Academiejaar 2011 - 2012 Kraakbeendefecten in het kniegewricht verhelpen aan de hand van kraakbeenceltransplantaties - klinische outcome en medische beeldvorming Michiel Cromheecke Promotor: Prof. Dr. Karl Fredrik Almqvist Co-promotor: Dr. Aad Dhollander Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
68
Embed
Kraakbeendefecten in het kniegewricht verhelpen aan de hand van ... · 2012. 12. 5. · Meer ingrijpende chirurgische technieken ... terwijl immobilisatie leidt tot een gedaalde productie
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Academiejaar 2011 - 2012
Kraakbeendefecten in het kniegewricht
verhelpen aan de hand van kraakbeenceltransplantaties - klinische
outcome en medische beeldvorming
Michiel Cromheecke
Promotor: Prof. Dr. Karl Fredrik Almqvist Co-promotor: Dr. Aad Dhollander
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
G
Academiejaar 2011 - 2012
Kraakbeendefecten in het kniegewricht verhelpen aan de hand van
kraakbeenceltransplantaties - klinische outcome en medische beeldvorming
Michiel Cromheecke
Promotor: Prof. Dr. Karl Fredrik Almqvist Co-promotor: Dr. Aad Dhollander
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
G
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
G
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen
en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van
het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden
bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Handtekening student Handtekening promotor
Michiel Cromheecke Prof. Dr. K. F. Almqvist
Voorwoord
Vooraleerst wil ik de dienst orthopedie danken voor de toelating voor het
afleggen van deze masterproef. Aanvankelijk onder leiding van Prof. Dr. R.
Verdonk en tenslotte onder leiding van Prof. Dr. J. Victor.
Het schrijven van deze thesis was onmogelijk geweest zonder de steun van een
aantal mensen en de kansen die deze mij gegeven hebben. In de eerste plaats wil
ik uiteraard mijn promotor, Prof. Dr. K. F. Almqvist bedanken. Een bijzonder
woord van dank gaat ook uit naar dr. Aad Dhollander voor de uitstekende
begeleiding, advies en sturing.
Juri Planckaert had een belangrijke inbreng bij de organisatie en planning van
deze masterproef, waarvoor dank. En ook de hulp van study nurses orthopedie
Birgit Donck en Patricia Geirnaert bij onder meer het aanvragen van de
toestemming voor van het ethisch comité was meer dan welkom, waarvoor
dank.
Ook wil ik Prof. Dr. K. Verstraeten en Dr. W. Huysse danken voor het ter
beschikking stellen van de MRI apparatuur.
Ik excuseer mij bij voorbaat voor de onvolledigheid van deze lijst.
Michiel Cromheecke
Inhoudsopgave
A. Abstract ................................................................................................................................................... 1
B. Inleiding ................................................................................................................................................... 2
1. HYALIEN KRAAKBEEN IN HET KNIEGEWRICHT ......................................................................................................... 2
2.2. Evaluatie van het herstel ................................................................................................................. 42 2.2.1. Evaluatie aan de hand van pijnscores ......................................................................................................... 42 2.2.2. Evaluatie aan de hand van MRI ................................................................................................................... 42 2.2.3. MRI techniek ............................................................................................................................................... 44
3.2. Evaluatie van het herstelweefsel met het originele en gemodificeerde MOCART system .............. 48
D. Discussie ................................................................................................................................................ 50
E. Referentielijst ........................................................................................................................................ 56
1
A. Abstract
Kraakbeenletsels in de knie zijn een frequent voorkomend probleem. Hoewel velen van deze
kraakbeenletsels niet symptomatisch zijn, is de behandeling van het symptomatische kraakbeenletsel
nog steeds een belangrijke uitdaging. Kraakbeen speelt een belangrijke rol in het gewricht. Het
kraakbeen staat in wisselwerking met het subchondrale bot. Kraakbeen en subchondraal bot hebben
een aanvullende functie waardoor beweging en belasting van het gewricht vlot en pijnvrij kunnen
doorgaan. Geweten is dat bij het ontstaan van een kraakbeenletsel deze functie verstoord wordt. Ook is
geweten dat kraakbeenletsels niet spontaan herstellen met volwaardig kraakbeenweefsel.
Kraakbeenletsels kunnen verder evolueren tot een volledige artrose van het gewricht.
Reeds vele technieken zijn ontwikkeld om deze letsels te genezen en de progressie ervan te
voorkomen. Geen enkele techniek lijkt tot nu toe dé oplossing te zijn. Verder wordt een overzicht
gegeven van courant gebruikte kraakbeenherstellende technieken.
Wij bieden een nieuwe techniek aan voor de behandeling van kraakbeenletsels. Hierbij maken we
gebruik van allogene kraakbeencellen die geplaatst zijn in biologisch afbreekbare biocompatibele
alginaatkralen. Het doel van de studie was om deze techniek klinisch te evalueren op een midterm
follow-up. Ook werd er geprobeerd om met behulp van MRI beeldvorming de morfologische evaluatie
van het herstelweefsel te maken.
Hiervoor werden 21 patiënten geëvalueerd die kraakbeenherstellende chirurgie met allogene
kraakbeencellen in een alginaatparel scaffold ondergaan hebben. De klinische evaluatie gebeurde met
behulp van de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) en de
Visual Analog Scale (VAS). Klinische evaluatie gebeurde jaarlijks tot en met acht jaar follow-up. De
gemiddelde follow-up periode was 6,3 jaar (vijf tot acht jaar). De MRI data werden geëvalueerd met
het Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue (MOCART) systeem. Deze
beeldvorming werd één jaar postoperatief en na een periode van 6,1 jaar (vijf tot zeven jaar) genomen.
Gedurende de follow-up periode verbeterden de WOMAC en VAS scores significant. Er konden ook
geen klinische tekenen waargenomen worden van achteruitgang. Wel werden vier falingen
waargenomen tijdens de follow-up (19,05%). De MOCART scores waren matig. Ze bleven echter wel
stabiel gedurende de follow-up.
We kunnen besluiten dat het gebruik van allogene kraakbeencelimplantaties een veilige techniek is die
ook op midterm gunstige klinische resultaten oplevert. Deze goede klinische resultaten zijn echter niet
te correleren met de bevindingen die op MRI beeldvorming gesteld werden.
2
B. Inleiding
1. Hyalien kraakbeen in het kniegewricht
1.1. Soorten kraakbeen
Kraakbeen wordt bevolkt door slechts 1 celtype: de chondrocyte. De rest van het kraakbeen bestaat uit
organische matrix. Deze matrix wordt geproduceerd door de chondrocyten. Verschillende types
kraakbeen worden onderscheiden: het hyalien kraakbeen, het elastische kraakbeen (gevonden in het
oor) en het fibrocartilago (gevonden in onder andere de menisci).
In deze masterproef gaan we dieper in op het hyalien kraakbeen. Dit kraakbeen wordt gevonden in de
gewrichten op het einde van de botten. Het bedekt het subchondrale bot. Het kraakbeen heeft meerdere
functies waarvan het evenredig verdelen van de gewrichtsbelasting over een groter oppervlak en het
toelaten van gewrichtsbewegingen met minimale wrijving de belangrijkste zijn.
Kraakbeen is hypocellulair, aneuronaal, alymfatisch en avasculair (1). Dit heeft zijn weerslag op de
herstelmogelijkheden van een kraakbeendefect (zie later).
1.2. Wisselwerking tussen het hyalien kraakbeen en het subchondrale bot
Hoewel de focus in deze masterproef op het hyalien kraakbeen ligt, mag de wisselwerking met het
subchondrale bot niet uit het oog verloren worden. Het kraakbeen fungeert in essentie als de
krachtenverdeler op het subchondrale bot. Door vervorming van het kraakbeen worden de inwerkende
krachten over een groter oppervlak overgedragen aan het bot.
Het subchondrale bot daarentegen fungeert eerder als schokdemper voor de impact op het gewricht.
Het subchondrale bot bezit plasticiteit en is geen rigide structuur. Aangezien het subchondrale bot een
veel groter volume bezit dan het kraakbeen is dit bot meer geschikt om schokken op te vangen. Het
mechanisme hiervan bestaat uit microfracturatie van de bottrabekels, gevolgd door callusvorming en
remodellering. Na herstel van deze microfracturaties kan het subchondraal bot opnieuw zijn functie
uitoefenen (2).
Dit is belangrijk omdat bij plasticiteitverlies van het subchondrale bot (zoals bij botsclerose) de impact
op het kraakbeen zal verhogen. Functieverlies van het subchondrale bot leidt secundair tot
kraakbeenschade. Ook omgekeerd is dit geldig, kraakbeenschade leidt secundair tot schade aan het
subchondrale bot. Het bot en bedekkende kraakbeen vormen één entiteit, met elk een eigen functie in
het opvangen van krachten (2).
3
1.3. Hyalien kraakbeen: samenstelling
Zoals eerder gezegd, bestaat het hyalien kraakbeen uit chondrocyten en een organische matrix. Het
aantal chondrocyten in dit volume is vrij laag en wisselt in aantal, grootte en vorm volgens de laag
waarin zij zich bevinden (3, 4).
De oppervlakkige of superficiële zone is resistent tegen verschillende krachten die tangentieel het vlak
raken, ook vormt deze laag een soort van ondoordringbare barrière tegen grotere moleculen uit het
synoviaal vocht. De chondrocyten in deze laag hebben een plattere vorm. Deze laag heeft de hoogste
concentratie aan water en de laagste concentratie proteoglycanen. Deze laag heeft een lage metabole
activiteit en dus een lage regeneratiecapaciteit. De middelste zone of transitionele is eerder resistent
tegen compressie en heeft hoge concentraties collageen, die at random georganiseerd liggen. De
chondrocyten in deze laag zijn rond van vorm. De radiale of diepe zone is resistent tegen compressie
en heeft collageen fibrillen met grote diameter, die georiënteerd liggen loodrecht op het oppervlak.
Deze laag heeft de hoogste concentratie proteoglycanen en de laagste concentratie water. De
chondrocyten liggen georganiseerd in kolommen (1, 5). Tussen deze radiale laag en de gecalcifieërde
laag ligt een dun laagje die we in het Engels de ‘tide mark’ noemen. Deze laag bevat fibrillen die de
niet-gecalcifieërde laag toelaat zich vast te hechten aan de gecalcifieërde laag. Ook bevinden er zich
poriën in die nutriënten doorlaten (6). De gecalcifieërde laag fungeert vooral als het anker tussen het
articulaire kraakbeen en het subchondrale bot (5).
Figuur 1 De verschillende lagen binnen de kraakbeenmatrix. (uit Alford et al. (4))
4
1.3.1. Chondrocyten
Chondrocyten zijn sterk gedifferentieerde mesenchymale cellen. Zij maken minder dan 10% van het
volledige matrix volume uit en secreteren de verschillende bestanddelen van de organische
kraakbeenmatrix (7). Ze zorgen ook voor de organisatie van het collageen, de proteoglycanen en de
niet-collageneuze proteïnen in een welgeordende structuur (1, 7). Zoals eerder reeds vermeld,
verschillen deze chondrocyten in aantal, vorm en grootte naargelang de laag waarin zij zich bevinden
(2, Figuur 2A). Hiernaast verschillen zij naargelang de laag waarin zij zich bevinden ook in metabole
functie (1). Chondrocyten halen hun voeding algemeen uit het synoviale vocht. Hierdoor moeten de
chondrocyten het stellen met lage concentraties aan zuurstof en werken zij grotendeels op een
anaeroob metabolisme (5).
Chondrocyten staan zoals eerder gezegd in voor de aanmaak van de extracellulaire matrix en staan
onder controle van meerdere cytokines (waaronder interleukines, interferon, tumor necrosis factor en
groeifactoren) en hormonen die via deze chondrocyten katabole en anabole effecten op het kraakbeen
uitoefenen (1). Vele cytokines worden door de chondrocyten zelf geproduceerd als reactie op stimuli
en hebben effect op de opbouw of afbraak van de extracellulaire matrix. Zo weet men dat mobilisatie
van het gewricht leidt tot een gestegen activiteit van de chondrocyten, terwijl immobilisatie leidt tot
een gedaalde productie van proteoglycanen en verlies van kraakbeen (8-10). Gewichtsbelasting leidt
binnen de chondrocyten tot een wijziging in compositie, celvolume, zuurtegraad en ionenconcentraties
(1).
Belangrijke katabole cytokines die leiden tot afbraak van de extracellulaire matrix zijn onder andere
interleukine-1, tumor necrosis factor-α en γ-interferon. Cytokines zullen proteolytische enzymen
activeren zoals collagenase en proteoglycanase (1). Interleukine-1 is gekend als het meest potente
katabole cytokine. Het bindt op een membraangebonden Il-1 receptor (IL-1RI) en medieert zo een
katabole cascade. Er is nog een tweede Il-1 receptor bekend namelijk de type 2 Il-1 decoy receptor (Il-
1RII), die een belangrijke controlerende functie van de Il-1 activiteit heeft. Deze receptor bevindt zich
ook op de plasma membraan, maar geeft geen signalen door (11). Il-1 wordt zowel door de
chondrocyten zelf (autocriene regulatie) als door andere cellen zoals synoviocyten of leukocyten
(paracriene regulatie) losgelaten. Deze paracriene regulatie speelt een belangrijke rol in bijvoorbeeld
reumatoïde artritis. Deze loslating van Il-1 zal leiden tot de expressie van matrix metalloproteïnase,
wat resulteert in de afbraak van de aggrecanen en type IX collageen (12-14).
Belangrijke anabole cytokines zijn de groeifactoren. Zo kennen we de platelet-derived growth factor,
de fibroblast growth factor, de insuline-like growth factor-1 (IGF-1) en de transforming growth factor-
b (1). Hiervan wordt IGF-1 als de belangrijkste groeifactor gezien, deze bindt aan een specifieke
receptor (IGFR1) (15). Deze receptor bindt ook met insuline en IGF-2, maar met lagere affiniteit (11).
Er is voor IGF-1 aangetoond dat het de synthese van aggrecan en type II collageen stimuleert en de
5
basale en cytokine gestimuleerde degradatie van proteoglycanen inhibeert (11). De biologische functie
van IGF-1 wordt geïnhibeerd door interacties met IGF-bindende proteïnes (IGFBP). Er zijn 6 IGBP’s
bekend. Een accumulatie van IGFBP-3 speelt bijvoorbeeld een rol bij veroudering van het kraakbeen
(15).
