KOLESTAZLI HASTAYA YAKLAŞIM - Prof Dr Sema Aydoğdusemaaydogdu.com/.../akademik/fileskolestazli-hastaya-… ·  · 2015-03-31sentez düzeyini belirlerler. Enterohepatik dolaşıma

KOLESTAZLI HASTAYA YAKLAŞIM Prof. Dr. Sema AYDOĞDU

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı

Organ Nakil Merkezi Çocuk Karaciğer Nakil Programı

TANIMLAMA Safra yapımı ve ekskresyonu karaciğerin en temel fonksiyonlarından biridir. Safra içerik

olarak safra tuzları (%41), konjuge (direk) bilirubin (%1), kolesterol (%3), fosfolipidler (%17),

proteinler (%7), su ve elektrolitlerden (%31) oluşur. Ayrıca bazı hormon ve ilaçlar için de

önemli bir atılım yoludur. Safra yapımı (intrahepatik tip) veya ekskresyonunun (tıkanma tipi) azalmasıyla oluşan patolojik süreç KOLESTAZ olarak tanımlanmaktadır. Kolestaz bir hastalık adı değildir. Çok farklı karaciğer hastalıklarının önemli bir klinik belirtisidir. Safra asitlerinin hepatosite alındığı sinusoidal membrandan, bağırsağa ulaştıkları son nokta,

duodenum ampulla Vater’i arasında yer alan sorunlarla ilişkilidir (Resim-1). Biyokimyasal olarak direk bilirubin seviyesinin 2 mg/dL’nin üzerinde veya total bilirubinin %20’sinden fazlası olması durumudur ve miks hiperbilirubinemi ile karakterizedir. Her türlü sarılık tablosu sadece total bilirubin ile değil, total ve direk bilirubinle birlikte

değerlendirilmelidir. Kolestaz klinik olarak skleralarda sarılık (subikter, ikter), idrar renginde

koyulaşma ve dışkı renginde açılma (akolik dışkı) ile tanınır. Bağırsaktan sterkobilinojen

şeklinde atılamayan direk bilirubin böbrekten idrar yoluyla atılır ve dışkı renksizleşirken idrar

koyulaşır. Bu tabloya giderek hepatomegali, sürecin kronikleşmesiyle biliyer siroz ve sirozun

çeşitli komplikasyonları eklenir.

Resim-1. SAFRANIN YOLCULUĞU Başlangıç: Hepatosit Sinusoidal Membranı, Safra Kanalcığı, Büyük Safra Kanalları,

Ortak Kanal, Koledok, Son Durak: Duodenumda Ampulla Vater ve İnce Bağırsak

SAFRA OLUŞUMU ve PRİMER, SEKONDER SAFRA ASİTLERİ Kolik ve kenodeoksikolik asit primer safra asitleri olarak adlandırılır. Kolesterolden

sentezlenmeleri nedeniyle kolesterol homeostazında önemli rol oynarlar. Safra asit sentezi,

son yıllarda tanımlanan, nükleer reseptör farnesoid X tarafından düzenlenir. Primer karaciğer

hastalığı olmaksızın enfeksiyöz, toksik vb. süreçlerin nükleer reseptör farnesoid X

ekspresyonunu etkileyerek kolestaza neden olduğu kabul edilmektedir. Mikrozomal, sitozolik

ve perokzizomal süreçler sonunda sentezlenen yağda eriyebilir primer safra asitleri taurin ve

ağırlıklı glisinle konjuge edilerek suda eriyebilir hale gelirler. İnsanlarda ayrıca fizyolojik ve

patolojik süreçlerde çalışan mitokondriyal alternatif sentez yolları da saptanmıştır.

Resim-2. HEPATOSİT SİNUSOİDAL MEMBRAN SAFRA ASİT TAŞIYICILARI VE İKİ

HEPATOSİT ARASINDA YER ALAN SAFRA KANALCIĞI VE TAŞIYICI SİSTEMLERİ

Konjuge safra tuzları (Na+ bağlı safra asitleri) kanalikuler membrandan ATP bağımlı BSEP

taşıyıcı sistemi ile safra kanalına geçerler (Resim-2). Bu süreçte, tümü ATP bağımlı olmak

üzere, fosfolipidler MDR3, konjuge bilirubin MRP2, katyonik organik bileşikler MDR1, anyonik

organik bileşikler MOAT taşıyıcı sistemleri ile safraya geçerler. Küçük safra kanallarında

izotonisiteyi oluşturacak şekilde su, elektrolit ve özellikle HCO3 salınım ve geri emilim

süreçlerinden sonra olgunlaşan safra büyük kanallardan proksimal ince bağırsağa ulaşır.

Duodenuma geçen primer safra tuzları bakteriyel peptidazların etkisi ile sekonder safra

asitleri olarak adlandırılan deoksikolik ve litokolik aside dönüşürler. Kolik asitten deoksikolik,

kenodeoksikolik asitten litokolik asit oluşur. Litokolik asit kolestatik hastalıkların primer safra

asididir, diğer bir deyişle karaciğere en toksik safra asididir. Bağırsağa geçen safra asitlerinin

%95’i enterohepatik dolaşımla portal ven üzerinden hepatosite geri dönerler ve safra asit

sentez düzeyini belirlerler. Enterohepatik dolaşıma girmeyen safra tuzlarının çok küçük bir

kısmı sistemik dolaşıma geçerken büyük bir kısmı dışkı ile atılır.

GEÇİCİ NEONATAL KOLESTAZ (FİZYOLOJİK KOLESTAZ)

HEPATOSİT

Sinusoidal Membran

Safra Kanalcığı

Zamanında doğmuş sağlıklı bir yeni doğan safra asit metabolizması ve transportu açısından

yeterince olgun değildir. Serum safra asitleri kolestatik hastalıklı bir erişkinin düzeyindedir ve

bu durum geçici neonatal kolestaz veya fizyolojik kolestaz olarak adlandırılmaktadır.

Fizyolojik kolestaz prematür, düşük doğum kilolu veya hastalıklı yeni doğan bebeklerde daha

da belirgindir. Bu durumda sarılık 3-4 aya kadar uzayabilir. Hepatomegalinin düzelmesi ise

bir yılı bulabilir. Bu bebekler çoğunlukla neonatal hepatit olarak yanlış tanı alırlar. Ancak safra

asit metabolizması ve transport sistemlerinin giderek olgulaşması ile süreç tamamlanır ve

bebek tamamen normale döner. Başlangıçta konulmuş ciddi tanılar da geçersizleşir.

FİZYOLOJİK KOLESTAZ NEDENLERİ (Tablo-1) Yeni doğanda sinusoidal membranın safra asitleri taşıyıcı protein ekspresyonları yetersizdir.

Bu durum bir yandan safra asitlerinin hepatosite alınımını güçleştirir, diğer yandan da geri

kaçışa yol açar. Safra asitlerinin periportal hepatositlerden geri alınımı için periportal ve

santral ven arasında olması gereken lobul içi basınç farkı henüz oluşmamıştır ve safra asit

alımı yetersiz düzeydedir. İleumdan safra asitlerinin aktif geri emilimi de yetersizdir.

Jejunumdan ise önemli ölçüde pasif geri emilim vardır. Bu durum ileal emilim düzeyine bağlı

sinusoidal taşıyıcı protein ekspresyonunu daha da azaltır. Geri emilimin azalması hepatositte

safra asit sentezinde artışa ve kolestazın ağırlaşmasına neden olur. İntrauterin 12. haftada

başlayan safra asit sentezinde primer safra asitlerinin (kolik ve kenodeoksikolik asit) oranı

farklıdır ve bu durum yeni doğan bebekte de devam eder. Trofik etkili kolik asit düzeyinin

düşük olması safra akımında azalmaya yol açar. Sentezin immatüritesi, erişkin kolestazında

saptanan, atipik safra asitlerinin ( 3-β-hidroksi-5-Δ-kolenoik asit vb.) oluşumuna ve safra asit

atılımının bozulmasına neden olur. Hepatosit içi safra asitlerinin taurin ve glisinle

konjugasyonu da yetersizdir. Ayrıca safra asit havuzunun dağılımı post-natal 5. güne kadar

erişkinin tersidir. Safra asitlerinin %85’inden fazlası hepatositte, sadece %10’u intestinal

lümendedir. Bu farklılık safra atılımını sınırlar. Atipik safra asitlerinin hepatositte birikimi

membran ve organel hasarına ve hepatik disfonksiyona neden olur. Parenteral beslenme,

hipoksi, sepsis, uzamış açlık gibi durumların da eklenmesi fizyolojik kolestazın daha da

ağırlaşmasına ve tanısal sorunlar yaşanmasına yol açar.

