23
BAB IITINJAUAN PUSTAKA
2.1Diabetes Mellitus (DM)
2.1.1Pengertian Diabetes Mellitus (DM)
Diabetes Mellitus (DM) atau penyakit kencing manis merupakan
suatu penyakit metabolik yang ditandai dengan keadaan hiperglikemi
atau kadar gula darah berlebihan yang disebabkan oleh
ketidakmampuan organ pankreas dalam memproduksi insulin, atau
ketidakmampuan tubuh dalam menggunakan insulin yang sudah tersedia
atau dikarenakan keduanya.14 Penyakit dengan gejala khas berupa
polifagi, polidipsi, poliuri, penurunan barat badan, dan lesu ini
dapat ditegakkan setelah ditemukannya gejala khas disertai kadar
gula darah sewaktu >200 ml/dl atau kadar gula darah puasa
>126 ml/dl.15
2.1.2Prevalensi DM
DM merupakan suatu penyakit metabolik kronik yang angka
kejadiannya tinggi. Penyakit ini dapat menyerang semua lapisan
sosial ekonomi dan umur.1,16 Menurut Badan Kesehatan Dunia (WHO)
pada tahun 2003 angka penderita DM mencapai 194 juta jiwa, dan
diperkirakan akan meningkat sampai 2 x lipatnya pada tahun 2025. Di
Indonesia, berdasarkan SKRT tahun 2001 prevalensi DM sebesar 7,5 %,
dan berdasarkan SKRT tahun 2003 prevalensinya meningkat menjadi
sebesar 10,4 %.3 Riset Kesehatan Dasar tahun 2007, menunjukkan
Diabetes merupakan penyebab kematian nomor 6 dari seluruh kematian
pada semua kelompok umur.2 Sementara itu, prevalensi Diabetes di
Indonesia di daerah perkotaan adalah 5,7%, sebanyak 73,7% pasien
diabetes tidak terdiagnosa dan tidak mengonsumsi obat, dan
prevalensi Toleransi Glukosa Terganggu adalah 10,2%.16 Data yang
ada di Rumah Sakit Daerah Sunan Kalijaga Kabupaten Demak
menunjukkan bahwa jumlah pasien DM yang melakukan rawat jalan
adalah sebagai berikut.
Tabel 1.1 Data Kunjungan 10 Besar Penyakit di Instalasi Rawat
Jalan RSD Sunan Kalijaga Demak Tahun 2003-2005 16
Berdasarkan tabel 1.1 dapat dilihat dari data yang diambil
selama tahun 2003 - 2005, menunjukkan terdapat peningkatan jumlah
kunjungan pasien penderita DM dari tiap tahunnya. 16 Berdasarkan
beberapa hasil penelitian maupun hasil pengambilan data dari suatu
kunjungan ke RS dapat disimpulkan bahwa jumlah penderita DM dari
tahun ke tahun semakin meningkat. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
memperkirakan pada tahun 2030 penyandang diabetes di Indonesia
sebanyak 21,3 juta orang. Kondisi ini akan menjadikan Indonesia
menduduki peringkat ke empat setelah Amerika Serikat, China, dan
India di antara negara-negara yang memiliki penyandang diabetes
terbanyak, dengan populasi penduduk terbesar di
dunia.22.1.3Klasifikasi dan Etiologi DM
DM dibagi dalam 2 klasifikasi yang meliputi IDDM (Insuline
Dependent Diabates Mellitus) atau DM yang tergantung dengan insulin
dan NIDDM (Non Insuline Dependent Diabetes Mellitus) atau DM yang
tidak tergantung insulin.14,17 Klasifikasi lain yang digunakan saat
ini adalah DM tipe 1 dan DM tipe 2. DM tipe 1/ IDDM ditandai dengan
adanya penurunan kadar insulin yang disebabkan oleh destruksi sel
beta-pankreas. Pasien dengan DM tipe 1 ini memerlukan insulin untuk
tetap bertahan hidup.17 DM tipe 2 / NIDDM merupakan bentuk DM yang
paling sering ditemukan dan ditandai oleh gangguan sekresi serta
kerja insulin. Mayoritas pasien DM tipe ini tidak tergantung pada
insulin, dan sering didapat pada usia dewasa.17,18Etiologi pada DM
telah sesuai dengan klasifikasi yang ada. DM tipe 1 disebabkan
kerena kerusakan dari sel beta-pankreas sehingga sering juga
