Kronik Pseudomonas Enfeksiyonu Prof. Dr. Deniz DOĞRU ERSÖZ Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
Jan 31, 2016
Kronik Pseudomonas Enfeksiyonu
Prof. Dr. Deniz DOĞRU ERSÖZHacettepe Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
KF’te P. aeruginosa ‘nın özellikleri
“Kronik Pseudomonas enfeksiyonu” tanısında sorunlar
Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi ve tedavide sorunlar
Plan
Pseudomonas aeruginosa KF’te kronik enfeksiyona en sık neden olan mikroorganizma
Kazanıldıktan sonra solunum fonksiyonlarında hızlı bir kötüleşmeye neden olur
Morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni
Pseudomonas aeruginosa
İnfantlarda: % 20–25 2-10 yaş: % 25-50.5 Genç erişkin: %80
Patient Registry Annual Data Report 2009. Cystic Fibrosis Foundation, 2009.
İlk izole edilen P. aeruginosa suşları nonmukoid koloni tipinde ve pek çok antibiyotiğe duyarlı
Bu devrede yoğun bir antimikrobiyal tedavi ile eradikasyon
Zaman içinde “mukoid” fenotipte P.aeruginosa suşları
Eradikasyonu çok zor Kemotaksisi inhibe eder Fagositozu önler Antibiyotiklerin penetrasyonunu azaltır Aminoglikozit ve kinolonlara direnç Kötü prognozu gösterir
Mukoid P.aeruginosa
Mukosiliyer transportta azalma
Mukus hipersekresyonu
Artmış epitelyal oksijen tüketimi
Hipoksi
P.aeruginosa mukustaki hipoksik ortama yerleşir
Hipoksik ortamda aljinat salgılar
Koyu mukus ve makrokoloniler akciğerdeki savunma mekanizmalarına direnir
Erken yaşlarda KF hastalarında solunum yollarındaki P. aeruginosa genetik
heterojenite
Erişkinlerde tek bir P.aeruginosa suşu var hastalığın stabil olduğu ve pulmoner
alevlenmelerde aynı suş
Aaron SD, et al. Ramotar K, Ferris W, et al. Adult cystic fibrosis exacerbations and new strains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 811-5.
P. aeruginosa
Farklı türde bakteri veya bakteri, virus ve mantarların sıklıkla koenfeksiyon yapar
Koenfeksiyon yapan bu türler birbirlerine karşı sinerjistik ve/veya antagonistik özellikte
Bu patojenler KF akciğerlerinde ortaya çıkan seçici baskı ortamında evrimleşir ve bu nedenle bazı farklılık ve avantajlar kazanırlar
Kistik fibroziste mikrobiyal ekoloji
Kronik enfeksiyon ortamında gerçekleşen evrimleşme sırasında bakteri doğal olarak genetik değişikliklere uğrayabilir
Bu genetik değişiklikler bakterinin antibiyotiklere ve konağın savunma mekanizmalarına direnç göstermesini sağlar
Bakterinin yaşam şansını artar Enfeksiyon kalıcı hale gelir
Kistik fibroziste mikrobiyal ekoloji
Kistik fibroziste koenfeksiyon
D.B., 19 yaşında kız hasta, FEV1: %60
D.B.
Aynı tür bakterinin tamamen farklı fenotip ve genotipteki suşları ile de olabilir
Bir KF balgam örneğinde farklı 1-6 adet farklı fenotipte P. aeruginosa
Burns JL, et al. Microbiology of sputum from patients at cystic fibrosis centers in the United States. Clin Infect Dis 1998; 27: 158–163.
Kistik fibroziste koenfeksiyon
Aynı hastada değişik mikroorganizmalar (üst-alt solunum yolları)
Akciğerin farklı loblarında değişik mikroorganizmalar
Her balgam örneği, KF’te farklı loblardan gelebilir; hastanın gerçek mikrobiyal populasyonlarını yansıtmayabilir
Kistik fibroziste koenfeksiyon
K.Y., 22 yaşında kız hasta, FEV1: %25
K.Y.
K.Y.
K.Y.