Tablo-1. Geçici Neonatal Kolestaz (Fizyolojik Kolestaz) Nedenleri

Portal kanla gelen safra asitlerinin hepatosit sinusoidal membranından alınım yetersizliği

Lobül içi periportal ve santral ven basınç farkının yetersiz olması

Safra asit sentezinin kalite ve kantite olarak farklı olması (atipik safra asitleri)

Safra asitlerinin konjugasyon, glukuronidasyon yetersizliği

Safra asitlerinin hepatositten seruma geri kaçışının fazla olması

Safra asitlerinin hepatositten safra kanalına geçişinde yetersizlik

Safra asit havuzunun küçük ve hepatosit ağırlıklı olması

Safra kanalında safra asit konsantrasyonunun düşük olması

Safra asitlerinin ileumdan aktif geri emiliminin yetersiz olması

KOLESTAZIN HEPATOSİT DÜZEYİNDEKİ ETKİLERİ Safra Tuzları: Kolestaz sonucu bağırsağa atılamayan safra tuzları bir yandan hepatositte

birikirken diğer yandan da sinusoidlere ve ardından sistemik dolaşıma geçer. Serum safra

tuzu düzeyinin artışı HİPERKOLEMİ olarak adlandırılmaktadır. Hidrofobik ve güçlü deterjan

etkili safra tuzlarının hücre içinde birikimi, oksidatif stres oluşturarak, hepatositte membran ve

organel hasarına yol açar. Hepatosit membran bütünlüğü bozulur, başta Na+K+ATPaz olmak

üzere taşıyıcı membran proteinleri baskılanır. Serbest radikal oluşumu mikrozomal enzim

inhibisyonu ve mitokondriyal permeabilite artışına yol açar. Mitokondriyal şişme sonucu

oksidatif fosforilizasyon bozulur, sitokrom C sitozol içine kayar ve hepatosit apopitoz ve

nekrozu tetiklenir. Hücre iskeleti ve hücre içi veziküler transport bozulur. Safra kanalcığı

membran hasarı paralitik tip ileusla safranın kanalcık içinde birikimine yol açar (kanalikular

kolestaz). Safra kanalcığı taşıyıcı sistemlerinin inhibisyonu safra içeriğinde değişikliğe ve

hepatotoksisiteye neden olur. Fosfolipidlerin safraya geçememesi biliyer epitelde hasar,

periduktuler inflamasyon ve fibrozise yol açar. Sekonder safra asitleri, özellikle litokolik asit,

oluşan hasarı daha da ağırlaştırır ve hepatik fibrozis oluşumuna katkıda bulunur. Safra

asitlerinin birikimi yeni safra asit sentezini ve enterohepatik dolaşımı azaltır ve sonuçta safra

asit havuzu küçülür. Safra tuzu birikimi karaciğer dışında diğer organları ve biyolojik

membranları da olumsuz etkiler. Ancak en ciddi hasar karaciğerde meydana gelir. Eritrosit

membran hasarı hemolitik anemi ile sonuçlanır. Alt solunum yolu hücre membranlarının

irritasyonu klasik tedaviye dirençli asthma benzeri kliniğe neden olur. Laboratuvar olarak

kanamaya eğilim olmaksızın ciddi burun kanamaları ortaya çıkabilir. Kolesterol: Kolesterolun vücuttan tek atılım yolu safradır. Atılamayan kolesterol hepatositte

birikir, hücre membranında kolesterol artışına ve membran işlev bozukluğuna yol açar. Daha

fazlası sinusoidler üzerinden sistemik dolaşıma geçer, deri, mukoza ve vasküler endotelde

kolesterol depozitleri oluşturur. Konjuge Bilirubin: Kolestaz sürecinde, giderek azalmakla birlikte, bilirubin konjugasyonu

devam eder. İntrahepatik tip kolestazda safra yapım ve atılımındaki bozukluklar nedeni ile

safraya geçemeyen konjuge bilirubin sinusoidlere reflü olur ve sistemik dolaşıma geçer.

Tıkanma tipi kolestazda ise safra kanalcığındaki safra ve beraberindeki konjuge bilirubin

hepatositler arasındaki sıkı dokunma bölgelerinin gevşemesi ile bu aralıklardan sinusoidlere

ve oradan sistemik dolaşıma geçer. Serumda konjuge bilirubin ve özelde delta bilirubin

(biliprotein) düzeylerinde artışa neden olur. KOLESTAZDA ETYOLOJİK NEDENLER

Sorunun Lokalizasyonuna Göre: Kolestaz öncelikle karaciğer içi ve dışı nedenlere göre sınıflandırılmaktadır. Bu başlıklar

altında anatomik, metabolik, vasküler, infeksiyöz, endokrin, otoimmun, kromozomal,

mitokondriyal, toksik ve fulminan zeminde gelişen pek çok hastalık yer almaktadır (Tablo-2).

Tablo-2. Tüm Çocukluk Yaş Gruplarında Kolestaz Nedenleri

KARACİĞER DIŞI NEDENLER Mitokondriyal hepatopatiler

Biliyer atrezi Diğer metabolik hastalıklar Neonatal sklerozan kolanjit Alfa-1 antitripsin yetersizliği Koledok kisti Kistik fibrozis Pankreotikodoudenal bileşke anomalileri Hipopituitarizim Koyulaşmış safra sendromu Konjenital Hipotiroidi Maligniteler (hepatoblastom vb) Neonatal hemokromatozis

KARACİĞER İÇİ NEDENLER Menkes sendromu İdyopatik Neonatal hepatit Hemofagositik lenfohistiositozis Alagille sendromu Parenteral beslenme kolestazı Nonsendromik intrahepatik safra yolları azlığı

Benign tekrarlayıcı intrahepatik kolestaz İnfeksiyöz nedenler Aagenaes sendromu Sepsis (İYE, gastroenterit) Konjenital hepatik fibrozis Sifiliz Caroli hastalığı Toksoplazmozis Listeriozis Metabolik Hastalıklar Konjenital viral infeksiyonlar Tirozinemi Sitomegalovirus Üre siklus defekti (OTC eksikliği) Herpesvirus Wolman hastalığı Koksakivirus Niemann-Pick hastalığı Rubella virus Gaucher hastalığı Hepatit B virus Galaktozemi Parvovirus B 19 Früktozemi HİV 1, 2 Glikojen depo hastalığı tip IV Safra asit metabolizma bozukluğu Kromozomal hastalıklar Zellweger sendromu Trizomi 21 (Down sendromu) PFIC tip 1, 2, 3 Sitrin eksikliği Otoimmun hastalıklar Otoimmun hepatit Safra asit transport hastalıkları Primer sklerozan kolanjit Rotor sendromu Dubın-Johnson sendromu Fulminan Hepatit (HAV,NANBNC, Wilson) Vasküler hastalıklar Diğer Nedenler Budd-Chiari sendromu Konjenital glikolizasyon defekti Perinatal asfiksi Şok, hipoperfüzyon Kardiyak yetersizlik İntestinal tıkanıklık

Konstrüktif perikardit Neonatal lupus ARC sendromu (artrogripozis)

Not: Ülkemizde en sık görülen hastalıklar kırmızı renkle belirtilmiştir.

Yaş Grubuna Göre: Yaş gruplarına göre öncelikli hastalıklar değişkendir. Biliyer atrezi sadece yeni doğan

dönemine özgü bir hastalıktır. Başka hiçbir yaş grubunda görülmez. Metabolik-genetik

hastalıklar sıklıkla süt çocukluğu döneminde ortaya çıkmakla birlikte, genetik ekspresyona

bağlı olarak, erişkinler dahil, her yaş grubunda karşımıza gelebilir. Fulminan hepatitler ise,

bağışıklık sisteminin daha güçlü olması nedeni ile, sıklıkla büyük çocukların sorunudur.

Otoimmun hepatit süt çocukluğu döneminde görülmezken, oyun çocukluğundan itibaren her

yaşta, özellikle okul çağı ve ergenlik döneminde karşımıza gelmektedir. Erişkinlerin

otoimmün kökenli en önemli hastalıkları primer biliyer siroz (karaciğer içi küçük safra yollarını

tutar) ve primer sklerozan kolanjite (büyük safra yollarının hastalığı) çocuklarda pek rastlanmaz.

Çocukların otoimmun karaciğer hastalığı hepatosit kökenlidir (otoimmun hepatit). Kronik viral

hepatit B, ülkemiz erişkinlerinin birincil karaciğer nakil nedenidir (%70). Çocuklarımızda ise

öncelikli viral hastalık fulminan hepatit A’dır (Grafik-1).

Grafik-1. EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programı Tanısal Dağılımı (n=158)

Genetik Alt Yapı ve Coğrafyaya Göre:

Coğrafya ve ırksal nedenler de etiyolojik önceliğin belirlenmesinde önemli rol oynamaktadır.

Örneğin batıda en önemli karaciğer nakil nedenlerinden biri olan alfa-1 antitripsin yetersizliği

ülkemiz için önemli bir sorun oluşturmamaktadır (Tablo-3). Ancak ülkemizde akraba evliliği

oranının %14 (İzmir) – 30 (hatta bazı yörelerde %50) gibi yüksek bir oranda saptanması

otozomal resesif geçişli metabolik hastalıkların daha sık görülmesine yol açmaktadır.

EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programının 1/5’ini metabolik hastalıklar oluşturmaktadır

(Grafik-1). Tirozinemi ve galaktozemi ülkemizde süt çocukluğu döneminin en sık rastlanan

KC içi ve dışı safra yolu hastalıkları (%46)

Biliyer atrezi (%25)

Viral (%4)

Kriptojenik (%5)

İkincil Nakil (%7)

Otoimmun (%9)

Fulminan (%10)

Metabolik (%19)

metabolik hastalıklardır. Daha büyük çocuklarda ise Wilson hastalığı öne çıkmaktadır.

Otozomal resesif geçişli, kısmen metabolik hastalık olarak kabul edilen progresif familyal

intrahepatik kolestaz (PFIC tip1, 2, 3) ülkemizde giderek daha çok tanınmaktadır. Özellikle

zaman zaman gözlenen akolik dışkı nedeni ile biliyer atrezi ile karışabilmekte ve çok şiddetli

kaşıntılara yol açmasıyla diğer kolestatik süreçlerden ayrılmaktadır. Alagille sendromu her

yaştan tüm intrahepatik kolestazlı hastalarda araştırılmalıdır.

Ülkemizin endemik guatr bölgesi olması her türlü hiperbilirubinemide öncelikle konjenital

hipotiroidiyi düşünmemizi gerektirmektedir. Bu nedenle total ve direk bilirubin ile birlikte tiroid

fonksiyon testleri de rutin olarak değerlendirilmelidir.

ÜLKEMİZ ve NEONATAL KOLESTAZ Neonatal kolestaz ayırıcı tanısında öncelikle medikal veya cerrahi tedavi olanakları bulunan

hastalıklar araştırılmalıdır. Ülkemiz koşullarında yaşamın ilk 15 gününü aşan tüm miks hiperbilirubinemili bebeklerde öncelikle dışlanması gereken hastalıklar ekstrahepatik biliyer atrezi, galaktozemi, tirozinemi ve konjenital hipotiroididir. Biliyer atrezi: Neonatal kolestazın ülkemizde ve tüm dünyadaki en sık nedeni, çocukluk çağı

karaciğer nakillerinin de birincil endikasyonu olan ekstrahepatik biliyer atrezidir (Grafik-1).

