koštane displazije

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

EDUKACIJSKO-REHABILITACIJSKI FAKULTET

Studijski smjer: rehabilitacija

Kolegij: Osnove humane genetike

u zimskom semestru 2011./2012. ak. godine

Nositeljica kolegija: dr.sc.Ingeborg Barišić

Koštane displazije( 05.02.2012., U Zagrebu )

Sara Muršić

JMBAG: 0013025919

1

Koštane displazije Edukacijsko-rehabilitacijski fakultet

2


SadržajUvod.......................................................................................................................................................2

Definicija.............................................................................................................................................2

Podijela...............................................................................................................................................2

Osteohondrodisplazije (OHD)................................................................................................................4

Epidemiologija....................................................................................................................................5

Etiologija.............................................................................................................................................5

Biokemizam displazije kostura...........................................................................................................5

Klinička slika.......................................................................................................................................7

Dijagnoza............................................................................................................................................8

Klasifikacija i nomenklatura................................................................................................................8

Genetička informacija.......................................................................................................................10

Psihosocijalni pristup........................................................................................................................10

Lječenje............................................................................................................................................10

Podskupine i primjeri displazija...........................................................................................................11

Achondroplasia.................................................................................................................................11

Multipla epifizalna displazija............................................................................................................12

Dysplasia spondylo-epiphysealis......................................................................................................13

Mucopolysaccharidosis....................................................................................................................14

Exostosis osteo-cartilaginea multiplex hereditaria...........................................................................16

Osteogenesis imperfecta..................................................................................................................17

Literatura.............................................................................................................................................19

Grafički prilozi:

Tabela 1 Displazije kostura osteohondroplazije (abnormalnosti kostiju i hrskavice).............................5Tabela 2 Metabolički poremećaji praćeni promjenama kostura............................................................8Tabela 3 Koštane displazije s pretežno letalnim ishodom......................................................................9Tabela 4 Koštane displazije s kratkim trupom......................................................................................10Tabela 5 Skeletalne displazije s relativno kratkim udovima.................................................................10Tabela 6 Klasifikacija osteogenesis imperfecta (OI).............................................................................17

Slika 1 Prikaz etiopatiogenetskog mehanizma nastanka koštanih displazija u svezi s lokalizacijom glavnog poremećaja...............................................................................................................................3Slika 2 Prikaz normalne i degradirane kolagene niti...............................................................................6Slika 3 Karakteristični klinički izgled bolesnice sa multiplom epifizalnom displazijom.........................13Slika 4 Klinički izgled bolesnice sa sindromom Morquio......................................................................15Slika 5 Bolesnik s osteogenesis imperfecta- prijelom femura..............................................................18

3


UvodGenske ili monofaktorske nasljedne bolesti čine gotovo jednu petinu svih patoloških stanja u

humanoj medicini. Mnoge od njih možemo dijagnosticirati samo pregledom i uočavanjem manjih ili većih promjena u fenotipu nosioca. Biokemija, citogenetika, a u poslijednje vrijeme i molekulska genetika bitno su doprinjele preciznijoj dijagnostici genopatija kojih je sve više (ili ih se bolje etiološki objašnjava). I kraj iznesenoga, ne može se poreći niti činjenica da danas, kada mnogi vanjski čimbenici mjenjaju tijek evolucije, i broj novih bolesti, novih kliničkih entiteta raste. Sigurno je mutagenost, a time često (ne uvijek!) i tetragenost, i karcinogenost pojačana čimbenicima okoline, pa ćemo se u budućnosti još češće susretati s bolestima podloga kojih će biti genopatija.

U medicinskom nazivlju nerijetko se uz genopatije spominje pojam sindrom. On označava udruženost određenih simptoma, bez etiološkog jedinstva, a sa sličnim patološkim promjenama određenih razvojnih polja. Postoji tzv. sindrom formalne geneze1 gdje je prvenstveno promjena oblika dovela do njegova nastanka i tzv. sindrom kauzalne geneze2 gdje je etiološka osnova omogućila nastanak sindroma.

Shvaćajući važnost razlučivanja fenotipskih promjena od fenokopija, ali i važnost kliničkog pregleda i kliničkog uočavanja promjena na čovjeku, koje će precizno izabranim laboratorijskim pretragama samo potvrditi radnu dijagnozu, D. Smith je još 1962.godine počeo radom na novoj kliničkoj disciplini tzv. sindromologiji.

Nemoguće je u jednom seminaru navesti sve sindrome, a zasad ih ima oko pet tisuća poznatih. U ovom radu spomenuti ću nekoliko bitnijih, vezanih uz koštane displazije, a manje česti navedeni su u različitim tablicama. Objektivan izbor pri odluci koje sindrome prikazati, nemoguće je učiniti, jer postoje geografske, rasne, etničke razlike u pojedinim dijelovima svijeta, pa i u našem podneblju. Kako je u radu edukacijskih rehabilitatora česta, a i lako uočljiva promjena koštanog sustava, posvetit ću pozornost problemima, odnosno sindromima kauzalne i formalne geneze vezanim za kostur.

DefinicijaKoštane displazije obuhvaćaju heterogenu skupinu bolesti koja se očituje

abnormalnostima veličine i oblika udova, trupa i/ili lubanje što nerijetko ima kao posljedicu neproporcijalno smanjeni rast.

PodijelaBroj ovih, većinom nasljednih bolesti, vrlo je velik, a njihova klasifikacija i

nomeklatura donekle su zbunjujući budući da su se dosad zasnivali na raznim eponimima (npr. Ellis van creveldov sindrom, Larsenove sindrom, Kniestova displazija), analizi rendogenograma na kojima se utvrđivalo dijelove koštanog sustava koji su zahvaćeni (npr. epifizna displazija, spondilometafizna displazija i sl.), kao i na pokušaju definiranja patogenskog mehanizma (npr. osteogenesis imperfecta, ahondrogeneza i sl.).

1 Engl. Formal genesis syndrome2 Engl. Causal genesis syndrome

4


Prema Internacionalnoj nomeklaturi 1977. konstitucijski poremećaji koštanog sustava dijele se u pet osnovnih grupa: Osteohondrodisplazije (nenormalni rast i razvoj hrskavice i/ili kostiju), Distoze (malformacije pojedinih kostiju, izolirano ili povezano), Idiopatske osteolize (grupa bolesti koja se očituje mnogostrukim žerištima resorpcije kosti), koštane bolesti povezane s kromosomskim aberacijama i koštane bolesti povezane s metaboličkim poremećajima.