disebut sebagai penyakit autoimun, sedangkan untuk DM tipe 2 yang
kebanyakan didapat saat usia dewasa, etiologi yang berpengaruh
meliputi faktor genetik, usia, pola hidup yang tidak teratur, dan
kurangnya aktivitas fisik.18 2.1.4Kriteria DiagnosisPerkumpulan
Endokrinologi Indonesia (PERKENI) membagi alur diagnosis DM menjadi
dua bagian besar yaitu berdasarkan ada atau tidaknya gejala khas
DM. Gejala khas DM terdiri dari poliuria, polidipsia, polifagia,
dan berat badan menurun tanpa sebab yang jelas. Gejala tidak khas
DM terdiri dari lemas, kesemutan, luka sulit sembuh, gatal, mata
kabur.15 Apabila ditemukan gejala khas DM beserta pemeriksaan
glukosa darah tidak normal maka sudah cukup untuk menegakkan
diagnosis DM. Apabila tidak ditemukan gejala khas DM, maka perlu
dilakukan pemeriksaan glukosa darah dengan hasil yang tidak normal
sekurang kurangnya sebanyak dua kali pemeriksaan. 15 Menurut
American Diabetes Association (ADA) DM dapat ditegakkan apabila
ditemukan kriteria sebagai berikut15:
Tabel 2.1 Kriteria Diagnosis DM Menurut ADA 201015
Pada tabel 2.1 terdapat pemeriksaan Tes Toleransi Glukosa Oral
(TTGO), untuk memenuhi salah satu kriteria diagnosis DM. Berikut
adalah cara pemeriksaan TTGO menurut World Health Organization
(WHO)15 :
1. Tiga hari sebelum pemeriksaan tetap makan seperti kebiasaan
sehari hari dan tetap melakukan aktivitas seperti biasa.
2. Berpuasa paling sedikit selama 8 jam sebelum memulai
pemeriksaan, minum air putih tanpa gula tetap diperbolehkan.
3. Diperiksa glukosa darah puasa.
4. Diberikan glukosa 75 gram (orang dewasa) atau 1,75 gram/kgBB
(anak-anak), dilarutkan dalam air 250 ml dan diminum dalam waktu 5
menit.
5. Berpuasa kembali untuk pemerisaan glukosa darah 2 jam setelah
minum larutan glukosa selesai.
6. Diperiksa glukosa darah setelah 2 jam puasa.
Hasil pemeriksaan glukosa darah setelah 2 jam pasca pemberian
pembebanan dibagi menjadi 3 yaitu apabila hasil glukosa darah <
140 mg/dl, maka dinyatakan normal ; 140 - 200 mg/dl dinyatakan
DM.152.1.5Patofisiologi DMProses terjdinya DM tergantung pada
etiologi yang mendasarinya. Etiologi pada tiap tipe DM tentu
berbeda. Pada DM tipe 1 (IDDM), terdapat defisinsi insulin absolut,
sehingga pasien membutuhkan sulplai insulin dari luar.14,17 Hal ini
dikarenakan terjadi kerusakan sel beta pankreas sehingga tidak
dapat memproduksi insulin.14,17 Hal ini dipengaruhi oleh proses
autoimun, yang pada keadaan tertentu dipicu oleh infeksi virus.14
Pulau pankreas diinfiltrasi oleh limfosit T dan dapat ditemukan
autoantibodi terhadap jaringan pulau (ICA) dan insulin autoantibodi
(IAA). Setelah kematian sel beta, ICA akan menghilang kembali. Hal
ini sering terjadi pada pembawa antigen HLA tertentu (HLA-DR3 dan
HLA-DR4). Hal ini menandakan adanya disposisi genetik.14Pada DM
tipe 2 (NIDDM), disposisi genetik juga berperan penting, namun pada
DM tipe ini terjadi defisiensi insulin relatif, sehingga pasien
tidak mutlak bergantung pada insulin.14 Dalam keadaan fisiologis,
insulin disekresikan sesuai dengan kebutuhan tubuh normal oleh sel
beta pankreas dalam 2 fase. Sekresi fase 1 adalah sekersi yang
terjadi segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, hal ini
diperlukan untuk mengantisipasi kadar glukosa darah yang bisasnya
meningkat tajam segera setelah makan.15 Selanjutnya sekresi fase 2,
hal ini berfungsi untuk pengaturan glukosa darah setelah fase 1
berakhir. Sekresi fase 2 ini berlangsung relatif lebih lama.