İntrauterin hayatta başlayıp, doğumdan sonrada devam eden dış safra yollarının ilerleyici

sklerozan inflamasyonu ile karakterlidir. Tanıda gecikme giderek iç safra yollarının da

obliterasyonuna, sekonder biliyer siroza, tablonun hızla kötüleşmesine ve karaciğer naklinin

erkenden, bir yaş altında yapılmasına neden olacaktır. Normal doğum ağırlıklı ve ilk üç ayda

olağan gelişim gösteren kolestazlı bebeklerde öncelikle biliyer atrezi düşünülmelidir. Erken

tanı safra akımının yeniden sağlandığı Kasai (portoenterostomi) operasyonun daha siroz

gelişmeden uygulanmasını sağlayacaktır. Bu nedenle uzamış sarılıklı bebeklerin dışkısı, kan

incelemelerinden önce, daha ilk muayenede mutlak hekim tarafından görülmelidir. Pigmente

dışkı biliyer atrezi tanısını dışlayacaktır. Ülkemizde gerek pratisyen gerekse de çocuk

hekimleri akolik dışkıyı tanımada yetersiz kalmakta ve biliyer atrezi tanısı 7-8. aya kadar

gecikebilmektedir. Sonuç olarak; akolik dışkının gözlendiği her hasta hızla en yakın çocuk

hepatoloji merkezine gönderilmelidir.

Galaktozemi anne sütünü ile beslenmenin en kesin kontrendikasyonlarından biridir.

Tirozinemi ise yaşamın ilk günlerinden itibaren proteinden kısıtlı diyet gerektiren, aksi

takdirde sirozdan hepatosellüler kansere kadar ölümcül komplikasyonlara yol açabilen

protein metabolizma hastalığıdır. Konjenital hipotiroidi ise hem indirek hem de miks

hiperbilirubinemili ile karşımıza gelebilir. Tanı gecikirse ciddi mental gerilik ve boy kısalığına

neden olur. Bu nedenle yaşamın ilk 15 gününden sonra sarılığı süren ve miks

hiperbilirubinemi saptanan yeni doğanlar hızla en yakın çocuk hepatoloji merkezine sevk

edilmelidir. Bu aşamada bebeği ilk gören hekimin sadece total bilirubin değil total ve direk bilirubini birlikte istemesi büyük önem taşımaktadır.

İDYOPATİK NEONATAL HEPATİT Neonatal kolestaz ayırıcı tanısında 1980’ler öncesi %60-70 oranında yer alan bu antite

günümüzde %15-20’lere gerilemiştir (Tablo-3). Yeni doğan karaciğerinin her türlü hasara dev

hücre oluşumu ile yanıt vermesi ve yaşamın ilk 3 ayında yapılan karaciğer biyopsilerinde bu

görünümün egemen olması neonatal dev hücreli hepatit tanısının yüksek yanlış pozitifliğini

ortaya çıkarmıştır. Bugün artık moleküler-genetik tanı olanakları ile biliyoruz ki; bu başlık

altında daha önceleri tanınamayan primer safra asit sentez hastalıkları, progresif familyal

intrahepatik kolestaz (PFIC), familyal hemofagositik lenfohistiositosiz (FHLH), neonatal

sklerozan kolanjit, sendromik veya nonsendromik intrahepatik safra yolları azlığı, neonatal

hemokromatozis, sitrin eksikliği gibi metabolik-genetik hastalıklar ve geçici neonatal kolestaz

yer almaktadır. Günümüzde var olan tüm tanı olanakları ile adlandırılamayan ve özellikle

düşük doğum kilolu bebeklerde gözlenen neonatal kolestazın ayırıcı tanısında fizyolojik

kolestaz ve idyopatik neonatal hepatit öncelikli etiyolojik nedenlerdir.

Tablo-3. USA ve EGEÜTF verilerine göre neonatal kolestaz nedenleri

Neonatal Kolestaz Nedenleri

USA (%)

EGEÜTF

(%) Biliyer atrezi

25

30

Kalıtsal kolestatik hast. (PFIC. Alagille send.) 25 24 Metabolik kolestatik hastalıklar 20 18 İdyopatik neonatal hepatit 15 20 Alfa-1 antitripsin eksikliği 10 1 TORCH enfeksiyonları 5 4 Diğer kolestatik hastalıklar (FHLH, TPN vb.) 3

KOLESTAZDA KLİNİK BULGULAR Kolestazın Birincil Klinik Bulguları: Üç ana başlıkta toplanır: 1. Öncelikle deri ve mukozalarda, total bilirubin 2-5 mg/dL’nin üstüne çıktığında skleralarda

belirginleşen ve çoğunlukla ilk fark edilen bulgulardan biri olan sarılık

2. Direk bilirubin atılımına bağlı koyu çay rengi idrar (ilk fark edilen diğer bir bulgu)

3. Safranın bağırsağa geçemediği durumlarda soluk, camcı macunu renginde dışkılama.

Etiyolojik neden ve kolestazın kronikleşmesi 3 ana klinik bulgu dışında daha farklı ve zengin

klinik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar.

Diğer Klinik Bulgular: Yeni doğan kolestazında huzursuzluk, beslenme güçlüğü, kusma ve

hatta konvülsiyon gibi belirtiler tirozinemi, galaktozemi vb. metabolik hastalıkları veya

jeneralize infeksiyonu (sepsis, İYE, ürosepsis) işaret edebilir.

Resim-3. ALAGİLLE SENDROMLU BEBEKLER VE KELEBEK VERTEBRA

Geniş alın, gözlerin ayrık ve derinde lokalizasyonu, küçük alt çene ile birlikte vertebral

(kelebek vertebra), kardiyak anomaliler (VSD, periferik pulmoner stenoz) Alagille sendromunu

düşündürür (Resim-3). Ailesel intrahepatik kolestazın önemli nedenlerinden biri olan bu

sendrom Jagged 1 gen defektine bağlı sendromik safra duraklaması ile karakterizedir.

Genetik geçişin otozomal dominant veya X’e bağlı olabileceği düşünülmektedir. Diğer

dismorfik bulgular kromozomal anomalileri işaret edebilir (trizomi 18, 21).

Organomegali

Kolestazın en standart bulgularından biridir. Öncelikle hepatomegali gelişir. Kolestatik

sürecin kronikleşmesi giderek siroza, portal hipertansiyona ve splenomegaliye neden olur.

Metabolik-genetik hastalıklar portal hipertansiyon olmaksızın normalden biraz daha sert

karaciğer ve dalak büyüklüğüne neden olabilir. Biliyer atrezi ise yaşamın ilk iki ayı içinde

gelişen sekonder biliyer siroz nedeniyle oldukça sert, kenarı düzensiz, yüzeyi pürtüklü, diğer

tüm kolestaz nedenlerinden daha ciddi hepatomegaliye yol açar. Geçici neonatal kolestaz

normal kıvamda, düzgün kenarlı hepatomegali ile karşımıza gelir. Tüm bu klinik bulgular

kesin tanı için diğer laboratuvar verileri ile birlikte yorumlanmalıdır.

Kaşıntı Kronik intra ve ektrahepatik kolestazın sık rastlanan ve yaşam konforunu en fazla bozan

belirtilerinden biridir. Şiddeti günlük aktiviteyi etkilemeyen düzeylerden, gece uyutmayan,

intihara yol açabilecek düzeylere kadar değişir. Nasıl oluştuğu tam bilinmemekle birlikte,

myelinize olmamış subepidermal serbest sinir uçlarının hiperkolemi (serum safra tuzu artışı)

sonucu uyarılması en sorumlu mekanizma olarak kabul edilmektedir. Son yıllarda santral

nörojenik mekanizmalar ve opioid reseptör sistemleri üzerinde çalışılmaktadır. Kolestazda

opioid reseptör düzeyleri azalır ve methionin enkefalin, lösin gibi kan-beyin bariyerini

geçebilen endojen opioidlerin serum düzeyleri yükselir. Preliminer çalışmalar

antihistaminiklere yanıtsız kolestaz kaşıntısında naloksan, nalmefen gibi opioid reseptör

antagonistlerinin tedavi edici etkilerini ortaya koymaktadır. Bu veriler, periferik ağrının aferent

yolu opioid reseptörlerinin uyarılmasında safra tuzlarının etkisini de ortaya koymaktadır.

Resim-4. KRONİK KAŞINTILI HASTALARDA EKSKORİASYON VE LİKENİFİKASYON

Kaşıntı deride ekskoriasyonlar, ikincil enfeksiyonlar, uyku bozukluğu, dikkat eksikliği, okul

başarısında düşüklük, hiperkinezi ile enerji kaybı ve giderek malnütrisyon gelişimi gibi yan

etkilere sahiptir. Kronik kaşıntı eller, ayaklar, kaşınan bölgelerde derinin kalınlaşmasına

(likenifikasyon), vitiligo benzeri lokal renk açılmalarına neden olur (Resim-4). Çocukluk çağı kolestatik hastalıkları içinde en fazla kaşıntıya yol açanlar, serum total/direk bilirubin

düzeylerinden bağımsız olarak Alagille sendromu ve PFIC tipleridir. Bazı biliyer atrezili

hastalarda da yüksek serum total/direk bilirubin düzeylerinde kaşıntı ortaya çıkabilmektedir.

Tüm dekompanze sirozlu hastalarda total bilirubin düzeylerinin 40-60-80 mg/dL gibi çok

yüksek düzeylere ulaşması, her türlü tıbbi tedaviye dirençli ciddi kaşıntıya neden olmaktadır.