Osteohondrodisplazije se dalje dijele u: poremećaje rasta cjevastih kostiju i/ili kralješnice (hondrodisplazije); poremećaje u organizaciji razvoja hrskavice i fibroznih dijelova koštanog sustava; abnormalnosti gustoće, kortikalne dijafizne strukture i/ili oblikovanja metafaza.

Na primjeru osteohondrodisplazija predstaviti ću osobine cijele skupine koštanih displazija, te posebno nekoliko primjera i podskupina sa njihovim osobinama.

Slika 1 Prikaz etiopatiogenetskog mehanizma nastanka koštanih displazija u svezi s lokalizacijom glavnog poremećaja

5


Osteohondrodisplazije (OHD)Osteohondrodisplazijama nazivamo prirođene sistemske smetnje rasta i razvoja kostiju i

hrskavica. Displazije se razlikuju od distoza po tome što zahvaćaju na isti način velike dijelove kostura, dok su distoze običnovezane na jednu ili samo nekoliko kostiju. Prema pariškoj nomeklaturi (1986) postoji preko sto različitih osteohondrodisplazija, od kojih su neke navedene u tablici 1.

DEFEKTI RASTA CJEVASTIH KOSTIJU I KRALJEŠNICEA) Vidljivo pri porodu B) Vidljivo kasnije u životu

Ahondrogenezaa) Tip 1 (Parenti-Fraccaro)b) Tip 2 (Langer-Saldino)

Akrodisplazija s retinskom pigmentozom i nefropatijom(Saldino-Mainzer)

Ahondroplazija Artrooftalmopatija (Stickler)Akromezomelična displazija Dyggve-Melchior-Clausenova displazijaAsfiktična torakalna displazija DishondroosteozaAteloosteogeneza HipohondrodisplazijaDijastrofična displazija Progresivna pseudoreumatoidna

hondrodisplazijaDissegmentna displazija Metafizna hondrodisplazija s insuficijencijom

egzokrinog dijela pankreasa i cikličnom neuropenijom

Fibrohondrogeneza Trihorinofaringealna displazijaHipohondrogeneza Miotonična hondrodisplazija

(Catel-Schwartz-Jampel)Hipohondroektodermna displazija Parasematična displazijaHondrodisplazija točkastaa) rizomelični oblikb)autosomnodominantni oblikc)dominantni oblik vezan za X

Metafizna hondrodisplazijaa) Jansenov tipb) McKusickov tipc) Schmidov tip

Kampomelična displazija PseudoahondrodisplazijaKleidokranijalna displazija Spondiloepimetafizna displazija (nekoliko oblika)Kifomelična displazija Spondiloepifizna displazija (ostali oblici)Kniest displazija Kasna spondiloepifizna displazijaLarsenov sindrom Spondiloepifizna displazija

tip KozlowskogaMezomelična displazijaa) Nivergeltov tipb) Langerov tipc) Robinowov tipd) Reinardov tip

Višestruka epifizna displazijaa) Fairbanksov tipb) Ribbingov tip

Metatrofična displazijaOtopalatodigitalni sindromDisplazija slična puževoj kućiciSindrom kratkih rebara sa polidaktilijoma) Tip 1 (Saldino-Noonan)b) Tip 2 (Majewski)c) Tip 3 (smrtna torakalna displazija)Spondiloepifizna kongenitalna displazija(tip Spranger-Wiedemann)

6


Tantrofična displazijaTabela 1 Displazije kostura osteohondroplazije (abnormalnosti kostiju i hrskavice)

Epidemiologija OHD je 1:2000 novorođenih

EtiologijaGenske mutacije koje ometaju pojedine razine u razvoju hrskavice i kostiju mogu prouzročiti anomalije u diobi, proliferaciji ili diferencijaciji hondrocita, enhondralne kalcifikacije ili osifikacije ili resorpcije kosti još u fetusno doba.

Biokemizam displazije kosturaU zadnjih pedesetak godina otkriven je velik broj novih oblika displazija, odnosno mnoge već

poznate klasificirane su i sistematizirane u određene odvojene podgrupe. Bolja klinička i rtg dijagnostika, ali i razvoj biokemije, u posljednjim godinama i molekulske tehnologije, bitno su doprinjele poznavanju i diferenciranju pojedinih tipova displazija. Ono što je usprkos svim dostignućima ostalo nerazjašnjeno i još nedohvatljivo jest rijetko ispravno postavljanje dijagnoze pri prvoj obradi. U gotovo svih displazija (osim letalnih) bolest progredira tijekom života, pa je nekad uz nedovoljno razvijenu kliničku i laboratorijsku sliku potrebno duže praćenje bolesnika. Pitanje prenatusne dijagnoze također je nerješivo. Samo najteže oblike može se otkriti ultrazvukom, a za veliku većinu još nije poznat niti genski lokus, niti enzimski defekt. Uz nove, svježe mutacije koje su prisutne u većine bolesnika (7/8), ni podaci iz obiteljskog stabla ne pomažu u postavljanju dijagnoze. No, kako su ipak otkriveni biokemijski defekti za neke, postalo je jasno da su mnoge displazije, nekada opisane kao jedinstven entitet, zapravo više oblika, odnosno više raznih mutacija unutar gena, pa tako osobe s naoko istom kliničkom slikom mogu uz polimorfizam jednog gena imati biokemijski različite promjene, a time i različite displazije. Stoga nije čudo da se biokemijske pretrage moraju uključiti u obradu bolesnika s displazijom. To tim prije jer se u jednoj porodici obično uvijek susreće isti oblik intragenske mutacije, a time i istovrstan biokemijski ispad. Za većinu je displazija taj ispad nepoznat, a ako ga se želi tražiti i naći, onda se koristimo vezivnim dijelom koštane osnove, osteoidom, mineralnim dijelom kosti ili hrskavica. Usto se ispituje i djelovanje osteoblasta koji stvaraju kost i osteoklasta koji je razgrađuju.

