Klinikai farmakologiai kislexikon

Klinikai farmakolgiai kislexikon

Biostatisztikai fogalomtrral

Szerkesztette: Lakner Gza Gachlyi Bla Singer Jlia

SzerkesztkLakner Gza dr.

Gachlyi Bla dr. Singer Jlia dr.

SzerzkSzemelvnyek a klinikai farmakolgia trtnetbl

Antal Jnos dr.

Klinikai farmakolgiai kislexikon Gachlyi Bla dr. Lakner Gza dr.

Vereczkey Lszl dr.

Biostatisztikai fogalomtr Boda Krisztina dr. Hajtman Bla dr.

Lang Zsolt Reiczigel Jen dr.

Singer Jlia dr. Vargha Pter

Szaklektor Vas dm dr.

KsznetnyilvntsSzemelvnyek a klinikai farmakolgia trtnetbl

Babik Barna dr. Klima Lszl

Rsonyi Gyrgy dr.

Klinikai farmakolgiai kislexikonrvay Krisztina dr. Mathisz Dra dr.

Bors Zsuzsa dr. Nagy Lajos dr. Borvendg Jnos dr. Pal Tams dr.

Blcsvlgyi Tams dr. Polecsk Mria dr. Eggenhofer Judit dr. Rna Klmn dr.

Elek Sndor dr. Sgi Zsuzsanna Karnyi Zsolt Sipos Adrien dr.

Kovcs Pter dr.

3

Szemelvnyek a klinikai farmakolgia trtnetbl

4

skor 5

kor 5

Gygyts a kzpkorban 6

A klinikai farmakolgia kezdetei 7

Edward Jenner aktv fertzs bevitele egszsges gyermekbe 8

nksrletek sorozata s az anaeszteziolgia fellendlse 10

A kinin mint az els kemoterpeutikum, valamint egy nem nkntes, csoportos, szimpla vak vizsglat a XIX. szzadi Magyarorszgon 12

Amikor a mortalitsi adat, mint historikus kontroll elegend bizonytk 13

Proof of concept vizsglat gyermeken, vszhelyzetben 14

Diftria elleni aktv immunizls az els nagy lptk vizsglatok gyermekeken 15

Szifilisz megjelenstl, egy szerencstlen kimenetel nksrleten t a kemoterpis kezelsig 16

Szulfonamidok Gerhard Domagk 17

Az els antibiotikum felfedezse 17

Terpis cl, invazv kardiolgia Forssmann heroikus nksrlete 18

A gyermekparalzis lekzdse klinikai farmakolgiai vizsglat krdjelekkel, tbb szzezer nkntes bevonsval 19

Placebo a klinikai vizsglatokban 21

Az els ketts vak, randomizlt, placebokontrollos, klinikai farmakolgiai vizsglat 1944ben 23

A streptomycin s az els terpisan is sikeres, randomizlt klinikai farmakolgiai vizsglat 23

Pldk hazai nksrletekre 26

5

skor A htkznapi tapasztalatokon alapul ngygyts, illetve az embertrsakon val gygyt segtsg felteheten az emberr vls kezdete ta ltez jelensg. Az empria mell csak jval ksbb trsult a betegsgek s a gygyuls magyarzatnak az ignye. A termszetfltti erk frkszse nagyon fontos rsze a betegsg rtelmi, rzelmi, spiritulis feldolgozsnak. A gygyuls rdekben a transzcendens hatalmakkal trtn kapcsolatkeress annak bizonytka, hogy az ember a kzzel foghat dolgokon tli vilgot is befolysolni akarta. A kvetkez lps lehetett a gygytvarzsl mint kzvettszerep kialakulsa. lljon itt egy plda, mi mindent tud(hat)tak ezek a varzslk: Tbb orvostrtneti knyv is idzi Sukowsky lengyel orvostrtnsz lerst egy, a XIX. szzadban, a kzpafrikai Ugandban mg az sllapotokra emlkeztet letkrlmnyek kztt l trzs falujban vgrehajtott csszrmetszsrl. A hsz ves, elszr szl nt elbb sok bannborral kellkppen elaltattk, majd lektztk, lefogtk. A n hast s a mtthez hasznlt grbe kst bannborral ferttlentettk. Varzsigk mormolsa kzben, a falu egsz kzssge eltt a varzsl egyetlen metszssel tvgta a szemremcsonttl a kldkig a n hasfalt s a mht. A vrzst tzes vas odarintsvel csillaptotta. A segdeivel a mhlepnyt, vralvadkot eltvoltottk, a sebszleket egymshoz nyomtk s vkony, csiszolt tkkel rgztettk, majd fakregrostokkal krlktztk. Megrgott, nyllal kevert nvnyi ppet raktak r. Kt ra mlva a csecsemt a n mellre helyeztk, kt ht mlva a seb gygyult.

