Komplementsystem, Toll-like – Rezeptoren und Defensine Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie Nicole Bezold 02.11.2009.

Komplementsystem,Komplementsystem,Toll-like – Rezeptoren undToll-like – Rezeptoren undDefensineDefensine

Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie

Nicole Bezold02.11.2009

KOMPLEMENTSYSTEKOMPLEMENTSYSTEMM

© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

Das Komplementsystem-Das Komplementsystem-Teil der angeborenen Teil der angeborenen ImmunantwortImmunantwort• mehr als 20 im Blutplasma gelöste oder

zellgebundene Proteine

• durch proteolytische Spaltung aktiviert (Proteasen)

• komplementieren (ergänzen/ verstärken) Wirkung von Antikörpern

• unterliegen strikter Regulation (zellzerstörende Eigenschaften)

• Abwehr von Mikroorganismen (Opsonierung)

Das Komplementsystem-Das Komplementsystem-3 wichtige Faktoren3 wichtige Faktoren

1. Erzeugung aktivierter Komplementproteine kovalente Bindung an Pathogenoberflächen Opsonierung Aufnahme durch Phagozyten (tragen Komplementrezeptoren)

2. Kleinere C-Fragmente wirken als Chemoattracktoren (Anlocken/ Aktivieren von Phagozyten)

3. Zerstörung von Pathogenen durch Porenbildung

http://de.wikipedia.org/wiki/Komplementsystem

Komplementsystem-Komplementsystem-Drei Wege zur AktivierungDrei Wege zur Aktivierung

Klassischer Weg

MB-Lektin Weg

Alternativer Weg

Erzeugen den selben Satz von Effektormolekülen

Produkt aller 3 Wege ist eine C3-Konvertase!

Komplementsystem-Komplementsystem-Überblick über Überblick über KomplementkaskadeKomplementkaskade

http://expneu.softimpulse.de/lehre/biochemie/vorlesungen/immun/ss2009-06-komplementsystem.pdf

Komplementsystem-Komplementsystem-Überblick über Überblick über KomplementkaskadeKomplementkaskade

http://expneu.softimpulse.de/lehre/biochemie/vorlesungen/immun/ss2009-06-komplementsystem.pdf

Komplementsystem-Komplementsystem-C3-KonvertaseC3-KonvertaseSpaltung von C3 in C3b und C3a

◦ b = größeres Fragment (aktive Serinprotease)◦ a = kleineres Fragment (löslicher Mediator)

C3a, C4a, C5a: lokale EntzündungsreaktionenWirken auf Blutgefäße: Erhöhen Gefäßpermeabilität

und

Zahl der Adhäsionsmoleküle.

Freisetzung großer Mengen anaphylaktischer Schock Anaphylatoxine

wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunabwehr

Komplementsystem-Komplementsystem-C5-Konvertase und MACC5-Konvertase und MAC C3b:

finden keine geeignete Oberfläche: InaktivierungAnlagerung an Zielzelle: positive Rückkopplung,

OpsonineBindung an C3-Konvertase: Spaltung von C5

C5-Konvertase

C5b: Bildung eines Membranangriffskomplex (MAC)PorenbildungZelllyse

© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

Komplementsystem-Komplementsystem-eine eine triggered-enzyme Kaskadetriggered-enzyme Kaskade

Körper: inaktive Vorstufenzymogene

(keine schädliche Wirkung)

Infektionsherd: lokale Aktivierung (Entzündungsreaktion ausgelöst)

Vorstufe

aktives Komplementenzym A Komplementzymogen B aktives

Komplementenzym B

usw.