Ook de effecten van hormonen op de chondrocyten zijn beschreven. Insuline, calcitonine, somatropine
en androgenen stimuleren de proliferatie van chondrocyten en de synthese van collageen type II en
proteoglycanen, terwijl glucocorticoïden dit tegenwerken (16). Bovengenoemd somatropine is het
belangrijkste stimulerende hormoon voor het kraakbeen. Het is afkomstig uit de hypofyse en medieert
zijn effecten via de lever, waar het zorgt voor productie van IGF-1, wat de belangrijkste groeifactor is
voor het kraakbeen.
Zoals hierboven gezegd reageren de chondrocyten ook op mechanische stimuli uit de omgeving (1).
Hiernaast zijn er ook belangrijke interacties tussen de extracellulaire matrix en de chondrocyten
beschreven. Deze interacties worden gemedieerd door een familie van extracellulaire matrix
receptoren die men de integrines noemt (15). Het cytoplasmatische domein van deze integrines is
verbonden met het cytoskelet van de chondrocyten. De transmissie is gereguleerd in 2 richtingen: een
‘inside-out’ transmissie waarbij het extracellulaire domein van de integrines beter gebonden wordt aan
de ECM en een ‘outside-in’ signalisatie waarbij de binding van de integrines met het ligand resulteert
in cel activatie (15). Dit is zeer belangrijk in het ontwikkelen van goede scaffolds, die fungeren als
matrix voor de chondrocyten bij chondrocyte implantatietechnieken (zie verder).
1.3.2. De extracellulaire matrix (ECM)
De ECM vormt het grootste volume van het articulaire kraakbeen (zie hierboven, chondrocyten maken
maximaal 10% uit van het articulaire kraakbeen). Deze extracellulaire matrix kan je weer opdelen in
vloeistof, en de macromolecules, waaronder het collageen, de proteoglycanen en de niet-collageneuze
proteïnen. Net zoals men voor de chondrocyten een verdelingsverschil ziet, vind je ook verschillen in
de inhoud en verdeling van de ECM volgens de locatie in het gewricht en de leeftijd van de patiënt (1).
Zoals hierboven reeds besproken wordt de ECM gevormd en onderhouden door de chondrocyten en
bestaat er een wisselwerking, waarin de chondrocyten ook beïnvloed worden door interacties met de
ECM.
Men kan de matrix indelen in een pericellulaire, territoriale en interterritoriale regio rond elke
chondrocyte, gaande van dichtbij tot verder weg van de chondrocyte (15). Deze regio’s zijn
verschillend in hun specifieke samenstelling met proteoglycanen, verbindingsproteïnen en
hyaluronzuur. Ze werken samen om een hydroelastische suspensie te vormen die beschermt tegen
6
compressie (1). De pericellulaire regio vormt een soort microklimaat rond de chondrocyte. Het geheel
van de pericellulaire regio en de chondrocyte noemt met het chondron. Het zorgt voor een
hydrodynamische protectie van de chondrocyte. De territoriale regio is goed gedefinieerd in de diepe,
transitionele en superficiële zones. De collageenbundels hebben een grote diameter en de
proteoglycanen bevatten veel chondroïtinesulfaat in deze regio. Dit in tegenstelling tot de
interterritoriale regio, waar de proteoglycanen hogere concentraties keratansulfaat bevatten. De
collageenbundels met de grootste diameter bevinden zich in deze zones (1).
Als volgt worden de verschillende componenten van de extracellulaire matrix verder besproken.
1.3.2.1. Collageen
Ongeveer twee derde van het droge gewicht van het gewrichtskraakbeen bestaat uit collageen (17). Er
bestaan verschillende soorten collageen. Het meest frequent voorkomende is het collageen II (80-90%),
maar ook collageen type VI, IX, X en XI komen voor in articulair kraakbeen.
De grootste kwantitatieve verschillen in samenstelling van het articulair kraakbeen komen voort uit het
verschil in maturatie van het kraakbeen: zo kan men in jong kraakbeen vooral fijnere fibrillen
(samenstelling: >10% collageen IX, >10% collageen XI en <80% collageen II) vinden, terwijl men in
het mature kraakbeen dikkere en meer gevarieerde fibrillen vindt (samenstelling: 1% collageen IX, 3%
collageen XI en > 90% collageen II) (17).
Het type II collageen bestaat uit 3 α1-kettingen die verweven zijn tot een soort helix vorm (12). Dit
type II collageen vormt dan samen met type IX en type XI een heteropolymeer. Type II, IX en XI zijn
kraakbeen-specifiek en worden gecross-linked in een netwerk dat het extracellulaire skelet vormt en
het weefsel zijn vorm geeft. Het draagt op deze manier bij tot zijn stevigheid (1).
De oriëntatie van de collageenfibrillen verschilt sterk naargelang de laag van het kraakbeen. In de
diepere radiale zone hebben de collageenfibrillen een orthogonale oriëntatie op het gewrichtsoppervlak.
In de intermediaire lagen is deze oriëntatie meer at random in verschillende richtingen en naar het
oppervlak (superficiële laag) toe is deze oriëntatie eerder horizontaal (17-19).
7
1.3.2.2. Proteoglycanen
De proteoglycanen zijn de belangrijkste niet-fibrillaire componenten van het kraakbeenweefsel (20).
De proteoglycanen bevatten een proteïne kern en één of meerdere glycosaminoglycanen (=
carbohydraten). De belangrijkste gesulfateerde glycosaminoglycanen (GAG’s) zijn het
chondroïtinesulfaat en het keratansulfaat. Zij aggregeren met hyaluronzuur, een niet-gesulfateerd
glycosaminoglycan. Hyaluronzuur fungeert als een soort van ruggengraat (1). Zie ook figuur 3 ter
illustratie.
Figuur 3 Illustratie van het proteoglycan. A. het proteoglycan van een jong kalf, B. het proteoglycan van een oudere
stier. Het proteoglycan aggregaat bestaat uit een centrale hyaluronzuurketen waarop meerdere aggrecanen
vastgehecht zitten. (Uit Buckwalter et al. (5).
Figuur 2 (A) Schematische illustratie van de opbouw van de organisatie van de chondrocyten in de verschillende
kraakbeenzones (B) Schematisch overzicht van de oriëntatie van de collageenfibrillen naargelang de laag waarin zij
zich bevinden. Uit Buckwalter et al. (19).
8
De glycosaminoglycanen zijn lange, onvertakte polysacharide kettingen die bestaan uit zich
repeterende disachariden die een aminosuiker bevatten (5). Chondroïtinesulfaat bestaat uit repeterende
dissachariden van β-glucuronzuur en N-acetylgalactosamine. Elk disacharide draagt een sulfaatgroep
op C4 of C6. Een chondroïtinesulfaat keten bestaat gemiddeld uit 25-30 disacharide eenheden (20).
Keratansulfaat bestaat uit repeterende disachariden van galactose en N-acetylglucosamine. Het
keratansulfaat is meer wisselend in lengte en sulfaatgroepen dan het chondroïtinesulfaat (20). Zie ter
illustratie ook figuur 4 en 5.
Figuur 4 Chondroïtine-4-sulfaat (a) en chondroïtine-6-sulfaat (b) uit Muir et al. (20).
Elke disacharide heeft op zijn minst één negatief geladen carboxyl- of sulfaatgroep. Op deze manier
vormen de glycosaminoglycanen lange negatieve structuren die andere negatieve structuren afstoten
en kationen aantrekken (5). In kraakbeen kent men trouwens twee groepen van proteoglycanen: de
grote ketens of aggrecanen en de kleinere ketens, waaronder decorin, biglycaan, en fibromoduline (5).
Deze grote proteoglycanen of aggrecanen maken aggregaten van meer dan 100 moleculen.
Aggrecanen zijn elastische macromoleculen die in de aanwezigheid van water uitzetten. Ze geven het
kraakbeenweefsel resistentie tegen compressie en dragen ook bij tot de duurzaamheid ervan (1).
Hyaluronzuur heeft niet enkel een ruggengraatfunctie voor de aggrecanen, het zorgt er ook voor dat de
aggrecanen gevangen blijven in het fibreuze netwerk van collageen, door ervoor te zorgen dat deze
aggrecanen een groot volume gaan innemen (1).
Doordat de aggrecanen gevangen zitten in het fibreuze netwerk van collageen, kunnen ze hun functie
uitoefenen. Wanneer de druk op het kraakbeen toeneemt, stijgt ook de waterdruk in het kraakbeen,
zodat het water weggedreven wordt uit de belaste regio. De proteoglycanen verhinderen dit
wegvloeien van water en macromoleculen, waardoor de belaste regio slechts licht vervormd wordt (1).
Figuur 5 Keratansulfaat, uit Muir et al. (20).
9
De kleinere proteoglycanen (decorin, biglycaan en fibromoduline), ongeveer 3% van alle
proteoglycanen, spelen een rol in het stabiliseren van andere macromoleculen in de matrix. Zij zijn het
meest geconcentreerd in de oppervlakkige lagen van het kraakbeen en het minst in de diepere lagen (1).
Ze spelen ook een rol in de regulatie van TGF-β activiteit, door het sekwestreren van TGF-β in de
ECM (15).
1.3.2.3. Glycoproteïnen
Er zijn een aantal glycoproteïnen bekend in kraakbeen, waaronder anchorine CII, fibronectine,
tenascine en Cartilage Oligomeric Matrix Proteine (COMP). Anchorine CII is een niet collageneus
proteïne, dat zich op het oppervlak van de chondrocyte bevindt. Dit proteïne bindt collageen en helpt
chondrocyten om zich vast te ankeren in de matrix (1, 5).
Tenascine en fibronectine beïnvloeden belangrijke ECM-chondrocyte interacties, wat een belangrijke
rol speelt bij artritis en osteoartritis (1) Ze binden met bovengenoemde integrine receptoren die zich op
de chondrocyte bevinden (15).
COMP is een zure proteïne en is vooral geconcentreerd in de territoriale matrix van de chondrocyte.
Deze molecule is betrokken bij de groeiregulatie van het kraakbeen en zou van waarde zijn als een
marker van kraakbeenturnover en de progressie van osteoartrose (5).
1.3.2.4. Water
De kraakbeenmatrix bestaat voor ongeveer 60 à 80 % uit water. In dit water zijn voedingstoffen voor
het kraakbeen opgelost. Ook anorganische zouten en proteïnen zitten hierin opgelost. Het kraakbeen
dat geen bloedvaten, lymfevaten of zenuwen bevat, is voor zijn voeding afhankelijk van het synoviale
vocht. Het synoviale vocht wordt aangemaakt door het synovium. De diffusie van de voedingsstoffen
en metabolieten van het kraakbeen verloopt vlotter door de afwisselende belasting en ontlasting van
het kraakbeen, daardoor worden water en voedingsstoffen uitgeperst en worden nieuwe
voedingsstoffen aangetrokken. Hieruit kan men afleiden dat bij volledige immobilisatie van het
gewricht, de voeding van de chondrocyten minder goed verloopt (1, 5). De waterconcentratie in de
kraakbeenmatrix neemt trouwens af als men zich in een diepere kraakbeen laag bevindt.
10
1.4. Biomechanische functie
Zoals reeds vermeld zorgt fysiologische belasting voor een anabole stimulus van het kraakbeen (8-10).
Kraakbeen heeft een unieke samenstelling om optimaal met drukverandering om te kunnen gaan. De
voornaamste functie van het kraakbeen is zich aanpassen aan de drukverandering en het gelijk
verdelen van deze drukbelasting, terwijl het subchondrale bot zorgt voor het opvangen van krachten
via compressie. Het kraakbeen fungeert dus als een krachtenverdeler.
De proteoglycanen die zich in de kraakbeenmatrix bevinden zijn polyanionisch. De negatieve ladingen
van de geaggregeerd proteoglycanen duwen elkaar weg, waardoor de molecule een maximaal volume
in gaat nemen. Deze volumetoename wordt gelimiteerd door het collageennetwerk waarin de
aggrecanen zich bevinden. Wanneer het kraakbeen echter samengedrukt wordt, gaan de negatieve
ladingen van het aggrecan naar elkaar toegeduwd worden. Dit doet de afstootkrachten tussen de
negatieve groepen toenemen. Het gevolg is een compressieve stijfheid van het kraakbeen. Ook het
water dat aan de aggrecanen gebonden is zal zeer moeilijk de matrix kunnen verlaten.
Dit alles zou niet zo effectief zijn indien de aggrecanen kleiner waren (en dus niet gevangen werden in
het collageen netwerk) of als er collageenschade zou zijn (21). De collageenvezels zijn ook van belang
bij de weerstand tegen schuifkrachten op het kraakbeen.
De vloeistofstroom in het kraakbeen hangt ook sterk af van de duur van belasting. Bij een korte impact
gedraagt het kraakbeen zich zuiver elastisch en blijft het water gebonden aan het kraakbeen. Bij een
langdurige stress op het kraakbeen zal er een flow van het water zijn. Dit gaat verder tot er een nieuwe
evenwichtssituatie bereikt wordt. Hier gedraagt het kraakbeen zich dus eerder visco-elastisch en dit is
van belang voor de functie als krachtenverdeler (22). De flow van water is ook belangrijk voor de
voeding van het kraakbeen. Bij relaxatie van het kraakbeen, komt deze vloeistof terug, samen met
nieuwe nutriënten.
De vaststelling dat vloeistofstroom en vervorming afhankelijk zijn van elkaar heeft geleid tot een
model van kraakbeen als mengsel van vaste en vloeibare bestanddelen, ook wel het bifasische model
van kraakbeen (7, 21). De drukvastheid van het kraakbeen is mogelijk door de proteoglycanen en de
stroming van de interstitiële vloeistof, terwijl het de mogelijkheid tot schuiven van het kraakbeen te
danken is aan de beweging van collageen vezels en proteoglycanen (7).
11
Figuur 4 Illustratie van de mechanische functie van het kraakbeen bij compressiekrachten en bij schuifkrachten (23).
1.5. Lubrificatiemechanismen van kraakbeen
Het synoviaal vocht is een ultrafiltraat uit de synoviale capillairen van het synovium. Het synoviaal
vocht bevat nutriënten voor het kraakbeen (dat geen bloedvaten, lymfe of zenuwen bevat). In het
synoviaal vocht kan je verschillende nutriënten terugvinden zoals elektrolyten, glucose, zuurstof en
CO2.
