Kombinations-Therapie · PDF filePeritonitis 2/8 5/9. Antimykotische Kombinations-Therapie Ampho B plus Flucytosin

Antimykotische Kombinations-Therapiebei systemischen Pilzinfektionen

Gudrun Just - Nübling

Zentrum der Inneren Medizin - InfektiologieJohann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

Invasive Pilz-InfektionenErhebliche Zunahme weltweit

Gründe: steigende Zahl Organ- und KM-transplantierter Patientenaggressive Chemotherapie bei LeukämieIntensivmedizinische MaßnahmenAbdominal-ChirurgieAIDS

Candida-Infektionen am häufigstenvierthäufigster Erreger im Blut (Edmond, CID 1999)

Mortalität ca. 40 % bei C. glabrata 49 % (Gumbo, Medicine 1999)

Aspergillus-InfektionenVor allem bei langdauernder Neutropenie, Umweltfaktoren wichtig !Therapie-Versager: 57 % pulmonal 79 % disseminiert 85 % ZNS

Systemisch wirksame Antimykotika

Polyen Amphotericin B Deoxycholat

Neuere Präparationen• Liposomales Ampho B (Ambisome®)• ABCD (Amphocil®)• ABLC (Abelcet®)

PyrimidinMiconazol (Daktar®)Ketoconazol (Nizoral®)Fluconazol (Diflucan®)Itraconaazol (Sempera®)Voriconazol (Vfend®)

Imidazole

Echinocandin MK-0991 (Caspofungin®)

5-Fluorocytosin (Ancotil®)

Neue Antimykotika

Triazol-Derivate

Echinocandine

Polyen

Posaconazol (Schering)Ravuconazol (BMS)

FK 463 (Fujisava)Ly 303366 (Versicor)

Liposomales Nystatin (Avonex)

Angriffsorte von Antimykotika in der Pilz-Zelle

Antimykotische TherapieFaktoren für erfolgreiche Therapie

Pilzart

in-vitro-Resistenz

Immunologische Abwehrlage des Patienten

Begleiterkrankungen

Toxizität der Antimykotika

Medikamenten-Interaktionen

Antimykotische KombinationenPotentielle Vorteile

• Additive / synergistische Aktivität (fungizider Effekt)

• Erweiterung des Wirkungsspektrums

• Kombination verschiedener pharmakologischer Eigenschaften

• Vermeidung von Resistenz-Entwicklung

• Dosis-Reduktion bessere Verträglichkeit

Hauptziel: Senkung der Mortalität

Antimykotische Kombinations-Therapie

Beeinflussende Faktoren

• Methode der Testung(z.B. Inokkulum, Temp., Medium, Bebrütungsdauer)

• Unterschiedliche Spezies

Prüfung der Effektivität

in vitroin vitroin vitroin vitro

• Tierart (Maus, Ratte, Kaninchen) Pharmakologie im TierImmunabwehr

im Tierim Tierim Tierim Tier----modellmodellmodellmodell

• Manifestation der InfektionImmunologische AbwehrlageBegleitmedikation, -erkrankung beim

MenschenMenschenMenschenMenschen

Wechselwirkung der Antimykotika in vitro

Spezies Amph B 5FC+ 5FC + Rifampicin + Azole + Azole (FLU)

Kryptokokkus Syn / Indiff Syn Ant Syn / Indiff

Aspergillus Syn / Indiff Syn Ant Indiff

Candida Syn / Indiff Syn Ant Syn / Indiff*

Polak 1999

Kein antagonistischer Effekt bei hydrophilen Azolen (Flu)*

Schewen et al. (1995), Antimicrob Agents Chemother

Antimykotische Kombinationen- in vitro-

• ‘Checker board‘ - Technik 10 A. fumigatus Stämme

Kombination Wirkung

MK + Ampho B synergistisch

FK + Ampho B synergistisch

VCZ + FK additiv

VCZ + MK additiv

VCZ + Ampho B indifferent

Echinocandin in Kombination mit Polyen oder Azol ist effektiver

Manavathu et al. (2001) IDSA, San Francisco, USA

Neue antimykotische Kombinationen- in vitro -

• Caspofungin plus Ampho Bkein Antagonismus gegenüber C. albicans, C. neoformans, A. fumigatus