Hiperlipidemi Kolesterol safra tuzu sentezinin ana metabolitidir ve vücuttan sadece safra yolu ile

atılmaktadır. Kolestaz nedeni ile safra tuzu sentezi azalır, kolesterolun metabolik yıkım veya

ekskresyonu bozulur. Bu nedenlerle hiperkolesterolemi çoğu kolestatik sürecin tipik

biyokimyasal bulgusudur. Kolestazda çoğunlukla lipoprotein-X olarak adlandırılan formda

bulunmaktadır. Serum düzeyleri 1000-4000 mg/dL’ye kadar yükselebilir ve kardiyovasküler

hastalık riski oluşabilir. Özellikle Alagille sendromlulularda bu risk daha belirgindir. Tedavide

kolestramin etkisizdir, diğer lipid düşürücüler de hepatotoksisite nedeniyle önerilmez. Kesin

çözüm primer hastalığın tedavisi ile olanaklıdır.

Ksantomlar Safra akımının bozulması, kolesterol başta olmak üzere, tüm safra bileşenlerinin sistemik

dolaşıma kaçmasına ve serum lipoprotein, kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olur .

Plazma fosfolipid düzeyinin artışı hepatositte kolesterol sentezini uyarır. Lesitin-kolesterol

açiltransferaz aktivitesinin düşmesi de hiperkolesterolemiye katkıda bulunur. Sistemik

dolaşıma geçen kolesterol dermiste depolanır. Özellikle eklem yüzlerini tutan bu depozitler

ksantom olarak adlandırılır (Resim-5). Tıkayıcı tip kolestazda daha sıktır ve 1-2 ay gibi kısa

sürede ortaya çıkabilir. Bu depozitler aynı zamanda müköz membranlar ve arter duvarlarına

da yerleşir. Bu nedenle uzamış kolestazlı çocuklar ateroskleroz riski altındadır.

Resim-5. Dizlerde ve gluteuslar arasında ksantom plakları (kolesterol depozitleri)

Bitkinlik, Halsizlik ve Kronik Anselopati Safra ile atılması gereken moleküllerin bağırsak yerine sistemik dolaşıma geçmesi ve giderek

karaciğerin detoksifikasyon fonksiyonunun bozulması toksik bir tabloya neden olur. Halsizlik,

bitkinlik ve kronik ansefalopati bu tablonun en önemli bulgularıdır. Kolestatik hastaların

%80’ine yakınını ilgilendiren bitkinlik, halsizlik kronik hastalık süreci ile açıklanamamaktadır.

Kolestazın sebep olduğu santral sinir sistemi opioid tonus artışı ve nörotransmisyon

bozuklukları diğer sorumlu mekanizmalardır. Hipotalamo-hipofizo-adrenal aks ve serotonin

yolağının fonksiyonel bozuklukları da toksik tablonun diğer sorumlularıdır. Ayrıca kronik

kaşıntının sebep olduğu uykusuzluk, kronik hastalık anemisi ve malnütrisyonda halsizlik ve

bitkinliğe katkıda bulunmaktadır. Kolestazlı çocuğun oyundan vazgeçerek yatağına dönmesi,

günün büyük kısmını uyuyarak geçirmesi bitkinlik, halsizlik ve toksik ansefalopatinin en

önemli göstergeleridir. Kronik ansefalopati bebeklik döneminden itibaren her yaşta görülebilir.

Ancak bebeklikte bu tablonun saptanması güçtür ve ciddi klinik deneyim gerektirmektedir.

Büyük çocuklarda dikkat eksikliği, konsantrasyon güçlüğü, okul başarısında gerileme,

anlama ve yorumlama sorunları ile karşımıza gelebilmektedir.

Gelişme Geriliği Kronik kolestazın ana klinik bulgularından biridir. Yağ ve yağda eriyen vitaminlerin emilim

bozukluğu, iştahsızlık, yağ kaybını en aza indirebilecek diyet programının yokluğu en önemli

sorumlulardır. Sindirilmeyen ve emilemeyen yağlar kolonda kolonik sekresyon ve ishale

neden olurken, kalori kaybına da yol açar. Ayrıca primer hastalığın oluşturduğu

hiperkatabolik süreç protein ve kalori gereksinimini artırır. Bu gereksinimlerin yeterince

karşılanamaması önce kilo kaybı ile akut malnütrisyona, giderek kronik malnütrisyona ve boy

kısalığına neden olur. Bilim Dalımızın bir çalışmasında sirotik hastalarda malnütrisyon oranı

%66.6 olarak saptanmıştır. Karaciğer önemli bir endokrin organ olarak büyüme hormonunun

anabolik çalışanları IGF-1 ve IGF-BP1,2,3’ün sentez yeridir. Son dönem kolestatik hastalarda

protein sentez kusuru sonucu IGF-1 ve IGF-BP sentezleri azalmakta ve yanıt olarak büyüme

hormon düzeyleri yükselmektedir. Sonuçta büyüme hormon direnci oluşmakta, büyüme

paterni ve vücut kompozisyonu bozulmaktadır. Ayrıca beyin büyümesi, mental gelişim ve

bilişsel fonksiyonlarda olumsuz etkilenebilmektedir.

Osteoporoz İntestinal lümende safra yetersizliği emilemeyen yağların atılımına ve parlak, soluk renkte

yağlı dışkılamaya neden olur. Ciddi yağ malabsorpsiyonu emilemeyen yağların ince bağırsak

lümenindeki kalsiyumu bağlamalarına ve kalsiyum sabunları oluşumuna yol açar. Sonuçta

soluk renkte ve daha sert bir dışkılama ortaya çıkar. Giderek vitamin D ve kalsiyum emilim

bozuklukları osteopeni veya rahitise, süreç uygun tedavilerle kontrol altına alınamazsa ciddi

osteoporoza neden olur. Yağ malabsorpsiyonunun minimuma indirebilmesi gündelik diyette

yer alan uzun zincirli yağ asitlerine, intestinal emilim için safra tuzu gerektirmeyen orta zincirli

yağ asitlerinin eklenmesi ile olanaklıdır.

Yağda Eriyen Vitamin Eksiklikleri Vitamin A,D,E,K’nın intestinal emilimi için safra asitleri mutlak gereklidir. Kolestatik

hastalarda yeterli destek sağlanmazsa 4-12 ay içinde biyokimyasal ve klinik olarak vitamin

eksiklikleri ortaya çıkar. Kolestatik süreçte en sık rastlanan vitamin E eksikliğidir (%50-75).

Bunu %60 sıklıkla vitamin D, %35-70 oranında vitamin A ve en düşük oranda da (%25)

vitamin K eksiklikleri izler.

Vitamin A görme işi, glikoprotein sentezi, hücre diferansiyasyonu, epiteliyal bütünlük üzerine

etkilidir. Eksikliğinde gece körlüğü, retinopati ve keratomalazi gibi korneada geri dönülmez

hasarlar ortaya çıkar. Kolestatik hastaların serum vitamin A düzeyleri ile izlenmesi her zaman

gerçeği yansıtmamaktadır. Yüzde 80’i karaciğer Ito hücrelerinde depolandığından serum

düzeyleri normal veya yüksek olsa bile hastada eksiklik bulunabilir. Rutin oftalmolog bakısı

eksiklik için yol gösterici olabilir.

Vitamin D, diyetle D2 formunda alınırken, deride güneş altında D3 formu sentezlenir. Her iki

formda karaciğerde 25 hidroksilasyona uğrar. Kolestazda D2 formunun emilimi bozulurken,

25 hidroksilasyon bozulmaz. Ancak hidroksilasyon sonrası taşınmayı sağlayan D vitamin

bağlayıcı protein düzeyi karaciğer sentez kusuru nedeni ile yetersizdir. Sonuçta kolestatik

hastalar için en doğal kaynak D3 formudur. Ancak kronik hastalık süreci ve hastane yatışları

güneşten yeterince yararlanmayı engeller. Kolestatik çocukların %30’unda radyografik olarak

rikets saptanırken, %80’inde kemik mineral dansitesi düşük bulunur. Oluşan osteopeniden

kalsiyum malabsorpsiyonu yanı sıra magnezyum eksikliği de sorumlu tutulmaktadır. Bu

nedenle kolestatik hastalar serum Ca, Mg, fosfor, ALP, parathormon düzeyleri, el bilek grafisi

ve kemik mineral dansimetre ölçümleri ile izlenmelidir.

Vitamin E, en hidrofobik ve en fazla safra asit gereksinimi olan vitamindir. Oral desteğe

karşın %50-80’lere varan oranlarda eksiklik saptanabilmektedir. Sinir, kas ve iskelet

sisteminin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünün devamlılığında önemli rollere sahiptir.

Eksikliği durumunda hiporefleksi, ataksi, denge, koordinasyon ve derin duyu bozukluğu,

oftalmopleji, retinal disfonksiyon gibi dejeneratif ve progressif nöromuskuler bozukluklar

ortaya çıkar. Eksikliğin zamanında giderilememesi bu bulguların kalıcı olmasına yol açar.

Vitamin E ayrıca antioksidan özelliği nedeni ile hücre membranlarını serbest oksijen

radikallerinin saldırısından korur. Kronik kolestazda Cu, Mn gibi oksidanların birikimine

vitamin E eksikliği de eklenirse karaciğer hasarı giderek ağırlaşabilir. Ayrıca immun

fonksiyonlarda da inhibisyon gelişebilir. Vitamin K, pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX, X ve protein C, protein S sentezinde rol oynar.

Kronik kolestazda öncelikle protrombin zamanında uzama (INR’nin artması veya aktivasyonun

%80’nin altında olması) ortaya çıkar. Hastalığın son döneme girmesi ile APTZ’de de uzama

görülür.