Mikst enfeksiyonun ( çok suş, çok genotip) sonucu, mikroorganizmaların birbiriyle in vivo olarak nasıl etkileştiklerine göre değişir
Kistik fibroziste koenfeksiyon
Sinerji Erken dönemde S. aureus kolonizasyonu/enfeksiyonu
solunum yollarını P. aeruginosa’ya duyarlı hale getirir RSV- P.aeruginosa
Mukoid P.aeruginosa ile kronik kolonizasyon S.maltophilia, A.xylosoxidans ve Mycobacterium ile enfeksiyonu kolaylaştırır
Farklı mikroorganizmalar arasındaki etkileşim
Antagonizm
S. aureus - P. aeruginosa arasında kompetetif ilişki
P. aeruginosa, S. aureus ve diğer gram pozitif bakterileri parçalayarak açığa çıkan demiri kendi üremesi için kullanır
Farklı mikroorganizmalar arasındaki etkileşim
KF’teki balgamın yoğun vizköz yapısı, polimikrobiyal üremeler ve bazı bakterilerin yavaş üreme hızı göstermeleri nedeniyle kültürlerin değerlendirilmesi oldukça güçtür ve deneyim gerektirir
Kullanımda olan ticari otomatize sistemlerin çoğu KF patojenlerini doğru tanımlamada ve antibiyotik duyarlılık sonuçlarını saptamada yetersiz kalmaktadır
KF’te kültürlerde P.aeruginosa üretilmesinde zorluklar
Sekresyonlar vizköz olduğundan örneklerin uygun bir yöntemle (dithiothreitol veya DNase) çözünmesi gerekli
Polimikrobiyal kolonizasyon/enfeksiyon nedeniyle örnekte bulunan her mikroorganizmanın ayrı ayrı izole edilmesi ve tanımlanması gerekli
Mukoid P.aeruginosa kültür plaklarında sıklıkla diğer gram negatif ve pozitif bakterileri kapatarak izolasyonlarını zorlaştırdığı için seçici besiyerlerinin kullanılması gerekli
Tüm dünyada kabul edilmiş bir tanım yok Kullanılan tanımlar balgam kültürleri sonucuna
dayanarak Günümüzde mikrobiyolojik tanım daha az
kullanılmakta Kültür sonuçlarına dayanan bu tanım kültür
alınma sıklığına bağımlı
Kronik P. aeruginosa enfeksiyonutanımı
Tedaviye rağmen sebat eden enfeksiyon
Konakçının immün ve inflamatuar cevabı devam eder
Persistan immün cevap
Spesifik immün cevabın (anti-Pseudomonas antikorlarının) ölçümü
" Kronik enfeksiyon "
Kronik P. aeruginosa enfeksiyonu * en az 6 ay boyunca P. aeruginosa üremesi, veya
* Daha az süre boyunca P. aeruginosa üremesi ve
2 ya da daha fazla P. aeruginosa antikorları varlığı
İntermitan P. aeruginosa kolonizasyonu* en az 1 kez P. aeruginosa üremesi veP. aeruginosa antikorlarının normal düzeyde olması
Hastalar her ay kontrole gelmiş ve en az yılda 10 kültür!
Copenhagen tanımı
Hoiby N. Acta Pathol Microbiol Scand Suppl
1977;262:1–96.
Kronik enfeksiyon: Kültür alınan ayların %50’sinden fazlasında P. aeruginosa üremesi var
İntermitan enfeksiyon :Kültür alınan ayların %50’si veya daha azında P. aeruginosa üremesi var
Enfeksiyonu yok (Free of infection): Önceden P. aeruginosa kültürü pozitifken, son 12 ayda P. aeruginosa üremesi yok
Hiç enfekte olmamış: Kültürlerinde hiç P. aeruginosa ürememiş
En az 3 ayda bir kültür alınması önerilirYılda 7-10 kültür
Leeds tanımı
Lee TW, et al. J Cyst Fibros 2003;2(1):29–34
Bir yıl boyunca, farklı aylarda:Balgam: en az 6 örnek alınması
Diğer örnekler (orofaringeal sürüntü, nazofaringeal aspirat): en az 8 örnek alınması
"Kronik P. aeruginosa enfeksiyonu": Bir yıl boyunca, bu örneklerin %50 ve daha fazlasının pozitif olması
"İntermitan P. aeruginosa enfeksiyonu":
Kültür sonuçları pozitif ve son 3 ayda alınan anti-Pseudomonas antikor
düzeylerinin negatif olması
"P. aeruginosa negatif":
Tanıdan itibaren yılda 6 balgam ya da 8 orofaringeal sürüntü
kültürünün P. aeruginosa negatif olması ve
anti-Pseudomonas antikorlarının negatif olması
Tanımın doğruluğu alınan kültür sayılarına bağlı
Her kontrolde (2 ayda bir ya da daha sık)ya da
akut pulmoner alevlenmelerdekültür alınmalı
Kısıtlılıklar
P. aeruginosa küçük yaşlarda kazanılabilir
Küçük yaşlarda balgam çıkarılamadığı için orofaringeal sürünütü kültürü alınır
Orofaringeal kültür negatif prediktif değer: %95pozitif prediktif değer: %44
Kısıtlılıklar
Kronik enfeksiyon tanımını belirlemede gerekli
Kronik P. aeruginosa enfeksiyonu riski olan hastaları belirlemek için faydalı
Tedaviye cevabı değerlendirmede kullanılabilir
Serum P. aeruginosa antikorları
Proesmans M. Eur Respir J 2006;27:937–43.Pressler T. J Cyst Fibros 2006;5:9–15.Pressler T. J Cyst Fibros 2009;8:37–42.Ratjen F. J Cyst Fibros 2003;2:29–34
2 tane ticari test var Bazı merkezlerde kullanılan testler
Testlerin değerlendirilmesi ve karşılaştırılması gerekli
Referans laboratuarı
Anti-Pseudomonas antikorları
Kültürde Pa üretilmeden önce kanda pozitifleşir Kronik enfeksiyonda da yüksek antikor cevabı Bazı çalışmalarda, erken Pa enfeksiyonlarında
antikorların pozitifleştiğini göstermede başarısız olmuştur
Bu farklı sonuçlar, uygulanan farklı laboratuar yöntemlerinden ya da uygulanan farklı cut off değerlerinden dolayı olabilir.