kor Az egyiptomiak, zsidk, knaiak, hinduk hite tiltotta a boncolst, ami gtat szabott az anatmiai tuds fejldsnek, a bels szervek betegsgei megismersnek. A knaiak hite szerint nem egyeslhetett seivel az, akinek testt megcsonktottk. AmonR, az egyiptomi napisten vallsa szerint a llek halhatatlansgnak alapfelttele a test s tagjainak psge. Ezrt fejlesztettk mvszi fokra a mumifiklst. Az kori Grgorszgban a gygyts elklnlt a papi funkcitl, ezltal a grg s ksbb a rmai orvosls risi fejldsnek indulhatott.

Imhotep s az els terpis ksrlet Egyiptomban, mondhatni a legfontosabb tudomnyg az orvosls volt. Nem a gyakorlati megfigyels szmtott, hanem a lert tmutats volt a ktelezen kvetend szakmai mrce. Ha azt betartottk, az orvosokat akkor sem bntettk meg, ha a beteg a kezels ellenre meghalt. Ha azonban megszegtk a szent knyvekben rottakat, akr halllal is bnhdhettek. Nem adatott meg az egyes orvosoknak a kezelsi lehetsgek vltoztatsnak joga, hanem genercik sorn alaktottk azt, minden bizonnyal a papok szoros felgyelete mellett. Klinikai farmakolgiai szempontbl is tanulsgos az els nvrl ismert orvos, a Kr. e. 2600 krl lt Imhotep szemlyvel kapcsolatos legenda. Egyiptomban mr akkor is elterjedt betegsg volt a trachoma. A trtnet szerint ezt a betegsget Imhotep felesge,

6

Apopi is megkapta. Imhotep sokadik sikertelen ksrlete utn alkalmazta azt a receptet, mely a klnfle betegsgekre msms llati rlkbl kszlt kencst javasolt, a lgypiszoktl kezdve az antilop rlkig. Egy ilyen, tbb napig a szemet takar fedktssel tudta meggygytani felesgn a trachomt. Attl a naptl Imhotepet istenknt tiszteltk. Mieltt elrettennnk s hitetlenkednnk a fenti kezelst illeten, gondoljunk arra is, hogy az korban mg sz sem volt az llandsult krnyezetszennyezs okozta tmeges allergis betegsgekrl, antibiotikum rezisztencirl. A pensznek, az erjedt italoknak, a pkhlnak, egyes szent llatok rlknek nagyobb terpis jelentsge lehetett, mint amit mi ma elkpzelhetnk.

Az szvetsg tansgttele nylt, ktkar vizsglat Mezopotmiban

Mint arra Kldor Antal (1925- ) szellemesen felhvta a figyelmet, a Bibliban, Dniel knyvnek 1. rszben tallhat egy nylt, ktkar vizsglat lersa. Dniel zsid, nemesi ifjknt, de tszknt lt tbbedmagval a hdt babiloni kirly, Nabukodonozor (Kr. e. 604562) udvarban. Nem volt hajland elfogadni, hogy az udvartarts a zsid valls ltal szigoran tiltott tkek s az alkohol fogyasztsra knyszertse t. Ekkor mondja Dniel az udvarmesternek a kvetkezket:

12. TGY PRBT, KRLEK, A TE SZOLGIDDAL TZ NAPIG, S ADJANAK NKNK ZLDSGFLKET, HOGY AZT EGYK, S VIZET, HOGY AZT IGYUK.

13. AZUTN MUTASSK MEG NKED A MI BRZATUNKAT S AMAZ IFJAK BRZATT, A KIK A KIRLY TELVEL LNEK, S A SZERINT CSELEKEDJL MAJD A TE SZOLGIDDAL.