15Gangguan produksi maupun sensitivitas reseptor insulin akan
menyebabkan gangguan pada metabolisme glukosa. Gangguan metabolisme
glukosa yang terjadi diawali oleh kelainan pada sekresi insulin
fase 1.15 Kelainan pada sekresi insulin fase 1 akan menyebabkan
hiperglikemia akut postprandial, yang akan menyebabkan peningkatan
kinerja sekresi insulin fase 2.15 Pada tahap awal tubuh masih dapat
melakukan kompensasi pada perubahan yang terjadi.15 Setelah
mekanisme kompensasi tidak adekuat lagi akan terjadi dekompensasi
yang menyebabkan terjadinya keadaan yang disebut prediabetic state.
Pada tahap ini tubuh mengalami defisiensi insulin relatif.15 Maksud
dari defisiensi insulin relatif adalah pelepasan insulin dapat saja
normal atau bahkan meningkat, namun sensitivitas reseptor insulin
pada organ target berkurang.14 Selain adanya defisiensi relatif
insulin, penyebab lain dari DM adalah resistensi insulin. Hal ini
dapat terjadi ketika terjadi ketidakseimbangan antara suplai dan
pengeluaran energi, sehingga terjadi penumpukkan asam lemak dalam
darah yang akan menyebabkan penurunan penggunaan glukosa di otot
dan jaringan lemak. Hal ini memicu terjadinya resistensi insulin
yang memaksa peningkatan pelepasan insulin.14,15Gangguan
metabolisme glukosa mempengaruhi kadar glukosa dalam darah. Pada
keadaan ini terjadi hiperglikemi. Hipeglikemi yang terjadi baik
secara kronis maupun akut yang terjadi berulang-ulang akan memberi
dampak buruk yang dalam jangka panjang akanan menimbulkan
komplikasi dari diabetes.15 .Beberapa komplikasi yang dapat muncul
diantaranya adalah katarak, polineuropati, mikroangiopati,
retinopati, makroangiopati, dll.142.1.6Pengobatan DM
Pedoman dalam pengobatan DM adalah berpegangan pada pilar
penatalaksanaan DM yang dimulai dengan pemberian edukasi,
perencanaan makan/ terapi nutrisi, kegiatan jasmani, dan penurunan
berat badan. Bila langkah langkah pendekatan dengan pilar
penatalaksanaan DM belum berhasil dalam pengendalian DM, maka
diperlukan penatalaksanaan dengan medikamentosa.22Untuk
penatalaksanaan medikamentosa DM akan digunakan OAD oral yang
dibagi dalam 5 golongan yaitu : sulfonylurea, meglitinid, biguanid,
penghambat alfa-glikosidase, dan tiazolidinedion. 5A.
SulfonilureaSulfonilurea terdiri dari 2 golongan. Golongan pertama
atau disebut juga generasi 1 terdiri dari tolbutamid, tolazamid,
asetoheksimid, dan klorpropamid. Generasi 2 terdiri dari
glibenklamid, glipizid, glikazid, dan glimiperid. Mekanisme kerja
dari obat golongan ini adalah merangsang sekresi insulin dari
granul sel-sel beta pankreas, maka dari itu obat ini sering juga
disebut sebagai secretagogues.5 Obat ini akan berinteraksi dengan
ATP-sensitiv K channel pada sel-sel beta pankreas yang akan
menyebabkan depolarisasi membran, sehingga membuka kanal Ca.5,22
Dengan terbukanya kanal Ca, maka Ca++ akan masuk ke sel beta, dan
merangsang pengeluaran insulin dari granula yang berisi insulin.