Ook kunnen de synoviocyten moleculen synthetiseren zoals hyaluron, proteasen en
inflammatiemediatoren (1).
Het synoviale vocht zorgt ook voor een minimale wrijving tussen de gewrichtsoppervlakken wat leidt
tot een minimale slijtage. De frictiecoëfficiënt is een cijfer dat aangeeft hoe makkelijk oppervlakken
over elkaar glijden. Hoe lager deze coëfficiënt, hoe minder energie er verloren gaat door wrijving.
Waar de frictiecoëfficiënt van plastic op plastic ongeveer 0,3 bedraagt is en de coëfficiënt van metaal
over metaal ongeveer 0,8, is de coëfficiënt van kraakbeen over kraakbeen ongeveer gelijk aan 0,001
(24). Deze lage coëfficiënt is ondermeer te danken aan de verschillende lubrificatiemechanismen van
het kraakbeen.
In 1972 schreven Radin et al. (25) een review over de verschillende mechanismen waarmee het
synoviale vocht deze wrijving tot een minimum herleidt. Men erkende 4 mechanismen: het ‘boundary
effect’, ‘fluid film’, ‘mixed lubrication’ en ‘self lubrication’.
12
2. Kraakbeendefecten
2.1. Epidemiologie van kraakbeenletsels
Kraakbeenletsels zijn frequent. In een retrospectief onderzoek van Curl et al. op 31.516 arthroscopieën
bleek dat 63% van de patiënten een kraakbeendefect had, hiervan waren 41% graad III defecten en 19%
graad IV defecten (volgens de modified Outerbridge scale). Als men een subgroep van patiënten onder
40 jaar onderzocht, vond men graad IV defecten in slechts 5% van de patiënten (26). Het grootste deel
van de graad IV letsels bleek voor te komen op de mediale femorale condyl (32%), gevolgd door de
patella en daarna door de laterale femorale condyl (20-22%) (26). Hjelle et al. vonden in een review
van 1000 arthroscopieën een incidentie van 5% voor ICRS graad III en graad IV kraakbeendefecten in
de populatie onder de 40 jaar (27). Gelijkaardige resultaten werden gevonden in een retrospectieve
studie op 25,124 arthroscopieën. Hier vond men in 7 % graad III of IV defecten (Outerbridge score)
bij patiënten onder de 40 jaar en in 9 % bij patiënten onder de 50 jaar (28). Dit is belangrijk, want de
ideale kandidaten voor kraakbeenherstellende chirurgie zijn de patiënten in deze jongere
leeftijdscategorieën (28).
2.2. Etiologie van kraakbeendefecten
Falah et al (29) beschrijft twee verschillende fenotypen van kraakbeendefecten: aan de ene kant focale
letsels en aan de andere kant degeneratieve letsels. Focale letsels zijn goed afgelijnde letsels, die over
het algemeen veroorzaakt worden door trauma, osteochondritits dissecans of osteonecrose.
Degeneratieve letsels zijn minder goed afgelijnd en zijn meestal ten gevolge van ligamentaire
instabiliteit, slechte alignatie van het gewricht, meniscusletsels of algemene osteoartritis.
Trauma’s zijn de meest voorkomende oorzaak van kraakbeenletsels. Deze worden meestal veroorzaakt
door het beoefenen van sport of door ongevallen. De mechanische stress op het kraakbeen zorgt voor
matrix schade (zie hieronder). Dislocatie van de patella leidt tot osteochondrale fracturen, dit
mechanisme is verantwoordelijk voor 40-50% van de kraakbeendefecten op de femorale condylen (29).
Osteochondritis dissecans wordt in 60% van de gevallen veroorzaakt door recurrent microtrauma op
de femorale condylen, het bevindt zich in 85% op het laterale deel van de mediale femorale condyl
(29).
Osteonecrose kan primair het gevolg zijn van avascularisatie of secondair ten gevolge van multipele
risicofactoren zoals corticosteroïd therapie, na meniscectomie of bij alcoholisme.
13
Osteoartrose is de meest frequente oorzaak van kraakbeendefecten boven de 40 jaar. Men gaat er van
uit dat kleinere defecten kunnen leiden tot veralgemeende osteoartrose wanneer deze onbehandeld
blijven.
2.3. Slijtagemechanismen en risicofactoren voor kraakbeenschade
Mechanische (over)belasting van het gewricht door acute hevige impact, repetitieve impact en
torsionele krachten bij het uitoefenen van bijvoorbeeld sport, kan leiden tot kraakbeenslijtage en
schade (10, 30, 31). Aan de andere kant moet men ook bedenken dat het niet belasten van het gewricht
kan leiden tot afbraak van de kraakbeenmatrix (10). Zoals reeds vermeld is fysiologische belasting van
het kraakbeen een anabole stimulus voor de chondrocyte (1, 10).
Onder slijtage verstaat men het verdwijnen van materiaal van het oppervlak en dit wordt veroorzaakt
door de mechanische werking van twee oppervlakken die met elkaar in contact staan.
Men onderscheidt twee belangrijke mechanismen voor slijtage: ‘interfaceslijtage’ en
‘vermoeidheidsslijtage’. De gebruikte indeling werd voorgesteld door Skinner et al. (7).
Interfaceslijtage treedt op wanneer de oppervlakken elkaar rechtstreeks raken zonder lubrificatie
ertussen. Deze vorm van slijtage kan worden gevonden bij een degeneratie van het synovium. Bij het
ontstaan van defecten aan het oppervlak van het kraakbeen wordt het kraakbeen zachter. Zachter
kraakbeen bezit een hogere permeabiliteit, waardoor synoviumvloeistof gaat lekken door het
oppervlak van het kraakbeen. Hierdoor neemt de kans op rechtstreeks contact tussen oneffenheden van
het kraakbeen toe.
Er zijn twee vormen van interface slijtage: Ten eerste kennen we ‘adhesieve slijtage’. Deze treedt op
wanneer stukken van het oppervlak afscheuren doordat zij aan elkaar blijven kleven. Ten tweede
bestaat er ‘abrasieve slijtage’. Dit treedt op wanneer een zacht stuk kraakbeen beschadigd wordt door
een harder stuk.
Slijtage ten gevolge van vermoeidheid van het kraakbeen is het gevolg van de accumulatie van
microscopische schade in de kraakbeenmatrix door repetitieve stress. In het kraakbeen zijn drie
mechanismen primair verantwoordelijk voor deze vermoeidheidschade.
De eerste is een zich herhalende belasting van de collageen-proteoglycan matrix met het verstoren van
de collageen vezels, de proteoglycanen moleculen, of de connectie tussen de twee. In dit geval faalt de
trekkracht van het collageennetwerk, en de proteoglycan veranderingen kunnen worden beschouwd als
onderdeel van de geaccumuleerde weefselschade.
14
Ten tweede, kan een herhaalde massale exsudatie van interstitiële vloeistof leiden tot een
‘proteoglycanen wash-out’. Dit resulteert in een verminderde stijfheid en verhoogde permeabiliteit van
het weefsel.
Ten derde, tijdens een acute hevige belasting van het kraakbeen, kan er onvoldoende tijd zijn voor de
interstitiële vloeistof om zich te herverdelen. Dit leidt tot een hogere stress op het matrix netwerk en
wanneer deze stress hoog genoeg is, kan dit resulteren in directe weefselbeschadiging (30).
Een groot aantal structurele gebreken in het kraakbeen komen voort uit kleine defecten die progressief
erger worden. Zo is aangetoond dat repetitieve impact de kraakbeenmatrix geleidelijk aan kan splitsen
en verder kan leiden tot progressieve kraakbeenschade (30). In bijna elke vorm van beschadiging van
kraakbeen zijn meerdere mechanismen werkzaam en het is niet duidelijk vanaf welk punt
kraakbeenschade als irreversibel te beschouwen valt (30).
Factoren die samenhangen met progressief falen van het weefsel zijn onder meer de omvang van de
opgelegde stress, het totale aantal van aanhoudende stresspieken, veranderingen in de intrinsieke
moleculaire en microscopische structuur van de proteoglycanen en veranderingen in de intrinsieke
mechanische eigenschappen van het weefsel. Een versoepeling van het collageennetwerk zorgt voor
een abnormale uitbreiding van de proteoglycanen matrix en zwelling van het weefsel met een afname
in stijfheid van het kraakbeen. Dit gaat gepaard met een toename van de permeabiliteit van het weefsel.
Soms spreekt men over een viskeuze cirkel (4): wanneer stress de chondrocyten beschadigt, verlaagt
hun metabole capaciteit. Dit leidt tot een verlies van proteoglycanen en ordening van de collageen
fibrillen met als gevolg een stijging van de permeabiliteit en het watergehalte. Hierdoor worden meer
krachten overgebracht op het subchondrale bot. Dit bot zal dan harden en stijver worden. Het gevolg is
dat de krachten op het reeds licht beschadigde kraakbeen verder toenemen.
Biomechanisch gezien kunnen bepaalde situaties verhoogde stress op het kraakbeen veroorzaken en zo
leiden tot schade. Voorbeelden hiervan zijn varus- en valgusstand van het kniegewricht,
patellofemorale malalignatie, instabiliteit van de ligamenten en meniscusschade (31). Ook werd een
snellere progressie van kraakbeendefecten gezien bij associatie met meniscusscheuren of voorste
kruisbandschade (32). Men vindt bijvoorbeeld bij meer dan 50% van de atleten die een reconstructie
van de voorste kruisband nodig hebben geassocieerde kraakbeenschade (10). Een literatuurstudie over
het samengaan van kraakbeenschade met een voorste kruisbandscheur vond een incidentie tussen de
16% and 46% (33).
Obesiteit is een logische risicofactor, die de biomechanische belasting van het kniegewricht sterk
verhoogt. De Framingham studie toonde aan dat als een vrouw gemiddeld 5 kg gewicht verloor, haar
risico op osteoarthritis daalde met 50% (34). Biomechanisch gezien, veroorzaakt elke 0.5 kg toename
in lichaamsgewicht een krachtstoename in het kniegewricht vergelijkbaar met 0.9 - 1.4 kg (35). Dit
15
wetende kan makkelijk afgeleid worden dat dergelijke krachttoenames op het kniegewricht snel
kunnen leiden tot een overbelasting van het kniegewricht met kraakbeenschade tot gevolg.
Ook veroudering is een risicofactor voor kraakbeenschade. Een consistent terug gevonden
biochemische wijziging is dat de hydratatie in het kraakbeen afneemt bij het ouder worden. Deze
vermindering in hydratatie is gerelateerd aan leeftijdsgebonden veranderingen in de proteoglycanen
(die verantwoordelijk zijn voor de binding van het water). Het zou niet de hoeveelheid proteoglycanen
zijn die afneemt, maar eerder de grootte van deze proteoglycanen (36).
Er konden geen leeftijdsgerelateerde veranderingen gevonden worden in de lengte van nieuw
gesynthetiseerd hyaluron, maar men kon wel aantonen dat het moleculaire gewicht van hyaluron
gestaag afneemt tussen een leeftijd van 25 en 86 jaar (37). Het zou zo zijn dat de at random splitsing
door zuurstofradicalen van hyaluronzuur toeneemt bij het ouder worden. Ook zou de affiniteit van
aggrecanmonomeren voor het hyaluron afnemen (37). Hieruit kun je afleiden dat de
aggrecanpolymeren inderdaad kleiner worden bij het verouderen, wat een aanduiding kan zijn voor
een voorbeschikking voor progressieve kraakbeenschade.
Net als voor de proteoglycanen, lijkt er geen aanzienlijke leeftijd gerelateerde vermindering van de
totale hoeveelheid collageen te zijn in het kraakbeen. Er worden echter belangrijke veranderingen in
collageen structuur en functie waargenomen. Het collageen netwerk lijkt stijver te worden met de
leeftijd. Men vermoedt dat dit een gevolg is van de toegenomen collageen crossslinking. Er werd
gesproken van een niet-enzymatische glycosylering in het kraakbeen van oudere personen welke
resulteert in de vorming van pentosidine residuen die kunnen crosslinken met de collageenmoleculen.
Hiernaast neemt de diameter van de collageenfibrillen ook toe met de leeftijd, dit draagt ook bij tot
toegenomen stijfheid. Een verhoogde collageenstijfheid veroorzaakt een daling van de hydratatie,
omdat ze meer proteoglycan compressie veroorzaken. Biomechanische studies tonen aan dat een
stijver kraakbeen meer vatbaar is voor vermoeidheidschade.
Veroudering heeft ook zijn effecten op de functie van de chondrocyten. Met stijgende leeftijd wordt
een gedaald proliferatief en synthetisch vermogen geconstateerd. Een gedaalde proteoglycan synthese
is een gevolg. Ook zou er met de leeftijd een toename zijn van katabole factoren zoals IL-1. Wat een
anabole-katabole balanswijziging veroorzaakt.
16
2.4. Waarom herstellen kraakbeenletsels niet?
Kraakbeen is hypocellulair, aneuronaal, alymfatisch en avasculair (1). Dit alles heeft zijn weerslag op
de herstelmogelijkheden van een kraakbeendefect.
De respons van het kraakbeen hangt samen met de diepte van het letsel (4, 10, 30, 31). Er zijn drie
verschillende klassen gekend afhankelijk van de diepte van het kraakbeenletsel (30, 31):
1. Schade aan de matrix of chondrocyten
2. Kraakbeendefecten, zoals scheuren of flapjes. Dit is met andere woorden reeds zichtbare schade
3. Osteochondrale letsels, met zichtbare schade van het kraakbeen en het subchondrale bot
Bij schade aan de kraakbeenmatrix of kraakbeencellen zonder zichtbare schade, heeft men zelden
symptomatische last van het kraakbeendefect. Men zit hier in een stadium waarbij er ofwel herstel,
ofwel verdere progressieve schade optreedt. Door de avasculaire aard van het kraakbeen, zal men bij
een letsel van de kraakbeenmatrix of cellen geen respons krijgen met een bloeding, de vorming van
een fibrineprop en vrijstelling van inflammatoire mediatoren (4). De enige mogelijk respons, is een
toename van de proliferatie van de chondrocyte en van het anabole metabolisme van de chondrocyte
om de matrix te herstellen (4). Een respons die veelal onvoldoende is. Belangrijke redenen waarom
deze respons onvoldoende is, zijn hierboven al aangehaald. Lichte schade interfereert met de
opvangcapaciteit van het kraakbeen, wat nog leidt tot verdere schade. De snelheid van herstel en de
snelheid van toename van schade zijn in onevenwicht. Zoals eerder vermeld, is het echter nog niet
duidelijk vanaf welk punt deze kraakbeenschade irreversibel wordt. Buckwalter stelde dat het verlies
aan proteoglycanen de productiecapaciteit niet mag overschrijden. Dit gaat onvermijdbaar samen met
het intact zijn van het collageennetwerk en het viabel blijven van de resterende chondrocyten (30).