KOLESTAZDA LABORATUVAR DEĞERLENDİRME Kolestatik sürecin patognomonik veya prognostik olarak anlamlı bir biyokimyasal belirteci

yoktur. Tek bir testle neonatal hepatiti biliyer atreziyiden ayırmak olanaklı değildir. Elimizde

var olan çok sayıdaki biyokimyasal testler ancak kolestazın özel nedenlerini belirlemeye,

karaciğer fonksiyon bozukluğunu saptamaya ve izlemeye yardımcı olmaktadır (Tablo-4). Bu

nedenlerle kolestatik hastaların tanısında tüm verilerin sentezi esastır. Bazı özgün

testler hastalığın varlığına rağmen her zaman tanıyı işaret etmeyebilir. Örneğin;

galaktozemili bir bebek çok kusuyorsa veya galaktoz içermeyen laktozsuz bir mama ile

besleniyorsa idrarda indirgen şeker testi negatif çıkabilir. Bu durumda kesin tanı için eritrosit

içi galaktoz-1 fosfat uridil transferaz aktivitesi tayin edilmelidir.

Alfa-1 antitripsin eksikliğinde serum düzeyleri her zaman düşük olmayabilir. Tanı anında

eşlik eden sistemik bir enfeksiyon akut faz yanıtı olarak, alfa-1 antitripsin düzeyini geçici

olarak yükseltebilir. Bu nedenle genotip ile değerlendirilmelidir. Sağlıklı bireyler PiMM

genotipine sahiptir. Heterozigot veya homozigot Z genotipi karaciğer hastalığını işaret eder.

Serum aminoasit kromatografisinde saptanan yüksek metionin, tirozin düzeyleri her zaman

tirozinemiyi işaret etmeyebilir. Ağır karaciğer hastalığının göstergesi olabilir. Kesin tanı için

idrarda süksinil aseton veya süksinil asetoasetat pikleri görülmelidir.

Kistik fibrozis düşünülen bir bebek 2-3 aydan küçükse veya ciddi malnütrisyonu varsa,

yeterince terleyemediğinden, ter Na+, Cl- ölçümleri tanıda yetersiz kalacaktır,

Gama-glutamil transpeptidaz (GGT) safra kanalcığı ve safra ağacı epitelinde lokalize bir

enzimdir. Biliyer atrezi, Alagille sendromu, alfa-1 antitripsin eksikliği, idyopatik neonatal

hepatit gibi pek çok kolestatik hastalıkta yüksek bulunur. Ciddi kolestazlı bir hastada GGT

normal bulunursa öncelikle PFIC tip 1, 2 düşünülmelidir.

Tablo-4. KOLESTAZ TANISINDA KLİNİK ve LABORATUVAR DEĞERLENDİRME

Klinik değerlendirme

Hastalık öyküsü, akraba evliliği, fizik bakı bulguları, dışkı rengi, göz dibi bakısı

Bilirubin ölçümü Total / direk bilirubin (+ serum safra asit düzeyi)

Hepatoselüler - biliyer göstergeler ALT, AST, GGT, Alkalen fosfotaz (ALP)

Karaciğer fonksiyon testleri Albumin, kan şekeri, amonyak, kolesterol, üre

protrombin zamanı (INR, % aktivite)

Bakteriyel Kan , idrar kültürü

Viral TORCH serolojisi HAV IgM, HBsAg, AntiHBc IgM, HBV-DNA CMV IgM, CMV antijenemi, CMV-DNA Parvo V IgM, Parvo V-DNA EBV-VCA IgM, EBV-DNA Anti HIV 1, 2

Metabolik Alfa-1 antitripsin genotip tayini Serum ferritin Serum alfafötoprotein Ter testi, CF mutasyon analizi İdrarda indirgen şeker İdrar organik asitleri İdrar safra asitleri Serum aminoasit kromotografisi Serum seruloplazmin, Cu 24 saatlik idrarda Cu Laktik, pirüvik asit, kan gazı, amonyak

Otoimmun Protein elektroforezi, serum Ig düzeyleri, ANA, ds-DNA, critidia DNA, AMA, LKM, SMA, SLA, Anti T ve Anti M

Endokrin TSH, fT3, fT4 ACTH, kortizon Hipofizer testler

Vasküler Tele, EKG, EKO, portal Doppler USG

Genetik Kromozom analizi, mutasyon analizleri

KC içi ve dışı nedenlerin ayrımı Konvansiyonel ve portalDoppler USG HİDA sintigrafisi (esansiyel değil) Karaciğer biyopsisi Karın BT, MR anjio, MRCP, Kraniyal MR ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi) Eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi

Diğer

Kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi

Serum safra asit düzeyi kolestatik hastalık ayırıcı tanısında rutin olarak kullanılmaz. Çünkü

hemen hemen tüm kolestatik hastalıklarda yükselmiştir. Ancak düşük saptanması doğumsal

safra asit sentez defektini işaret eder.

Serum alfa fötoprotein (AFP) düzeyinin yüksekliği (>30-50.000IU/L) öncelikle tirozinemi ve

eşlik eden HCC’yi akla getirmelidir. Ancak diğer kolestatik süreçlerde de, tirozinemideki

kadar olmasa da, anlamlı yükseklikler saptanabilir. Özellikle fulminan hepatitte rejenerasyon

kriteri olarak yüksek düzeylerde bulunur. Bu yüksekliğe serum fosfor düşüklüğünün eşlik

etmesi iyi prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir. Rejenerasyon için yoğun ATP

kullanımı serum fosfor düzeylerinin 1 mg/dl’nin altına inmesine yol açmaktadır.

Niemann-Pick, familyal HLH tanısı için kemik iliği aspirasyon veya biyopsisi gereklidir.

Familyal HLH, kemik iliği ve hatta karaciğer nakil sonrası eksplant değerlendirilmesiyle bile

tanınamamaktadır. Tanısal güçlükleri aşmak için perforin ve özellikle ülkemizin doğusunda

daha sık rastlanan syntaxin (11) gen mutasyonları araştırılmalıdır.

Ağır nörolojik bulgularla gelen kolestatik hastalarda mitokondriyal hepatopatiler ve yağ asidi

oksidasyon defektleri öncelikle düşünülmelidir.

RADYOLOJİK TANI ARAÇLARI Ultrasonografi: Kolestatik süreçlerin hızlı ve doğruya en yakın ön değerlendirilmesinde ve

izleminde çok önemli bir tanı aracıdır. Kistik ve solid yapıların ayırıcı tanısında yol

göstericidir. Ancak nodüler parankimin HCC’den ayrılmasında yetersizdir. Açlıkta safra

kesesinin yokluğu biliyer atreziyi düşündürebilir ancak kesenin varlığı bu tanıyı dışlamaz.

Portal Doppler USG portal hipertansiyon tespiti ve izleminde vazgeçilmez bir tanı aracıdır.

Ayrıca biliyer atreziye eşlik eden vasküler ve situs anomalilerinin saptanması, vasküler

karaciğer patolojilerinin tanınmasında da önemli bir yol göstericidir. Karın Tomografisi: Karaciğerin primer (hepatoblastom, HCC) veya metastatik tümörlerinin

tanı ve izleminde önemlidir. Spiral veya multi-slice kontraslı çalışmalar daha doğru sonuca

ulaşmamızı sağlar.

Manyetik Resonans Görüntüleme (MRG): Doğrudan karaciğer MRG, MR anjiyo, portografi

veya MRCP (MR kolanjiopankreotikografi) şeklinde kullanılabilir. Ancak uyutulmalarına karşın

özellikle bebeklerin hareket artıfaktı çocukluk çağında tanısal etkinliğini düşürmektedir.

Kraniyal MRG: Wilson hastalığı ayırıcı tanısında rutin olarak kullanılmaktadır. Tüm kolestatik

süreçler, vücuttan tek atılım yolu safra olan manganın ekstrapiramidal sistemde birikimine yol

açmaktadır. Santral sinir sistemindeki birikimin bakır veya mangandan hangisine ait

olduğunu ortaya koyabilmekte ve ciddi tanısal destek sağlamaktadır.

ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi): Çocukluk çağında erişkinler kadar sık

kullanılmamakla birlikte sklerozan kolanjit tanısında altın standart tanı aracıdır. Özellikle

uygulayıcının deneyim zenginliği tanısal destek için çok önemlidir.

Hepatobiliyer sintigrafi: Biliyer atreziyi tıkanma oluşturmayan diğer kolestatik hastalıklardan

ayırmak için technetium ile işaretli iminodiasetik asit analogları kullanılarak yapılan bir

çalışmadır. Etkinliği artırmak için çalışma öncesi 5 gün fenobarbital (5 mg/kg/gün) kullanımı

önerilmektedir. İzotopun hepatosit tarafından tutulumunun bozulması ve bağırsağa geçişin

saptanması neonatal hepatit veya ağır kolestatik süreçleri işaret edebilir. Bağırsağa pasajın

olması biliyer atrezi tanısını %100 dışlarken, olmaması biliyer atrezi için ancak %60 oranında

spesifiktir. Bu nedenle kullanımı giderek azalmaktadır.

Laparoskopik/Laparotomik eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi: Neonatal

kolestaz ayırıcı tanısında diğer tanı yöntemleri ile biliyer atrezinin tam dışlanamadığı tüm

durumlarda uygulanmalıdır. İntraoperatif kolanjiografide kontras maddenin bağırsağa geçişi

biliyer atrezi tanısını kesinlikle dışlar. Ve PFIC, alfa-1 antitripsin eksikliği gibi hastalıklar

gündeme gelir. Eğer geçiş saptanmazsa tanı biliyer atrezidir ve aynı seansta Kasai

operasyonuna geçilir.