Pada penggunaan jangka panjang atau dosis yang besar dapat
menyebabkan hipoglikemia.5,22 Berbagai sulfonilurea mempunyai sifat
kinetik berbeda. Absorbsi melalui saluran cerna cukup efektif.5
Untuk mencapai kadar optimal di plasma, sulfonilurea dengan masa
paruh pendek akan lebih efektif bila diminum 30 menit sebelum
makan.5 Masa paruh dan metabolisme sulfonilurea sangat bervariasi.
Sulfonilurea generasi 2 memiliki potensi hipoglikemia yang 100 kali
lebih besar dari generasi 1. Waktu paruh pada sulfonilurea generasi
2 rata-rata 3-5 jam, sedangkan pada sulfonilurea generasi 1 waktu
paruh berkisar 4-7 jam.5 Meskipun memiliki waktu paruh lebih
pendek, sulfonilurea generasi 2 memiliki efek hipoglikemi yang
cukup panjang yaitu 12-24 jam.5 Maka sering cukup diberikan 1x
sehari. Semua sulfonilurea dimetabolisme di hepar dan diekskresi di
ginjal. Sediaan ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan
gangguan hepar atau ginjal.5Glibenklamid atau biasa disebut
gliburide merupakan salah satu jenis OAD oral golongan sulfonilurea
dengan struktur kimia 5-chloro N-(2-(4-(((cyclohexilamino)
carbonyl) amino) sulfonyl) phenyl )ethyl) 2 - methoxy . Gambar
struktur kimia dapat dilihat lebih jelas pada gambar 2.1.21
Gambar 2.1 Struktur kimia Glibenklamid21Karena merupakan bagian
dari golongan sulfonilurea, maka mekanisme kerja yang dimiliki pun
sama tidak jauh bereda, sebagai secretagogues.5 Glibenklamid
memiliki efek hipoglikemik yang poten (200 kali lebih kuat dari
tolbutamid).20 Waktu paruh pada sulfonilurea generasi 2 rata-rata
3-5 jam.5 Meskipun memiliki waktu paruh lebih pendek, sulfonilurea
generasi 2 memiliki efek hipoglikemi yang cukup panjang yaitu 12-24
jam.5 Maka sering cukup diberikan 1x sehari. Semua sulfonilurea
dimetabolisme di hepar dan diekskresi di ginjal.5 Dosis awal yang
biasa digunakan adalah 2,5 mg/hari dan dosis pemeliharaan rata-rata
5-10 mg/hari yang diberikan sebagai dosis tunggal.20B.
Meglitinid
OAD yang termasuk dalam golongan meglitinid adalah repaglinid
dan nateglinid. Mekanisme kerja meglitinid hampir sma dengan
sulfonilurea, yaitu merangsang insulin dengan menutup kanal K yang
ATP-independent di sel beta pankreas.5 Pada pemberian oral
absorbsinya cepat dan kadar puncak dicapai dalam waktu 1 jam. Waktu
paruhnya 1 jam, maka harus diberikan lebih dari 1 kali dalam
sehari, sebelum makan. Obat ini dimetabolisme di hati dan ginjal.
Efek samping utama adalah hipoglikemi dan gangguan saluran
pencernaan. 5C. Biguanid
Terdapat 3 jenis OAD dari golongan biguanid yaitu : fenformin,
buformin, dan metformin. Namun dari ketiga obat ini yang paling
sring digunakan adalah metformin. Mekanisme kerja dari biguanid
tidak merangsang sekresi insulin maupun menyebabkan hipoglikemi.
Metformin menurunkan produksi glukosa di hepar dan meningkatkan
sensitivitas jaringan otot dan adipose terhadap insulin. Hal ini
terjadi karena adanya aktivasi kinase di sel. Metformin oral akan
mengalami absorbsi di saluran cerna, dalam darah tidak terikat
protein plasma, ekskresi melalui urin dan waktu paruhnya 2 jam.