Bij duidelijk zichtbare kraakbeenschade (fissuren, scheuren, loskomende flapjes,..), speelt hetzelfde
principe, het gebrek aan bloedvaten voor herstel, mee. De chondrocyten zullen eveneens reageren met
proliferatie en synthese van extracellulaire matrix, maar deze respons zal zeer waarschijnlijk tekort
schieten om het kraakbeendefect te herstellen. Bij dergelijke schade is er wel vaker sprake van
symptomen zoals synovitis, pijn en zwelling (30).
Bij osteochondrale letsels ligt het anders. Deze letsels veroorzaken net zoals de zichtbare
kraakbeendefecten ook symptomen. Dit letsel beschadigt niet enkel het kraakbeen, maar ook het
subchondrale bot. Door de penetratie van dit subchondrale bot, krijgt men een bloeding en een
fibrineprop met een inflammatoire reactie tot gevolg. De fibrineprop breidt zich uit over het defect en
laat allerlei vasoactieve mediatoren en groeifactoren los. Ongedifferentieerde mesenchymcellen
invaderen het letsel en proliferen met aanmaak van een nieuwe matrix. Deze matrix is een
hyalienachtige matrix. Het bestaat uit type II collageen, proteoglycanen, maar ook een belangrijke
17
proportie type I collageen. Het gevolg is dat een mengeling van hyalien kraakbeen en fibrocartilago
het defect vult. Het fibrocartilago heeft andere eigenschappen dan het hyalien kraakbeen. Het is meer
doorlaatbaar en minder stijf dan het normale gewrichtskraakbeen. Deze vulling is dan ook slechts een
tijdelijke oplossing en progressieve afbraak is het gevolg (30). Penetratie van het subchondrale bot
heeft ook zijn klinische toepassing. Ondermeer de microfractuur techniek berust op dit principe. Dit is
een frequent gebruikte techniek voor het behandelen van focale kraakbeenletsels (zie verder).
Er kan besloten worden dat kraakbeen vaak geen passend antwoord heeft op verschillende vormen van
schade. De letsels zijn progressief en herstellen zich niet. Een evoluerend focaal kraakbeenletsel kan
op termijn, indien onbehandeld, eventueel leiden tot algemene osteoartrose.
2.5. Diagnose van kraakbeenletsels
2.5.1. Symptomatologie
Patiënten ervaren pijn met of zonder zwelling, synovitis en moeilijkheden bij gebruik van het gewricht
(30). De symptomen hangen ook af van de etiologie van het letsel. De voornaamste gerapporteerde
klachten zijn mechanische pijn, zwelling en blokkage van de knie. Het is belangrijk een volledig
routine fysisch onderzoek te doen om malalignatie, meniscusscheuren, instabiliteit van ligamenten en
kruisbandletsels uit te sluiten (29).
2.5.2. Radiologische evaluatie
2.5.2.1. Rx
Op gewone radiografie is kraakbeen niet zichtbaar. Toch kan zij essentiële info verschaffen over
eventuele losliggende fragmenten, gevorderde artrose of statiekafwijkingen. De foto is dus belangrijk
voor de differentiaaldiagnose met osteochondritis dissecans en veralgemeende artrose. Routine
radiografie houdt in dat er een AP, profiel en belaste PA flexie foto (Schüss opname) genomen wordt.
Deze foto’s kunnen verschillende bevindingen weergeven naargelang de etiologie van het letsel.
Vernauwing van de gewrichtsspleet, subchondrale sclerose en cysten zijn suggestief voor osteoartritis.
Terwijl osteochondritis dissecans gezien kan worden met of zonder los fragmentje in de
gewrichtsspleet. Soms is de radiografie volledig negatief, ook al is er een ‘full-thickness’
kraakbeendefect (27, 29). Wanneer er twijfel is, is er MR nodig, omdat deze veel sensitiever is voor
kraakbeenschade.
18
2.5.2.2. NMR
NMR biedt de beste niet-invasieve evaluatiemogelijkheden voor het kraakbeen en de weefsels er rond.
Op NMR zijn ook geassocieerde kruisbandletsels, meniscusletsels of andere ligamentaire letsels te
evalueren.
2.5.2.3. Arthro-CT
Arthro-CT biedt nog betere evaluatiemogelijkheden voor het defect zelf. De weke delen zijn wel niet
goed zichtbaar. Voordelen van de CT zijn de goede aflijning van bot, kraakbeen en defect. Ook is de
beschikbaarheid en snelheid van de CT een voordeel. Nadelen zijn de stralenbelasting en het minder
goed zichtbaar zijn van de weke delen. Arthro-CT is ideaal om de grootte van het defect te meten.
2.5.2.4. Macroscopische evaluatiesystemen
Er bestaan vele verschillende classificatie- en indelingssystemen voor kraakbeenletsels. Je kan een
onderscheid maken tussen descriptieve classificatiesystemen en numerieke classificatiesystemen. De
descriptieve zijn gebaseerd op de macroscopische morfologie van het kraakbeenletsel. De numerieke
brengen andere factoren in rekening zoals de diepte en uitgebreidheid van het defect. Hieronder is een
overzicht van de meest courant gebruikte classificaties gegeven.
Tabel 1 Morfologische classificatie volgens Bauer en
Jackson (38).
Tabel 2 Veel gebruikte klassificaties voor kraakbeenletsels volgens ernst (numerieke classificaties: Outerbridge,
Modified Outerbridge en ICRS) (26) (27)
19
Figuur 7 Illustratie van de ICRS score
20
3. Courante behandelingstechnieken
3.1. Conservatieve behandelmogelijkheden
Het doel van een conservatieve behandeling is het reduceren van symptomen en vertragen van
progressie. Het structureel genezen van een kraakbeendefect met behulp van conservatieve therapie is
niet bewezen.
Het fragiele evenwicht tussen de draagcapaciteit van het reeds aangetaste kraakbeen, de beperkte
herstelmogelijkheden van de matrix en de verdere belasting moet in gedachten gehouden worden.
Conservatieve behandelingen voor kraakbeenschade zijn orale medicatie, fysische therapie,
gewichtsverlies, een unloader brace en injecties met corticosteroïden of hyaluronzuur derivaten. De
traditionele behandelingen bestaan uit orale therapie zoals NSAID’s (niet-steroïdale anti-
inflammatoire drugs) en chondroprotectieve agentia zoals glucosamine of chondroïtine sulfaat. Het
reduceren van de belasting is een niet te onderschatten stap in de behandeling van het kraakbeenletsel.
Dit kan zoals reeds aangehaald door gewichtsverlies, het verbeteren van de algemene conditie en door
het gebruik van een unloader brace. Ook activiteitsmodificatie is belangrijk om de belasting van het
aangetaste gewricht te verlagen.
Conservatieve therapie is voor veel patiënten met een kraakbeendefect reeds een voldoende therapie.
Men moet stellen dat niet alle kraakbeenletsels symptomatisch zijn en dat niet alle symptomatische
letsels geopereerd moeten worden. Bij zeer symptomatische patiënten kan deze conservatieve therapie
wel ontoereikend zijn. Dan is verdere conservatieve therapie enkel nuttig bij mensen die chirurgie niet
wensen, die een operatie willen uitstellen of mensen met diffuse osteoartritis.
Een belangrijke opmerking is dat er veel vooruitgang zou kunnen geboekt worden op het vlak van
kraakbeenletsels door een meer efficiënte preventie van kraakbeenletsels. Takeda et al. publiceerden
recent (in 2012) een review over de preventie van kraakbeenletsels en algemene artrose in de knie bij
sporters (39). Zoals reeds vermeld is een goede preventie belangrijk, omdat kleine kraakbeenletsels tot
veralgemeende artrose kunnen leiden. Tevens haalden we reeds meerdere risicofactoren aan voor het
ontwikkelen van kraakbeenletsels. Door reductie van deze risicofactoren kunnen we het aantal letsels
reduceren. Takeda et al. onderkenden in de literatuur een aantal preventieve maatregelen: 1. Reductie
van overbelasting, 2. Reductie van het BMI (bij voorkeur onder de 25) en 3. Preventie- en
rehabilitatieprogramma’s voor sporters met vroegere meniscus en kruisbandletsels.
21
3.2. Operatieve behandelingen
De keuze aan operatieve behandelingen voor kraakbeendefecten is groot en blijft groeien. De beste
behandeling voor een kraakbeendefect moet gekozen worden rekening houdend met de eigenschappen
van het defect en de patiënt: defect-grootte, diepte, lokalisatie, duur van de symptomen, voorgaande
therapie, andere concomitante pathologie, leeftijd van de patiënt, activiteitsniveau dat de patiënt
beoogt en verwachtingen van de patiënt. De technieken kunnen ingedeeld worden in drie groepen:
Deze tweede generatietechniek van ACI werd reeds uitvoerig besproken in voorgaand hoofdstuk. Bij
deze techniek wordt gebruik gemaakt van een artificiële scaffold waarin de chondrocyten ingekapseld
zitten. Meestal wordt gebruik gemaakt van een collageen membraan type I/III. De chondrocyten
worden ingekapseld op de cambium zijde van het membraan, welke vasthechting en de aanmaak van
een neomatrix toelaat. De andere zijde is een gladde zijde, die het vlot glijden van de
kraakbeenoppervlakken toelaat (29). Het voordeel van MACI is dat je deze rechtstreeks in het defect
kan plakken met behulp van fibrinelijm. Er is dus geen nood aan een sutuur of een periostflap (71).
Ook zijn er arthroscopische technieken ontwikkeld om bepaalde ‘scaffolds’ in te planten (90). De
Scaffolds bieden een 3D omgeving voor de chondrocyten, wat gunstig is voor het behoud van hun
fenotype (66)
3.2.9. Meer ingrijpende chirurgische technieken
Bij het falen van bovenstaande technieken kan in een later stadium geopteerd worden voor een
osteomie om de belasting te verlagen in het aangetaste compartiment. Ook unicompartimentele of
totale prothesen zijn een optie in latere stadia.
38
C. Allogene Chondrocyten/Alginaat Implantatie
1. Techniek
De techniek bestaat wederom uit een meerdelig proces van ‘oogsten’ en ‘in cultuur brengen’ van
chondrocyten, gevolgd door een operatieve ingreep met implantatie van deze chondrocyten.
Technieken voor het oogsten van kraakbeencellen zijn reeds hoger beschreven bij de autologe
kraakbeencelimplantaties. Het grote verschil en voordeel met deze allogene implantaties zit hem in het
feit dat de kraakbeencellen hier afkomstig zijn van een donor, waardoor er geen voorafgaande ingreep
moet gebeuren om de kraakbeencellen te oogsten. De procedure is met andere woorden een ‘one-
stage’ ingreep, wat het gemak van de patiënt ten goede komt.
1.1. Oogsten van de kraakbeencellen.
Zoals hierboven gezegd, werden alle kraakbeencellen geoogst bij donoren. De allogene
kraakbeencellen werden allen gehaald uit de Gentse weefselbank. Deze kraakbeencellen werden
gepreleveerd van de femorale condylen van verschillende donoren binnen de 24 uur na overlijden. Er
werd geen kraakbeen genomen van donoren die corticosteroïden of cytostatica genomen hadden of
ouder waren dan 40 jaar. Het verkregen kraakbeen van de femorcondylen werd in fragmenten verdeeld
en hierna werden de chondrocyten geïsoleerd door sequentiële enzymatische reacties die de
extracellulaire matrix afbreken. Deze techniek werd ook besproken in een artikel van Cornelissen et al.
(91). Het gaat om een opeenvolging van hyaluronidase, pronase en collagenase.
Na isolatie van de cellen, werden deze gedurende 10 minuten gecentrifugeerd aan 800 rpm en drie
maal gewassen in Dublecco’s modified eagle medium (Gibco BRL, Grand Island, New York). Hierna
werden de cellen getest op viabiliteit (met een tryptaan blue exclusion test) en geteld. Meer dan 95%
van de cellen waren viabel na isolatie.
1.2. De chondrocyten in cultuur
De chondrocyte culturen in de alginaatparels werden voorbereid zoals elders beschreven mits enkele
modificaties (92). De donor chondrocyten werden verdeeld in één volume van dubbel geconcenctreerd
Hanks Balanced Salt Solution zonder calcium magnesium (Gibco BRL) en werden voorzichtig
gemixed met eenzelfde volume van 2% alginaat (met lage viscociteit, sterk gezuiverd alginaat van
39
Macrocysttis Pyrifera; Sigma, St Louis, Missouri) in Hanks’ Balanced Salt Solution. De uiteindelijke
concentratie chondrocyten was 20 × 106/mL in 1% alginaat. Hierna werd de alginaatsupsensie traagjes
door een 23-gauge naald in een 102-mM calcium-chloride-oplossing in een fosfaat-gebalanceerde
buffer (Ph 7.3) gedruppeld. De alginaatparels kregen hierna 10 minuten de tijd om te polymeriseren
aan kamertemperatuur. Hierna werd het calciumchloride verwijderd en werden de alginaatparels drie
maal gewassen met 0.15 M Natriumchloride. De chondrocyten in de alginaatparels werden in cultuur
gebracht gedurende twee weken in een 6-well plaat in een incubator op 37° celcius onder een
concentratie van 5% CO2. Drie milliliter van Dulbecco’s gemodifieerde Eagle medium
gesupplementeerd met 10% acceptors serum en 50 μg vers opgelost ascorbaat per milliliter werden
dan toegevoegd en drie maal per week vervangen.
1.3. Chirurgische techniek
De volledige ingreep bestaat uit verschillende stadia: het defect moet proper gemaakt worden, er wordt
een periostflap geoogst en het defect moet gevuld en gesloten worden.