Anti-Pseudomonas antikorları
Pa antikor oluşumunu, hastanın immünolojik durumu, kortikosteroid kullanımı, antibiyotik tedavisi ve Pa’ya bağlı fenotip ve ekzoproteinlerin oluşumu etkileyebilir
Daha ağır hastalığı olan KF hastalarında daha sık pozitiflik olduğu düşünülmüş ve böylece proinflamatuar bir etkileri olduğu öne sürülmüştür
Mukoid Pa suşlarının, mukoid olmayan suşlara göre daha belirgin antikor cevabı oluşturur
Anti-Pseudomonas antikorları
Pa’nın ilk kazanılması ile Pa antikorlarının oluşturulması arasındaki ilişki halen netlik kazanmamıştır
Günümüzdeki kohort çalışmalarında, kültür, klinik bulgular ve antikor cevapları arasında bir korelasyon kurulsa bile, bireysel olarak hastaların Pa antikor cevaplarını yorumlamak zor olabilmektedir
Anti-Pseudomonas antikorları
Kistik fibroziste serum Pseudomonas aeruginosa
antikorlarının tanı ve takipteki yeri
Doğru D, Pekcan S, Kiper N, Özçelik U, Yalçın E, Şener B, Gürcan N
Kronik İntermitan Kontrol Mukoid
Hasta sayısı n (%)24 13 37 16
Yaş36 ay – 26.3
yıl9 ay- 18.5
yıl 8 ay - 25.3 yıl 9 ay – 25 yaş
Ortanca yaş (ay) ( ±
SD)
173.5 (83.6) 144 (78.6) 90 (84.8) 125 (80.5)
Erkek/ kız 12/12 7/6 20 /17 6 /10
FEV1 (%)35 - 124 51 - 107 49 - 98 20 - 118
Ortanca FEV1 (± SD)69 (22.7) 77 (21.2) 68.5 (17.3) 64 (26.2)
Tüm hastalar, iki yıl boyunca izlendi ve 3-6 ayda bir kontrole gelerek toplam 4 vizitte değerlendirildi
Her vizitte kanda Pa antikorları çalışıldı
Pa’ya karşı oluşan üç pürifiye antijen (ekzotoksin, elastaz ve alkalen proteaz), ELISA sistemi ile çalışan bir ticari kit olan Mediagnost, Almanya test sistemi ile değerlendirildi.
