητές να κατανοήσουν

τους περιορισμούς που περιλαμβάνει η μελέτη της κατάθλιψης με

πειραματόζωα καθώς πολλά ψυχολογικά συμπτώματα δε μπορούν να

μελετηθούν με ζώα ενώ ακόμα και αυτά που μελετώνται πολλές φορές

όπως είδαμε δεν αντικατοπτρίζουν επαρκώς την ανθρώπινη

καταθλιπτική συμπεριφορά. Πρέπει ακόμα, για παράδειγμα, να δοθεί

εξήγηση σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε ορισμένα μοντέλα της

οξείας χορήγησης αντικαταθλιπτικώ, η οποία δεν υφίσταται στον

άνθρωπο.

Τα διαφορετικά ζωικά μοντέλα που αναπτύχθηκαν “φωτίζουν” το

καθένα μία διαφορετική πτυχή της διαταραχής, επομένως κρίνουμε

αναγκαία την παράλληλη χρήση διαφορετικών προτύπων για πιο

αξιόπιστα και έγκυρα συμπεράσματα. Συγκεκριμένα, για παράδειγμα θα

μπορούσε να συνδυαστεί η χρήση μοντέλων που επάγουν ανηδονία στα

πειραματόζωα, με μοντέλα απελπισίας που χρησιμοποιούνται για να

αξιολογήσουν την αντικαταθλιπτική δράση φαρμάκων. Παράλληλα, οι

παράγοντες που προκαλούν κατάθλιψη στα πειραματόζωα ίσως θα πρέπει

να γίνουν ρεαλιστικότεροι από την οπτικοί ότι θα πρέπει να

προσομοιάζουν τα γεγονότα της ζωής των ανθρώπων που υποφέρουν από

τη διαταραχή. Κάτι τέτοια φαίνεται να έχει καταφέρει το μοντέλο

του χρόνιου ήπιου στρες, αλλά όχι τα μοντέλα της εξαναγκασμένης

κολύμβησης ή το TST.

Το γεγονός ότι οι θεραπείες που έχουν αναπτυχθεί δεν επαρκούν

για την ίαση της θεραπείας όλων των ασθενών, ενώ παρουσιάζουν και

σοβαρές παρενέργειες αλλά και οι τόσο διαφορετικές μεταξύ τους

μορφές κατάθλιψης επιβάλλουν στην επιστημονική κοινότητα την

αναγκαιότητα για συστηματική έρευνα πάνω σε ένα τόσο σημαντικό

πρόβλημα από το οποίο υποφέρει ένα μεγάλο ποσοστό ανθρώπων.

Bιβλιογραφία

Αλεξόπουλος, Δ., (2011) Ψυχομετρία. Αθήνα, Πεδίο Barr, A. M., Markou, A., & Phillips, A. G. (2002). A‘crash’course on psychostimulant withdrawal as a model ofdepression. Trends in pharmacological sciences, 23(10), 475-482.

Baumeister, A. A., Hawkins, M. F., & Uzelac, S. M. (2003).The myth of reserpine-induced depression: role in the historicaldevelopment of the monoamine hypothesis. Journal of the History ofthe Neurosciences, 12(2), 207-220.

Borsini, F., & Meli, A. (1988). Is the forced swimming test asuitable model for revealing antidepressant activity?.Psychopharmacology, 94(2), 147-160.

Boulton, A. A., Baker, G. B., & Butterworth, R. F. (1992)

Animal Models of Neurological Disease (Vol.1). Totowa, N.J, HumanaPress

Buschmann, Η., Diaz, J.L., Holenz, J., Parraga, A., Torrens,A., & Vela, J.M. (2007) Antidepressants, Antipsychotics,Anxiolytics: From Chemistry and Pharmacology to ClinicalApplication (Vol.1). Weinheim, Wiley-VCH

Canavello, P. R., Egan, R. J., Bergner, C. L., Hart, P. C.,Cachat, J. M., & Kalueff, A. V. (2010). Genetic animal models ofdepression. In Transgenic and Mutant Tools to Model BrainDisorders (pp. 191-200). New York City: Humana Press.

Charney, D. S., Nestler, E. J. (2006) Neurobiology of MentalIllness. Oxdord, Oxford University Press

Cryan, J. F., Mombereau, C., & Vassout, A. (2005). The tailsuspension test as a model for assessing antidepressant activity:review of pharmacological and genetic studies in mice.Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 29(4), 571-625.

Davey, G. (2008). Psychopathology: Research, assessment andtreatment in clinical psychology. Oxford: BPS Blackwell.

Den Boer, J. A., & Sitsen, J. A. (Eds.). (1994). Handbook ofdepression and anxiety: a biological approach (Vol. 1). BocaRadon, Florida: CRC Press.

Duman, C. H. (2010). Models of Depression. Vitamins &Hormones, 82, 1-21.

Feng, X., Wang, L., Yang, S., Qin, D., Wang, J., Li, C., Lv,L., Ma, Y. & Hu, X. (2011). Maternal separation produces lastingchanges in cortisol and behavior in rhesus monkeys. Proceedings ofthe National Academy of Sciences, 108(34), 14312-14317.