Obat diminum pada saat makan.5Efek samping yang dapat timbul adlah
hampir 20% dari pengguna metformin mengalami mual, muntah, diare,
dan kecap logam (metalic taste). Obat ini tidak boleh diberikan
pada ibu hamil, pasien dengan penyakit hepar berat, pasien dengan
penyakit ginjal yang disertai uremia dan penyakit jantung kongestif
juga penyakit paru dengan hipoksia kronik.5D. Penghambat Enzim alfa
Glioksidase
Obat golongan penghambat enzim a-glikosidase ini dapat
memperlambat absorpsi polisakarida (starch), dekstrin, dan
disakarida di intestin.5 Dengan menghambat kerja enzim
a-glikosidase di brush border intestin, dapat mencegah peningkatan
glukosa plasma pada orang normal dan pasien DM.5 Karena kerjanya
tidak mempengaruhi sekresi insulin, maka tidak akan menyebabkan
efek samping hipoglikemia. 5 Akarbose dapat digunakan sebagai
monoterapi pada DM usia lanjut atau DM yang glukosa postprandialnya
sangat tinggi. 5 Obat golongan ini diberikan pada waktu mulai
makan, dan absorpsi buruk. 5 Akarbose merupakan oligosakardia yang
berasal dari mikroba, dan miglitol suatu derivat desoksi
nojirimisin, secara kompetitif juga menghambat glukomilase dan
sukrase, tetapi efeknya pada a-amilase pankreas lemah. 5 Kedua
preparat dapat tipe 2 dengan hiperglisemia yang hebat dapat
menurunkan HbA1c secara bermakna. 5 Efek samping yang bersifat
dose-dependent, al.malabsorpsi, flatulen, diare, dan abdominal
bloating. 5 Untuk mengurangi efek samping ini sebaiknya dosis
dititrasi. Akarbose paling efektif bila diberikan bersama makanan
yang berserat, mengandung polisakarida, dengan sedikit kandungan
glukosa dan sukrosa. 5E. TiazolidinedionThiazolidinediones
merupakan aktivator Peroxisome Ploriferator-Activated Receptorgamma
(PPAR gama) yang poten yang mempunyai efek baik pada metabolisme
karbohidrat maupun lemak, disamping dapat menghambat pembentukan
TNF alfa dan inhibitor plasminogen aktifator -1 (PAI-1).5
Pioglitazone yang merupakan golongan Thiazolidinedione.
Pioglitazone, suatu obat anti-hiperglikemia oral merupakan golongan
Thiazolidinesiones, yakni suatu aktivator PPAR gamma yang poten
yang bekerja melalui ekpresi gen yang mengatur metabolisme
karbohidrat dan lemak tanpa merangsang sekresi insulin pankreas.
Secara klinis pioglitazone mempunyai keuntungan dibandingkan obat
hipoglikemik oral lainnya karena disamping dapat menurunkan gula
darah puasa, HbA1C, dan insulin puasa, juga dapat memperbaiki
resitensi insulin, menurunkan trigliserida serta meningkatkan kadar
kolesterol HDL. 52.2Hormon Insulin2.2.1Sifat Kimia dan Sintesis
Insulin
Insulin merupakan protein yang memiliki struktur terdiri atas
dua rantai asam amino, yang dihubungkan satu sama lain oleh ikatan
disulfida.23 Struktur insulin yag lebih jelas dapat dilihat pada
gambar 2.1
Gambar 2.1 Struktur Insulin24Insulin disintesis oleh sel sel
beta pankreas dengan cara yang mirip dengan sintesis protein.17,24
Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor
hormon insulin) pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan
enzim peptidase, preproinsulin mengalami pemecahan sehingga
membentuk proinsulin, yang kemudian dihimpun dalam
gelembung-gelembung dalam sel tersebut. Proinsulin akan diurai
menjadi insulin dan peptida yang keduanya telah siap untuk
disekresikan.242.2.2Pembentukkan dan Sekresi InsulinSeperti yang
telah dibahas pada poin sebelumnya, sintesis insulin dimulai dalam
bentuk preproinsulin pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan
bantuan enzim peptidase, preproinsulin akan dipecah menjadi
proinsulin yang kemudian akan dihimpun atau disimpan pada gelembung
atau vesikel dalam sel tersebut.24Setelah disintesis, maka insulin
akan disekresikan. Sekresi insulin dapat terjadi ketika kadar
glukosa darah meningkat, konsumsi obat obatan tertentu, dll.