Om het kraakbeendefect te bereiken, werd gebruik gemaakt van een mini-arthrotomie. Er werd met
een tourniquet een bloedeloos chirurgisch veld bekomen. Eerst en vooral werd het defect opgekuist:
De bodem werd vrij gemaakt, zonder puntbloedingen van het subchondrale bot te veroorzaken. De
randen van het defect werden getrimd tot men stabiele randen met gezond kraakbeen bekwam. Hierna
werd het defect exact gemeten.
Wanneer het defect proper en klaar was om gevuld te worden met alginaatparels, werd het eerst
gesloten met een periostflap met de cambiumlaag in de richting van het defect. Voor het defect
volledig gesloten werd met de periostflap, werd een klein stuk open gelaten, hierdoor konden de
alginaatparels manueel in het defect gebracht worden. Nadat de alginaatparels op een uniforme wijze
ingebracht waren, werd het flapje gesloten. Om de hechtingen waterdicht te maken, werd gebruik
gemaakt van een fibrinelijm, die over de hechtingen aangebracht werd. De periostflap werd
vastgehecht met een resorbeerbare vicryl 6/0 draad.
De periostflap werd gehaald van de proximale tibia. Hiervoor werd een insnede gemaakt in het
centrum van het mediale tibia oppervlak. De grootte van de flap werd logischerwijze aangepast aan de
grootte van het te vullen defect. Men weet dat een flap over het algemeen de neiging heeft om 2mm te
krimpen in elke richting, dus de flap moet lichtjes groter dan het defect zijn.
Postoperatief werden de patiënten op een revalidatieprogramma gezet. Dit programma hield in dat de
patiënten zeker drie weken niet mochten steunen en dat het kniegewricht reeds onmiddellijk na de
operatie passief in beweging gebracht moest worden.
40
2. Materialen & methoden
2.1. Studiepopulatie
De patiënten met focale kraakbeen defecten op de femorale condylen, patella en trochlea met tevens
klinische symptomen zoals pijn, zwelling en blokkage gevoel werden geselecteerd voor de
behandeling met de allogene chondrocyten transplant. Uitsluitingscriteria waren een leeftijd onder de
10 of boven de 60 jaar, onbehandelbare tibiofemorale of patellofemorale malalignatie of instabiliteit,
gegeneraliseerde osteoartritis, ‘bipolaire kissing’ defecten, belangrijke meniscusletsels of algemene
interne aandoeningen zoals diabetes mellitus en reumatoïde artritis.
Het klinisch onderzoek werd goedgekeurd door het ethisch comité van het UZ Gent en alle patiënten
tekenden hiervoor een informed consent.
Er werden 21 patiënten (waarvan 13 mannen, 8 vrouwen) behandeld sinds oktober 2002. De
gemiddelde follow-up van deze patiënten bedroeg 6.3 jaar (5-8 jaar). De rechts/links ratio van de
letsels was 12/9 en in alle gevallen waren de kraakbeendefecten focaal gelokaliseerd. 15 defecten
bevonden zich op de mediale femorale condyl, vier op de laterale femorale condyl, één retropatellair
en één op de trochlea. Alle defecten werden geclassificeerd volgens het ICRS (international cartilage
repair society) als graad III-IV defecten (zie ook hoger, (27)). De grootte van de defecten varieerde
van 1 cm² tot 9,25 cm² met een gemiddelde van 2,6 cm². De etiologie van de letsels was in 12 gevallen
traumatisch van aard en in negen gevallen ten gevolge van degeneratie. De gemiddelde leeftijd van de
patiënten bedroeg 33 jaar met een spreiding tussen 12 en 47 jaar. De gemiddelde duur van de
symptomen voorafgaand aan chirurgie was 33,2 maand, met een spreiding tussen zes en 73 maand.
Bij tien van de patiënten (47.62%) was er reeds vooraf een operatieve ingreep gebeurd. Het ging over
zes partiële meniscectomieën, twee voorste kruisband reconstructies (VKB), één meniscus sutuur en
vijf kraakbeenoperaties (waarvan één shaving, twee debridementen en twee microfracturaties). Bij vijf
patiënten werd geassocieerd aan de kraakbeencel implantatie een andere procedure uitgevoerd. Het
ging over één voorste kruisband reconstructie, één Fulkerson osteotomie, één hoge tibiale osteotomie,
één laterale en één mediale allogene meniscustransplantatie.
41
De cohorte bestond oorspronkelijk uit 21 patiënten. Deze werden prospectief opgevolgd en jaarlijks
geëvalueerd. Na drie jaar follow-up werden twee patiënten verloren (9.52%) en na vier jaar follow-up
nogmaals twee patiënten (9.52%) door wijziging van hun woonplaats.
De klinische data waren van 18 patiënten beschikbaar na drie jaar, van 15 patiënten na vier jaar, van
14 patiënten na vijf jaar, van negen patiënten na zes jaar, van zeven patiënten na zeven jaar en van één
patiënt na acht jaar follow-up.
Tabel 3 Overzicht van de patiënten. LFC = laterale femorale condyl, MFC = mediale femorale condyl, MF =
microfractuur, VKB = voorste kruisbandherstel, part men= partiële meniscectomie, men sut = meniscus sutuur, lat
men tx = laterale meniscus transplantatie, med men tx = mediale meniscus transplantatie, HTO = hoge tibiale
osteotomie, FO, Fulkerson osteotomie
42
2.2. Evaluatie van het herstel
2.2.1. Evaluatie aan de hand van pijnscores
Voor de evaluatie van pijn en klinische functie bestaan verschillende gevalideerde scoresystemen.
Hiermee kunnen de pijn en klinische functie preoperatief en postoperatief opgevolgd en vergeleken
worden. In deze studie werd gebruik gemaakt van de Western Ontario and McMaster Universities
Osteoarthritis Index (WOMAC) en de Visual Analog Scale (VAS). Deze scores werden gebruikt voor
het evalueren van de preoperatieve pijnscores en de jaarlijkse postoperatieve pijnscores na het
uitvoeren van de procedure (zie ook Materialen en Methoden).
2.2.2. Evaluatie aan de hand van MRI
Voor het evalueren van het herstel van het articulaire kraakbeen hebben we gebruik gemaakt van het
MOCART (Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue) systeem, voorgesteld door
Marlovits et al. (80, 93). In figuur 12 is ook een overzicht te vinden met de gescoorde variabelen bij
het gebruik van de MOCART score.
Het MOCART systeem werd gebruikt omdat het een bewezen gevalideerd, accuraat en
reproduceerbaar systeem is voor het evalueren van herstelweefsel op MRI (93). Ook werd gebruik
gemaakt van een aangepast MOCART systeem voorgesteld door Dhollander et al. (81).
43
Figuur 12 Het originele MOCART systeem (93)
Figuur 13 Het gemodificeerde MOCART systeem (81)
44
2.2.3. MRI techniek
De MRI onderzoeken werden uitgevoerd op een 1.5 T of een 3 T MR toestel.
Van de 21 patiënten hebben er 12 (57,14%) een informed consent getekend om via MRI opgevolgd te
worden één jaar postoperatief. Negen van de 17 patiënten (52.94%) die een gemiddelde follow-up van
6.1 jaar hadden tekenden ook dergelijk informed consent. We maakten een standaard knie MRI
protocol inclusief de protondensiteit en de T2-gewogen turbo spin echo (TSE) overnames waarbij
gebruik gemaakt werd van een zenderontvanger knie coil met acht kanalen.
Figuur 14 Sagittale 3D protondensiteit SPACE afbeelding met vet saturatie. Er is een verdunning van het kraakbeen
zichtbaar met de vorming van subchondrale cystes en oedeem onder het letsels 6 maand postoperatief.
45
3. Resultaten
3.1. Klinische uitkomst
De VAS scores voor pijn verbeterden significant gedurende de volledige follow-up periode (zie figuur
15). De verschillen in preoperatieve en postoperatieve waarden waren statistisch significant (p < .05)
en de VAS pijnscores bleven postoperatief redelijk constant in de tijd.
Figuur 15 VAS tot acht jaar follow-up postoperatief
Zoals op de figuur te zien, was de gemiddelde waarde en standaarddeviatie van de Visual Analog
Scale (VAS) voor pijn preoperatief 89.40 ± 35.51 gerapporteerd op 21 patiënten. Na één jaar follow-
up postoperatief was de VAS score 8.65 ± 12.95 (N=20) (0→1 jaar: P = .001), na twee jaar 15.65 ±
17.84 (N= 20) (0→2 jaar: P = .001), na drie jaar 17.06 ± 14.71 (N = 18) (0→3 jaar: P = .001), na vier
jaar 13.33 ± 12.81 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 12.79 ± 11.18 (N = 14) (0→5 jaar: P
= .001), na zes jaar 6.67 ± 7.60 (N = 9) (0→6 jaar: P = .008), na zeven jaar 15.43 ± 26.73 (N = 7) (0
→7 jaar: P = .028) en na acht jaar 9.00 (N = 1). De waarden werden uitgedrukt in mm.
Alle gemiddelde totale WOMAC scores verbeterden bij vergelijking tussen de preoperatieve en
postoperatieve scores. Het verschil tussen de preoperatieve en de postoperatieve scores bleek
statistisch significant (P < .05) (zie ook figuur 16).
46
Figuur 16 WOMAC scores tot acht jaar follow-up postoperatief
Zoals op de figuur te zien, was de gemiddelde waarde en standaarddeviatie voor de totale WOMAC
score preoperatief 46.40 ± 25.86 gerapporteerd op 21 patiënten. Na één jaar postoperatief bedroeg de
de gemiddelde waarde met standaarddeviatie 6.25 ± 8.64 (N = 20) (0→1 jaar: P = .001), na twee jaar
14.42 ± 20.04 (N= 20) (0→2 jaar: P = .001), na drie jaar 15.28 ± 16.19 (N = 18) (0→3 jaar: P
= .001), na vier jaar 11.93 ± 13.86 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 13.86 ± 14.59 (N = 14)
(0→5 jaar: P = .001), na zes jaar 8.56 ± 9.08 (N = 9) (0→6 jaar: P = .008), na zeven jaar 12.14 ±
14.48 (N = 7) (0→7 jaar: P = .018) en na acht jaar 8.00 (N = 1).
De onderverdelingen van de WOMAC score (lichamelijke functie, pijn en stijfheid) verbeterenden
allemaal bij het vergelijken van preoperatieve en postoperatieve scores (Zie figuur 17). De WOMAC
scores voor lichamelijke functie en pijn kenden een significante verbetering gedurende de volledige
follow-up periode (P < .05). De WOMAC scores voor stijfheid waren significant beter tot zes jaar
follow-up (P < .05). Deze verbetering in stijfheid van het gewricht was niet meer significant hoger na
zeven jaar follow-up (P > .05).
47
Figuur 17 Onderverdelingen van de WOMAC scores tot acht jaar follow-up postoperatief
Zoals op bovenstaande figuur te zien, was de gemiddelde waarde en standaarddeviatie voor de
WOMAC score voor lichamelijke functie preoperatief 32.90 ± 19.20 gerapporteerd op 21 patiënten.
Postoperatief noteerden we volgende waarden: na één jaar 4.20 ± 6.20 (N = 20) (0→1 jaar: P = .001),
na twee jaar 9.95 ± 15.38 (N = 20) (0→2 jaar: P = .001), drie jaar 10.61 ± 12.66 (N = 18) (0→3 jaar:
P = .001), na vier jaar 8.07 ± 10.29 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 9.57 ± 10.85 (N = 14)
(0→5 jaar: P = .001), na zes jaar 6.78 ± 7.38 (N = 9) (0→6 jaar: P = .008), na zeven jaar 8.57 ± 9.69
(N = 7) (0→6 jaar: P = .018) en na acht jaar 6.00 (N = 1).
Voor de WOMAC score voor pijn rapporteerden we preoperatief de waarde 9.90 ± 5.21 op 21
patiënten. En postoperatief de volgende waarden: na één jaar 1.50 ± 1.79 (N = 20) (0→1 jaar: P
= .001), na twee jaar 3.11 ± 3.83 (N = 20) (0→2 jaar: P = .001), na drie jaar 3.22 ± 2.82 (N = 18) (0
→3 jaar: P = .001), na vier jaar 2.60 ± 2.61 (N = 15) (0→4 jaar: P = .001), na vijf jaar 2.93 ± 2.59
(N = 14) (0→5jaar: P = .001), na zes jaar 1.33 ± 1.58 (N = 9 )(0→6jaar: P = .008), na zeven jaar 2.43
± 3.41 (N = 7) (0→7jaar: P = .028) en na acht jaar 2.00 (N = 1).
Wat betreft stijfheid van het gewricht rapporteerden we preoperatief de waarde 3.60 ± 2.50 op 21
patiënten. Postoperatief noteerden we volgende waarden: na één jaar 0.55 ± 0.94 (N = 20) (0→1 jaar:
P = .001), na twee jaar 1.37 ± 1.42 (N = 20) (0→2 jaar: P = .003), na drie jaar 1.44 ± 1.29 (N = 18)
(0→3 jaar: P = .003), na vier jaar 1.27 ± 1.53 (N = 15) (0→4 jaar: P = .005), na vijf jaar 1.36 ± 1.65
(N = 14) (0→5 jaar: P = .008), na zes jaar 0.44 ± 0.73 (N = 9) (0→6 jaar: P = .011), na zeven jaar
1.14 ± 1.46 (N = 7) (0→6 jaar: P = .075) en na acht jaar 0.00 (N = 1).
48
Van de 21 patiënten werden er in totaal vier gefaalde procedures gerapporteerd (19.05%). Van de vier
gefaalde procedures was er één vrij vroeg te wijten aan het loskomen van de periostflap. Later werd
nog één faling gerapporteerd ten gevolge van een trauma drie jaar postoperatief. Nog later (de eerste
op vijf jaar en de tweede op zes jaar postoperatief) werden nog twee falingen gezien ten gevolge van
een progressieve vermindering van klinische functie en reparatieweefsel in de laatste twee patiënten,
waarvoor prothesechirurgie uitgevoerd werd.