0
20
40
60
80
100
%
Ekzotoksin Elastaz Alkalen proteaz
Kronik
intermitan
kontrol
mukoid
Başlangıç vizitinde gruplara göre antikorların pozitif sonuçları
0
20
40
60
80
100
%
Kronik İntermitan kontrol Mukoid
kültürde pa
en az 1 antikor pozitif
pa + antikor
Başlangıç vizitinde, gruplara göre kültürde Pa üremesi ve en az 1 antikorun pozitif bulunması
Hasta no pa1 antikor 1 pa2 antikor 2 pa3 antikor 3 pa4 antikor 4
İntermitan
109 0 + 0 + 0 + 1 +
14 0 + 1 + 1 + 1 +
26 0 - 1 - 0 - 1 -
57 0 + 0 + 0 + 1 +
Kontrol
119 0 + 1 +
42 0 - 0 - 1 -
102 0 - 1 - 0 - 1 +
108 0 - 1 - 0 - 0 -
4 0 - 1 - 0 - 0
İntermitan ve kontrol gruplarındaki hastalar içerisinde kültür konversiyonu olan hastaların kanlarındaki antikorlar pozitiflikleri
Hasta pa1 antikor 1 pa2 antikor 2 pa3 antikor 3 pa4 antikor 4İntermitan
127 0 + 129 0 - 0 - 128 0 - 0 + + 8 0 + 0 + 0 - 123 0 + 0 + 0 + 9 0 - 0 - 0 - 0 -Kontrol 101 0 - 0 - 111 0 - 0 - 0 - 7 0 - 0 - 0 - 11 0 - 0 - 0 - 0 - 12 0 - 0 - 0 - 0 - 15 0 - 0 - - 0 - 32 0 - 0 - 0 - 33 0 - 0 - 38 0 - 0 - 0 - 43 0 + 0 + 0 + 58 0 - 0 - 0 - 0 - 106 0 - 0 - 0 - 0 -
İntermitan ve kontrol grupta hiçbir zaman Pa üremeyen ve en az 1 antikor pozitiflikleri olan hastalar
Hasta no pa1 antikor1 pa2 antikor 2 pa3 antikor 3 pa4 antikor 4
Kronik 40 1 + 1 + 0 + 1 + 3 1 - 0 + 1 + 1 + 29 1 + 0 + 1 + 1 + 49 1 + 0 + 1 - 1 - 112 0 + 1 + 114 0 + 1 + 1 + 120 0 + 1 + 104 0 + 1 + 1 + 1 + 105 0 + 1 + 1 + 1 + 116 0 - 1 + 0 + 0 + 22 0 + 0 + 1 + 1 - 44 0 + 1 + 1 + 0 + 52 0 + 1 + 0 + 1 - 53 0 + 0 + 1 + 1 + 63 0 + 0 + 1 + 0 +Mukoid 131 1 + 48 1 + 0 + 110 1 + 0 + 1 + 17 1 + 0 + 1 + 1 + 2 1 + 1 + 0 + 0 + 19 1 - 1 + 0 + 1 + 51 1 + 0 + 0 + 1 + 39 0 + 47 0 + 0 + 1 + 0 50 0 + 1 + 1 + 1 +
Kronik ve mukoid gruplardaki hastalar içerisinde herhangi bir vizitte balgam kültüründe Pa üremesi olmayan hastaların kanlarındaki antikorlar pozitiflikleri
Serum Pa antikorları, hastalarda, özellikle balgam çıkartamayan küçük yaştaki hastalarda, Pa enfeksiyonu/kolonizasyonu tanısı için erken bir işaret olabilir
Ancak hastaların tedavi ve uzun süreli takiplerinde tek başına değil, mikrobiyolojik kültür sonuçları ile birlikte değerlendirilmesi daha faydalı olacaktır
P. aeruginosa erken tanınırsa başarılı bir şekilde eradike edilebilir !
Antibiyotik kombinasyonları, doz ve süre konusunda bir fikir birliği yok
Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi
• Erken Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisiOral siprofloksasin
(3 ay)+
İnhale kolistin(3 ay)
Oral siprofloksasin
(3 ay)
+
İnhale tobramisin (3 ay)
İntravenöz antibiyotik
(2 hafta)
ardındanOral
siprofloksasin
(3 ay)
İnhale antibiyotik
(3 ay)
+
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi
Pa endobronşiyal bölgede yerleşir İnhale antibiyotikler kullanılır Enteral ya da parenteral tedaviden daha yüksek
dozlarda ulaşır Daha az sistemik toksisite
P. aeruginosa ‘nın uzun süreli supressif tedavisi faydalı
Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi
İnhale kolistin
İnhale tobramisin (Tobramisin
inhalasyon solusyonu )
Tobramisin inhalasyon solusyonu
Solunum fonksiyonlarını düzeltir Hastaneye yatış sıklığını azaltır Hayat kalitesini artırır
Kolistin
İngiltere’de 1980’lerden beri kullanıyor Güvenli Direnç sorunu az Semptom skorunu düzeltir Solunum fonksiyonlarındaki kötüleşmeyi
yavaşlatır İnflamasyonu azaltır
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu Yeni tedaviler
Aztreonam lizin inhaler solusyon(Avustralya, ABD, Avrupa ve Kanada’da onaylandı)
Tobramisin toz inhaler(Avrupa ülkelerinde onaylandı)
Aztreonam lizin inhalasyon solusyonu
Elektronik özel nebulizer ile kullanılır (Altera; Pari Innovative Manufacturers, Inc., USA)
İnhalasyonu 2-3 dakika
Günde 3 kez
Tobramisin inhaler toz