K. Bartizal et al.Antimicrob Agents Chemother Nov. 1997

• Caspofungin plus Ampho B oder Fluconazole Steigerung der Effektivität der Kombinationgegenüber C. neoformans

S.P. Franzot et al.Antimicrob Agents Chemother Feb. 1997

Antimykotische Kombinations-Therapieim Tiermodell

Candidose Kryptokokkose Aspergillose

5FC + Amph B Add / Syn Add / Syn Indiff / Add / Syn

5FC + Itra Indiff / Add / Syn Indiff / Add Indiff / Add / Syn

5FC + Flu Indiff /Add / Syn Indiff / Add / Syn Indiff

Amph B + Itra Indiff / Ant Add / Syn Ant /Indiff / Syn

Amph B + Flu Ant / Indiff Add / Syn Indiff / Ant / Syn

5FC + Amph B + Itra Ant / Indiff / Add Indiff / Add Ant / Indiff

5FC + Amph B + Flu Ant / Indiff / Add Indiff / Add / Syn

Ant = antagonistisch Syn = synergistisch Add = additiv Indiff = indifferent

Polak 1999

Caspofungin versus Caspofungin plus Voriconacol- Tiermodell -

• Neutropenische Meerschweinchen mit systemischer Aspergillus-Infektion

• Therapie: 7 Gruppen mit je 12 Tieren

i.p. Caspo 1 mg / kg / di.p. Caspo 2.5 mg / kg / doral Vori 5 mg / kg / di.p. Ampho B 1.25 mg / kg / dKontrolle

± oral Vori 5 mg / kg / d

• Therapie-Dauer: 5 Tage

W.R. Kirkpatrick et al.: Antimicrob Agents Chemother, Aug. 2002, p 2564-2568

Caspofungin versus Caspofungin plus Voriconacol- Tiermodell (12 Tiere pro Gruppe) -

W.R. Kirkpatrick et al.: Antimicrob Agents Chemother, Aug. 2002, p 2564-2568

Gruppe Mortalität Positive Kulturen (mg/kg/d) Leber Lunge Niere Gehirn irgendein Organ

Kontrolle 12 12 12 12 12 12

Caspo (2.5) 6 11 10 10 9 12(1.0) 4 12 8 9 7 12

Caspo (2.5) + Vori (5.0) 0 3 2 4 2 5

Caspo (1.0) + Vori (5.0) 0 3 2 2 1 3

Vori (5.0) 0 6 8 8 3 12

Ampho B (1.25) 3 8 6 8 4 11

Antimykotische Kombinations-TherapieAmpho B plus Flucytosin

schweren Candida - Infektionen wie:Endokarditis Peritonitis Meningitis Sepsis Endophthalmitis

Standard-Therapie bei:

Guidelines from IDSA, CID 2000

Fluconazol versus Ampho B plus Flucytosin • Systemische Candida-Infektionen bei Intensivpatienten

Ergebnis:

Bessere Verträglichkeit von Fluconazol

• 36 Patienten je Gruppe

• Prospektive, randomisierte Studie

• Fluconazol i.v. 200 mg (loading dose 400 mg)versus Ampho B 1.0-1.5 mg / kg / Tag

5‘FC 3x 2.5 g / Tag

M Abele-Horn, Infektion 1996

ResponseFluco AB/5‘FU

Pneumonie + Sepsis 18/28 17/27Peritonitis 2/8 5/9

Antimykotische Kombinations-TherapieAmpho B plus Flucytosin

schweren Candida - Infektionen wie:Endokarditis Peritonitis Meningitis Sepsis Endophthalmitis

