KOAH’ta Epitel Değişiklikleri Prof Dr Tunçalp Demir İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD
Jan 08, 2016
KOAH’ta Epitel Değişiklikleri
Prof Dr Tunçalp Demirİ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları AD
Sunumum ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması söz konusu değildir!
Kleinstreuer C et al. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2008. 10:10.1–10.26
Volüm : 4,5 – 5,0 ltYüzey : 140-150 m²
SOLUNUM YOLLARI
Epitel
• Solunum yolları epiteli akciğer savunma mekanizmalarının ilk basamağıdır.
• Havayollarındaki ilk koruyucu bariyer yüzey epitel sıvısı ve mukustur. Özellikle zararlı partikül ve bakterilere karşı savunma oluşturur.
Yüzey epitel sıvısı
• Ayrıca yüzey epitelyal sıvının biyokimyasal içeriği;– Antibakteriyel– Antioksidan– Antiproteaz
etki gösterir.
Savunma Mekanizmasında Rol Oynayan Epitelyal Hücreler
• Fırça hücreleri: (Üst sol. yolları)• Silyalı epitel hücreleri: (Üst sol. yollarından
bronşiollere kadar)• Sekretuar hücreler: (yüzeyel ve submukozal)• Clara hücreleri: (distal bronşiollerde)• Bazal hücreler:
COPD Atlas
Havayolu Epiteli Savunma Fonksiyonu
C. Coraux, 2008
KOAH-TANIM
• KOAH; değişik zararlı partikül ve gazların yol açtığı kronik inflamasyonun neden olduğu persistan ve progresif hava akımı kısıtlılığı ile karakterize önlenebilir ve tedavi edilebilir hastalıktır.
GOLD, 2014
GOLD-2014
• GOLD’ta epitel kelimesi bir yerde geçiyor!
• ‘Several proteases, derived from inflammatory cells and epithelial cells, are increased in COPD patients.’
• Kaynaklarda da sadece bir kaynak!
Sigara Konak Savunması
Antioksidan Antiproteinazİnflamasyon
ProteinazlarOksidatif stres
KOAH
Tamir mekanizmaları
KOAH PATOGENEZİ
Fabbri, ERJ 2008
KOAH’ta Sistemik Belirteçler
Sigara• KOAH’ta en önemli etiyolojik faktör.
• Sigara’nın inflamasyon, oksidan stres ve proteaz-antiproteaz dengesi üzerinden KOAH’a yol açtığı düşünülmektedir.
Avrupa Akciğer Beyaz Kitab’ı, 2013
Sigara-Epitel
• Hayvan deneylerinde sigara inhale ettirilerek oluşturulan bronş duvarı irritasyonunda görülen ilk değişiklik epitelyal hiperplazidir.
Jeffrey PK, Reid L. J Pathol 1981
Sigara Epitel• Skuamöz metaplazi : Epiteldeki silyalı ve
sekretuar hücrelerin yerine, normalde bulunmayan skuamöz hücrelerin ortaya çıkışı.
• Muköz hücre hiperplazisi: Artmış mukus sekresyonuna bağlı havayolu obstrüksiyonu.
• Silyalı epitel hücrelerinin sayılarında azalma ve yapılarında değişiklik (silyaların kısalması vb): Mukosiliyer klirensin bozulup patojenlerin eliminasyonun azalması.
KOAH’ta Epitel Değişiklikleri
• Epitel proliferasyonu, skuamöz metaplazi, goblet hücre hiperplazisi
• Goblet hücrelerden artmış müsin salgısı• Epitelde artmış inflamatuar yanıt• Amfizemlilerde alveoler epitel hücrelerinde artmış
apopitozis ve proliferasyon• Küçük havayolları epitelinde artmış dendritik hücreler, • Yine küçük havayollarında epitel modifikasyonuna
bağlı havayolu duvar kalınlaşması
COPD Atlas
Sigara - İnflamasyon
• TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 sigara içenlerin BAL sıvılarında içmeyenlere oranla daha yüksek bulunmuştur.
