Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi Neler biliniyor? Neler geliyor? Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Mayıs 2007, Antalya
Feb 02, 2016
Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi
Neler biliniyor? Neler geliyor?
Dr. Şehsuvar Ertürk
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
Mayıs 2007, Antalya
Hedef
• Kronik böbrek hastalığı anemisi tedavisinde halen kullanılan ve gelecekte kullanıma girmesi olanaklı olan eritropoez uyarıcı ilaçların (ESA)
biyoloji, fizyoloji ve farmakolojisini bilmek
Plan
• Eritropoez/Eritropoetin fizyolojisi
• İlaçlar (bilinenler/gelenler)
• Klinik yaklaşımlar (mevcut/gelecek)
EPO-tarihçe
• Carnot-Deflandre1906 Hemopoietine• Miyake 1977 Pürifikasyon• Lin/Jacobs 1985 Gen klonlanması
rHuEPO• Winearls/Escbach 1986-87 Klinik
uygulama
EPO-biyolojik yapı
• 30,400 dalton
• Glikoprotein
• 3 oligosakkarid zinciri
Darbepoetin-alfa
• Epo’dan 5 a.a değişimiAla30Asn, His32Thr, Pro87Val, Trp88Asn, Pro90Thr
• İki ek oligosakkarid30 ve 88 asparagine rezidü pozisyonuna
• Sialik asit ve karbonhidrat içeriğinin artışıDaha uzun yarı ömür, daha fazla aktivite
EPO/Darbepoetin moleküler karşılaştırma
3 N- oligosakkarid 5 N-oligosakkarid≤ 14 sialik asit ≤ 22 sialik asit30,400 dalton 37,100 dalton%40 karbonhidrat %52 karbonhidrat
ESA-yeni yaklaşımlar-temel
ESA-yeni yaklaşımlar
• EPO analog/mimetikleri
CERA
SEP
EFP
Hematide
EPO gen tedavisi
• Diğer yaklaşımlar
HCP inhibitörleri
HIF stabilizerleri
CERA(Continuous Erythropoietin Receptor Activator) (EPO+PEG)
ESA-yarılanma ömürleri
Ortalama yarı ömür-saat
CERA-Faz III çalışmalarASN Congress 2006
Araştırmacı Hasta grubu
Karşılaştırma Uygulama Yolu,
Sıklık
Bulgular
Fishbane SDBY EPO
1-3/hft’dan dönüşüm
IV
2 veya 4 haftada bir
Ayda bir uygulama etkin
Levin SDBY EPO
1-3/hft’dan dönüşüm
IV
2 veya 4 haftada bir
Yaş, cins, DM’dan bağımsız
olarak etkin
Locatelli SDBY EPO
1-3/hft
SC
2 veya 4 haftada bir
52 hafta izlemde Hb stabil
Ayda bir uygun
MacDougall Pre-HD KBH
Darbepoetin haftada bir
SC
2, sonra 4 haftada bir
CERA ile Hb’de daha fazla artış (p<0.0001)
Darbepoetin ile Hb>13 riski daha fazla (%33.5 vs %12.4)
Besarab SDBY Dardepoetin
2 haftada bir
SC
4 haftada bir
Sürüyor
Sentetik Eritropoez Protein-SEP Kochendoerfer GG, et al. Science 299: 884 – 887, 2003.
166 a.a, protein-polimer yapı51 kDa9.5 saat yarılanma ömrü
SEP-eritropoetik etki
Eritropoetin füzyon protein
• 17 a.a peptidle bağlı iki EPO molekülü
• 76 kDa
• EPO’dan daha etkin
• Yarı ömrü Darbepoetinden uzun
• Farelerde tek SC uygulama sonrası 7. günde eritrosit oluşumu artışı
Hematide
• PEG’lenmiş, dimerik modifiye peptid
• Doğal EPO’dan a.a. dizilimi farklı, işlevsel ve biyolojik özellikleri aynı
• Yarı ömrü ve eritropoetik aktivite süresi uzun
• EPO antikorları ile çapraz reaksiyon vermez
Hematide-klinik çalışmalar
Çalışma tipi Araştırmacı
Grup Uygulama Bulgu
Faz IStead
Sağlıklı gönüllü
IV, tek doz
0.1 mg/kg
10. günde başlayan ve bir ay süren Hb artışı (1.36 g/dL)
Faz IDuliege
KBH IV, tek doz
0.05 mg/kg
10. günde başlayan ve bir ay süren Hb artışı (1.36 g/dL)
Faz IIMacDougall
Pre-HD KBH SC
4 haftada bir,
toplam 6 doz
(0.025-0.075 mg/kg)
Doz bağımlı Hb artışı
(4 haftada %80, 8 haftada %97 hastada Hb>11 g/dL)
Yan etki yok
EPO gen tedavisi
• DNA injeksiyonu
• Adenovirus transfeksiyonu
• Yapay insan kromozomları
• Otolog/allojenik hücre transfüzyonu
Hayvan deneylerinde, endojen EPO gibi oksijen bağımlı feed-back ayarlama yapabildiği gösterilmiş
HCP inhibitörleri
• Hematopoetik hücre fosfatazları (HCP) eritrosit öncülerde bulunur
• JAK-2 enzimini defosforile ederek JAK-STAT sinyalini baskılar.
