Koanalgetika: Wirkung, Nebenwirkungen und Komplikationen S.Förderreuther Neurologische Klinik der LMU München.

Koanalgetika:

Wirkung, Nebenwirkungen und Komplikationen

S.Förderreuther

Neurologische Klinik der LMU München

Definition

• Keine analgetische Wirkung beim Gesunden

• Wirkung abhängig von der Pathophysiologie

• Unterstützung der klassischen Analgetika

Bedeutung der Koanalgetika

• Einsparung von Analgetika

• spezifische analgetische Wirkung

• Beeinflussung von affektiven Komponenten des Schmerzerleben

• prophylaktische Wirkung ?

Koanalgetika: Substanzklassen

• Antidepressiva

• Antikonvulsiva

• Kortikosteroide

• Bisphosphonate

• Spasmolytika

• andere

Neuropathischer Schmerz: Periphere Mechanismen bei Nervenläsionen

Expression von Na-Kanälen mit

unkontrolliertem neuronalem „Feuern“

• Expression spannungsabhängiger

Calziumkanäle mit

Freisetzung von Substanz P u. Glutamat

Exzitablität durch Demyelinisierung

• Aussprossen von Kollateralen

Zentrale Sensibilisierung

Sensibilisierung von Hinterhornneurone

=>Verminderte Aktivierungsschwellen

=> Gesteigerte Reagibiliät auf nozizeptive Reize

auch Aß-Fasern erregen die Hinterhornneurone

Mechanismen der zentralen Sensiilisierung

Glutamat / exzitatorische Transmitter

Ca intrazellulär

Proteinkinase C

Aufhebung des spannungs-

abhängigen Mg-Block am NMDA-Rezeptor.

Mechanismen der zentralen Sensiilisierung

Glutamat / exzitatorische Transmitter

Ca intrazellulär

Proteinkinase C

Aufhebung des spannungs-

abhängigen Mg-Block am NMDA-Rezeptor.

Ca-Kanal-Blocker

ANTIDEPRESSIVA

Ansatzmöglichkeiten Antidepressiva

Aufnahmeblocker NA5-HTAdenosin

indirekt/direkt OpiatrezeptorenInhibitor Histamin

Muscarin5-HTNMDANa-Kanal-BlockerAnti-Inflammatorisch TNF-alpha

Sawynok et al. 2001

Indikationen für Antidepressiva in der Schmerztherapie

• Neuropathischer SZ =>Spontan-SZ=>evozierter SZ=>einschießender SZ

• Fibromyalgie

• Nozizeptiver Rückenschmerz

• Spannungskopfschmerz

• Adjuvans bei Tumorschmerz

Antidepressiva: Hauptgruppen

Trizyklische

Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)

MAO-Hemmer

SSRI

Antidepressiva

Trizyklische

Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)

MAO-Hemmer

SSRI

Amitriptylin (Saroten ®)Imipramin (Tofranil ®)Nortiptylin (Nortrilen ®)Trimipramin (Stangyl ®)...

Antidepressiva

Trizyklische

Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)

MAO-Hemmer

SSRI

Maprotilin (Ludiomil ®)Mianserin (Tolvin ®)

Antidepressiva

Trizyklische

Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)

MAO-Hemmer

SSRI

Moclobemid (Aurorix ®)Trancylcypromin (Jatrosom ®)

Antidepressiva

Trizyklische

Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)

MAO-Hemmer

SSRI Citalopram (Cipramil ®)Fluoxetin (Fluctin ®)Paroxetin (Seroxat ®)…

Sonstige Antidepressiva

• Roboxetin (Edronax ®; SNRI)

• Duloxetin (Cymbalta ®; kombinierter SNRI)

• Mirtazapin (Remergil ®, Blockade von α2-Rezeptoren, Steigerung der adrenergen und noradrenergen Übertragung

• ....

Antidepressiva: Ansatzpunkte

•Blockade der Wiederaufnahme von

Noradrenalin u. / o.