KARACİĞER BİYOPSİSİ: Deneyimli bir patolog kolestatik süreçleri %90-95’e varan bir

doğruluk oranıyla tanıyabilir. Biyokimyasal testlerde olduğu gibi, histopatolojide de dev hücre

formasyonu, hepatosit balonlaşması, lobüler yapının bozulması gibi nonspesifik bulgular tanı

karmaşasına neden olur. Bu noktada çözüm, hepatolog ve patoloğun ve hatta çocuk

cerrahının mikroskop başında buluşması, klinik ve histopatolojik özelliklerin aynı anda

karşılıklı tartışılmasıyla olanaklıdır. Bu anlamda kolestatik hastalıkların ayırıcı tanısı ciddi

bir takım çalışmasını gerektirmektedir. Biliyer atrezi tanısal açıdan zaman kaybına tahammülü olmayan bir süreçtir. Hasta

başvurusunun 2. maksimum 3. gününde ameliyathanede olmalıdır. Bu nedenle biyopsinin

yapıldığı gün değerlendirilmesi esastır. Çocuk hepatoloji pratiğinde günlerce biyopsi

sonucunun beklenmesi gibi bir durum yoktur. Bu organizasyonun kurulamadığı koşullarda

bebek derhal ileri merkeze sevk edilmelidir.

Wilson hastalığında çeşitli histopatolojik bulgular tanıyı düşündürse de altın standart kuru

bir gram karaciğer dokusunda 250μgr ve üstünde bakır saptanmasıdır. Diğer kolestatik

süreçlerde de yüksek bakır seviyeleri saptanabilir. Ancak bu yükseklik Wilson hastalığı

düzeyinde değildir.

Fulminan hepatit seyrinde ciddi hemorajik diyatez varlığı biyopsiyi olanaksız kılar. Ancak

juguler venden yapılan denemelerde yetersiz materyal gelmesi bu olasılığı kısıtlar. Ayrıca

kanamaya eğilimi olan bir hastanın tanı için riske edilmemesi tıbbi etik açısından daha

anlamlıdır. Öncelikle hastanın yaşama dönmesi beklenmelidir. Tanısal girişimler fulminan

Wilson’lu hastalarda olduğu gibi daha sonra da uygulanabilir.

KOLESTATİK HASTALARDA TEDAVİ

Kolestazla giden karaciğer hastalıkları, diyetsel, medikal ve/veya cerrahi tedavi şansı

olabilen, tanı gecikmesinde sekonder biliyer siroz gibi geri dönülmez bir hasara yol açabilen

ve her yaş grubunda yüksek morbidite ve mortalite gösteren hastalıklardır. Kolestatik

hastalıklarının tedavisinde ilk ve en önemli basamak doğru tanının olabildiğince erken, hasta hırpalanmadan ve malnütrisyona girmeden konmasıdır. Kolestatik karaciğer hastalıklarında tedavi modelleri şu şekilde sıralanabilir;

A) Temel soruna yönelik tedaviler 1. Spesifik medikal tedaviler

Sepsis, İYE vb. bakteriyel enfeksiyonlarda uygun antibiyoterapi

Galaktozemi, tirozinemi vb. metabolik süreçlerde uygun diyet tedavisi

Konjenital hipotiroidide L-tiroksin tedavisi

Otoimmun hepatitte steroid, azatiopirin, mikofenolat mofetil vb. immunsüpresifler

Wilson hastalığında şelasyon tedavisi

Fulminan hepatitte etkin yoğun bakım tedavisi

2. Cerrahi tedavi

Biliyer atrezide ilk 8 haftada Kasai operasyonu

Koledok kistinde eksizyon operasyonu

Konstrüktif perikarditte perikardiyektomi

Karaciğer yetmezliğinde karaciğer nakli

B) Kolestaza yönelik genel tedaviler 1. Safra akışını güçlendirici (koleretik) tedaviler

2. İlerleyici ve tedaviye dirençli kaşıntının kontrol edilmesi

3. Yağda eriyen vitaminlerin desteği

4.Yağ malabsorpsiyonu ve kronik kolestatik hastalığa bağlı beslenme bozukluğunun,

büyüme geriliğinin kontrol edilmesi

5. Kronik hastalığa bağlı emosyonel sorunların önlenmesi ve tedavisi

Koleretik ajan olarak kullanılan ursodeoksikolik asit (UDCA), tauroursodeoksikolik asit

(TUDCA) ve fenobarbital safra asitlerinin safraya geçişini ve safra akışını güçlendirerek

hepatosit membran stabilizasyonu sağlarlarken, mitokondriyal permeabilite artışına da engel

olurlar. Sonuçta safra asitlerinin toksik etkileri olabildiğince sınırlandırılmaya çalışılır.

Ursodeoksikolik Asit UDCA siyah ayıların ana safra asididir ve yüzyıllardır geleneksel Çin ve Japon tıbbında safra

kesesi ve karaciğer hastalıklarında kullanılmaktadır. İnsan safra asit havuzunda %3’den

daha düşük bir oranda bulunan UDCA primer safra asiti kenodeoksikolik asitten kolon

bakterilerinin etkisiyle oluşmaktadır. Hidroksil grubunun α pozisyonundan β’ya geçirilmesi

hidrofobik safra asidinin hidrofilik (suya eriyebilir) hale dönüşmesine ve daha az toksik

olmasına neden olmaktadır. UDCA aslında ince bağırsakta miçel oluşumu ve solubilizasyonu

yönünden etkin bir safra asidi değildir ve ince bağırsaktan da iyi emilemez.

UDCA’nın Etki Mekanizmaları 1. Oral alınan UDCA terminal ileumda hidrofobik endojen safra asitlerinin emilimini engeller.

Safra asit havuzundaki oranı %2-3’lerden %40’lara ulaşır.

2. Hepatosit içinde non-toksik hidrofilik safra asidinin birikimi hasarı azaltır ve membran

bütünlüğünü sağlar (Hepatoprotektif etki).

4. Hücre ölümünün ilk basamağı olan mitokondriyal permeabilite değişikliğini engeller.

5. Biliyer epitelden hızlı emilir ve karaciğere geri döner

3. Mitokondriyal oksidatif fosforilizasyonu düzeltir. (kolehepatik dolaşım), hiperkolerezise

neden olur (Koleretik etki).

6. Biliyer epitelden Cl- salgılatır ve HCO3’dan zengin safra akımına neden olur.

7. Karaciğerin reseptöre bağlı LDL alımını artırır, kolesterolun safraya geçişini ve bağırsaktan

kolesterol emilimi azaltır. Sonuçta kolesterol düşürücü bir etki oluşturur.

8. Koleretik etkisi ve safra asit havuzunu değiştirmesi nedeni ile antipruritik etkilidir.

9. İmmunmodulatuvar bir ajandır. Sağlıklı hepatositler HLA klas 1 ve 2 antijenleri eksprese

etmezler. Kolestaz varlığında HLA klas 1 antijen ekspresyonu ve ardından sitotoksik T hücre

bağımlı hepatosit yıkımı gerçekleşir. İn-vitro çalışmalar UDCA’nın HLA klas 1 antijen

ekspresyonunu inhibe ederek hasarı minimuma indirdiğini ortaya koymaktadır.

UDCA öncelikle erişkinlerde primer biliyer siroz (PBS) ve çocukluk çağında herediter safra

asit sentez bozukluklarının temel ilacıdır. Kaşıntının ve AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin gibi

biyokimyasal parametrelerin azalmasına, fibrozisin gerilemesine neden olur. Çocuklarda 15-

30 mg/kg/gün ve iki dozda kullanımı önerilmektedir. Primer/sekonder sklerozan kolanjit, kistik

fibrozise bağlı biliyer siroz, Alagille sendromu, progressif familyal intrahepatik kolestaz

(PFIC), TPN’ye bağlı kolestaz, Kasai sonrası biliyer atrezi gibi primer kolestatik

hastalıklarının olmazsa olmaz tedavi aracıdır. Ayrıca fulminan, toksik, metabolik veya

otoimmun zeminde gelişen tüm kolestatik süreçlerde de tanıdan sonra derhal başlanmalıdır.

Bilim Dalımızda geçici veya kronik tüm kolestatik süreçlerde maksimum 20 mg/kg/gün dozda

kullanılmaktadır. Kaşıntının hafiflemesinde çok etkili olmamakla birlikte 2-6 ay içinde

biyokimyasal düzelmeler sağlayabilmektedir (Tablo-5). Bilirubin ve GGT değerlerindeki

gerilemeler ise bir yıla kadar uzayabilmektedir.

Tablo-5. Kolestatik hastalarda ursofalk tedavisinin ilk üç ay sonuçları (n=20)

EgeÜTF verileri

Başlangıç

3.ay

Bilirubin (mg/dl)**

16.1 ± 11.2 (2.2-42)

11.1 ± 9.2 (0.8-38)

GGT (IU/L)** 154.5 ± 348.1 (18-1524)

121.3 ± 113.2 (21-512)

ALP (IU/L) 847 ± 387 (341-1448)

742 ± 256 (123-1212)

ALT (IU/L) 124.1 ± 111.3 98.1 ± 109.9

(18-447)

(21-411)

**Bilirubin ve GGT düzeyleri arasında istatistiksel farklılık p<0.01

Fenobarbital: Pek çok kolestatik karaciğer hastalığında koleretik ve antipruritik etkisi nedeni

ile kullanım alanı bulmaktadır. Safra asit bağımlı safra akışı, hepatik mikrozomal enzim

indüksiyonu, hepatik Na+K+ ATPaz aktivitesi üzerine olumlu etkileri vardır. Serum bilirubin ve

safra asit düzeylerini düşürür. Mikrozomal enzim indüksiyonu ile vitamin D metabolizmasını

etkilemesi, emosyonel, depressif değişikliklere yol açması olumsuz yönleridir. Günümüzde

eskiye göre daha az sıklıkta kullanılmaktadır. Glukokortikoidler: Yüksek doz İV metil prednisolon safra akımını stimule eder. Asya

ülkelerinde Kasai operasyonu sonrası tüm biliyer atrezililerde rutin olarak kullanılmaktadır.