Iznimku u siromaštvu podataka i oskudnom razumjevanju biokemizma displazija čini osteogenesis imperfecta tip 2. Uvijek smrtna za oboljelo dijete, ova bolest je uzrokovana defektom u radu prokolagen alfa-1-gena. Normalno, dva lanca alfa-1 prokolagena stvaraju s alfa-2 prokolagenom novi polipeptid. Djelići molekule prokolagena 1 se dijele stvarajući kolagenske molekule koje su onda uključene u konačni oblik fibrila kolagena 1. Lom (delecija) jedne ili više aminokiselina ili njihova zamjena (supstitucija) u pro-alfa-1 lancu nađena je u većine bolesnika s osteogenesis imperfecta tip 2. Kad je došlo do delecije ili supstitucije jedne aminokiseline u pro-alfa-1 lancu, onemogućeno je stvaranje normalne molekule prokolagena tipa 1, što uzrokuje propadanje, odnosno uništenje prokolagenske molekule u stanici. Ovaj se proces naziva proteinskim samoubojstvom, a posljedica mu je manjak kolagena 1 i nedovoljno stvaranje kolagenskih fibrila, što opet vodi bolesti.

7


Slika 2 Prikaz normalne i degradirane kolagene niti

Normalna molekula prokolagena tipa 1 pokazuje u lijevom stupcu normalnu formaciju spirale (heliksa). Stupac desno prikazuje nedostatak spiralizacije polipeptida kad je prisutna delecija jedne ili više aminokiselina u oba pro-alfa-1 lanca. Radi lakšeg razumijevanja, u oba stupca jedan pro-alfa-1 lanac prikazan je tanjom linijom

Ako je delecija molekula nastala na početku spajanja lanca 1 i alfa 2 prokolagena, onda je snažno propadanje lanca, bitno je smanjena produkcija kolagena 1, pa je time klinička slika OI 2 teža. S druge strane, ako je prekid na kraju lanca, i proizvodnja kolagena, a time i klinička slika, blaže su oštećene.

I OI tipa 1 ima poznati biokemijski ispad. Nedostatak pro-alfa-1 mRNK kod velikog broja dovodi do manjka prokolagena tip 1, a time i kolagena 1.

Teška displazija kostura razvija se npr. uz nedostatak tiroksina, hormona koji vjerojatno ima odlučujuću ulogu u rastu kosti, pa njegov manjak vodi zastoju koštanog sazrijevanja. I drugi hormonski, vitaminski i mineralni nedostaci mogu dovesti do kliničke slike displazija. Tezaurimoze i neki oblici hipofosfatazije (s osteoidnom, bez ulaganja minerala) imaju ponekad za posljedicu displazije kostura.

8


Tabela 2 Metabolički poremećaji praćeni promjenama kostura

AMINOKISELINEHomocistonurija

BOLESTI UDRUŽENE S GREŠKAMA U MINERALIZACIJI KOSTIJUHipofosfatazija (nekoliko oblika)HipofosfatemijaIdiopatska hiperkalciurijaPreudohipoparatiroidizam (normokalemični i hipokalemični oblik+akrodistoza)

BOLESTI TALOŽENJA U LIZOSOMIMAMukopolisaharidozaMukolipidozaGlikoproteinozaPouzdana sfingolipidoza

METALIMenkesov sindromSindrom okcipitalnog roga

NUKLEINSKE KISELINENedostatak adenozindeanimaze

Usprkos biokemijskim dostignućima, rješenje displazije kostura, njihove etiologije, sistematizacije, finije diferencijalne dijagnoze, nalazi se u rukama molekularnih genetičara i njihovim pokušajima da DNK tehnologijom otkriju defektne gene s posljedičnom displazijom. Ovim putem locirat će se gen, utvrditi promjena u njemu, iznači njegov funkcijski ispad, što će biti put dijagnoze -postnatalne i prednatalne- nego i put genskom lječenju.

Patogeneza OHD nije poznata, ali se zna da većina njih ima monogeno podrijetlo.

Klinička slikaOHD se manifestira smanjenim rastom, mnogobrojnim deformitetima koji uzrokuju i smetnje

lokomotornog aparata. Uz kostur, najjače zahvaćen, postoje i druge sekundarno nastale promjene ili defekti. Mnoge OHD imaju letalan tijek već u dječjoj dobi. Nizak rast obično je neproporcionalan: kralješnica je često zahvaćena, iskrivljena, ekstremiteti su kratki. Pojedini segmenti donjih ili gornjih ekstremiteta mogu posebno biti zahvaćeni, pa postoje oblici smanjena rasta kostura s akromelijom (cijeli ekstremiteti kratki), mezomelijom sa srednjim dijelovima (podlaktica i potkoljenica kratki) i rizomelijom s kratkim nadlakticama i natkoljenicama. Prateće promjene nekada su uvjetovane osnovnim anomalijama OHD. Hidrocefalus uz ahondroplaziju ili teškoće respiracije i srčanog rada uz OHD koja je praćena promjenama rebara, sekundarno su posljedica osnovnih simptoma uz određene tipove OHD. Kontrakture ili rigiditet zglobova izraz su nesigurnosti i straha pred komplikacijama osoba koje boluju od OHD. Prateće promjene izvan kostura mogu zahvaćati ektodermalne i endodermalne strukture, pa anomalije uha, oka, žilnog sustava, srca, bubrega i probavnog sustava nisu rijetke. Sljepoća i gluhoća kao i komplikacije sa strane srca i krvožilnog sustava čine život bolesnika s nekim oblicima OHD vrlo teškim i kraćim.

9


DijagnozaOHD dijagnoza postavlja se prvenstveno solidnim kliničkim pregledom koji se upotpunjuje

rendgenogramima čitavog kostura. Rijetko kada može se samo na osnovu epifiznih i metafiznih rendgenskim snimaka doći do konačne dijagnoze. Stoga je potrebno snimiti čitav kostur, a lubanju, kralješnicu, prsni koš i u anteroposteriornom i postraničnom položaju. Atlantoaksijalni rendgenogram potreban je uvijek ako se sumnja na mogući razvoj nestabilnosti tog dijela, što može prouzročiti pritisak na mendulu spinalis i gubitak inervacije zahvaćenog područja.

Klasifikacija i nomenklaturaKlasifikacija i nomeklatura displazija kostura izvršena obično na osnovi zahvaćenih

anatomskih dijelova kostura (multipla epifizna displazija), na osnovu promjene i izgleda određene kosti (osteogenesis imperfecta, rizomelija), ali i s imenom (eponimom) osobe koja je prva opisala određeni klinički entitet (Apert, Crouzon). Ima autora kojima je osnova podjele ona na letalne i neletalne.