3.2. Evaluatie van het herstelweefsel met het originele en gemodificeerde
MOCART system
De MRI evaluatie van het herstelweefsel werd uitgevoerd op een follow-up van twee jaar en op een
gemiddelde midterm follow-up op 6.1 jaar (5 tot zeven jaar). De originele MOCART scores daalden
gedurende follow-up met 13,68%. Maar het verschil tussen de score op één jaar en de score op
midterm bleek niet significant te zijn (p= .233). Net zoals dit het geval is bij de originele MOCART
score, wijst een hogere gemodificeerde MOCART score op een meer kraakbeenachtig aspect van het
herstelweefsel. De gemodificeerde MOCART scores namen bij langere follow-up af met 12,46%. Ook
hier waren de verschillen tussen de score op één jaar en de score op midterm follow-up niet significant
(p= .262). Beide MOCART score systemen wijzen op een vermindering in kwaliteit van het
herstelweefsel met de tijd (zie ook figuur 18).
Bij evaluatie met het originele MOCART systeem werd een volledige vulling van het defect gevonden
bij één patiënt (8,3%) op één jaar en bij twee patiënten (22,2%) op midterm follow-up. Hypertrofie
van het herstelweefsel werd in vier gevallen gezien (25,0%) op één jaar follow-up en slechts in één
geval (11,1%) bij een follow-up op midterm. Op één jaar werd een complete integratie van de rand
met het omringende kraakbeen waargenomen bij vijf patiënten (41,7%). Dit werd maar in één geval
(11,1%) waargenomen op 72 maanden. Het oppervlak van het herstelweefsel was intact bij twee
patiënten (16,7%) en had eveneens een homogene structuur bij twee patiënten (16,7%) bij 12 maanden
follow-up. Bij midterm follow-up werd bij alle patiënten een beschadigd oppervlak waargenomen en
werd slechts bij één patiënt (11,1%) een homogene structuur waargenomen. Adhesies werden
waargenomen bij één patiënt (16,7%) na één jaar follow-up, maar bij geen enkele patiënt na midterm
follow-up. Vier patiënten (25%) toonden op één jaar effusie. Dit was het geval bij zes patiënten
(66,7%) bij midterm evaluatie. Wat betreft de signaal intensiteiten van het herstelweefsel werden er
toenames gezien in het aantal hypo-intense of hyper-intense herstelweefsels op MRI. De subchondrale
lamina was in alle gevallen beschadigd, zowel op één jaar als op midterm follow-up. Een intact
subchondraal bot werd gevonden bij zeven patiënten (58,3%) op één jaar follow-up. Bij alle patiënten
49
werd op midterm follow-up echter een verandering van het subchondrale bot waargenomen. Bij vier
patiënten (44,5%) werden osteofieten gevonden in het letsel.
Figuur 18 (A) De gemiddelde waarde en standaarddeviatie van de evaluatie met het originele MOCART systeem op
12 maand en op midterm follow-up uitgedrukt als het percentage van de totaalscore. (B) De gemiddelde waarde en de
standaarddeviatie van de evaluatie met het gemodificeerde MOCART systeem op 12 maand en midterm follow-up,
eveneens uitgedrukt als het percentage van de totaalscore.
50
D. Discussie
Het doel van chirurgisch kraakbeenherstel moet gericht zijn op het bekomen van een pijnvrije knie met
herstelde functionaliteit. Dit herstel moet duurzaam zijn op langere termijn. Het bekomen van
kraakbeenachtig herstelweefsel biedt de beste garanties op deze duurzaamheid.
Het is geweten dat indien men faalt in het herstellen van een kraakbeendefect, men naast het risico op
blijvend functieverlies, ook een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van een veralgemeende
artrose in het kniegewricht.
Verschillende conservatieve en chirurgische behandelingsopties voor de behandeling van
kraakbeenletsels werden reeds voorgesteld (zie hiervoor 3. Courante behandelingstechnieken). Hierbij
moet in gedachte houden worden dat niet elk kraakbeenletsel chirurgische behandeling behoeft. Vele
patiënten zijn goed geholpen met een conservatieve therapie. Een van de belangrijkste vragen die zich
blijft stellen, is welke patiënten (het meest) voordeel halen uit een kraakbeenherstellende therapie. Nog
steeds is er te weinig onderzoek gedaan naar het natuurlijke verloop van kraakbeenletsels. Wel werd
reeds aangetoond dat het behandelen van asymptomatische kraakbeenletsels zinloos is (94).
De belangrijkste indicaties om een kraakbeenherstellende behandeling uit te voeren zijn: de
aanwezigheid van een focaal kraakbeendefect dat symptomen van pijn, functieverlies, blokkage gevoel
en zwelling geeft (59, 62, 95). Contra-indicaties voor kraakbeenherstellende therapie zijn extreem
jonge en extreem oude patiënten, onherstelbare malalignatie of instabiliteit, algemene osteoartritis,
‘bipolaire kissing’ defecten, belangrijke meniscusletsels of systemische aandoeningen zoals diabetes
mellitus en reumatoïde artritis. Deze indicaties en contra-indicaties werden ook gebruikt voor de
selectie van onze patiëntenpopulatie.
Naast de noodzaak voor een correcte indicatiestelling, wil ik ook de nadruk leggen op de noodzaak om
verder onderzoek te verrichten naar de ideale kandidaten voor kraakbeenherstellende therapie. Er werd
reeds enig onderzoek verricht naar prognostische factoren bij het gebruik van kraakbeencel gebaseerde
therapieën (zie ook hoofdstuk 3.2.7.). Een goede indicatiestelling en een goede kennis van
prognostische factoren zullen de klinische uitkomsten en kosteneffectiviteit van kraakbeenherstellende
behandelingen enkel ten goede komen.
De keuze van de best passende therapie moet gemaakt worden rekening houdende met de grootte van
het defect, de graad van het letsel, de locatie van het letsel, de duur van de symptomen, voorgaande
therapieën, de leeftijd van de patiënt en de verwachtingen van de patiënt. De verschillende
kraakbeenherstellende therapieën zijn daarom niet altijd concurrent van elkaar, maar kunnen een
aanvullende waarde hebben.
51
De techniek die door ons bestudeerd werd is de behandeling met implantatie van allogene
kraakbeencellen ingebed in alginaatparels. Dit is een celgebaseerde therapie, net als de autologe
chondrocyte implantatie, welke courant gebruikt wordt. Het implanteren van kraakbeencellen wordt
geacht restauratief te zijn, met bijgevolg een hogere duurzaamheid (56, 82, 84, 85). De klinische
resultaten en de MRI resultaten van ACI bleken bevredigend te zijn op langere termijn. Evoluties naar
tweede generatie en derde generatie celgebaseerde therapieën trachten deze celgebaseerde techniek te
optimaliseren.
Door gebruik te maken van allogene chondrocyte implantatie werden oplossingen gezocht voor enkele
nadelen bij het gebruik van autologe chondrocyte implantatie. Gekende problemen bij het gebruik van
ACI zijn het lekken van de kraakbeencellen uit het defect en de nood aan een waterdichte sutuur. Dit is
een probleem dat verholpen wordt door het gebruik van de alginaatparels als ‘scaffold’ voor de
allogene kraakbeencellen. Ook is er dedifferentiatie beschreven van autologe chondrocyten bij het in
cultuur brengen van deze cellen. Het gebruik van direct leverbare, grote hoeveelheden allogene
chondrocyten komt aan dit laatste probleem tegemoet. Voorgaand onderzoek wees uit dat
chondrocyten hun fenotype behouden in een alginaat matrix (96). Hiervoor zou ook de techniek van
gekarakteriseerde chondrocyte implantatie, met selectie van de cellen met beste genetische markers,
gebruikt kunnen worden. Een belangrijk praktisch voordeel van allogene kraakbeencelimplantaties is
dat er geen noodzaak meer is om vooraf bij patiënt kraakbeencellen te oogsten. De patiënt dient dus
slechts één ingreep te ondergaan in plaats van twee.
De patiënten die allogene chondrocyte implantatie ondergingen toonden een sterke klinische
verbetering na chirurgie. Zowel de VAS als de WOMAC score verbeterden significant en bleven
stabiel gedurende de follow-up periode (zie figuur 15 en 16). Zoals eerder beschreven (zie 3.2.
operatieve behandelingen) hebben technieken zoals microfractuur, mozaïekplastiek en autologe
chondrocyte implantaties eveneens goede resultaten behaald die in dezelfde lijn lagen als onze
resultaten (53, 55, 56, 59, 63, 69, 86). Microfractuur blijkt echter over verloop van tijd een
vermindering van uitkomst te vertonen, daar waar onze resultaten stabiel bleven over de follow-up
periode. Wij beschrijven bij een follow-up van twee jaar een verbetering van de VAS score van 82,5%
vergeleken met de preoperatieve VAS score. Na zeven jaar follow-up is dit niet verminderd en
beschrijven we een verbetering van 82,7%. Na acht jaar follow-up beschrijven we een verbetering van
89,9%, maar hierbij moet opgemerkt worden dat slechts één patiënt deze follow-up haalde. Wat de
WOMAC score betreft, beschrijven we een verbetering van 68,9% procent na twee jaar follow-up, van
73,8% na zeven jaar follow-up en van 82,7% na acht jaar (weer op slechts 1 patiënt).
In de literatuur werden door Knutsen et al. ook VAS scores gepubliceerd na MF en ACI met een
follow-up van twee en vijf jaar (55, 56). De preoperatieve VAS scores lagen lager dan deze in onze
studie (± 55 versus 89,4) en ook de postoperatieve scores lagen hoger dan in onze studie: op twee jaar
52
bedroegen deze ± 35 voor de ACI groep en ± 30 voor de MF groep (vergeleken met een VAS score
van 15,65 in onze studie) wat wijst op een verbetering van 36% en 45%. Op vijf jaar bedroegen hun
VAS scores ± 26 in de ACI groep en ± 25 in de MF groep (vergeleken met 12,79 in onze
patiëntengroep). Dit wijst erop dat onze patiëntengroep meer symptomatisch was preoperatief en
minder symptomatisch was postoperatief. Vergelijking is echter niet altijd makkelijk, omdat in de
verschillende studies gebruik gemaakt wordt van andere evaluatietechnieken. Hierdoor is objectieve
vergelijking niet altijd mogelijk. Andere onderzoeken met microfractuur toonden onder meer aan dat
80% van de patiënten verbeterd was na 11,3 jaar (53) en dat 86% van de patiënten opnieuw kon gaan
sporten na een midterm follow-up (54)
Bij vergelijking met andere onderzoeken waarbij ACI gebruikt werd kunnen we het onderzoek van
Minas et al. aanhalen. Hier werd ook gebruik gemaakt van de WOMAC score. Hun WOMAC scores
bedroegen 33 preoperatief en 23 na een follow-up van twee jaar. Dit is een daling van 30%. Dit is
minder dan de daling van 65% die wij konden waarnemen in onze studie na twee jaar. Op langere
termijn werden geen studies gevonden die dezelfde scoresystemen gebruiken als de scoresystemen
gebruikt in deze studie. Algemeen werden in de literatuur rond ACI resultaten gevonden die binnen
dezelfde lijn lagen. Moseley et al. gaven aan dat 87% van hun patiënten het beter deed na ACI op
midterm follow-up. Dit lag in de lijn van de resultaten van Peterson et al. uit 2002 waar 80% van de
patiënten goede tot excellente resultaten haalden op twee jaar en 84% van de patiënten op vijf tot elf
jaar (67). Deze resultaten tonen net zoals onze resultaten aan dat celgebaseerde technieken met
allogene en autologe duurzaam zijn bij over langere perioden.
Een kanttekening die wel gemaakt moet worden bij deze resultaten is dat ook bij een eenvoudig
debridement 87% van de patiënten minder symptomen rapporteerde na een follow-up van vier tot zes
jaar (42). Deze resultaten werden wel gehaald in een patiëntengroep met zware symptomen. In een
ander onderzoek was er zelfs geen significant klinisch verschil aan te tonen tussen een debridement
behandeling en een placebo behandeling (43). Dit alles wijst toch nogmaals op het belang van een
goede indicatiestelling voor een chirurgische ingreep en eveneens de noodzaak voor het uitvoeren van
gerandomiseerde studies die ook de vergelijking maken met placebo of debridement.
Zoals eerder gezegd werden er tijdens de follow-up periode vier falingen gerapporteerd (19,05%). Er
werden eveneens vier lost-to-follow-up gerapporteerd (19,05%), wegens wijziging van adres. Ter
vergelijking rapporteerden Peterson et al. 6,93% procent falingen bij midterm follow-up na ACI (95).
Knutsen et al. rapporteerden na vijf jaar falingen in 23% van de patiënten en dit zowel in de
microfractuur als in de ACI groep (56). Moseley et al rapporteerden 17¨% falingen na ACI bij een
follow-up van gemiddeld van 9,2 jaar (68). Onze failure-rate is dus niet laag in vergelijking met de
literatuur rond ACI. Er moet echter ook rekening houden met de grote hoeveelheid aan comorbiditeit
in onze patiëntengroep. Dit maakt onze patiëntengroep een moeilijke maar uitdagende cohorte.
53
In de tot nu toe beschikbare literatuur wordt het grootste deel van de aandacht vooral geschonken aan
het evalueren van de klinische uitkomst van kraakbeenherstellende therapie. Zelden gebeurt echter
morfologische evaluatie en follow-up aan de hand van beeldvorming. Wij voerden een morfologische
evaluatie uit met behulp van het MOCART systeem. We deden dit op één jaar na de ingreep na een
midterm follow-up van gemiddeld 6,1 jaar. Drie andere studies evalueerden eveneens hun patiënten
met behulp van het MOCART systeem (80, 83, 97). Een overzicht van de geobserveerde parameters in
deze drie studies en in onze follow-up op één jaar en midterm follow-up wordt gegeven in tabel 4.
Tabel 4 Overzicht van enkele belangrijke parameters bij de evaluatie met behulp van het MOCART systeem. Studies:
Marlovits et al. uit 2006 met MACI techniek op 13 patiënten en follow-up van twee jaar (80), Filardo et al. uit 2011
met 2e generatie ACI op 42 knieën en gemiddelde follow-up van 5,5 jaar (97), Kon et al. uit 2011 met 2e generatie ACI
op 40 knieën en minimum follow-up van vijf jaar (83), resultaten van de huidige studie met gebruik van allogene
chondrocyte implantatie en een follow-up van één jaar bij 12 patiënten en een follow-up van gemiddeld 6,1 jaar bij 9
patiënten. Alle resultaten werden uitgedrukt in percentages van het totaal aantal patiënten.