Serotonin

im Gehirn (Raphe-Kerne, Locus coeruleus) und RM

•Hemmung der nozizeptiven Transmission im RM

•Blockade spannungsabhängiger Na Kanäle

•Sympatholytische Eigenschaften

•anti-inflammatorisch über Modulation von Zytokinen

Antidepressiva: Ansatzpunkte

Chronische Läsion der Nervenwurzel:

Serotonin/Noradrenalin auf der entsprechendenspinalen Höhe

Stimulation von Serotonin-/Noradrenalin-Rezeptorendurch intrathekale Gabe Antinozizeptive Wirkung

Malmberg, 2001

Amitriptylin(Saroten®)

PD: Wiederaufnahmehemmer für NA, 5-HT, Dopamin, Antagonist H1 und Muscarin-Rezeptor, Na-

Kanal-Blocker PK: gute Resorption, hoher first-pass-Effekt,

HWZ 10-30h, Elimination über die Niere, findet sich in der Muttermilch

IND: Depressionen, KS, neuropathische SchmerzenDOS: 10-150mg/dNW: anticholinerg, kardial, epileptische Anfälle,

Transaminasenanstieg, Gewichtszunahme, Allergie, Blutbild, Benommenheit

KI: Delir, Reizleitungsstörungen, Glaukom, Ileus, Restharn

Clomipramin(Anafranil®)

PD: vorwiegend 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, weniger NA- Wiederaufnahmehemmer

PK: ähnlich Amitriptylin, hepatische Metabolisierung, HWZ 24h, Elimination 2/3 renal, 1/3 biliär

IND: Narkolepsie, Depression, Zwang, Panik, neuropathische Schmerzen

DOS: 25mg-150mg/dNW: wie AmitriptylinKI: wie Amitriptylin

Desipramin / Nortriptylin(Petylyl® / Nortrilen ®)

PD: vorwiegend NA- Wiederaufnahmehemmerweniger anticholinerge Wirkung

Vorteile: weniger Sedierung, weniger anticholinerge NW

Sonst wie Amitriptylin

SSRIFluoxetin (Fluctin®); Sertalin (Gladem®)

PD: präsynaptische Wiederaufnahmehemmung von Serotonin

PK: Fluoxetin: überw. hepatisch, HWZ 2-7dSertalin: überw. hepatisch, HWZ 26h

IND: Depression, Zwangserkrankung, Bulimie,Panikstörungen

DOS: Fluoxetin: 20-80mg/d; Sertalin 50-200mg/dNW: GI, KS, Hyponatriämie (selten), Unruhe,

MüdigkeitKI: Kombination MAO-Hemmern; Stillzeit

Reboxetin(Edronax®)

PD: selektive NA-Wiederaufnahme-HemmungPK: orale Verfügbarkeit 60%, PEB 95%,

hep. Metabolisierung mit renaler EliminationIND: Depression, neuropathische Schmerzen?DOS: 2x2-6mg/dNW: Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit,

Tachycardie, MiktionsstörungenKI: Schwangerschaft, Kombination mit MAO-

Hemmern, Glaukom, Restharn

Mirtazapin(Remergil®)

PD: Antagonist präsynaptisch alpha2-Rezeptor, Blocker 5-HT2, 5-HT3, H1; indirekte Verstärkung NA und 5-HT1 Transmission

PK: gute Resorption, PEB 85%, hepatische Metabolisierung, HWZ 20-40h

IND: Depression, sedierend; cTH

DOS: 15-45mg/d

NW: Sedierung, Gewichtszunahme, Benommenheit

KI: Epilepsie, Leberinsuffizienz, MAO-Hemmer, Blasen-entleerungsstörung, cave Wechselwirkungen (HIV-Med. u.a.)