Ancak uzun süreli kullanımı anlamlı bir yarar sağlamamaktadır. Kolestramin: anyon bağlayıcı bir reçine olarak safra asitlerini, kolesterolu, çeşitli ilaçları ve

barsak lümenindeki toksik bazı ajanları bağlama özelliğindedir. Enterohepatik safra asit

dolaşımını bozması nedeni ile de özellikle intrahepatik kolestazın uzun dönem tedavisinde

önerilmektedir. İntraluminal safra asitlerinin bağlanması ve dışkı ile atılımının artması, negatif

‘’feedback’’ etki ile karaciğerde kolesterolden safra asit sentezini artırır ve LDL kolesterol

klirensini hızlandırır. Bu tedavi ile çoğu kolestazlı hastada safra asit düzeyleri anlamlı geriler.

Günde kilo başına 250-500 mg’lık dozlarda safra akımının maksimum olduğu kahvaltı öncesi

ve sonrasında kullanılır. Günde 2-3 dozda diğer öğünlerde de kullanılabilir. Hastanın diğer

medikasyonları bu reçineden 2 saat önce veya sonra verilmelidir.

Kolestaz hiperkolesterolemisinde lipid düşürücü olarak kolestramin ve UDCA’nın yanı sıra

kolesterol sentezini bloke edici ve UDCA ile sinerjitik etki gösteren lovastatin ve simvastatin

gibi ajanlarda kullanılabilir. Ancak hepatoksik etkileri nedeni ile familyal veya nonfamilyal

hiperkolesterolemi tablolarına göre daha az kullanım alanı bulmaktadır.

Kaşıntıda en sık kullanılan ajanlar: Oral safra asit bağlayıcı reçineler (kolestramin),

fenobarbital, rifampisin, UDCA ve karbamazepindir. Soğuk banyolar, lokal steroidler,

nemlendiriciler, topikal anestetikler, antihistaminikler, sedatifler de kaşıntının azaltılmasında

bir ölçüde etkilidir. Plazmaferez, ultraviyole ışınları diğer tedavi seçenekleridir. Ancak radikal

çözüm, karaciğer yetmezliğinin geliştiği durumlarda, karaciğer naklidir.

Rifampisin kaşıntının azalmasında fenobarbitalden daha etkilidir ve hepatik mikrozomal

enzim indüksiyonu ile yarar sağlamaktadır. Erişkin ve çocuklarda hepatotoksisite

oluşturmaksızın 10 mg/kg/gün dozunda önerilmektedir. Çok ciddi kaşıntılı olgularda

difenhidramin, hidroksizin gibi antihistaminklerden, sedatif etkileri nedeni ile kısmi yarar

sağlanabilmektedir.

Opioid Antagonistleri

Kolestaza bağlı kaşıntıda artmış santral opioid tonusu sorumlu tutulmakta ve naloksanla

yapılan çalışmalarda anlamlı iyileşmeler gözlenmektedir. Ancak naloksanın yarı ömrünün

kısa olması, 24 saat infüzyon gerektirmesi ve geri çekilme belirtilerinin ağır olması

kullanımını sınırlandırmaktadır.

Parsiyel Safra Diversiyonu Cerrahi olarak ince bağırsağın 10-15 cm.lik bir kısmının safra kesesinin tepesinden deriye,

dışarıya ağızlaştırılmasıdır. Medikal tedaviye yanıtsız çok ciddi kaşıntıları olan PFIC’li ve

Alagille sendromlu çocuklarda sınırlı sayıda uygulamalar bildirilmektedir. Toksik safranın

dışarıya alınması ile kaşıntıda, karaciğer enzim testlerinde ve hatta fibroziste gerileme

sağlandığı bildirilmektedir.

KOLESTAZDA BESLENME ve DESTEK TEDAVİLERİ

Akut, geçici sorunlar dışında kronik kolestatik hastalıklar malabsorptif, hiperkinetik ve zorunlu

izlem gerektiren süreçlerdir. Her hasta beslenme programı ve destek tedaviler açısından

ayrıntılı olarak ele alınmalı ve temel çerçeve içinde bireysel tedavi programları ile izlenmelidir

(Tablo-6).

Kalori Gereksinimi Kolestazlı hastaların kalori gereksinimi, artmış bazal metabolizma hızı ve yağ emilim

bozukluğu nedeni ile normalden fazladır. Verilecek kalori miktarı ideal kiloya göre (boya göre

50 persantilin ağırlığı) %25 daha fazla olmalıdır. Bebeklerde karbonhidrat kaynağı laktozdan

glukoz polimerlerine, maltodekstrine kaydırılmalıdır. Öncelikle oral beslenme seçilmeli,

gerekirse gece nazogastrik infüzyon uygulanmalıdır. Portal hipertansif gastropati veya

özefagus varislerinin varlığı nazogastrikle beslenmeye engel değildir. Bilim Dalımıza

başvuran tüm kolestatik hastalar ilk visitten itibaren, giderek basamak basamak artırılarak,

140-150 kcal/kg’lık diyetlerle, gerekirse enteral ürün desteğinde izlenmektedir. İlk aylar içinde

nakil gerektiren hastalar ise santral kateter takılarak parenteral ve enteral kombine beslenme

programına alınmaktadır. Sirozlu hastalarda yaptığımız bir çalışmada: malnutrisyonlu

hastalara doğal gıdaların yanı sıra günlük kalori ihtiyacının %35’ini karşılayacak şekilde

enteral ürün verildi ve 1.2.3.6. ve 12. aylarda antropometrik ölçümlerle izleme alındı. Sonuçta

sirozlu hastalarda, özellikle kronik tipte olmak üzere, malnutrisyon sıklığının yüksek oranda

olduğu ve beslenme eğitimi ve desteğinin, yaşam kalitesi ve büyümenin devamına büyük

katkılar sağladığı saptandı.

Diyet Yağ İçeriği Sağlıklı bireylerin tükettiği diyet yağlarının hemen tamamı uzun zincirli trigliseridlerdir (LCTs).

Kolestatik süreçte ise kısmen suda eriyebilir özellikte olan, 12-18 karbonlu yağ asitlerinden

oluşan orta zincirli trigliseridler (MCTs) seçilmelidir. Miçel oluşturmadan emilebilen bu yağlar

doğrudan portal dolaşıma geçerler. Steatore azalır, enerji dengesi düzelir ve büyümenin

devamlılığı sağlanır. Ancak LCT santral sinir sistemi gelişiminde esansiyel olduğundan diyet

yağların en fazla %50-60’ı MCT olacak şekilde diyet düzenlenmelidir. Anne sütü ile beslenen

bebeklerde ise steatore ve kilo kaybı varlığında MCT’li bir formüla (Pepti-Junior) diyete

eklenmelidir.

Yağ malabsorsiyonu ve yetersiz alım esansiyel yağ asitleri linoleik ve linolenik asit

eksikliklerine neden olur. Sonuçta büyüme geriliği, developmental bozukluk, deride kuruma,

trombositopeni, immun fonksiyonlarda inhibisyon gibi pek çok sistemi ilgilendiren bozukluklar

ortaya çıkar. İnsan organizmasında sentezlenmediğinden bu yağ asitlerinin dışardan

alınması zorunludur. Bu nedenle kolestatik hastaların diyetinde tolere edilebildikleri kadar

LCT yer almalıdır.

Tablo-6. Kolesatik hastalarda medikal destek tedavileri ve uygulama dozları

Tedavi tipi

İlaç

Günlük Doz

Koleretik ajanlar

Ursofalk

Kolestramin

20 mg/kg

250-500 mg/kg

Antihistaminikler Difenhidramin Hidroksizin

5-10 mg/kg 2-5 mg/kg

Yağda eriyen Vitaminler

A D E

K (gerektiğinde)

5.000 - 25.000 IU 1.500 – 5.000 IU

50 -100 IU 2.5 – 5 mg

Suda eriyen Vitaminler Normalin 1-2 katı

Beslenme desteği Kalori

Protein Yağ

140-150 kcal/kg 1- 4 gr/kg

MCT(%50-60) + LCT

Mineraller Kalsiyum Fosfor Çinko

25-100 mg/kg 25-50 mg/kg

1-2 mg/kg

Aşılama Rutin aşı programı (HAV, HBV, MMR

Varicella, HIB, pnömokok, grip aşısı)

Serolojik kontrol ile izlenmelidir

KC nakil hazırlık (gerektiğinde)

Aile ve hastaya emosyonel destek ve bilgilendirme

Protein Greksinimi

Optimal enerji kullanımı için yeterli protein alımı gereklidir. Bu nedenle kolestazlı hastalara

tolere edilebildikleri kadar protein verilmelidir (2-3 gr/kg/gün). Teorik olarak hesaplanmış

proteinin tamamının emildiği düşünülmemelidir. Çünkü malabsorpsiyon süreci ve gelişen

malnütrisyonun neden olduğu villöz atrofi sürekli kayıplara yol açmaktadır. Pediatri pratiğinde

en sık yapılan hatalardan biri, karaciğer hastasında mutlak protein kısıtlamasına gidilmesi ve

adeta hastanın açlığa terk edilmesidir. Bilim Dalımızın deneyimine göre; gerçekte çoğu

kolestatik hasta ansefalopati gelişmeksizin 4-4.5 gr/kg/gün dozlarda proteini tolere

edebilmektedir. Kolestatik çocuklarda diğer hatalı bir davranışta yumurta gibi esansiyel bir

protein kaynağının diyetten çıkarılmasıdır. Hasta istediği sürece böyle bir kısıtlama

gereksizdir, hatta hatalıdır.

Yağda Eriyen Vitaminler Vitamin A (retinol) ve deriveleri (retinaldehit, retinoik asit, retinil ester) karaciğer, balık yağı,

böbrek, yumurta, süt ve süt ürünleri gibi hayvansal gıdalarda bulunur. Provitamin A

karotenoidleri (beta karoten) yeşil ve sarı sebzelerde yoğun bulunur. Kronik kolestazda

günlük 5000-25.000 IU dozlarda önerilmektedir. Vitamin E ile birlikte verilmesi intestinal

emilimi olumlu kılar. Hepatotoksik olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca aşırı dozlarda KİBAS,

kemik ağrıları, deskuamatif deri lezyonları oluşabilir.