Zoals eerder vermeld evalueerden we onze MRI beelden zowel met het originele MOCART systeem
als met een gemodificeerd MOCART systeem (zie C.2. materialen en methoden). We drukten de
scores uit als een percentage van de maximaal haalbare score zoals te zien is op figuur 18. Beide
scores waren matig en blijven over de tijd stabiel. De gemodificeerde MOCART scores waren lager
dan de originele MOCART scores, maar dit is mogelijk omdat de veranderingen van het subchondrale
bot en de subchondrale lamina zwaarder doorwegen bij de gemodificeerde MOCART score.
Na één jaar follow-up vonden we een complete vulling van het defect in 8,3% van de defecten. Na een
follow-up van 6,1 jaar vonden we een complete vulling in 22,2% van de defecten. Marlovits et al.
rapporteerden een complete vulling in 61,5% van de gevallen na twee jaar follow-up, Filardo et al.
rapporteerden een complete vulling in 57,0% van de gevallen met gemiddelde follow-up van 5,5 jaar
en Kon et al. rapporteerden een complete vulling in 65,0% van de gevallen na minimum vijf jaar
follow-up. De vulling van de defecten in onze studie was dus lager dan deze beschreven in andere
studies. Patiënten behandeld met allogene kraakbeencel implantatie scoorden algemeen slechter op
verschillende parameters (volledige integratie van het herstelweefsel tot de rand, volledig intact
oppervlak van het herstelweefsel, homogene structuur van het herstelweefsel) dan de patiënten
54
beschreven in studies met MACI en 2e generatie ACI technieken (80, 83, 97). Zeer opvallend was dat
bij geen enkele patiënt behandeld met allogene kraakbeencelimplantaties een intacte subchondrale
lamina gevonden kon worden. Ook de resultaten van het subchondrale bot toonden duidelijke
veranderingen. Waar nog bij 41,7% van de patiënten het subchondrale bot intact was na één jaar, was
dit na midterm follow-up bij geen enkele patiënt nog het geval. Deze resultaten staan in contrast tot de
resultaten gevonden in andere studies (zie tabel 4). Algemeen kan men besluiten dat de resultaten van
allogene kraakbeencelimplantaties bij evaluatie met de originele MOCART score inferieur zijn aan
deze van 2e generatie en MACI technieken in andere studies.
Deze studie toont grote discrepanties tussen de eerder goede tot zeer goede klinische resultaten op
korte termijn en midterm follow-up en de minder gunstige resultaten gevonden op MRI evaluatie. Een
mogelijke reden voor deze discrepantie zou kunnen zijn dat patiënten zich aanpassen aan het
functieverlies van hun knie doorheen de tijd. Dit benadrukt nogmaals de nood aan sterk opgebouwde
studies die het natuurlijke verloop van kraakbeenletsels beschrijven. Ook is de klinische uitkomst niet
altijd gecorreleerd met de MOCART score. Dit werd in andere studies beschreven (80, 83). Kon et al.
vonden een correlatie tussen de MOCART score en de subjectieve IKDC score (83). Zij stelden dat
vooral de parameter ‘iso-intesiteit van het herstelweefsel’ gecorreleerd was met een betere klinische
uitkomst. Tevens stelden zij vast dat een actieve levensstijl gecorreleerd kon worden met een hogere
iso-intensiteit van het herstelweefsel en met een intact oppervlak van het herstelweefsel. Marlovits et
al. stelden dat een homogeen herstelweefsel en een intact subchondraal bot positief correleerden met
betere KOOS subscores en betere VAS scores. Ook hier correleerde een iso-intens herstelweefsel
positief met meerdere KOOS subscores. Eigenaardig genoeg correleerde een volledige vulling van het
kraakbeenletsel positief met de KOOS scores, maar correleerde dit omgekeerd met de VAS score. Als
conclusie is verder onderzoek naar correlatie tussen MRI parameters en klinische uitkomst dus zeker
nog nodig.
Er werden geen ernstige bijwerkingen van het gebruik van deze techniek waargenomen. We maakten
gebruik van alginaatparels als scaffold voor deze allogene kraakbeencellen om dedifferentiatie van het
fenotype tegen te gaan. Het gebruik van donor kraakbeencellen biedt ook het voordeel dat er geen
nood is om eerst kraakbeencellen te oogsten bij de patiënt. Er werd berekend dat ongeveer 10 tot 20
patiënten in theorie gebruik zouden kunnen maken van de kraakbeencellen van één donor.
Deze techniek zou geoptimaliseerd kunnen worden door gebruik te maken van een selectie van de
donoren. Deze selectie zou kunnen gebeuren op basis van leeftijd en fysieke conditie van de donor.
Ook de plaats vanwaar de kraakbeencellen geoogst worden kan invloed hebben. Ook kan de
chondrogene capaciteit van de alginaatparels verhoogd worden door het wijzigen van de chemische
structuur en het toevoegen van groeifactoren.
55
Het gebruik van allogene kraakbeencellen in biocompatibele alginaatparels is een nieuwe techniek.
Als algemene conclusie van allogene kraakbeencelimplantaties kan men stellen dat het gebruik van
deze techniek veilig is en goede klinische resultaten op korte en midterm follow-up geeft. Deze
resultaten blijven stabiel gedurende de volledige follow-up periode. De structurele uitkomsten
geëvalueerd op MRI beeldvorming, waren echter minder gunstig en zijn discrepant met de goede
klinische resultaten.
Zwakheden van de studie waren de niet-gerandomiseerde selectie van de patiënten en het ontbreken
van een controlegroep. Ook betreft het een vrij kleine studiepopulatie. Dit onderzoek toont ons echter
wel dat evolutie in het onderzoek naar kraakbeenherstellende technieken nuttig en hoopvol is.
Conclusies na het schrijven van deze thesis zijn dat er nood is aan goed opgestelde studies rond het
natuurlijke verloop van kraakbeenletsels op korte en lange termijn. Ook de indicatiestelling tot het
gebruik van chirurgie als therapie dient verder onderzocht te worden. Onderzoek naar prognostische
factoren voor de uitkomst na kraakbeenherstellende therapie kan hierin een belangrijke stap zijn. Het
is eveneens noodzakelijk om sterke gerandomiseerde klinische studies uit te voeren die verschillende
kraakbeenherstellende technieken vergelijken met elkaar en met een placebo procedure. Belangrijke
beperkingen van de literatuur rond kraakbeenherstellende therapieën zijn de publicatie van de enorme
hoeveelheid onderzoeken met het gebruik van de vele verschillende klinische scoresystemen.
Onderlinge vergelijking van resultaten wordt hierdoor bemoeilijkt en verwarrend.
56
E. Referentielijst
1. Huber M, Trattnig S, Lintner F. Anatomy, biochemistry, and physiology of articular cartilage. Investigative radiology. [Review]. 2000 Oct;35(10):573-80. 2. Brandt KD, Dieppe P, Radin EL. Etiopathogenesis of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2008 Aug;34(3):531-59. 3. Aydelotte MB, Kuettner KE. Differences between Sub-Populations of Cultured Bovine Articular Chondrocytes .1. Morphology and Cartilage Matrix Production. Connect Tissue Res. 1988;18(3):205-22. 4. Alford JW, Cole BJ. Cartilage restoration, part 1: basic science, historical perspective, patient evaluation, and treatment options. The American journal of sports medicine. [Review]. 2005 Feb;33(2):295-306. 5. Buckwalter JA, Mankin HJ. Articular cartilage: tissue design and chondrocyte-matrix interactions. Instructional course lectures. [Review]. 1998;47:477-86. 6. Redler I, Mow VC, Zimny ML, Mansell J. The ultrastructure and biomechanical significance of the tidemark of articular cartilage. Clinical orthopaedics and related research. [Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.]. 1975 Oct(112):357-62. 7. Ranjan Gupta M, Vincent Caiozzo, PhD, Stephen D. Cook, PhD, Robert L. Barrack, MD, & Harry B. Skinner, MD, PhD. Basic Science in Orthopedic Surgery. In: Harry B. Skinner M, PhD, editor. Current Diagnosis & Treatment in Orthopedics 4th edition: McGraw-Hill; 2006. 8. Palmoski M, Perricone E, Brandt KD. Development and reversal of a proteoglycan aggregation defect in normal canine knee cartilage after immobilization. Arthritis and rheumatism. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. 1979 May;22(5):508-17. 9. Lee DA, Bader DL. Compressive strains at physiological frequencies influence the metabolism of chondrocytes seeded in agarose. Journal of Orthopaedic Research. 1997 Mar;15(2):181-8. 10. Sun HB. Mechanical loading, cartilage degradation, and arthritis. Ann Ny Acad Sci. 2010;1211:37-50. 11. Wang J, Verdonk P, Elewaut D, Veys EM, Verbruggen G. Homeostasis of the extracellular matrix of normal and osteoarthritic human articular cartilage chondrocytes in vitro. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2003 Nov;11(11):801-9. 12. Eyre DR, Wu JJ, Woods PE. The cartilage collagens: structural and metabolic studies. The Journal of rheumatology Supplement. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. 1991 Feb;27:49-51. 13. Roughley PJ, Nguyen Q, Mort JS. Mechanisms of proteoglycan degradation in human articular cartilage. The Journal of rheumatology Supplement. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1991 Feb;27:52-4. 14. McGuire-Goldring MB, Meats JE, Wood DD, Ihrie EJ, Ebsworth NM, Russell RG. In vitro activation of human chondrocytes and synoviocytes by a human interleukin-1-like factor. Arthritis and rheumatism. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1984 Jun;27(6):654-62. 15. van der Kraan PM, Buma P, van Kuppevelt T, van den Berg WB. Interaction of chondrocytes, extracellular matrix and growth factors: relevance for articular cartilage tissue engineering. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. [Review]. 2002 Aug;10(8):631-7. 16. Franchimont P, Bassleer C. Effects of hormones and local growth factors on articular chondrocyte metabolism. The Journal of rheumatology Supplement. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1991 Feb;27:68-70. 17. Eyre D. Collagen of articular cartilage. Arthritis research. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review]. 2002;4(1):30-5. 18. Becerra J, Andrades JA, Guerado E, Zamora-Navas P, Lopez-Puertas JM, Reddi AH. Articular Cartilage: Structure and Regeneration. Tissue Eng Part B-Re. 2010 Dec;16(6):617-27.
57
19. Buckwalter JA, Mow VC, Ratcliffe A. Restoration of Injured or Degenerated Articular Cartilage. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. 1994 Jul;2(4):192-201. 20. Muir H. Proteoglycans of cartilage. Journal of clinical pathology Supplement. [Review]. 1978;12:67-81. 21. JOSEPH M. MANSOUR PD. Biomechanics of Cartilage. 22. Maroudas A, Bullough P. Permeability of articular cartilage. Nature. 1968 Sep 21;219(5160):1260-1. 23. Grodzinsky AJ, Levenston ME, Jin M, Frank EH. Cartilage tissue remodeling in response to mechanical forces. Annual review of biomedical engineering. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review]. 2000;2:691-713. 24. Radin EL, Paul IL. Response of joints to impact loading. I. In vitro wear. Arthritis and rheumatism. [In Vitro]. 1971 May-Jun;14(3):356-62. 25. Radin EL, Paul IL. A consolidated concept of joint lubrication. The Journal of bone and joint surgery American volume. 1972 Apr;54(3):607-13. 26. Curl WW, Krome J, Gordon ES, Rushing J, Smith BP, Poehling GG. Cartilage injuries: a review of 31,516 knee arthroscopies. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1997 Aug;13(4):456-60. 27. Hjelle K, Solheim E, Strand T, Muri R, Brittberg M. Articular cartilage defects in 1,000 knee arthroscopies. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2002 Sep;18(7):730-4. 28. Widuchowski W, Widuchowski J, Trzaska T. Articular cartilage defects: study of 25,124 knee arthroscopies. The Knee. [Multicenter Study]. 2007 Jun;14(3):177-82. 29. Falah M, Nierenberg G, Soudry M, Hayden M, Volpin G. Treatment of articular cartilage lesions of the knee. International orthopaedics. [Review]. 2010 Jun;34(5):621-30. 30. Buckwalter JA. Articular cartilage injuries. Clinical orthopaedics and related research. [Review]. 2002 Sep(402):21-37. 31. Sellards RA, Nho SJ, Cole BJ. Chondral injuries. Current opinion in rheumatology. [Review]. 2002 Mar;14(2):134-41. 32. Biswal S, Hastie T, Andriacchi TP, Bergman GA, Dillingham MF, Lang P. Risk factors for progressive cartilage loss in the knee: a longitudinal magnetic resonance imaging study in forty-three patients. Arthritis and rheumatism. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2002 Nov;46(11):2884-92. 33. Brophy RH, Zeltser D, Wright RW, Flanigan D. Anterior cruciate ligament reconstruction and concomitant articular cartilage injury: incidence and treatment. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. [Review]. 2010 Jan;26(1):112-20. 34. Felson DT, Zhang Y, Anthony JM, Naimark A, Anderson JJ. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Annals of internal medicine. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. 1992 Apr 1;116(7):535-9. 35. Jones DG. Articular cartilage degeneration: etiologic association with obesity. The Ochsner journal. 2009 Fall;9(3):137-9. 36. Richard F. Loeser J, Osvaldo Delbono. AGE-RELATED CHANGES IN CARTILAGE. In: Jeffrey B. Halter JGO, Mary E. Tinetti, Stephanie Studenski, Kevin P. High, Sanjay Asthana, editor. Chapter 112 Aging of the Muscles and Joints: McGraw-HIill; 2009. 37. Verbruggen G, Cornelissen M, Almqvist KF, Wang L, Elewaut D, Broddelez C, et al. Influence of aging on the synthesis and morphology of the aggrecans synthesized by differentiated human articular chondrocytes. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. 2000 May;8(3):170-9.