Letalne su obično one koje zbog slabo razvijenog, malog prsnog koša vode brzo do raspiracijskih smetnji i smrti. One se mogu otkriti prenatalno ultrazvukom: kratki ekstremiteti, prsni koš malog obujma, što je u 2.trimestru trudnoće dovoljno za eugeničku odluku majke. Ako se dijete rodi, česta je njegova potpuna, doživotna ovisnost o respiratoru.

Tabela 3 Koštane displazije s pretežno letalnim ishodom

BOLEST PREŽIVLJAVANJEPoremećaji rasta dugih kostiju i kralješniceAhondrogeneza 1 100% mrtvorođeniAhondrogeneza 2 100% mrtvorođeniAhondroplazija (homozigotna) 100% mrtvorođeniAsfiktična torakalna displazija (Jeune) ± 80% živi do nekoliko tjedanaDijastrofična displazija ± 50% umire za nekoliko danaDisegmentna displazija 100% mrtvorođeniHondoektodermna displazija (Ellis-van Creveld) ± 50% živi nekoliko tjedana, ostali dužeKamptomelična displazija 100% umire brzo po rođenjuMetatropna displazija (Kniest) ± 50% živi nekoliko tjedana, ostali dužeSpondiloepifizna displazija ± 50% živi nekoliko tjedana, ostali dužeTanatoforična displazija 100% mrtvorođeni, ili žive nekoliko sati

Neletalni oblici displazija ne zahtjevaju intenzivnu novorođenačku skrb, ali moguće frakture, prateće srčane mane i druge anomalije vezane za osnovnu bolest bit će i u tih bolesnika razlog za pojačanu brigu. Praćenje tih bolesnika, bliskost bolesnika s lječnikom, povezanost roditelja i lječnika, pomoći će i roditeljima i bolesniku da lakše podnese rastuće probleme vezane za neminovan razvoj njegove bolesti.

Dok Spranger (1990) govori uglavnom o letalnim i neletalnim tipovima displazija, Weaver (1989) dijeli displazije na one koje su vidljive pri porođaju (hondoosalne displazije), te na one koje se uočavaju kasnije u životu. Osim toga on izdvaja skupinu displazija s pretežno letalnim ishodom gdje dolazi do poremećaja rasta dugih kostiju i kralješnice do skupine gdje je došlo do abnormalnosti u gustoći kortikodijafizne strukture i oblikovanja metafiza. Uz to on navodi i metaboličke poremećaje

10


koji su praćeni displazijama kostura (tabela 2.) i izdvaja skupinu displazija u kojih je kralješnica zahvaćena, pa je zbog tog trup kratak (tabela 3.). s druge strane upozorava na OHD, gdje je uslijed promjena epifize i dijafize smanjen rast, a ekstremiteti kratki (tabela 4.)

Tabela 4 Koštane displazije s kratkim trupom

KOŠTANE DISPLAZIJE S KRATKIM TRUPOMDisosteosklerozaKasna spondiloepifizna displazijaKniestov sindromKongenitalna spondiloepifizna displazijaMetatropične koštane displazijeMukopolidoze 1,2,4,6Spondiloepimetafizne displazije (Catel-Schwartz-Jampel)

Tabela 5 Skeletalne displazije s relativno kratkim udovima

SKELETALNE DISPLAZIJE S RELATIVNO KRATKIM UDOVIMAAhondrodisplazijaAkrodisplazija s retintis pigmentosa i nefropatijom (Saldino-Mainzer)Akromezomelična displazija (različiti oblici)Asfiktična torakalna displazija (Jeune)Dijastrofična displazijaDishondrosteozaHondrodisplazija točkastaHipohondrodisplazijaHondroektodermalna displazijaKapomelična displazija (razni oblici)Metafizna hondrodisplazija (razni oblici)Mezomelična displazijaMultiple epifizne displazije (različiti oblici)Pseudoahondro displazijaTrihorinofalangni sindrom

Prenatusna dijagnoza (PND) moguća je za mnoge OHD uz pomoć suvremenog preciznog UZ aparata. Mjerenje dužine dugih kostiju i praćenje njihova rasta (standardne vrijednosti poznate) moguće je od 16.tjedna trudnoće. Kefalometrija, torakometrija i analiza kralješnice dodatno može omogućiti ponekad PND displazije, pogotovo onda ako je obitelj već opterećena. Ali UZ dijagnoza nesigurna je i neprecizna, to prije jer je 7/8 displazija zapravo vezano za svježu genetsku mutaciju. Nadamo se, da će razvoj DNK tehnologije bitno doprinjeti boljoj i bogatijoj dijagnostici OHD.

11


Genetička informacijaGenetička informacija uz OHD ovisi o tome je li u djetetu svježa mutacija ili je jedan od

roditelja već zahvaćen bolešću. Večina OHD nasljeđuje se dominantno, pa je prema tome rizik uz jednog bolesnog roditelja 50%. No, u slučaju svježe mutacije taj je rizik za sljedeće dijete istih roditelja daleko niži (1%). U nekim obiteljima s pojavom tzv. svježe mutacije može jedan od roditelja biti nosilac mozaicizma u zametnim stanicama, gdje je sama zametna stanica doživjela novu mutaciju i dok su somatske stanice roditelja normalne, samo zametne stanice –posebno u starijih roditelja- mogu doživjeti svježu mutaciju i ponavljano dati i drugo dijete s istom genetskom bolešću.

Recesivne OHD uz roditelje heterozigote, imaju rizik od 25%. No osoba oboljela od AR oblika OHD, a spojena s jedinkom bez obiteljskog opterećenja, ima manje od 1% rizika za svoje potomstvo. X-vezane OHD ponašaju se kao i sve ostale X-vezane bolesti, s rizikom za muške (hemizigote) 50% uz X-recesivnu bolest i letalnošću za muške u slučaju X-vezane dominantne bolesti.

Psihosocijalni pristupI psihosocijalni pristup obitelji s bolesnikom (ili bolesnicima) s OHD veoma je važan.