Komplementsystem-Komplementsystem-KontrolleKontrolle Zerstörung von Mikroorganismen aber Schutzkörpereigenen Gewebes

• lösliche und zellgebundene Regulatorenz.B.: Komplementrezeptor 1 (CR 1)

• konkurrieren mit aktivierenden Komponenten an C3b

• spalten C3b zum inaktiven C3bi

Bildung der Konvertase verhindert

TOLL LIKE TOLL LIKE REZEPTORENREZEPTOREN

figure from Akira,Takeda & Kaisho: Nature Immunol. 2:675 (2001)

Toll-like Rezeptoren (TLR)-Toll-like Rezeptoren (TLR)-Teil des angeborenen Teil des angeborenen ImmunsystemsImmunsystemsHomologe zum Drosophila-Rezeptorprotein toll

Gruppe der PRRs (pattern recognition receptors)

Erkennung von PAMPs (pathogen associated molecular patterns): Strukturen auf oder in Krankheitserregern

Aktivierung des erworbenen Immunsystems

Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht selbst“

Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-Tabelle: TLRs und PAMPsTabelle: TLRs und PAMPs

TLR 1 bestimmte Lipoproteine, Glykolipide, Hefepilze, Protozoen

TLR 2 Lipoproteine, Lipopeptide

TLR 3 lange doppelsträngige RNA (Viren)

TLR 4 Lipopolysaccharid (gram negative Bakterien)

TLR 5 Flagellin

TLR 6 bakterielle Peptioglykane (Corezeptor für TLR 2)

TLR 7 kurze einzel- und doppelsträngige RNA

TLR 8 kurze einzel- und doppelsträngige RNA

TLR 9 Unmethylierte CpG-DNA

TLR 10 noch nicht bekannt

TLR 11 E. coli , profilin-ähnliches Protein

TLR 12 Funktion und Ligand noch nicht bekannt

Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-extrazelluläre Erkennung von extrazelluläre Erkennung von PAMPsPAMPsChemoattracktorproteine ( C3a, C5a)

Anlocken von Marophagen und neutrophilen Granulozyten

Phogozyten tragen Rezeptoren vom TLR-Typ

reagieren auf bakterielle Proteoglykane bzw. Lipopolysaccharide ( LPS), DNA und RNA

Signalkaskade in TrägerzelleStimulation der Infektionsabwehr

Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-Intrazelluläre SignalkaskadeIntrazelluläre Signalkaskade

Phosphorylierung intrazellulärer KinasenPhosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren

von TranskriptionsfaktorenMyD88 bindet CM-Abschnitt des TLR IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK)

bindet MyD88 Aktivierung durch Autophosphorylation

weitere EinzelschritteAktivierung von NF-kB transloziert in

ZellkernExpression von Genen für TNFα, IL-1, IL-12

und E-Selektin (Entzündung, Immunantwort, Zellproliferation, Zelltod)

http://www.icampus.ucl.ac.be/courses/SBIM2520/document/genemol/pictures/toll-like-03.jpg

Toll-like Rezeptoren-Toll-like Rezeptoren-InteraktionenInteraktionen

gemeinsame Signalmoleküle wie MyD88Koordination von Aktionen verschiedener

TLRs

Corezeptoren verändern Erkennungsfähigkeit von TLRs

Einige TLRs können „selbst“ erkennen, z.B. TLR 2 und TLR 4Beitrag zur Autoimmunität

DEFENSINEDEFENSINE

Defensine-Defensine-Vorkommen der Defensine im Vorkommen der Defensine im KörperKörper

www.medmedia.at/.../01/6344_07-08_Defensine.php

Defensine-Defensine-DefinitionDefinition

33-47 AS lange Peptide

besitzen 3 intramolekulare Disulfidbrücken

Abwehr mikrobieller Erreger, v.a. Bakterien, aber auch Pilze und Toxine

zahlreich auf Haut- und Schleimhautoberflächen

etwa 30% der Peptide in Granula neutrophiler Granulozyten

Entzündung: körpereigene Produktion steigt

Monomer und Dimer des HBD-2

http://de.wikipedia.org/wiki/Defensin

Defensine-Defensine-WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus

Expression: proinflammatorische Zytokine, Mikroorganismen

viele kationische und hydrophobe AS-Resteamphipatische Peptide

positive Ladungen interagieren mit negativen Ladungen der Erregermembran

Vorliebe für Membranen mit geringem Cholesterolanteil

eukaryontische Membran

durchdringen Membran- interagieren mit DNA/ RNA

breites Wirkungsspektrum

DANKE FÜR DIE DANKE FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT!!!AUFMERKSAMKEIT!!!

Noch Fragen???