• Ayrıca makrofaj, nötrofil, IL-1 ve IL-8 düzeyleri içilen sigara miktarıyla orantılı olarak doza bağlı artış göstermektedir.
Kuschner W Eur Respir J 1996;9:1989-94
KOAH’ta Epitel Fonksiyonları
• Doğal bronkodilatörler↓– NO ↓, PGE2 ↓– Düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi
• Doğal antiinflamatuarlar ↓– IL-10 ↓, IL-6 ↑, IL-8 ↑, TNF-α ↑
• Adezyon molekülleri ↑– ICAM-1 ↑, VCAM-1 ↑
KOAH’ta Artan İnflamatuar Mediyatörler ve Kaynak Hücreler
Yıldırım N, 2005
KOAH’ta Aşırı Mukus Sekresyonu
Kim V. AJRCCM, 2012
Sigaraya Bağlı Müsin Sekresyonu
AJ Thorley, 2007
• Sigara Bik (hücre ölümünü tetikleyen proteni) supresyonu yaparak, epitelyal hücrelerin hiperplazisine ve bunu sonucu mukus hipersekresyonuna yol açar.
KOAH’ta Oksidatif Stres
KOAH’ta Oksidatif Belirteçler
• Akciğer dokusunda, lavaj sıvısında, balgamda ve yüzey epitel sıvısında saptanmış (ROS, NO).
• Yine yüzey epitel sıvısı en önemli antioksidanlardan olan glutatyonu (GSH) yüksek miktarda içerir.
• H2O2, gluterodoxin (GRX) gibi antioksidanların da en önemli sentez yeri solunum yolları epitelidir.
Rahman I, 2012
KOAH’ta Apopitozis
Demedts IK, 2006
Sigara-Epitel Hasarı
Rennard SI, 2007
Epitel-Parenkim Hasarı
Barnes PJ. NEJM,2004
Sigaraya Bağlı Enflamasyonda Epitel ve Parenkim Destrüksiyonu
AJ Thorley, 2007
Akciğer’in Doğal İmmunitesi
• Havayolu epiteli• Alveolar makrofajlar• Dendritik hücreler• Nötrofiller• Doğal öldürücü hücreler (NKC)
KOAH-Doğal İmmunite
Epitel ve Doğal İmmunite
Tam A. Med Clin N Am, 2012
Tam A. Med Clin N Am, 2012
Epitelyal-Mezenkimal Dönüşüm (EMT)
• Hücrelerarası etkileşim ile polarize olmuş bazal membrana bağlı epitelyal hücrelerin mezenkimal fibrobastlara dönüşümü.
• Son yıllarda havayolu remodelinginde önemli olduğu düşünülmektedir.
Pain M. Eur Respir Rev 2014
Bronşiyal Remodeling ve EMT
Pain M. Eur Respir Rev 2014
RAGE(Receptors for advanced glycation end-products)
• Özellikle akciğerlerde bulunan hücre yüzey reseptörü.
• Proinflamatuar süreçte yer aldığı ve sigaraya bağlı olarak ekspresyonunun artıp değişik sitokin, kemokin ve mediatörlerin salınımında önemli olduğu düşünülüyor.
• KOAH’ın oluşumunda da rolü olabileceği ileri sürülüyor.
Robinson AB, 2012
KOAH’ta Nötrofilik İnflamasyonda RAGE’nin Yeri
Robinson AB, 2012
• 114 KOAH’lı olgu (72 sigara içen, 42 bırakmış)• Bronş biyopsileri inceleniyor (skuamöz
metaplazi, goblet hücre oranı, bazal membran, EGFR ekspresyonu)
• Sigarayı bırakanlarda epitelyal remodelling daha az!
SONUÇ
• Epitel; solunum yollarının savunmasında çok önemli işleve sahiptir.
• KOAH’ın gelişiminde de epitelin yeri konusunda çalışmalar ve teoriler bulunmaktadır.
• Gelecekte bu konunun klinikte de çok daha fazla yer tutacağı öngörülebilir.