Razumijevanje, suosjećanje, razgovor, objašnjavanje bolesti roditeljima potrebno je i uz letalne i uz neletalne oblike OHD. Udruživanje osoba sa sličnim problemima, kako osobnim (bolesnici), tako i obiteljskim (roditelji), čak stvaranje organizacija, može pomoći da se susretima i izmjenom iskustava, razmjenom mišljenja pomogne socijalizacija bolesnih osoba i olakša breme bolesti. Psihosocijalni problemi postaju teži u adolescentnoj i odrasloj dobi. Nizak rast, nekad goroteskan izgled, smetaju ulazak u društvo, u brak, prepreka su zapošljavanju, mnogo jednostavnih aktivnosti- ulazak u auto, vlak, penjanje uz stepenice, sve su to teškoće za odrasle osobe niskog rasta kao što su obično bolesnici s OHD. Stoga se od medicinskog osoblja, posebno lječnika i rehabilitatora, očekuje senzibilnost pri susretima s bolesnicima s OHD koji često očekuju psihičku, emocijonalnu i socijalnu podršku i prihvaćanje.

LječenjePonekad je moguće lječenje OHD ortopedskim, kiruškim i simptomatskim mjerama

(respiracijske i srčane smetnje najčešće).

Krive noge, izmjenjena stopala, frakture, kifoza, skolioza, promjene zdjelice, mogu se donekle korigirati. To može učiniti samo iskusan ortoped, odnosno kirurg. Bolesnici s OHD često su primorani tražiti ambulantnu i bolničku pomoć, što je ponekad veliko psihičko i novčano opterećenje i obitelji i okolini.

Na kraju, treba napomenuti da se displazije kostura razvojem genetičkog inženjerstva, odnosno molekulske genetike počinje sve bolje i detaljnije razlikovati, pa se njihova sistematizacija, odnosno podjela često mjenja.

12


Podskupine i primjeri displazija

AchondroplasiaAchondrodisplasia je jedna od najčešćih osteohondrodisplazija (OHD). Naziv achondroplasia uporabljen je prvi put prije približno stotinu i dvadeset godina. Premda nije baš najtočniji u patološkome smislu te riječi jer znači potpuni nedostatak hrskavice rasta, naziv se proširio i zadržao u medicinskoj uporabi. Dugo se taj naziv upotrebljavao za sve bolesnike sa značajkama niskog rasta (ispod 150 cm) i kratkim udovima. Unazad 30 godina bolest je jasno razgraničena od ostalih oblika OHD-a s niskim rastom i kratkim udovima.

Također je potrebno istaknuti da je achondroplasia i neurološka bolest, jer ortopedsko-neurološke komplikacije ako se pravodobno ne uoče i ne liječe, mogu u tijeku života znatno onesposobiti bolesnika.

Incidencija: Jedan bolesnik među 25000-40000 rođenih

Nasljeđivanje: Autosomnodominantno, no u 80 do 90% bolesnika radi se o spontanoj mutaciji gena.

Patomehanizam: Enhondralna je osifikacija poremećena, a periostalna ostifikacija očuvana. Poremećaj se nalazi u ploči rasta, i to u zoni proliferacije hrskavičnih stanica, koja je manjkava zbog primarnog genskog poremećaja.

Klinička slika: treba istaknuti da je achondroplasia najčešće klinički izražena već pri rođenju, a uvijek se očituje u potpunosti za vrijeme prve godine djetetova života. Pri rođenju djetetova dužina je do 47 centimetara. Novorođenčetov je izgled obilježen promjenama u obliku glave, koja ima povećan opseg zbog prominencije frontalnih dijelova kranija, korijen je nosa udubljen, srednji je dio lica hipoplastičan, a mandibula izbočena. Uz nizak rast, izražena je disproporcija trupa i udova, pri čemu su udovi skraćeni posebno u proksimalnim dijelovima (rhizomelski tip). Posljedično tome, u male djece može se opaziti povećani broj kožnih nabora u proksimalim dijelovima udova, a u uspravnome stavu vršci prstiju na ruci jedva dopiru do vrha velikoga trohantera. U male djece česta je hipotonija mišića. Kada djete počne sjediti, razvija se torakolumbalna kifoza, a usto je izražena pojačana lumbalna lordoza, koja je naglašena zbog fiksne fleksijske kontrakture kukova.

Visina tijela u zreloj dobi nikada ne prelazi 130 centimetara. Značajno je da zglobna hrskavica nije oštećena i bolesnici nemaju tegoba vezanih za zglobove. Na temelju klasične kliničke slike moguće je postavljanje dijagnoze, koju potvrđuje tipičan izgled kostiju na rendgenskim slikama. Moguća je i prenatalna dijagnoza ultrazvukom nakon četvrtog mjeseca trudnoće.

13


Multipla epifizalna displazijaMultipla epifizalna displazija je jedna od razmjerno učestalijih OHD-a koju određuju deformirajuće promjene na multiplim mjestima epifiza i česta pojava preranih artrotskih promjena zglobova, uglavnom na donjim ekstremitetima. Dodatna je odrednica velika varijabilnost u težini pojavnih oblika bolesti, dok visina tijela ne mora biti znatno smanjena. Fairbank je godine 1935. prvi opisao teži oblik bolesti i dao joj ime, a dvije dogine poslije Ribbing je opisao blaži oblik, čime je istaknuo da ova OHD ima širok spektar različito teških oblika.

Prevalencija: Jedanaest bolesnika na milijun stanovnika. Napretkom dijagnostičkih mogućnosti (magnetska rezonancija, scintigrafija, ultra-zvuk) i blaži oblici bolesti u zadnjih se desetak godina sve češće točno dijagnosticiraju.

Nasljeđivanje: Autosomnodominantno, ali je opisana i pojava bolesti s autosomnorecesivnim načinom nasljeđivanja.

Patomehanizam: U osnovi bolesti radi se o oštećenju enhondralne osifikacije, koje zahvaća podjednako sekundarna središta epifizne osifikacije kao i ploču rasta. Epifizna su središta oštećena, a usto nemaju dovoljnu koštanu potporu od ploče rasta, što zajedno s mehaničkim opterećenjem posebice na donjim udovima uzrokuje ranu pojavu deformacije zglobnih tijela.