Standard-Therapie bei:

Aspergillus - Meningitis

Kryptokokken - Meningitisbzw. schwere Infektionen ohne ZNS-Befallbei immunsupprimierten Patienten

Guidelines from IDSA, CID 2000

Antimykotische Kombinations-TherapieFlucytosin plus Fluconazol

Kryptokokken - MeningitisVerbesserung der Heilungsrate (75%) bei AIDS-Patienten im Vergleich zum historischen Kollektiv R.A. Larsen, CID 1994

Signifikant höhere Effektivität der Kombination bei ugandischen AIDS-Patienten in randomisierter Studie Mayanja-Kizza, CID 1998

Zugabe von Amphotericin B (Triple-Komb.)Heilung bei 36 / 40 AIDS-Patienten Eigene Daten

Invasive Candida-InfektionChirurg. Patienten-Kollektiv, randomisierte Studie (n=26)

schnellere Erregerelimination mit der Kombination, gleiche Heilungsrate Kujath et al., Infektion 1993

Antimykotische Kombinations-Therapiemit Flucytosin bei 306 Patienten

5-FC (Monotherapie) n = 55-FC + AB n = 2185-FC + (AB LipoAB) n = 75-FC + LipoAB n = 205-FC + FLU n = 335-FC + (FLU AB) n = 15-FC + ITRA n = 45-FC + AB + FLU n = 105-FC + LipoAB + FLU n = 35-FC + AB + ITRA n = 15-FC + LipoAB + ITRA n = 15-FC + FLU + KETO n = 15-FC + (AB FLU) n = 15-FC + AB + FK463 n = 1

Flucytosin-Anwendungsbeobachtung in Deutschland

Antimykotische Kombinations-TherapieNeue Kombinationen

• Ampho B plus Fluconazol (n=107) versus Fluconazol (n=104)

bei Candidämie, prosp. randomisierte Studie

Schnellere Sterilisierung der BK, gleiche Mortalität Rex et al. ICAAC, J-681a

• Ampho B (n=10) versus Ampho B plus Itraconazol (n=11)

bei invasiver Aspergillose, retrospektive Studie

höhere Heilungsrate mit Kombination (82%) vs. Mono-Tx (50%)

Popp et al. (1999), Int J Infect Dis

Antimykotische Kombinations-TherapieNeue Kombinationen

• Caspofungin plus Itraconazol2 Pat. mit invasiver Aspergillose (1x A. terreus, 1x Salvage)

Erfolgreiche Behandlung M.A. Rubin, CID 2002

• Caspofungin plus ItraconazolPatientin mit Diabetes und metastasierendemPankreas-Karzinom nach Chemothertapie, schwereprogrediente kutane Paecilomyces lilacinus-Infektion,Non-Response auf Itra alleine

Erfolgreiche Behandlung A. Safdar, CID 2002

Caspofungin plus liposomales Ampho Bbei refraktärer Aspergillus-Pneumonie

• 14 hämatologische Patienten mit Aspergillus-Infektion der Lunge (2 Pat. gesichert 12 Pat. Verdacht)1 Patient gleichzeitig C. tropicalis-Fungämie

• AML n=9 ALL n=2 biphenotypische Leukämie, CLL, MDS je n=1

• Initiale Therapie: Ampho B n=6lipo Ampho B n=8Ampho B + Itra n=5

• Mediane Dauer der initialen Ampho B-Therapie 15 (4-64) Tage

Ergebnis: komplette/partielle Heilung 57 % (8/14)4 Pat. nahezu völlige Remission Mediane Dauer der Kombination 23 (9-48) Tage

Aliff T, et al.: ASH 2001 Abstract 1381

Antimykotische Kombinations-TherapieWichtiges Forschungsziel

Prüfung des Konzepts

der

antimykotischen Deeskalations-Therapie

bei schwer behandelbaren Pilz-Infektionen