14. S ENGEDE NKIK EBBEN A DOLOGBAN, S PRBT TN VELK TZ NAPIG.

15. S TZ NAP MLVA SZEBBNEK LTSZK AZ BRZATUK, S TESTBEN KVREBBEK VALNAK MINDAZOKNL AZ IFJAKNL, A KIK A KIRLY TELVEL LNEK VALA.

Dniel Kr. e. 600 krl lt. Dniel knyve azonban a Makkabeusok idejn rdhatott, Kr. e. 16637 krl. Szmunkra a legfontosabb, hogy mr legalbb 2000, de lehet, hogy 2600 vvel ezeltt is ismert volt a prospektv, prhuzamos elrendezs vizsglat, mint bizonyt eljrs.

Gygyts a kzpkorban A betegsg Isten bntetse, teht aki beteg, annak valamilyen bn nyomasztja lelkt, legalbbis a katolikus egyhz akkori megllaptsa szerint. A pestis, a fekete hall idejn a flagellnsok ezrt ostoroztk magukat mg nagyobb hittel s ervel, mivel bneiktl akartak megszabadulni, s megmutatni Isten irnt rzett szeretetket. Paracelsus (Auroleus Phillipus Theostratus Bombastus von Hohenheim, 14931541) fellpse paradigmavltst jelentett a gygytsrl val gondolkodsban. A tapasztalat elssgt hirdette a skolasztikval szemben. A betegsgeket klnbz kmiai folyamatok zavarra vezette vissza, s azokba a kmia segtsgvel kvnt beavatkozni (iatrokmia). Ez forradalmi tett volt rszrl, mg akkor is, ha egyes anyagokat mr

7

toxikus adagokban javasolt. Ebbl fejldtt ki az 1700as vekre Franciaorszgban s Angliban az alloptia, mely f cljnak tekintette a tnetek mindenron trtnelnyomst. Pickat, hnytatkat, hashajtkat alkalmaztak, akr addig is, amg a beteg nem kollablt. Nem volt ritka a halllal vgzd kezels sem. Ennek visszahatsaknt szletett meg a XIX. szzadban Samuel Hahnemann (17551843) nmet orvos tantsa, a homeoptia. Alapttele a similia similibus curantur hasonl a hasonlval gygythat. a gygyszerek hatst egszsges embereken javasolta megfigyelni. Ez az szlelsi forma megfeleltethet az I. fzis vizsglatoknak. Jl ismertek viszont tveszmi, amelyeket egy, sajt magn tett megfigyelssel vlt igazolva ltni. Hahnemann egy alkalommal, kinin bevtele utn enyhe malris rohamot kapott felteheten a lpben mg meglv plasmodiumokat mobilizlta a kinin a vrramba. Ebbl arra kvetkeztetett, hogy az egszsgeseken a gygyszerek azokat a tneteket idzik el, amelyeket egybknt a betegeken gygytannak. Ugyanaz az anyag, amely nagy adagban betegsget okoz, kis adagban gygytja azt. A msik tvedse, hogy a ksztmnyek gygyt erejt immaterilisnak vlte, s azt hirdette, ez a kedvez hats a hgtssal fokozdik. Ezek elrtk a 1030 1065 hgtst is. Mindenesetre az ltala alkalmazott oldatokban a szervezet sajt vdekezkpessge mkdsbe lphetett. Ez, valljuk be, kevsb volt rossz a betegnek, mint az alloptia tlkapsai. A kzpkor gygytja a XVIII. szzadig ismeretlen eredet betegsgeket prblt gygytani, ismeretlen hatanyag nvnyi, llati s svnyi szerekkel, valamint az giek hathats segtsgvel.

