Klinisk kontrollert legemiddelutprøvning Legemidler Behandlingstid Pasientene Måleinstrumenter Informert samtykke Formelle tillatelser
Jan 20, 2016
Klinisk kontrollert legemiddelutprøvning
Legemidler
Behandlingstid
Pasientene
Måleinstrumenter
Informert samtykke
Formelle tillatelser
Legemidler ved Alzheimers sykdom
Acetylkolinesterasehemmere Donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon), galantamin (Reminyl)
Glutamatantagonist (blokade av NMDA reseptor) Memantin (Ebixa)
Reseptfrie midler Gingko Vitamin E
Behandlingstid – Alzheimers sykdom
Ingen kur Progressiv sykdom Ulike symptomer på ulike tidspunkt
Symptomer ved Alzheimers demens
Kognitive symptomer (tidlig) Oppmerksomhetssvikt Hukommelsessvikt Språksvikt Visuo-spatial svikt Forståelsessvikt Generell intellektuell svikt
Psykiatriske symptomer (midt i forløpet) Endret atferd Depressivt/angst syndrom Psykotisk syndrom
Motoriske symptomer (sent)
Pasientene - Alzheimers sykdom
Hvor ”ren”diagnose, dvs uten CVS Hvor godt fungerende
Grad av demens Symptomer Forståelse av deltagelsen
Tillegg av somatisk sykdom? Representativitet vs fare for bivirkninger
Måleinstrumenter – Alzheimers sykdom
Endepunkt eller surrogat mål Måleinstrumenter sensitiv til endring?
bedring, stabilisering, redusert forverring ?
Måleinstrumenter spesifikke for Alzheimers sykdom? Globalt Kognisjon, spesielt hukommelse Atferd ADL
Kovariabler: kjønn, alder, genetikk (ApoE polymorfisme), grad av demens etc.
Vitamin E og Selegelin
340 pasienter med Alzheimers sykdom, behandlet i 2 år
Endepunkt= død, sykehjemsinnleggelse eller CDR 3 (total
hjelpeløshet)
Placebo Selegelin Vitamin E Vit E+Selegelin
526 dager +215 +230 +145
Sano et al. NEJM 1997; 17: 121-22.
Global change: CGI-C, Intention To Treat (ITT) Number Needed To Treat (NNT) = 100%/60-38 = 5
Winblad & Poritis 1999 (pasienter innlagt I sykehjem)
Number of responders
Memantine (10 mg/day)Placebo
*p=0.006; **p=0.0002 stratified Wilcoxon test(n=166)
0
10
20
30
40
50
60
70
Week 4 Week 12
***48
34
60
38
Mini Mental Status
Orientering *Hvilken (dato, dag, måned, år, årstid) er det ? *Hvor er du (sted, gate, by, land, fylke, etasje)?
Hukommelse*Gjenta og husk tre ord (ost, sykkel, bok)
Oppmerksomhet*Tell balengs fra 100 ved å trekke fra 7, eller stav ordet SVERD baklengs
Folstein et al 1975,Norsk versjon Engedal og Haugen 1984
Maximum
55
3
5
MMS
Hukommelse *Kan du huske navn på de tre tingene?
Språk, forståelse og romoppfatning*Navn på blyant og klokke*Gjenta “aldri annet enn om og men”*Tre fase kommando*Les og utfør LUKK ØYNENENE DINE*Skriv en setning*Kopier denne tegningen
Maximum
3
213111
Total 30
Folstein et al 1975, Engedal og Haugen 1984
MMS, fortsetter
Donepezil vs placeboNNT 100%/25-8 = 5,5 eller skal også redusert andel
med forverring være mål for effekt?
Donepezil 10 mg pr. dag
8% 50% 42%
15% 65% 20%
25% 56% 19%
Betydelig forbedring(7 poeng ADAS-cog)
Forverring
Forbedring eller ingen forverring(0 poeng ADAS-cog)
Placebo
Donepezil 5 mg pr. dag
Omarbeidet etter data gitt i: Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT, et al., A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease, Neurology 50, January 1998, 136 - 145.