Mekanisme sekresi insulin terdiri dari beberapa tahap. Tahap
pertama adalah glukosa melewati sel. Untuk dapat melewati sel beta
pankreas, dibutuhkan Glucose Transport (GLUT). GLUT adalah senyawa
asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berfungsi
sebagai `kendaraan` pengangkut glukosa dari luar kedalam sel. Tahap
selanjutnya adalah proses glikolisis yang akan mengasilkan atau
membebaskan molekul ATP. Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan
untuk mengaktifkan penutupan channel K pada membran sel yang akan
menyebabkan terbukanya channel Ca sehingga menyebabkan sekresi dari
vesikel vesikel yang mengandung insulin.24
Gambar 2.2 Sekresi Insulin (Kramer 95)242.2Kombucha Coffee
Kopi merupakan salah satu bahan minuman yang tidak mengandung
alkohol, sebagai bahan campuran permen, dan sebagai market bagi
praktek praktek kedokteran. Ditinjau dari segi pemanfaatannya
minuman kopi dapat merangsang pernafasan, menghilangkan rasa
kantuk, sebagai penyegar badan dan pikiran. Oleh karena itu minuman
kopi merupakan salah satu minuman yang banyak digemari orang di
seluruh dunia, biasanya dihidangkan dalam kondisi yang segar. Namun
kini telah berhasil adanya minuman kopi yang dihidangkan dalam
bentuk fermentasi dengan inokulum Kombucha yang kemudian dikenal
dengan Kombucha coffee (KC).9
Gambar 2.3 jamur kombuchaDari fermentasi cairan kopi ini
diperoleh dua macam produk yaitu nata dan cairan kopi hasil
fermentasi yang disebut dengan Kombucha Coffee (KC) kandungan
senyawa yang terkandung tidak jauh berbeda dari kopi, karena kopi
merupakan bahan dasar dari pembuatan KC ini. Senyawa yang
terkandung diantaranya kafein yang merupkan akaloid xanthin, asam
klorogenat, tanin, katekin, dan alkohol.9.10
Cairan kopi diperoleh dari kopi bubuk yang diseduh dengan air
panas yang menyebabkan semakin banyaknya senyawa yang terekstraksi.
Senyawa - senyawa tersebut berasal dari bubuk kopi yang dikonsumsi
sebagai minuman.9
Gambar 2.4 Kombucha Coffee2.3Kerangka PemikiranPenyakit DM dapat
disebabkan oleh adanya gangguan sekresi insulin maupun gangguan
pada sensitivitas reseptor insulin. Hal ini dapat terjadi ketika
terjadi ketidakseimbangan antara suplai dan pengeluaran energi,
sehingga terjadi penumpukkan asam lemak dalam darah yang akan
menyebabkan penurunan penggunaan glukosa di otot dan jaringan
lemak. 14,15 Kondisi tersebut menyebabkan gangguan metabolisme
glukosa yang pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya
hiperglikemia yang akan memicu terjadinya DM.15Untuk memperbaiki
keadaan ini dibutuhkan suatu penatalaksanaan yang sesuai. Salah
satu penatalaksanaan DM adalah dengan pemberian medikamentosa.
Untuk OAD oral yang diberikan adalah golongan sulfonilurea yaitu
glibenklamid, dan untuk pengobatan yang berasal dari tumbuhan akan
diberikan kopi fermentasi atau KC secara oral. Efek dari pemberian
OAD dan KC adalah meningktkan sensitivitas reseptor insulin dan
mempengaruhi peningkatan sekresi insulin, maka diharapkan akan
menurunkan kadar glukosa darah pada penderita DM.Bagan kerangka
pemikiran
sel beta pankreas
Hiperinsulinemia ( gangguan sensitivitas insulin
Kadar gula darah meningkat ( DM
Pemberian KC
Gangguan sekresi insulin
Pemberian glibenklamid
Sekresi insulin / sensitifitas insulin membaik
Kadar gula darah dapat terkontrol dan kembali normal
Peningkatan sensitifitas insulin dan peningkatan sekresi
insulin
Peningkatan sekresi insulin
7