Venlafaxin(Trevilor®)

PD: SNRI: serotonerg und adrenergPK: gute orale Resorption, PEB 30%, First-

pass-Effekt, CYP2D6 und 3A4; HWZ 5h, aktive Metaboliten, 90% renal

IND: Depression, neuropathische SchmerzenDOS: 75-150 (-375)mg/d NW: Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel,

Schlafstörungen, Mundtrockenheit, sexuelle Dysfunktion

KI: MAO-Hemmer, RR-Kontrolle

Duloxetin(Cymbalta®)

PD: kombinierter SNRIIND: Depression, diabet. PNPDOS: 60mg/d NW: Kopfschmerzen, Übelk., Mundtrockenh., Obstipation

Vermind. Appetit, Angst, Libidovermind.,, Schwindel, Tremor, Nervosität, Schläfrigk., unscharfes Sehen,

Herzklopfen, Hitzewallung, Diarrhoe, Erbrechen, Dyspepsie, erhöhte Leberenzymwerte ,vermehrtes Schwitzen, Ejakulationsstör., erektile Dysfunktion, Gewichtsabnahme

KI: MAO-Hemmer, Glaukom, Komb. mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin od. Enoxacin; Kreatinin-Clearance

<30 ml/min

Dosis-Wirkungs-Beziehung?Antidepressiva

Mehrzahl der Studien zeigen eine bessereWirkung bei höheren Dosierungen

z.B. neuropathischer SchmerzTrizyklika NNT Durchschnitt 2.4

optimale Dosis 1.4

Umgang mit Antidepressiva

• Immer aufklären => Indikation=> verzögerter Wirkeintritt

• Immer einschleichen

• Immer ausschleichen

• Dosissteigerungen bedarfsgerecht vornehmen

• Bei älteren Patienten geringere Dosierungen !

• Ggf. NW therapeutisch nutzen (=> Schlafanstoßende Wirkung)

Schmerzhafte PNP

• Trizyklische Antidepressiva NNT ~ 2

• SSRI NNT ~ 6,7

=> Antidepressiva gezielt einsetzen !

Antikonvulsiva

Wirkmechanismen: Antikonvulsiva

Na-Kanal-Blocker

Hemmung spannungsabhängiger Ca-Kanäle (P/N-Typ >L-Typ)

Hemmung von NMDA-; AMPA-, Kainat-Rezeptoren

GABAerge Wirkung

spannungsabhängige Na+-Kanäle

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen

zumGehirn

Hinterhorn-Neuron

C/A-Faser

Perpherie

Absteigende Bahnen vomGehirn

Substanz PAMPA NMDA

hemmendes

Neuron

spannungsabh. Ca2+-Kanäle

spannungsabhängige Na+-Kanäle

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen

zumGehirn

Hinterhorn-Neuron

C/A-Faser

Perpherie

Absteigende Bahnen vomGehirn

Substanz PAMPA NMDA

hemmendes

Neuron

Ca-Kanal-blocker

spannungsabh. Ca2+-Kanäle

Ca-Kanalblocker

Gabapentin(Neurontin®)

PD: Beeinflussung der α2δ Ca- Kanäle, verstärkte GABA Synthese u. Freisetzung

PK: oral zu 50 resorbiert, HWZ 6 h, wird nicht metabolisiert und renal ausgeschieden

IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen, Prophylaxe Migräne

DOS: 3x100 –1200mg/tgl.

NW: gute Verträglichkeit, dosisabhängig: Müdigkeit, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz,

Diplopie, Tremor, Übelkeit, vermind. Glukosetoleranz

KI: Schwangerschaft, Pankreatitis, Niereninsuffizienz (Dosisanpassung)

Pregabalin(Lyrica ®)

PD: Beeinflusst die α2δ Ca-Kanäle, Freisetzung von Gluta-

mat, Norepinephrin, Serotonin, Dopamin, Substanz P

PK: >90% Bioverfügbarkeit, 90% renale Elimination, kaum Metabolisierung, keine Wechselwirkungen

Ind.: fokale Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Fibromyalgie

Dosis: 2x75 mg bis max. 2x300

NW: Benommenheit, Schläfrigkeit, Euphorie, Verwirrung,verringerte Libido, Ataxie, Aufmerksamkeitsstör.,Gedächtnisstör., Tremor, Dysarthrie, Parästhesie,Diplopie, Schwindel, Mundtrockenheit, Verstopfung,Erbrechen,erektile Dysfunkt., Ödeme,

Gewichtszunahme.