Nordic family impact study (donepezil vs placebo)MMS (Winblad, Engedal, Soininen et al, 2001)
523624120
p=0.053P<0.001
p=0.019p=0.001
Clinicalimprovement
Clinicaldecline
Baseline
donepeziln= 135 127 121 104 91 (135)placebo n= 137 128 120 105 98 (137)
Endpoint
P<0.001
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Study week
LS
me
an
ch
an
ge
fro
m b
ase
line
(±S
E)
Donepezil
Placebo
Rivastigmin vs placeboAtferdsmessige og psykiatriske symptomer ved demens) APSD ved AD
Ag
ita
tio
n
Irri
tab
ility
An
xie
ty
Ab
err
. mo
tor
be
ha
vio
ur
Ap
ath
y
De
pre
ss
ion
De
lus
ion
Dis
inh
ibit
ion
Ha
lluc
ina
tio
ns
Eu
ph
ori
a
***
*
***
***
***
*
En
dri
ng
–4.0
–3.5
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0
Bedring
Cummings et al 2000
Behaviour & function: D-test items
Winblad & Poritis 1999
0 10 20 30 40 50 60
2
3
4
5
6
9
13
14
Frequency of improvement (%)
Percentage of patients with dementia who improved in their ability to carry out D-test items, TPP analysis (n=151), p<0.05
Ability to take a shower or bath
Ability to dress
Ability to use the toilet
Group activities
Hobbies/interests
Ability to stand up
Ability to move
Ability to wash
Memantine
Placebo
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
Cha
nge
from
bas
elin
e in
dai
ly ti
me
spen
t as
sist
ing
with
AD
L (m
in)
Galantamin vs placebo Min/døgn til assistanse i ADL (6mnd)
* p < 0.05 s baselineP (n = 160)
g (n = 165)
*
Informert samtykke
For å samtykke må man forstå Grad av demens Utforming av informasjonsbrev
Kan andre samtykke på vegne av…? Verge/hjelpeverge? Pårørende?
Kan prosjektet ”gå i vasken” pga manglende samtykke?
Informert samtykke
Prinsipielt skal alle som deltar i medisinsk forskning, etter å ha mottatt informasjon om eventuelle bivirkninger gi sitt utrykkelige samtykke.
Personer med mengelende eller redusert samtykkekompetanse
kan delta i medisinsk forskning bare dersom ulempene er minimale og forskningen kan føre til fordeler for dem selv eller gruppen de representerer.
Verken helsepersonell, pårørende, hjelpeverge eller verge kan samtykke på vegne av en pasient med redusert samtykkekompetanse.
Formalia
Tilråding fra regional komite for medisinsk forskningsetikk (REK)
Tillatelse fra Personvernombudet / Datatilsynet Tillatelse fra Legemiddelverket Melding til Helsedepartementet, via REK om Biobank Melding til Helsedepartementet dersom biologiske prøver skal
føres ut av landet Angivelse av inntekt/lønn fra sponsor til utprøver
Pasientrettighetsloven
Paragraf 4-6”Dersom en myndig person ikke har samtykkekompetanse, kan
den som yter helsehjelp ta avgjørelse om helsehjelp som er av
lite inngripende karakter med hensyn til omfang og varighet.
Pasientens nærmeste pårørende kan samtykke til helsehjelp som
ikke er omfattet av første ledd. Annen helsehjelp kan gis hvis det
anses å være i pasientens interesser, og det er sannsynlig at
pasienten ville ha gitt tillatelse til slik hjelp. Det kan innhentes
informasjon fra pasientens pårørende for å avgjøre hva pasienten
ville ha ønsket. Helsehjelp etter første og annet ledd kan ikke gis
dersom pasienter motsetter seg dette, med mindre annet følger
av særlige bestemmelser”
Pasientrettighetsloven
Paragraf 4-7
” Pasient som er umyndiggjort etter lov av 28 november 1898, skal
i så stor utsterkning som mulig selv samtykke til helsehjelp.
Dersom dette ikke er mulig, kan vergen samtykke på vegne av den
umyndiggjorte”
Pasientrettighetsloven
Paragraf 4-8
”Den som yter helsehjelp, kan i samråd med annet kvalifisert
helsepersonell samtykke til helsehjelp for pasienter som mangler
samtykkekompetanse og som ikke har nærmeste pårørende”
Vergemålsloven av 1927
En verge eller hjelpeverge kan ikke Gi tillatelse til tvangsinngrep Gi samtykke til tvangsinnleggelse under psykisk helsevern Samtykke på vegne av pasienten til å delta i forskningsprosjekter