HCP inhibitörleri eritroid hücre proliferasyonunu doz bağımlı olarak artırır.
Hypoxia Inducible Factor (HIF)
HIF-α Stabilizerleri(Prolil hidroksilaz inhibitörleri)
• HIF: Heterodimerik transkripsiyon faktörüdür.• HIF-β yapısal olarak mevcutken, HIF-α oksijen
bağımlı ayarlanır.• HIF-α normal oksijen konsantrasyonlarında
prolil hidroksilaz tarafından prolil rezidülerinin
hidroksilasyonu yolu ile baskılanır, hipokside aktive olur.• Prolil hidroksilaz inhibitörleri, hipoksiyi taklit ederek,
HIF-α konsantrasyonunu artırır ve EPO gen sunusunun artışına yol açar.
HIF-PH inhibitörleri
• FG-2216• FG-4592
Faz I ve Faz II çalışmalar(Sağlıklı gönüllülerde ve KBH’li hastalarda)
Oral uygulamaEPO düzeyini ve demir kullanımını artırarak anemiyi düzeltirler
Science 305: 239 – 242, 2004. Derivatives of Erythropoietin That Are Tissue Protective But NotErythropoietic. Marcel Leist, et al.
Carbamylated EPO (CEPO)
EPO
CEPO
Eritropoetik değil
Nöroprotektif
Karbamilasyon (Lizin Homositrüllin)
ESA-progresyona etki
Rossert J, et al. Kidney Int 68(Suppl 99):S76-S81, 2005
Klinik uygulamada bilinenler ve gelecek
• Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı 25,000 YTL/hasta/yıl
• Ülkemizde ESA kullanımıHD %60.4SAPD %52.7
• Ülkemizde SDBY hastalarında ESA’lara yapılan harcama>150 Milyon YTL/yıl
ESA-klinik çalışmalar
• KKYSTAMINA-HFP (Study of Anemia in Heart failure)
• KBHCREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta)
CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency)
ACORD (Anemia Correction in Diabetes)
TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)
Türkiye Cumhuriyeti Maliye Bakanlığı Bütçe Uygulama Talimatı-2007
• Hedef Hb değeri 11-12 g/dL arasıdır. • Hb seviyesi 12 g/dL’yi aşınca tedavi kesilecektir. • Hb 11-12 g/dL arasına gelince idame dozdan
tekrar başlanabilecektir. • Eritropoetin Alfa-Beta
tedaviye başlama dozu 50-150 idame dozu 25-75 IU/kg/haftadır.
• Darbepoetintedaviye başlama dozu 0.25-0.75 idame dozu 0.13-0.35 mcg/kg/haftadır.
FDA-Mart 2007
Recommendations and ConsiderationsPhysicians and other healthcare professionals should consider the following when using ESAs:
Use the lowest dose possible to gradually increase the hemoglobin concentration to avoid the need for transfusion. Measure hemoglobin twice a week for 2 to 6 weeks after any dosage adjustment to ensure that hemoglobin has stabilized in response to the dose change.
Withhold the dose of the ESA if the hemoglobin increase exceeds 12 g/dL or rises by 1g/dL in any 2 week period.
Sonuç
Yeni ESA’lar• Daha güçlü etki? • Daha az yan etki?• Daha az immünojenik?• Daha kolay uygulama ve izlem?
Tedavi seçeneklerinin artması ile bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının kolaylaşması
Yarışma sonucu, uygulamanın daha ekonomik hale gelmesi
Teşekkür ederim