Klinička slika: Bolest se odlikuje raznolikošću u stupnju težine kliničkih simptoma, životnoj dobi kad se pojavljuju prvi simptomi i stupnjem smanjene tjelesne visine. Pri rođenju ne mogu se zamijeniti promjene koje bi upućivale na multiplu epifizalnu displaziju. Kasnije, ali ne prije druge godine života, obično u mlađoj dječjoj i ranoj adolescentnoj dobi, bolesnici počinju zaostajati u rastu, pokreti u zglobovima postaju otežani, a djeca se žale na povremene bolove u zglobovima posebice donjih ekstremiteta. Pojavljuju se poremećaji hoda, a i ostale tegobe postaju sve učestalije. Ograničenje pokreta česta je pojava na zglobovima kuka, koljena, gležnja, a na gornjim ekstremitetima ramena i lakta. Simetričnost je glavna značajka ove bolesti. Težina multiple epifizne displazije ovisi o vremenu pojave prvih simptoma o bolesnikovoj dobi. Tegobe se najčešće pojavljuju u dobi od četiri do pet godina, ali nisu rijetkost bolesnici s prvim tegobama u mlađoj zreloj dobi. Deformacije kralježnice, primjerice skolioza ili kifoza, nisu tipične promjene za ovu bolest, iako se na profilnoj rendgenskoj snimci torakalnog dijela mogu opaziti defekti gornjeg i donjeg dijela prednjeg dijela trupa kralježaka. Visnia tijela u takve odrasle osobe može biti od 145 do 170 centimetara, inteligencija je takve djece normalna, a očekivano je trajanje života također normalno. Razmjerno spori početak bolesti i simetrična iregularnost razvoja epifiza glave femura četo mogu urokovati zabunu da se multipla epifizalna displazija proglasi bilateralnom Perthesovom bolešču. Ovu mogućnosti dodatno povećava i avaskularna nektora glave femura koja se može poneka pojaviti i u bolestima s multiplom epifizalnom displazijom, čime promjene na glavi još više nalikuju na Perthesovu bolest. Ova diferencijalnodijagnostička dilema može se razlučiti postupcima magnetske rezonancije i ultrazvuka, dok scintigrafija kosti pruža slabiju pomoć.

14


Slika 3 Karakteristični klinički izgled bolesnice sa multiplom epifizalnom displazijom

Rendgenska slika: U dobi mlađeg djeteta rendgenska slika kukova ili koljena pokazuje kašnjenje u pojavljivanju epifiza i nepravilnosti njihova razvoja. Za ovu je bolest karakteristično da su rendgenske promjene na kralješcima uglavnom minimalne. U starijoj adolescentnoj dobi ili u mlađoj odrasloj dobi rendgenska slika pokazat će obostranu pojavu ranih artrotskih promjena na kuku, koljenu i gležnju. Na koljenskom zglobu česte su angularne deformacije u smislu varusa i češće valgusa. Opisane su i nepravilnosti razvoja patele (patela u dva sloja ili frontalna patela bipartita). U području gležnja često se na rendgenskoj slici vide iregularnosti i artrotske promjene lateralnog dijela distalne epifize tibije, što isto tako može pomoći u postavljanju točne dijagnoze.

Dysplasia spondylo-epiphysealisSpondilo-epifizalna displazija (SED) opći je naziv za podskupinu OHD-a kod kojih je disproporcijski smanjen rast udružen s promjenama na lokomotornom sustavu, posebice kralježnice i epifiza drugih kosti. Anomalije kao koksa vara i hipoplazija dens axis najznačajnije su ortopedske promjene. Opisano je više oblika SED-a, ali za ovu su prigodu značajna samo dva: teži oblik- congenita, koji se može otkriti već pri rođenju i blaži oblik bolesti – tarda, koji se dijagnosticira poslije, obično u četvrtoj ili petoj godini ili čak u drugom desetljeću života. SED congenita može klinički izgledati kao mukopolisaharidoza tip IV ili morbus Morquio, pa je u prošlosti često dolazilo do zabuna i ove su dvije bolesti pogrešno bile zamjenjivane jedna za drugu.

Etiologija: Ispitivanje DNK pokazala su da u nekih bolesnika sa SEDom postoji arginin za cistein mutacija na prokolagen tip II genu. Spondylo-epiphysealis dysplasia congenita (SEDc): Kod ovog oblika bolesti klinička je slika izražena već u novorođenčeta. Postoji smanjeni rast pri čemu je disproporcijski zahvaćeniji trup, na kojem su vidljivi pectus carinatum i Harrisonova brazda. Glava ima

15


normalni opseg, ali lice djeluje pomalo spljošteno, a često postoji rascjep nepca. Vrat je kratak. Fiksna fleksijska kontraktura kukova udružena je s pojedinačnom povećanom lumbalnom lordozom. Od ostalih medicinskih problema, oftalmološki su najznačajniji, jer više od polovice bolesnika ima teži oblik miopije ili odljuštenje mrežnice. Bolesnici mogu imati i problema sa sluhom, pa su u njih vrlo bitni rani i redoviti pregledi uha i nosa. Inteligencija je normalna. Rendgenska slika određena je kašnjenjem u pojavi epifiznih središta osifikacije. Pri rođenju na rendgenskim slikama ne vide se jezgra glave femura, jezgre epifiza distalnih femura i proksimalnog dijela tibije, jezgra talusa i kalkaneusa. BGitna je odrednica bolesti obostrana koksa vara, koja je uvijek nazočna, ali može biti izražena u različito teškim stupnjevima. Prema težini stupnja izraženosti kokse vare i promjena na kralježnici mogu se razlikovati teži i lakši subklinički tip SEDc-a. Na kralježcima u profilnoj rendgenskoj projekciji vidi se platispondilija, a česta je pojava hipoplazija dens axis, koja je uzrok atlanto-aksijalnoj sublukaciji i neurološkom problemima. Deformacije na kralježnici kao skolioza i kifoza česta su pojava.

Spondylo-epiphysealis dysplasia tarda (SEDt):

Za ovaj tip SED-a karakteristično je da se tegobe i simptomi ne pojavljuju pri rođenju, nego poslije, obično između 5. i 10. godine života ili čak kasnije. Postoji nekoliko podvrsta ove bolesti, a najčešći se oblik nasljeđuje X-vezano recesivno i obolijevaju samo muška djeca. Smanjeni rast ne mora biti posebno izražen iako se tegobe najprije pojave na kukovima uz česte rendgenske promjene u osifikaciji epifize, u ovih bolesnika nije rijetkost dijagnostička zamjena za bilateralnu Legg-Calve-Perthesovu bolest. Simptomi su prije svega vezani uz promjene na kralježnici a to su atlanto-aksijalna nestabilnost, skolioza, latispondilija. Promjene na epifizama simetrične i izraženije su na proksimalnim zglobovima kao što su kuk i rame. Kadšto su artrotske promjene toliko opsežno izražene da je artroplasika zgloba jedina opcija.