A klinikai farmakolgia kezdetei A klinikai farmakolgia trtnete James Linddel s William Witheringgel kezddik. James Lind (17161794) fiatal sebszknt kilenc vig szolglt tengeri hajjratokon. A skorbut kezelst megold, kiemelked jelentsg vizsglatt 1747ben vgezte a La Manche csatornn vagy ahogy az angolok hvjk, az English Channelen, a Salisbury nev hajn. Annak idejn, a tengeri utakon a skorbut mindennapos volt, els jelei mr ngy ht utn jelentkeztek, a tizedik hetet kveten pedig a matrzok egynegyede mr enyhbbslyosabb tneteket mutatott. Volt olyan tengeri t, amely alatt 510 matrzbl 380 halt meg skorbutban. Noha a problma slyos s ltalnos volt, Lind eltt nem volt a betegsgnek mg hiteles, orvosi lersa sem. Lind kivlasztott amennyire lehetett 12 azonos llapot(!) embert, s azokat hat, 22 fs csoportra osztotta. Az alaptkezskhz msms kiegszt ditt rt el szmukra. Ketten kaptak napi 1 quart (azaz valamivel tbb, mint 1 liter) almabort, ketten kzelebbrl meg nem hatrozott gygyszati clra alkalmazott elixrt vettek be, hromszor 25 cseppet naponta, ketten tengervizet, ketten fokhagyma, mustr s torma keverkt fogyasztottk. Az tdik csoport naponta egy kanlnyi ecetet, s vgl kt szerencss napi 2 narancsot s 1 citromot kapott. Az els ngy csoport llapota nem vltozott, akik ecetet kaptak, azok nmi javulst jeleztek, s mint az tudhat, a citrusflket kapk llapota egy ht utn jelentsen javult. Lind sok kortrshoz hasonlan a kutatsban az egyes esetek alapos megfigyelsre helyezte a hangslyt, s nem a nagy esetszmokkal igazolhat kvetkeztetsekre. Ma ezt az elrendezst parallel, nylt, prospektv, kontrollos, addon, pilot vizsglatnak neveznnk.

8

Mi az a tnyez, amelyben mg James Lind hozzllsa klnbztt kora tbbi orvostl? Lind a vizsglat elindtsa eltt, majd pedig eredmnynek ismeretben rendszerezett irodalomkutatst vgzett, s csak ezt kveten publiklta A Treatise of the Scurvy in Three Parts. Containing an inquiry into the Nature, Causes and Cure of that Disease, together with a Critical and Chronological View of what has been published on the subject. cm knyvt 1753ban, Edinburghban. Lind eredmnyeit sem kora orvosai, sem a tengerszet irnyti nem fogadtk el. A tengerszet vezeti kiszmolvn az egy thoz szksges citrusflk mennyisgt, logisztikailag nem lttk megvalsthatnak a javasolt terpit. Kora orvosai hinyoltk, hogy semmifle krtani httrrel nem szolglt az ltala lert hats magyarzatul. Ehhez trsult az a szerencstlen dnts is, hogy Lind javaslatra, a fent emltett logisztikai problma lekzdsre tbb rn t vzben forralt gymlcskbl prbltak levet kszteni a matrzoknak. Terpis hatst ezzel termszetesen senki nem tudott igazolni. Sajnos csak negyven vvel ksbb kerlt sor a friss citroml fogyasztsnak bevezetsre az angol hajkon. Ez viszont egy csapsra felszmolta az addig kezelhetetlen skorbutot, felre cskkentetve a krhzi kezelsre szorul matrzok szmt. A tudomnytrtneti teljessghez hozztartozik, hogy Lind komparatv vizsglati elrendezst kornak tengerszeti orvoslsa igen hamar tvette s alkalmazta: 1763ban a lz lekzdsnek lehetsges megoldsra rendeltek Lindtl egy vizsglatot, aki ekkor Haslarban, egy tengerszeti krhznak volt a sebszorvosa.