File, S. E., Elliott, J. M., Heal, D. J., & Marsden, C. A.(1992). Experimental approaches to anxiety and depression.

Chichester, New York: John Wiley & Sons

Gullette, E. C., & Blumenthal, J. A. (1996). Exercise Therapyfor the Prevention and Treatment of Depression. Journal ofPsychiatric Practice®, 2(5), 263-271.

Haaren, F. V. (1993). Methods in behavioral pharmacology.,New York: Elsevier Science. Hammen, C., L. (1997). Depression. Hove, East Sussex:Psychology Press.

Harkin, A., Kelly, J. P., & Leonard, B. E. (2003). A reviewof the relevance and validity of olfactory bulbectomy as a modelof depression. Clinical Neuroscience Research, 3(4), 253-262.

Hawkins, J., Hicks, R. A., Phillips, N., & Moore, J. D.(1978). Swimming rats and human depression. Nature, 274, 512.

Iχτένα-Κτένα, Η. (2010). Κατάθλιψη κατά την περιγεννητικήπερίοδο. Unpublished dissertation. University of Crete, Rethymno.

Kαλλιτεράκη, Ι. (1995) Chronic Mild Stress as an Animal Modelof Affective Disorders. Biochemical Effects on Rat Brain andPharmacological Manipulations. Unpublished doctoral dissertation,National and Kapodistrian University of Athens, Athens. Retrievedfrom http://thesis.ekt.gr/thesisBookReader/id/6121#page/1/mode/2up

Klein, J., Winter, C., Coquery, N., Heinz, A., Morgenstern,R., Kupsch, A., & Juckel, G. (2010). Lesion of the medialprefrontal cortex and the subthalamic nucleus selectively affectdepression-like behavior in rats. Behavioural brain research,213(1), 73-81.

Κλεφτάρας, Γ. (1998). Η κατάθλιψη σήμερα: Περιγραφή,διάγωνση, θεωρίες και ερευνητικά δεδομένα. Αθήνα: ΕλληνικάΓράμματα.

Kolb, B., & Whishae, I. Q. (2001). An introduction to brainand behavior. New York: Worth Publishers

McKinney, W.T. (1984). Animal models of depression: Anoverview. Psychiatric Developments 2, 77-96

Melby, E. C., & Altman, N. H. (1974). Handbook of laboratoryanimal science. (Vol 2). Boca Radon, Florida: CRC Press Inc Melina, R. (2010). Why Do Medical Researchers Use Mice?,LiveScience. Retrieved from http://www.livescience.com/32860-why-do-medical-researchers-use-mice.html

National Research Council.(1985) The Guide for the Care andUse of Laboratory Animals. U.S. Department of Health and HumanService, National Institutes of Health, Washington, D.C.

Nestler, E., Barrot, M., DiLeone, R., Eisch, A., Gold, S., &Monteggia, L. (2002). Neurobiology of Depression. Neuron, 34(1),13‐25.

Overmier, J. B., & Seligman, M. E. (1967). Effects ofinescapable shock upon subsequent escape and avoidance responding.Journal of comparative and physiological psychology, 63(1), 28.

Παναγής, Γ. Θ. (2001). Νευροεπιστήµη της συµπεριφοράς.

Ιατρικές Εκδóσεις ΠΧ Πασχαλίδης, Αθήνα.

Πολυζόπουλος, Ε. (2013). Θεραπεία με ηλεκτροσόκ: Η

επιστημονική αλήθεια και οι Μύθοι. Iatropedia. Retrieved from

http://www.iatropedia.gr/articles/read/3984

Petit-Demouliere, B., Chenu, F., & Bourin, M. (2005). Forcedswimming test in mice: a review of antidepressant activity.Psychopharmacology, 177(3), 245-255.

Pinel, J., P. (2011) Βιοψυχολογία. Kαστελλάκης Α. (Εd.)Κρομμύδας, Γ. (Trans.). Αθήνα: Έλλην.

Stahl, S. M. (2006) Psychopharmacology of Antidepressants.San Diego, Martin Dunitz

Trull, T., & Prinstein, M. (2012). Clinical psychology.Cengage Learning.

Uriel, H. (Ed). (1987). Hormones and Depression. New York:

Raven Press.

Vollmayr, B., & Henn, F. A. (2003). Stress models ofdepression. Clinical Neuroscience Research, 3(4), 245-251.

Willner, P. (1984). The validity of animal models ofdepression. Psychopharmacology, 83(1), 1-16.

Willner, P. (1997). Validity, reliability and utility of thechronic mild stress model of depression: a 10-year review andevaluation. Psychopharmacology, 134(4), 319-329.

Willner, P. (Ed.). (1991). Behavioural models inpsychopharmacology: theoretical, industrial and clinicalperspectives. Cambridge: Cambridge University Press. Χριστοδούλου, Ν. (1998). Κατάθλιψη. Aθήνα: Βήτα.