MucopolysaccharidosisOva skupina bolesti sastoji se od najmanje 12 poznatih podvrsta. MPS imaju značenje u ortopediji, jer svi bolesnici imaju više ili manje izražene ortopedske probleme: deformacije kostiju, kontrakture zglobova i nizak rast. Sve MPS bolesti genetski su uzrokovane, kod kojih se u tkivima talože složeni ugljikohidrati – mukopolisaharidi, uz njihovo povećano izlučivanje u mokraći.

Incidencija je jedan bolesnik na 10.000 živorođene djece.

Klinička slika MPS-a ovisi o tipu, jer taloženje nekih mukopolisaharida ima veći toksični učinak na koštano-zglobni sustav, a drugih na očni ili središnji živčani sustav. Pri rođenju ne vide se značajke MPS-a, a u prvoj godini života teško je utvrditi dijagnozu. Obično se na bolest posumnja između 1. i 2. godine života, kada se uz nizak rast, karakterističan izgled lica te kontrakture na mnogim zglobovima (a najčešće na šakama) i pozitivni ishod testiranja mokraće toludinskim modrilom potvrđuje dijagnoza. Tip I MPS (Hurler) danas se može liječiti enzimskom nadomjesnom terapijom. Ortopedsko liječenje mora biti individualizirano i sastoji se od održavanja sposobnosti samostalnog kretanja i poboljšanja sposobnosti samohigijene bolesnika.

16


Slika 4 Klinički izgled bolesnice sa sindromom Morquio

Sindrom Morquio (MPS tip IV.A, B I C)

Prema težini bolesti i sprecifičnom enzimskom defektu razlikuju se tri podvrste ovog poremećaja mukopolisaharida, koji je još 1929. opisao Lius Morquio. Kod sindroma Morquio enzimski defekt dovodi do povećana taloženja keratan sulfata u raznim tkivima, a posebice u vezivnom tkivu. Bolest se obično dijagnosticira između 12. i 18. mjeseca života, u doba prohodovanja djece, kada se uočava gegav hod i znakovi općeg laksiteta zglobova, primjerice: na ručnom zglobu, gležnju i koljenu. Gotovo uvijek bolesnici imaju veću ili manju hipoplaziju dens axis ili posljedičnu atlanto-aksijalnu nestabilnost, što ponekad dovodi do C1-C2 subluksacije te mijelopatije i konačno do poremećaja hoda, obično u dobi do pet do šest godina. To pokazuje da bolesnici mogu imati dvostruki uzrok poremećena hoda: deformacije donjih udova i cervikalnu mijelopatiju. Bolesnici sa sindromom Moequio izgledaju normalno pri rođenju, ali se poslije u njih razvije disproporcijski smanjen rast zbog kratkog trupa, pa su se prije često događale dijagnostičke zabune sa spondilo-epifizealnom displazijom, tipom congenita (SEDc). Nizak rast značajno izražen i konačna je visina obično oko 125 centimetara. Uz vrlo često izražen pectus carinatum, karakterističan je izgled lica sa širokim ustima i razmaknutim zubima. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih i rendgenskih nalaza, povećanih vrijednosti keratan sulfata u mokraći, okulističinog pregleda rožnice i biopsije kože. Inteligencija je u bolesnika normalna.

17


Exostosis osteo-cartilaginea multiplex hereditariaJedna od učestalijih koštanih displazija jesu multiple koštano-hrskavične tvorbe, najčešće izražene na dugim kostima, zdjelici, lopatici i rebrima, i to u dva ili više pripadnika iste uže obitelji (otac, majka, brat, sestra). Za vrijeme rasta bolesnika prirodni je tok ove bolesti polagano i postupno progresivan, što dovodi di pojave raznih deformacija, a sve to je bitna razlika prema izoliranoj (pojedinačnoj) koštano-hrskavičnoj egzostozi. Zbog „tumorskih“ osobnosti multiple egzostoze često se opisuju i u poglavlju o tumorima kostiju i zglobova.

Incidencija je jedan bolesnik u populaciji od stotinu tisuća, a bolest je u muškog spola dva puta učestalija.

Etiologija: Pravi je uzrok bolesti nepoznat, ali je utvrđeno da se bolest nasljeđuje autosomnodominantvno. Poznato je da trauma na rubnim podružjima ploče rasta može biti onaj čimbenik koji će dati početni poticaj za nastavak egzostoze u osobe koja za to ima izraženu nasljdenu sklonost.

Klinička slika: Egzostoze nisu nazočne pri rođenju. Između druge i treće godine života obično se prvi puta zapažaju bezbolne i na više mjesta izražajne tumorske tvorbe. U amnezi se obično saznaje da je jedan od roditelja ili oboje imaju ili su imali slične promjene. Najčešća lokalizacija koštano-hrskavičnih egzostoza jesu distalni dio femura, proksimalni dio tibije i humerusa, te distalni dijelovi ulne i tibije. Pojava egzostoza također je razmjerno česta na lopatici, zdjelici, i na rebrima. Progresivnost je deformacija posebno izražena na podlaktici i potkoljenici. Nazočnosti egzostoza na ulni i radijusu, kao i na tibiji i fibuli, uzrokuje asimetrični zastoj u rastu ovih usporedno postavljenih kostiju, što uzrokuje napetost i zatezanje membrane interosseae. Sve zajedno pogoduje nastanku i progresivnoj naravi deformacija kao što su ulnarna devijacija ručnog zgloba i vagus talo-kruralnog zgloba. U 20% bolesnika izražena je i nejednakost dužine donjih ekstremiteta, obično do 4 centimetara. Valgusni položaj koljena i potkoljenice također su izraženi u kliničkoj slici. Opseg, veličina egzostoza i posljedičnih deformacija mogu varirati u kliničkoj slici, pa se u nekih bolesnika može naći i do dvadeset promjena.

Rendgenska slika: Na rendgenskoj slici uočava se smještaj egzostoza u području metafiza, a njihov je rast uvijek usmjeren suprotno od zgloba odnosno ploče rasta. Egzostoze katkada imaju široku bazu i izgled poput cvjetače, a ponekad imaju izduženu i petiljkastu bazu. Rendgenska je slika kukova obavezni dio radiološke obrade i otkriva nazočnost egzostoze na proksimalnom femuru i posljedičnu coxu valgu.