William Withering (17411799) kornak egyik legelkelbb orvosa, s elismert botanikusa volt. Whitering 1775ben egy igen slyos szvbetegnl figyelt fel arra, hogy a mr teljesen remnytelen llapot beteg vratlanul javulni kezdett. Kiderlt, hogy a frfibeteg egy cigny gygyttl kapott valamifle mgikus italt. Withering megkereste a shopshirei cignyjavasasszonyt. A fzetben hsz klnfle nvny kztt rtallt a piros gyszvirgra (Digitalis purpurea), ami a VIII. szzad ta ismert gygynvny volt. A neves botanikus a kvetkez tz v sorn sszesen 163 betegen a nvny minden egyes alkotelemt tbbfle mdon a betegek szervezetbe juttatva vizsglta azok terpis s toxikus hatst. Megllaptotta, hogy a piros gyszvirg levelnek portott vltozata szjon t beadva a leghatkonyabb a vizenyk cskkentsre, vagy ahogyan akkoriban hvtk, a vzibetegsg panaszaira. Mondhatni, hogy Whitering nylt elrendezsben, I. s II. fzisnak megfelelfarmakodinmis s akut humn toxikolgiai vizsglatokat vgzett, tlag havonta egy beteg vizsglatval. (Withering beszdes nv: to wither annyit tesz: elhervadni. Srkvre termszetesen gyszvirgot vstek.)

Edward Jenner aktv fertzs bevitele egszsges gyermekbe A himl mr Kr. e. 20001000 kztt is bizonythatan puszttott. A Kr. e. 1157ben elhunyt V. Ramszesz fra mumifiklt testn himlre utal hegeket talltak. Ennek megfelelen a legkorbbi idktl kezdve ltezett npi tapasztalaton alapul vdekezs is. A XI. szzadban, Knban s Indiban a himlt tvszel betegek vladkt a tbbiek szervezetbe juttatva gyakran tudtak vdettsget biztostani. Ezt hvtk variolisatio

9

nak. Igen elterjedt eljrs volt, mivel ennek a vdekezsnek a mortalitsa csak 12% volt, szemben a himl 2030%os hallozsval. Emanuele Timoni grg orvos beszmolja utn, 1713tl terjedt el Eurpban a variolisationak az inoculatios formja. Ez az emberi himl vladknak karcolssal a brbe juttatst jelentette, ami a grg npi orvoslsban akkor elterjedt eljrs volt. Az orvostrtneti irodalom szmontartja, hogy a konstantinpolyi angol nagykvet felesge, Montague asszony sajt gyermekeit is beoltatta, ezltal t tekintik a variolisatio eurpai bevezetjnek. Az elssg valjban id. Raymann dm Jnos (16901770) eperjesi magyar orvos, aki az 1717es jrvny idejn magt s kt s fl ves kislnyt is variolislta a grg s rmny kereskedktl tanult mdszerrel. Az egyhz 1728ban betiltatta az inoculatiot, felteheten amiatt, hogy alkalmazsa kvetkeztben tbb jmd, befolysos csald elvesztette addig egszsges gyermekt. E rendelet egyenes kvetkezmnyeknt a himl tovbbra is puszttott. Eurpban vente 150 000200 000 ember halt meg himlben, egyes vrosokban a mortalits elrte a 20%ot. Mayer Ferenc Kolos szerint a tehnhimlnyirokkal vgzett vakcinls tulajdonkppeni felfedezje Just gttingai tanr (1754), az angol Jenner pedig az eljrsnak tudomnyos ksrletekkel val megalaptja (1796). El kell fogadnunk Francis Darwin (Charles Darwin fia) megllaptst, hogy a tudomny vilgban mindig azt illeti a hrnv, akinek sikerl a vilgot meggyznie, s nem azt, akinek az agyban az tlet elszr megszletett.