Düşük dansiteli pulmosfer partiküller T-326 inhaler ile kullanılır
Gelecekteki tedaviler
Kolistin kuru toz inhaler Siprofloksasin kuru toz inhaler Fosfomisin/tobramisin Levofloksasin inhalasyon solusyonu Lipozomal siprofloksasin Lipozomal amikasin inhalasyon solusyonu
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi
Makrolidler P. aeruginosa’ya karşı bakterisidal ve
bakteristatik özelliği yok
Bakteriyel biyofilm sentezini azaltır Bakteriyel virulans faktörlerini zayıflatır İmmünregülasyon
Makrolidler
P. aeruginosa ile kronik kolonize olan 6 yaş ve üzerindeki hastalarda
solunum fonksiyonlarını düzeltmek ve
akut pulmoner alevlenmeleri azaltmak amacıyla oral makrolid tedavisi
uygulanabilir
Makrolidler
Oral azitromisinin 15 kg altındakilere 10 mg/kg40 kg altındakilere 250 mg40 kg üzerindekilere 500 mg tek doz
haftada 3 kez
Azitromisin 6 ay altındaki hastalarda kullanılmaz
Haftada bir azitromisin (20-29 kg: 500 mg, 30-39 kg: 750 mg, 40-49 kg:1000 mg, >50 kg: 1250 mg)
Steinkamp G, et al. Once-weekly azithromycin in cystic fibrosis with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Respir Med 2008;102:1643-53
Amitriptilin Riethmüller J, et al. therapeutic efficacy and safety of amitryptyline in cystic
fibrosis. Cell Physiol Biochem 2009;24:65-72
CXA 101 Zamorano L, et al. Activity of the new cephalosporin CXA-101 (FR264205)
against Pseudomonas aeruginosa isolates from chronically infected cystic fibrosis patients. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:121-7
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi
Yeni tedaviler
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisiZorluklar
Antipseudomonal antibiyotiklere çoklu direnç
A.K., 14 yaşında erkek hasta, FEV1: %88
A. K.
A. K.
A. K.
S.T., 12 yaşında kız hasta, FEV1: %74
S.T.
S.T.
İn vitro duyarlılık testlerinin kısıtlılıkları var
Bazı hastalarda duyarlı oldukları antibiyotiklerle tedaviyle klinik cevap yok
Bazı hastalar da duyarlı olmayan antibiyotiklere iyileşiyor
P. aeruginosa, havayollarında kültür vasatında olduğundan daha farklı davranıyor!
Duyarlılık testinden daha farklı yöntemlere ihtiyaç var
Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi
İnhale antibiyotik
Devamlı
İntermitan (28 gün on /off)
?
İnhale antibiyotikler hem devamlı, hem intermitan olarak kullanıldıklarında
Parenteral antibiyotik ihtiyacında azalma Solunum fonksiyonlarında bozulmada yavaşlama Az yan etki İntermitan tobramisin tedavisi ile direnç artıyor İntermitan ya da devamlı tedavi ile diğer
mikrobiyal ajanların sıklığında artış yok
İntermitan tedavi ile
Uyum artabilir Kendilerini iyi hissettiklerinde yeni siklusa
başlamayabilirler Maliyet ? Yeni çalışmalara ihtiyaç var!
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisinde devam eden çalışmalar
Tedaviye uyumsuzluk
Zaman kısıtlılığı-fazla sayıda ilaç kullanma Nebülizer solusyonların ağızda bıraktığı kötü tat Unutma İnhalasyon tedavi zamanın uzun sürmesi (20 dakika) Nebulizerin yıkanması ve dezenfekte edilmesi Nebulizer ve kompressörler gürültülü TİS buzdolabında saklanma zorunluluğu Tedavi aralıklarının kısa olması
KF’te nebulizer tedaviye uyum %50 Latchford G, et al. Adherence to nebulised antibiotics in cystic fibrosis. Patient Educ Couns
2009;75:141-4
Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisiZorluklar
Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu KF hastalarında halen önemli bir sorun
Enfeksiyon kontrol önlemleri ve hijyenik önlemler alınmalı
İnhale antibiyotikler tedavide önemli rol oynar
Uygulama zorluğu, uyum sorunu nedeniyle yeni tedavilere ihtiyaç var
Daha etkili, daha kısa sürede uygulanan, uyumun artırıldığı tedaviler gerekli
Yeni antipseudomonal ajanlarla ilgili ümit verici çalışmalar devam ediyor
Sonuç