KI: Kinder, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

spannungsabhängige Na+-Kanäle

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen

zumGehirn

Hinterhorn-Neuron

C/A-Faser

Perpherie

Absteigende Bahnen vomGehirn

Substanz PAMPA NMDA

hemmendes

Neuron

Na-Kanalblocker

spannungsabh. Ca2+-Kanäle

Phenytoin(Zentropil®)

PD: Hemmung von Na-Kanäle PK: gute Resorption (90%), HWZ 20-60h, hepatische

Metabolisierung, Enzyminduktor (P450)IND: fokale Epilepsie, Trigeminusneuralgie (i.v.);

DigitalisintoxikationDOS: 200-400mg/tgl. cave nicht lineare Kinetik!NW: dosisunabhängig: Allergien, Hirsutismus, Hepatitis

Gingivahyperplasie, Lupus

dosisabhängig: Schwindel, Ataxie, Übelkeit, selten Chorea, Anämie, PNP, Kleinhirnatrophie

KI: Knochenmarksinsuff., Herzrhythmusstörungen, rel.: Schwangerschaft, Stillzeit.

Lamotrigin(Lamictal®)

PD: Hemmung von Na-Kanäle ; red. GlutamatfreisetzungPK: vollständige Resorption, überwiegend hepatische

Metabolisierung, 65% als Glukuronid, keineEnzyminduktion, HWZ 20-30h (cave

Valproinsäure verlängert)IND: fokale Epilepsie, primär generalisierte

Epilepsien, neuropathische Schmerzen (Trigeminusneuralgie, HIV-PNP), Phasenprophylaxe bei Psychosen

DOS: 100-400mg tgl.NW: Lyell-Syndrom, Exanthem bei 2% der Patienten,

Müdigkeit, Schwindel, ReizbarkeitKI: schwere Leberinsuff., hochgradige Niereninsuff.

Topiramat(Topamax®)

PD: Na-Kanalhemmung, GABA-Modulation, AMPA-Rezeptorblockade, Carboanhydrasehemmer

PK: Resorption 90%, 70% werden unverändert renal ausgeschieden, HWZ 20-30h

IND: fokale u. generalisierte Epilepsien, Migräne-Prophylaxe,Cluster KS, Spannungs-KS, Neuralgien (?)

DOS: 2x50-200mg/tgl.

NW: dosisabhängig: Schwindel, Nystagmus, Ataxie, Kopfschmerzen, Parästhesien, Mattigkeit, Gedächtnis-

Störungen, Konz. Störungen, Verwirrtheit, Unruhe,Gewichtsabnahme, Durchfall, Nierensteine

KI: Schwangerschaft, Ca-Nierensteine, Glaukom

spannungsabhängige Na+-Kanäle

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen

zumGehirn

Hinterhorn-Neuron

C/A-Faser

Perpherie

Absteigende Bahnen vomGehirn

Substanz PAMPA NMDA

hemmendes

Neuron

Na-Kanalblocker

Ca-Kanal-blocker

spannungsabh. Ca2+-Kanäle

Ca-Kanalblocker

Carbamazepin(Tegretal®)

PD: Hemmung von Na-Kanäle, L-Typ Ca-KanälePK: vollständige Resorption (nicht bei Transportstörungen,

HWZ im steady state ca. 10h, selbstinduzierend, wird über CYP3A abgebaut.

IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen, Neuralgien,Psychosen, Alkoholentzugssyndrom

DOS: bis 2400 mg/d NW: Leukopenien, aplastische Anämie, Exantheme, Anstieg der

Gamma-GT, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ataxie,Hyponatriämie, Schilddrüse, Myalgien, Interaktion mit Kontrazeptiva

KI: Herzrhythmusstörungen, akute intermittierende Porphyrie, schwere Leberinsuff., Knochenmarksinsuff.,

MAO-Hemmer.

Oxcarbazepin(Trileptal®)

PD: Hemmung von Na-Kanäle, N/P-Ca-Kanäle

PK: gute Resorption, HWZ 6-9h, wird durch eine Keto-Reduktase in der Leber abgebaut, aktive Metabolite

IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen

DOS: 1,5x von Carbamazepin (etwa 3x400-1000mg/d)

NW: etwas besser verträglich als Carbamazepin, häufiger Hyponatriämie, cave: Interaktion mit Antikonzeptiva, Allergien

KI: Herzrhythmusstörungen, akute intermittierende Porphyrie, schwere Leberinsuff.,Knochenmarksinsuff., MAO-Hemmer.

Antikonvulsiva mit anderen Wirkmechanismen

Valproinsäure(Ergenyl®)

PD: GABA-erge Wirkung, zusätzlich Ca-Kanalblocker (?), Wirkung von exzitatorischen Aminosäuren

PK: rasche, vollständige Resorption, HWZ 12-16h, nicht enzyminduzierend, überwiegend hepatische Glukuronidierung

IND: alle Formen der Epilepsie, Phasenprophylaxe bei Psychosen, akute Manie, Prophylaxe Migräne, TN

DOS: 500-3000mg/tgl.NW: dosisabhängig: Tremor, Gewichtszunahme, Schwindel,

Haarausfall, GI-Beschwerden, selten: akutes Leberversagen (vorher Fieber, Adynamie,Appetitlosigkeit), Pankreatitis, Enzephalopathie, Gerinnungsstörungen;

KI: Schwangerschaft, Leberinsuff., cave Interaktion mit Lamotrigin

Levetiracetam(Keppra®)

PD: Wirkmodus unklar

PK: vollständige Resorption mit 100% Bio-Verfügbarkeit HWZ 6-11h, steady state nach 48h, Elimination zu 95% renal und nur minimale Metabolisierung

IND: fokale und primär generalisierte Epilepsiemöglicherweise neuropathische Schmerzen undFibromyalgie

DOS: 1000-3000mg/tgl. bid.

NW: Müdigkeit, Asthenie, Benommenheit, Schwindel, selten kognitive Störungen

KI: rel.: Schwangerschaft, Stillzeit.

Evidenz für den Einsatz von Antikonvulsiva in der Schmerztherapie

Substanz Schmerz-haft. PNP

Post-herpet.

Neuralgie

Periphere

Nerven-

verletzung

TN Zentraler Schmerz

Phenytoin 2.1 ND ND ND ND

Carbamaz. 3.3 ND ND 2.6 3.4

Oxacarbaz. ND ND ND 2.5 ND

Gabapentin 3.7 3.2 ? ND ND

Lamotrigin ND ND ND 2.1 ?

Topiramat ? ND ND ND ND

Erkennen einer Intoxikation mit Antikonvulsiva

• Augenbewegungsstörungen

• Ataxie

• Vigilanzminderung

Umgang mit Antikonvulsiva

• Immer aufklären

• Immer einschleichen

• Bedarfsgerechte Dosierung

• Immer ausschleichen

• Intoxikationszeichen beachten

• Wirkung kontrollieren

• Laborkontrollen nicht vergessen !