Vitamin D desteği normalin 3-10 katı dozlarda (1500-5000 IU/gün) önerilmektedir. Diğer bir

tedavi yöntemi ise Rocatrol’un (1-25 OH Vit D) 0.05-0.2 μg/kg/gün dozlarda kullanımıdır.

Monitorizasyon idrar Ca/kreatinin oranı, serum Ca, P ve 25 OH Vit D düzeyleri ile

yapılmalıdır. Vitamin D entoksikasyonu SSS’de depresyon, ektopik kalsifikasyon,

hiperkalsiüri ve nefrokalsinozize neden olur.

Vitamin E soya hariç tüm yağlı tohumlarda ve bitkilerde bulunur. Kronik kolestazda günlük

50-400 IU vitamin E desteği önerilmektedir. Eksiklik durumunda doz günde 25-50 IU/kg’a

kadar artırılabilir. Günlük doz safra akımının maksimum olduğu kahvaltı saatinde ve tek doz

olarak önerilmektedir. Vitamin E toksisitesi çok enderdir.

Vitamin K 2.5-5 mg/gün dozda ve hastanın durumuna göre, haftada 2-7 kez verilebilir. Ağır

kolestatik süreçler K vitaminine yanıtsızdır. Kanamaya eğilim ancak taze donmuş plazma

infüzyonları ile kontrol edilebilir.

Kronik kolestazda suda eriyen vitaminlerin eksikliği enderdir. Normal dozların 1-2 katı

verilmelidir. Bu vitaminlerin preparatları genellikle yağda eriyenlerle bir aradadır ve verilecek

miktarın tayininde Vitamin A ve D dozları esas alınmalıdır. Suda eriyen vitaminler

depolanmadığından ve direk idrarla atıldığından aşırı doz sorunu göstermezler.

Element ve Mineraller

Kolestatik süreçte gelişen yağ malabsorpsiyonu intestinal lümendeki yağların kalsiyum ve fosfor ile sabunlaşmasına ve sonuçta rikets ve osteopeni gelişimine neden olur. Bu

hastalara 25-100 mg/kg/gün Ca ve 25-50 mg/kg/gün P verilmesi gereklidir. Magnezyum

malabsorptif süreçten etkilenen diğer bir mineraldir. Eksiklik durumunda 0.3-0.5 mEq/kg

dozda (max. 3-6 mEq) IV verilebilir. Çinko, 100’den fazla enzim ve transkripsiyon faktörünün

esansiyel elementidir. Kronik kolestazda malabsorpsiyon, yetersiz alım, idrarla atılımının

artması, akut faz yanıtı oluşumunda kullanılması gibi nedenlerle %50’ye varan oranlarda

eksikliği saptanmaktadır. Günde 1-2 mg/kg’ı aşmayan dozlarda kullanılmalıdır. Aksi takdirde

lineer büyüme, immun fonksiyonlar ve iştah olumsuz etkiler. Diğer bir esansiyel element

selenyum aynı zamanda antioksidan etkinliğe sahiptir. Eksikliği çizgili kaslarda myopatik

değişikliklere (Keshan kardiyomyopatisi), büyümenin bozulmasına neden olur. Et, süt

yumurta ve tahıllar selenyumdan zengindir. Kolestazlı çocukların 1/3’ü selenyum eksikliği

riski taşımaktadır. Demir, yetersiz alım, kronik kan kayıpları ile kolestatik çocukların 1/3’ünde

anemiye yol açmaktadır.

AŞILAMA PROGRAMI Kolestatik çocukların medikal izleminde yukarda sıralanan tedavilerin yanı sıra olmazsa

olmaz bir diğer uygulama da aşılamadır. Kronik kolestaz immunsüpresif bir süreçtir. Ayrıca

bebekler ve küçük çocuklar yaşları nedeni ile henüz olgunlaşmamış bir bağışıklık sistemine

sahiptirler. Bu nedenle rutin aşılama gereksinimleri ve uygulanacak aşı dozları sağlıklı

çocuklardan daha fazladır. Aşılamanın etkinliği serolojik olarak değerlendirilmelidir. Ayrıca,

ülkemizdeki genel kanının aksine kolestatik hastalıklar rutin aşılamaya asla engel değildir.

Tüm kolestatik çocuklar yaşlarına uygun aşılama programına alınmalı ve eksik aşıları varsa

derhal tamamlanmalıdır (Tablo-6).

EMOSYONEL DESTEK GEREKSİNİMİ Kronik hastalık süreci, rutin hastane ziyaretleri, arada acil durumlar nedeni ile hastaneye

yatışlar günlük yaşamı olumsuz etkilemektedir. Ayrıca diğer çocuklardan farklı yeşilimsi koyu

sarı renkte, zaman zaman halsiz, bitkin ve gelişimi geri bir çocukla günlük yaşamı sürdürmek

de pek de kolay olmamaktadır. Gelecekte karaciğer nakil olasılığı varsa günlük yaşam daha

da zorlaşmaktadır. Bu sürecin olabildiğince sağlıklı ve bilinçli yaşanabilmesi hastayı izleyen

hekimlerin özeni ile sağlanabilmektedir. Bu süreçte psikolog veya psikiyatrların devreye

girmesi kaçınılmazdır.

SON SÖZLER: Çocukluk çağının kolestatik hastalıkları ilk günden itibaren her aşamada ve her yönüyle ciddi organizasyon ve uyum gerektiren önemli bir takım

çalışmasıdır. Hızlı ve minimum hatayla çalışmayı gerektirir ve tanıda tüm verilerin sentezi esastır. Beslenmenin izlenmesi ve destek tedavilerin bireysel programlanması ciddi deneyim gerektirmektedir. KAYNAKLAR

1. McLin VA, Balistreri WF. Approach to neonatal cholestasis. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BJ, Sanderson IR (eds), Pediatric Gastrointestinal Disease, fourth edition, BC Decker Inc, Ontario, 2004:1079-1093.

2. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, et al. North American Society for Pediatric

Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2004;39:115-28.

3. Feranchak AP, Ramirez RO, Sokol RJ. Medical and nutritional management of cholestasis. In:

Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF (eds), Liver Disease in Children, Lippincott Williams & Wilins, Philadelphia, 2001:195-238.

4. Aydogdu S, Arikan C, Kilic M, Ozgenc F, Akman S, Unal F, Yagci RV, Tokat Y. Outcome of

pediatric liver transplant recipients in Turkey: Single center exprience. Pediatr Transplant 2005;9:723-728.

5. Aydogdu S, Cakir M, Arikan C, Tumgor G, Yuksekkaya HA, Yılmaz F, Kılıc M. Liver

transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis: Clinical and histopathological finding, outcome and impact on growth. Pediatr Transplant. 2007;11:634-640.

6. Aydogdu S, Ozgenc F, Atik T, Unal F, Tokat Y, Yagci RV. Biliary atresia in Turkish children.

Pediatr Int 2004;46:158-61.

7. Özelkaya E, Özkan T, Erdemir G, Aydoğdu S. Çocukluk çağı kolestazında Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi verileri. Güncel Pediatri 2006;4:146-152.

8. Aydoğdu S. Kronik karaciğer hastalıklarında beslenme. Gümüşdiş G, Kokuludağ A (eds) II. Ege Dahili Tıp Günleri Özet Kitabı 2003:145-14.

9. Arikan C, Berdeli A, Kilic M, Tumgor G, Yagci RV, Aydogdu S. Polymorphisms of the ICAM-1

Gene Are Associated with Biliary Atresia. Dig Dis Sci. 2008;53:2000-4. 10. Tümgör G, Arıkan Ç, Aydoğdu S. Çocukluk çağının tanısal problemli kolestatik hastalığı:

ilerleyici ailevi intrahepatik kolestaz. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi -2005; 48: 355-360.

11. Aydoğdu S, Arıkan Ç, Tümgör G. Çocuklarda karaciğer nakli, Dünya, Türkiye ve Ege Üniversitesi verileri. Türkiye Klinikleri – Pediatrik Bilimler 2005;1:94-102.

12. Aydoğdu S. Çocuklarda karaciğer nakli. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2:55-62.

13. Aydogdu S, Ozgenc F, Yurtsever S, Akman SA, Tokat Y, Yagcı RV. Our experience with

fulminant hepatic failure in Turkish children: Etiology and outcome. J Trop Pediatr 2003;49: 367-370.

14. Aydoğdu S. Çocukluk Çağında Fulminan Karaciğer Yetmezliği. Pediatrik Aciller, Onağ A,

Kasırga E, Coşkun Ş (eds.), Celal Bayar Üniversitesi, Manisa, 2003: 215-224.

15. Baran M, Arıkan Ç, Yüksekkaya HA, Tümgör G, Çakır M, Yağcı RV, Kılıç M, Aydoğdu S. Çocuklarda posthepatik portal hipertansiyon. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008;51: 75-80.

16. Aydoğdu S, Akil I, Darcan Ş, Öztürk C, Köse T, Yağcı RV. Çocukluk çağı kronik karaciğer

hastalıklarında kemik mineral dansitesi ölçümleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1998;41:313-325.

17. Venigalla S, Gourley GR. Neonatal cholestasis. Semin Perinatol. 2004;28:348-55.

18. Yuksekkaya HA, Cakir M, Tumgor G, Baran M, Arikan C, Yagci RV, Aydogdu S. Nutritional

status of infants with neonatal cholestasis. Dig Dis Sci. 2008;53:803-8.

19. Suchy FJ. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev. 2004;25:388-96.

20. Yeğen B, Yüksekkaya H, Özalkaya E, Öztekin O, Aydoğdu S, Yağcı RV. Sirozlu çocuklarda beslenme durumu ve antropometrik ölçümlerle değerlendirilmesi. Çocuk sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2007;50:102-110.