58
38. Bauer M, Jackson RW. Chondral lesions of the femoral condyles: a system of arthroscopic classification. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1988;4(2):97-102. 39. Takeda H, Nakagawa T, Nakamura K, Engebretsen L. Prevention and management of knee osteoarthritis and knee cartilage injury in sports. Br J Sports Med. 2011 Apr;45(4):304-9. 40. Lewis PB, McCarty LP, 3rd, Kang RW, Cole BJ. Basic science and treatment options for articular cartilage injuries. The Journal of orthopaedic and sports physical therapy. [Review]. 2006 Oct;36(10):717-27. 41. Livesley PJ, Doherty M, Needoff M, Moulton A. Arthroscopic lavage of osteoarthritic knees. The Journal of bone and joint surgery British volume. [Clinical Trial Controlled Clinical Trial]. 1991 Nov;73(6):922-6. 42. Jackson RW, Dieterichs C. The results of arthroscopic lavage and debridement of osteoarthritic knees based on the severity of degeneration: a 4- to 6-year symptomatic follow-up. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2003 Jan;19(1):13-20. 43. Moseley JB, O'Malley K, Petersen NJ, Menke TJ, Brody BA, Kuykendall DH, et al. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. The New England journal of medicine. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.]. 2002 Jul 11;347(2):81-8. 44. Hunziker EB. Articular cartilage repair: basic science and clinical progress. A review of the current status and prospects. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. 2002 Jun;10(6):432-63. 45. Friedman MJ, Berasi CC, Fox JM, Del Pizzo W, Snyder SJ, Ferkel RD. Preliminary results with abrasion arthroplasty in the osteoarthritic knee. Clinical orthopaedics and related research. 1984 Jan-Feb(182):200-5. 46. Singh S, Lee CC, Tay BK. Results of arthroscopic abrasion arthroplasty in osteoarthritis of the knee joint. Singapore Med J. 1991 Feb;32(1):34-7. 47. Bert JM, Maschka K. The arthroscopic treatment of unicompartmental gonarthrosis: a five-year follow-up study of abrasion arthroplasty plus arthroscopic debridement and arthroscopic debridement alone. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 1989;5(1):25-32. 48. Pridie KH, Gordon G. A Method of Resurfacing Osteoarthritic Knee Joints. Journal of Bone and Joint Surgery-British Volume. 1959;41(3):618-9. 49. Vijayan S, Bentley G, Briggs T, Skinner J, Carrington R, Pollock R, et al. Cartilage repair: A review of Stanmore experience in the treatment of osteochondral defects in the knee with various surgical techniques. Indian journal of orthopaedics. 2010 Jul;44(3):238-45. 50. Steinwachs MR, Guggi T, Kreuz PC. Marrow stimulation techniques. Injury. 2008 Apr;39 Suppl 1:S26-31. 51. Steadman JR, Rodkey WG, Rodrigo JJ. Microfracture: surgical technique and rehabilitation to treat chondral defects. Clinical orthopaedics and related research. [Review]. 2001 Oct(391 Suppl):S362-9. 52. Mithoefer K, McAdams T, Williams RJ, Kreuz PC, Mandelbaum BR. Clinical efficacy of the microfracture technique for articular cartilage repair in the knee: an evidence-based systematic analysis. The American journal of sports medicine. 2009 Oct;37(10):2053-63. 53. Steadman JR, Briggs KK, Rodrigo JJ, Kocher MS, Gill TJ, Rodkey WG. Outcomes of microfracture for traumatic chondral defects of the knee: average 11-year follow-up. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2003 May-Jun;19(5):477-84.
59
54. Gill TJ. The treatment of articular cartilage defects using microfracture and debridement. Am J Knee Surg. 2000 Winter;13(1):33-40. 55. Knutsen G, Engebretsen L, Ludvigsen TC, Drogset JO, Grontvedt T, Solheim E, et al. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee. A randomized trial. The Journal of bone and joint surgery American volume. 2004 Mar;86-A(3):455-64. 56. Knutsen G, Drogset JO, Engebretsen L, Grontvedt T, Isaksen V, Ludvigsen TC, et al. A randomized trial comparing autologous chondrocyte implantation with microfracture. Findings at five years. The Journal of bone and joint surgery American volume. 2007 Oct;89(10):2105-12. 57. Kreuz PC, Steinwachs MR, Erggelet C, Krause SJ, Konrad G, Uhl M, et al. Results after microfracture of full-thickness chondral defects in different compartments in the knee. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. 2006 Nov;14(11):1119-25. 58. Gille J, Schuseil E, Wimmer J, Gellissen J, Schulz AP, Behrens P. Mid-term results of Autologous Matrix-Induced Chondrogenesis for treatment of focal cartilage defects in the knee. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA. 2010 Nov;18(11):1456-64. 59. Hangody L, Vasarhelyi G, Hangody LR, Sukosd Z, Tibay G, Bartha L, et al. Autologous osteochondral grafting--technique and long-term results. Injury. 2008 Apr;39 Suppl 1:S32-9. 60. Szerb I, Hangody L, Duska Z, Kaposi NP. Mosaicplasty: long-term follow-up. Bulletin. 2005;63(1-2):54-62. 61. Bentley G, Biant LC, Carrington RW, Akmal M, Goldberg A, Williams AM, et al. A prospective, randomised comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteochondral defects in the knee. The Journal of bone and joint surgery British volume. [Clinical Trial Comparative Study Randomized Controlled Trial]. 2003 Mar;85(2):223-30. 62. Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. The New England journal of medicine. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1994 Oct 6;331(14):889-95. 63. Brittberg M. Autologous chondrocyte implantation--technique and long-term follow-up. Injury. 2008 Apr;39 Suppl 1:S40-9. 64. Chiang H, Jiang CC. Repair of articular cartilage defects: review and perspectives. J Formos Med Assoc. 2009 Feb;108(2):87-101. 65. Steinwachs M. New technique for cell-seeded collagen-matrix-supported autologous chondrocyte transplantation. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2009 Feb;25(2):208-11. 66. Kon E, Verdonk P, Condello V, Delcogliano M, Dhollander A, Filardo G, et al. Matrix-assisted autologous chondrocyte transplantation for the repair of cartilage defects of the knee: systematic clinical data review and study quality analysis. The American journal of sports medicine. [Review]. 2009 Nov;37 Suppl 1:156S-66S. 67. Peterson L, Brittberg M, Kiviranta I, Akerlund EL, Lindahl A. Autologous chondrocyte transplantation. Biomechanics and long-term durability. The American journal of sports medicine. [Evaluation Studies Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2002 Jan-Feb;30(1):2-12. 68. Moseley JB, Anderson AF, Browne JE, Mandelbaum BR, Micheli LJ, Fu F, et al. Long-Term Durability of Autologous Chondrocyte Implantation A Multicenter, Observational Study in US Patients. Am J Sport Med. 2010 Feb;38(2):238-46. 69. Peterson L, Vasiliadis HS, Brittberg M, Lindahl A. Autologous Chondrocyte Implantation A Long-term Follow-up. Am J Sport Med. 2010 Jun;38(6):1117-24. 70. Gooding CR, Bartlett W, Bentley G, Skinner JA, Carrington R, Flanagan A. A prospective, randomised study comparing two techniques of autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects in the knee: Periosteum covered versus type I/III collagen covered. The Knee. [Comparative Study Randomized Controlled Trial]. 2006 Jun;13(3):203-10.
60
71. Bartlett W, Skinner JA, Gooding CR, Carrington RW, Flanagan AM, Briggs TW, et al. Autologous chondrocyte implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects of the knee: a prospective, randomised study. The Journal of bone and joint surgery British volume. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial]. 2005 May;87(5):640-5. 72. Gikas PD, Bayliss L, Bentley G, Briggs TW. An overview of autologous chondrocyte implantation. The Journal of bone and joint surgery British volume. 2009 Aug;91(8):997-1006. 73. Manfredini M, Zerbinati F, Gildone A, Faccini R. Autologous chondrocyte implantation: a comparison between an open periosteal-covered and an arthroscopic matrix-guided technique. Acta Orthop Belg. 2007 Apr;73(2):207-18. 74. Zeifang F, Oberle D, Nierhoff C, Richter W, Moradi B, Schmitt H. Autologous chondrocyte implantation using the original periosteum-cover technique versus matrix-associated autologous chondrocyte implantation: a randomized clinical trial. The American journal of sports medicine. 2010 May;38(5):924-33. 75. Dell'Accio F, Vanlauwe J, Bellemans J, Neys J, De Bari C, Luyten FP. Expanded phenotypically stable chondrocytes persist in the repair tissue and contribute to cartilage matrix formation and structural integration in a goat model of autologous chondrocyte implantation. Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society. 2003 Jan;21(1):123-31. 76. Dell'Accio F, De Bari C, Luyten FP. Microenvironment and phenotypic stability specify tissue formation by human articular cartilage-derived cells in vivo. Exp Cell Res. 2003 Jul 1;287(1):16-27. 77. Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Haspl M, Bohnsack M, Fortems Y, et al. Characterized chondrocyte implantation results in better structural repair when treating symptomatic cartilage defects of the knee in a randomized controlled trial versus microfracture. The American journal of sports medicine. 2008 Feb;36(2):235-46. 78. Vanlauwe J, Saris DB, Victor J, Almqvist KF, Bellemans J, Luyten FP. Five-year outcome of characterized chondrocyte implantation versus microfracture for symptomatic cartilage defects of the knee: early treatment matters. The American journal of sports medicine. 2011 Dec;39(12):2566-74. 79. Dhollander AA, Verdonk PC, Lambrecht S, Verdonk R, Elewaut D, Verbruggen G, et al. Short-term outcome of the second generation characterized chondrocyte implantation for the treatment of cartilage lesions in the knee. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA. 2011 Nov 8. 80. Marlovits S, Singer P, Zeller P, Mandl I, Haller J, Trattnig S. Magnetic resonance observation of cartilage repair tissue (MOCART) for the evaluation of autologous chondrocyte transplantation: determination of interobserver variability and correlation to clinical outcome after 2 years. European journal of radiology. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2006 Jan;57(1):16-23. 81. Dhollander AA, Huysse WC, Verdonk PC, Verstraete KL, Verdonk R, Verbruggen G, et al. MRI evaluation of a new scaffold-based allogenic chondrocyte implantation for cartilage repair. European journal of radiology. [Clinical Trial]. 2010 Jul;75(1):72-81. 82. Kon E, Gobbi A, Filardo G, Delcogliano M, Zaffagnini S, Marcacci M. Arthroscopic second-generation autologous chondrocyte implantation compared with microfracture for chondral lesions of the knee: prospective nonrandomized study at 5 years. The American journal of sports medicine. 2009 Jan;37(1):33-41. 83. Kon E, Di Martino A, Filardo G, Tetta C, Busacca M, Iacono F, et al. Second-generation autologous chondrocyte transplantation: MRI findings and clinical correlations at a minimum 5-year follow-up. European journal of radiology. 2011 Sep;79(3):382-8. 84. Basad E, Ishaque B, Bachmann G, Sturz H, Steinmeyer J. Matrix-induced autologous chondrocyte implantation versus microfracture in the treatment of cartilage defects of the knee: a 2-year randomised study. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA. 2010 Apr;18(4):519-27.
61
85. Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Almqvist KF, Verdonk R, Bellemans J, et al. Treatment of symptomatic cartilage defects of the knee: characterized chondrocyte implantation results in better clinical outcome at 36 months in a randomized trial compared to microfracture. The American journal of sports medicine. 2009 Nov;37 Suppl 1:10S-9S. 86. Horas U, Pelinkovic D, Herr G, Aigner T, Schnettler R. Autologous chondrocyte implantation and osteochondral cylinder transplantation in cartilage repair of the knee joint - A prospective, comparative trial. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume. 2003 Feb;85A(2):185-92. 87. Krishnan SP, Skinner JA, Bartlett W, Carrington RW, Flanagan AM, Briggs TW, et al. Who is the ideal candidate for autologous chondrocyte implantation? The Journal of bone and joint surgery British volume. 2006 Jan;88(1):61-4. 88. Jungmann PM, Salzmann GM, Schmal H, Pestka JM, Sudkamp NP, Niemeyer P. Autologous chondrocyte implantation for treatment of cartilage defects of the knee: what predicts the need for reintervention? The American journal of sports medicine. 2012 Jan;40(1):58-67. 89. Niemeyer P, Salzmann G, Steinwachs M, Sudkamp NP, Schmal H, Lenz P, et al. Presence of subchondral bone marrow edema at the time of treatment represents a negative prognostic factor for early outcome after autologous chondrocyte implantation. Archives of orthopaedic and trauma surgery. 2010 Aug;130(8):977-83. 90. Erggelet C, Sittinger M, Lahm A. The arthroscopic implantation of autologous chondrocytes for the treatment of full-thickness cartilage defects of the knee joint. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2003 Jan;19(1):108-10. 91. Cornelissen M, Verbruggen G, Malfait A, Veys E, Broddelez C, De Ridder L. The study of representative populations of native aggrecan aggregates synthesized by human chondrocytes in vitro. Methods in Cell Science. 1993;15(3):139-45. 92. Almqvist KF, Dhollander AA, Verdonk PC, Forsyth R, Verdonk R, Verbruggen G. Treatment of cartilage defects in the knee using alginate beads containing human mature allogenic chondrocytes. The American journal of sports medicine. 2009 Oct;37(10):1920-9. 93. Marlovits S, Striessnig G, Resinger CT, Aldrian SM, Vecsei V, Imhof H, et al. Definition of pertinent parameters for the evaluation of articular cartilage repair tissue with high-resolution magnetic resonance imaging. European journal of radiology. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2004 Dec;52(3):310-9. 94. Shelbourne KD, Jari S, Gray T. Outcome of untreated traumatic articular cartilage defects of the knee: a natural history study. The Journal of bone and joint surgery American volume. 2003;85-A Suppl 2:8-16. 95. Peterson L, Minas T, Brittberg M, Nilsson A, Sjogren-Jansson E, Lindahl A. Two- to 9-year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee. Clinical orthopaedics and related research. 2000 May(374):212-34. 96. Almqvist KF, Wang L, Wang J, Baeten D, Cornelissen M, Verdonk R, et al. Culture of chondrocytes in alginate surrounded by fibrin gel: characteristics of the cells over a period of eight weeks. Annals of the rheumatic diseases. 2001 Aug;60(8):781-90. 97. Filardo G, Kon E, Di Martino A, Iacono F, Marcacci M. Arthroscopic second-generation autologous chondrocyte implantation: a prospective 7-year follow-up study. The American journal of sports medicine. 2011 Oct;39(10):2153-60.