Liječenje: Indikacija za kirurško uklanjanje egzostoze jesu: 1) pojava boli na mjestu tvorbe; 2) ometanje funkcije susjednog zgloba; 3) pritisak egzostoze na živac i/ili krvnu žilu; 4) progresivnost deformacije podlaktice ili potkoljenice; 5) angularna deformacija (valgus) koljena ili gležnja; 6) mogućnost zloćudne alteracije na vrhu egzosstoze. Zloćudna alteracija moguća je i učestalija u bolesnika starijih od 30 godina, a na nju upućuju nagli rast hrskavičnog pokrova egzostoze, pojava boli, te debljina hrskavičnog dijela egzostoze od jedan i više centimetara (ultra-zvučna dijagnostika).

18


Osteogenesis imperfectaDo danas se u literaturi spominje oko 40 naziva i eponima za povećanu sklonost lomova kostiju koji se događaju spontano ili nakon nezatne traume. Uz lomljivots kostiju, za OI karakterističan je nalaz bjeloočnica plave boje, dentinogesis imperfecta (DI), rana pojava oštećenja sluha i opća labavost zglobova. Iako je bolest najizrazitija na sustavu za kretanje, OI je poremećaj koji se očituje na više organskih sustava, a to su: koža, zubi, uši, oči, krvne žile i drugi.

Definicija : OI je skupina genetskih i biokemijskih heterogenih sindroma vezivnog tkiva s podlogom u molekularnom defektu izraženom u abnormalnosti kolagena.

Incidencija je jedan bolesnik na 25.000 živorođene djece.

Etiologija: Uzrok povećene lomljivosti kostiju genetski je poremećaj koji rezultira abnormalnošću tip I kolagena, pa se u bolesnika stvara kost s tankim kortikalisom i manjkom spužvaste kosti.

Klasifikacija: Postoji niz pojavnih oblika OI, a najlakše se razlikuju teži i lakši oblik bolesti. No, danas je općenito prihvaćena klasifikacija po Sillenceu koja se temelji na kliničkim posebnostima i tipu nasljeđivanja.

Tip I: Bolesnici imaju plave bjeloočnice i lomljivost kostiju obično izraženu nakon rođenja. Tip Ia je bez DI, a Tip Ib ima DI. Nasljeđuje se autosomnodominantno (AD).

Tip II: Letalni perinatalni oblik. Prijelomi se događaju in utero (OI congenita). Bolesnici imaju plave bjeloočnice. Nasljeđuje se autosomnorecesivno (AR).

Tip III: Progresivni deformirajući oblik. Prijelomis e događaju in utero i prije doba prohodavanja. Bolesnici imaju bijele bjeloočnice. Nasljeđuje se AR.

Tip IV: Bolesnici imaju bjeloočnice bijele boje. Lomljivost je kostiju izrazitija nego kod tipa I. Razlikuje se od tipa IVa bez DI i tip IVb s DI. Nasljeđuje se AD.

Tabela 6 Klasifikacija osteogenesis imperfecta (OI)

OI TIPNASLJEĐIVANJ

E

LOMLJIVOST

KOSTIJU

GUBITAK SLUHA

ZAHVAĆENOST ZUBI PRIMJEDBE

Ia AD Da Da Ne Relativno čestIb AD Da Da DaII (a, b i c) AR i AD Izuzetno

jaka- - Perinatusna smrt

III AR Teška - Ne Koštane deformacije

IVa AD Da Rijedak Ne Različita težinaIVb AD Da Rijedak Da

Klinička slika određena je varijabilnošću u fenotipskom izražaju bolesti, načinima nasljeđivanja, što je u skladu s klasifikacijom bolesti. Na licu se zapaža karakterističan trokutasti izgled s bjeloočnicama plave boje (u s kladu s klasifikacijom) i promjenama na zubima.Mišići su hipotonični uz izražen opći

19


laksitet zglobova. Bolesnici su skloni razvoju modrica nakon neznatne traume, a spontani prijelom i kostiju s pratećim deformacijama vodeći su klinički simptomi. Na donjim udovima tipične su deformacije femura i tibije s anterolateralnim konveksitetom. Ponavljani prijelomi dugih kostiju uz normalno zarašćivanje odrednica su bolesti od najranijeg djetinjstva. No, bolesnik ulazi u začaran krug: prijelom= imobilizacija=osteoporoza=novi prijelom. Rezultat su sve veće deformacije kostiju i konačna nemogućnost bolesnikova kretanja. Deformacije nastaju i zbog postupnog savijanja na mjestu koštanog kalusa za vrijeme imobilizacije. Do odrasle dobi kad se broj prijeloma postupno smanjuje, bolesnici su veći dio djetinjstva nepokretni. Nizak rast i mnoge rezidualne deformacije kostiju konačni su ishod brojnih prijeloma. Tijekom života razvija se nagluhost što je također oznaka bolesti. Inteligencija je u takvih bolesnika normalna.

Liječenje treba usmjeriti na što kraće vrijeme imobilizacije starih prijeloma i prevenciju nastanka novih. Nastoji se skratiti uobičajeno vrijeme imobilizacije. Rabe se lagane plastične udlage – ortoze, rađene po mjeri za svakog bolesnika, provodi se individualna fizikalna terapija radi jačanja mišićne snage i ranog, ali kontroliranog vertikalnog opterećenja. Cilj je prekinuti začarani krug bolesti, smanjiti broj prijeloma i bolesniku očuvati sposobnost samostalnog kretanja. Kirurško se liječenje provodi radi ispravljanja deformacija s multiplim oteotomijama kosti uz fiksaciju intramedularnim solidnim ili produžavajućim (teleskopskim) čavlom.

Slika 5 Bolesnik s osteogenesis imperfecta- prijelom femura

20


Literatura P.Turnpenny, S.Ellard: Emeryjeve osnove medicinske genetike Marko Pećina: Ortopedija Lj. Zergollern-Čupak: Pedijatrija (2.dio) I.Ligutić, I.Barišić, D.Antičević, J.Vrdoljak, D.Primorac: Koštane displazije- specifična

zdravstvena skrb djece s hondrodisplazijamaPediatr Croat 2001; 45: 19-26

koštane displazije

Documents

lokalizacijom

izdvaja skupinu

asfiktina

kotane bolesti

pa se

prijelom femura

inteligencija

nizak rast