Andere Substanzklassen

SteroideMechanismus: Entzündungshemmung

Anti-ödematösIndikation: Kapselspannungsschmerzen

Knochenschmerz bei MetastasierungLymphödemSZ bei Infiltration von WeichteilenSZ bei Nervenkompression, NeuritisSenken des intrakran. Druckes

Tagesdosis: Fortecortin: initial 8-24 mgErhaltungsdosis: 2-4 mg/d

NW: Euphorie/Depression, Appetitsteigerung,Gewichtszunahme, BZ-Entgleisung CAVE: Kombination mit NSAR

Bisphosphonate

Mechanismus: Hemmung der Osteoklasten, Förderung der Osteoblasten,

Ind.: Osteolyt. Metastasen, Osteoporose, CRPS

NW: Hypocalzämie, Allergie, grippeart. Symptome, Schwindel, Inappetenz, Hypertonie, Arthralgie

KI: Niereninsuff. (Dosisanpassung)

Dosis: Clodronat TD: 1040 mg/dPamidronat 30-60 mg alle 3-4 Wo. i.v.Ibandronat 1-2 mg alle 3-4 Wo. i.v.

Capsaicin (Capsamol®)

Mechanismus: Entleerung der Substanz P-Speicher

Pharmakologie: lokale Applikation

Interaktionen: keine

Indikation: schmerzhafte Neuropathien

Kontraindikation: Hautdefekte

Dosierung: lokale Einreibung, nicht längere Zeit

-Liponsäure(Thioctacid®)

Mechanismus: antioxidative Wirkung?Pharmakologie: 1200mg i.v., dann 600mg oralInteraktionen: verstärkt die BZ-senkende Wirkung

von Insulin und oralen Antidiabetika

Indikation: schmerzhafte diabetische Neuropathie (Metaanalyse positiv)

Dosierung: initial 1200mg tgl. i.v., dann 600mg oral

Baclofen(Lioresal®)

Mechanismus: GABA B-Agonist (Freisetzung erregender Aminosäuren im RM)

Pharmakologie: oral gute Resorption, renale Ausscheidung

Interaktionen: verstärkt Sedativa, Alkohol

Indikation: Spastik, Trigeminusneuralgie

Dosierung: 3x5-25mg/tgl.

NW: Hypotonie, Sedierung,

Mexiletin(Mexitil®)

Mechanismus: Klasse IB-Na-Kanal-Blocker,blockiert schnellen Na-Einstrom

Pharmakologie: gute orale Verfügbarkeit, hepatische

Metabolisierung, HWZ 5-12h Interaktionen: Alkohol, OpiateIndikation: schmerzhafte PolyneuropathienDosierung: 3x200mg (05-2.0g/ml)

Misoprostol(Cytotec®)

• Mechanismus: Analogon des Prostaglandin E2• Pharmakologie: gute orale Resorption,

HWZ 1-2h, renale Ausscheidung

• Indikation: Trigeminusneuralgie bei MS• Dosierung: 2x200-400g/tgl. • Kontraind. Schwangerschaft

Wirkvergleiche

Schmerzhafte PNP

Trizyklika NNT: 2

SSRI NNT: 6.7

CBZ NNT: 3.3

Gabapentin NNT: 3.7

Capsaicin NNT: 5.9

Mexiletin NNT: 10

Tramadol NNT: 3.4

Postherpetische Neuralgie

• Trizyklica NNT 2.3

• Gabapentin NNT: 3.2

• Capsaicin NNT: 5.3

Poststroke Pain

• CBZ NNT: 3.4

• Lidocain i.v. 10 von 16 Patienten

• Trizyklika wahrscheinlich wirksamnicht auasreichend untersucht

Fehler beim Umgang mit Koanalgetika

• Fehlende Aufklärung der Patienten

• Zu später Einsatz

• Fehlende Erfolgskontrolle

• Unterdosierung

• Unsinnige Kombinationen

• Keine Berücksichtigung von Komorbiditäten

Zusammenfassung

• Breites Spektrum verschiedener Substanzen

• Unterschiedliche Wirkmechanismen

• Beachten von Komorbiditäten

• Kontrolle der Wirkung essentiell