Edward Jenner (17491823) nagysga abban rejlik, hogy hosszas megfigyels utn kidolgozta s kiprblta a himl elleni vdolts veszlytelen mdszert. Felfigyelt arra, hogy azokon a fejlnyokon, akik testek a tehnhimln, a jrvnyok idejn nem fejldtt ki az emberi himl. Mr kzel hsz ve gyjttte az adatokat, amikor 1796ban egyik szolgllnyukon tehnhiml okozta elvltozst vett szre. Ekkor ennek vladkt juttatta be a br karcolsval kertszk nyolcves kisfiba, aki addig mg nem esett t semmifle himln. Az olts megeredt, pr nap mlva a kisfi a tehnhimlenyhe tneteit mutatta, majd jobban lett. Jenner ezzel bizonytani tudta, hogy a tehnhiml nemcsak llatrl emberre, de emberrl emberre is terjed. A msodik lps annak igazolsa volt, hogy aki tehnhimln tesett, az nem kapja meg az emberi himlt. Ezrt hrom ht mlva ugyanezt a gyermeket mr emberi himlvel oltotta be. Ezt az oltst nem kvette semmifle reakci, pedig az ilyen, emberi himlvel val inoculatiora jellemz volt a magas lz, az ltalnos rossz kzrzet. Ezt kveten mg tbb egynen vgigprblta a fenti eljrst, mg kt v mlva kzlte eredmnyeit. Noha a londoni orvosvilg nehezen emsztette meg, hogy egy ismeretlen vidki orvos ilyen nagy jelentsg felfedezst tett, eljrsa mgis nagyon gyorsan elterjedt. Haznkban mr 1799ben alkalmaztk a vakcincit. Angliban 1840ben, nlunk 1876ban trvny erstette meg, mint az egyetlen s ktelez himl elleni vdeljrst. risi eredmnynek szmtott, hogy 1844ben, Londonban mr csak 8044 himl okozta hallesetet jegyeztek fel. Jenner, noha mit sem tudhatott a vrusokrl, de kitart megfigyelseinek ksznheten mr rendelkezett elkpzelssel kutatsainak cljrl, arrl, hogy mit s hogyan akar igazolni. Nem korbbi rsokhoz fordult kinyilatkoztatsrt, mint lttuk azt Imhotep trtnetben, hanem maga fejtette meg a problmt. A mai kategorizls szerint ez mg

10

nem volt proof of concept vizsglat, hanem egy, a termszetben megfigyelt jelensg rekonstrulsnak tekinthetjk.

nksrletek sorozata s az anaeszteziolgia fellendlse A kzpkorban, amikor mg sem valdi altats, sem fjdalomcsillapts nem ltezett, az volt a j sebsz, aki sz szerint egykt perc alatt tudta elvgezni pldul az amputcit. Az 1800as vek eltt is trtntek prblkozsok a mtti fjdalom csillaptsra. A pciens altatszivacsot szvogatott, benne piumos, belndekes, brk s borostynmagvas fzetet. Szortktssel loklis ischaemit hoztak ltre a fjdalom enytse vgett. Vrcsapolssal kollapszust tudtak elidzni, ami megint csak az operatr munkjt knnytette. Akkor mg nem volt nyilvnval, hogy az ilyen mrtk hipovolmia a tllst rontotta. A napoleoni hbork alatt, a porosz harcmezkn figyelt fel arra DominiqueJean Larrey (17661842), hogy a tli csatkban, a hfdte terleteken szerzett sebek s a tlen vgzett mttek kevsb fjdalmasak. Htssel, jgs elegy felraksval, ksbbiekben szerves oldszer elprologtatsval biztostottak tmeneti loklis rzstelentst. Ennek ma is hasznlt klasszikus pldja az 1867ben Rottenstein ltal elszr hasznlt etilklorid. Az 1800as vek els gygyszerei az alkaloidk. A korabeli orvosok sokszor kifogsoltk az piumksztmnyek kiszmthatatlan hatst, ami elssorban a mellkhatsok miatt volt problematikus. Friedrich Wilhelm Sertrner (17831841) nmet gygyszersz tbb ven t vgezte szisztematikus ksrleteit a hatanyag izollsra, mire 1805ben ellltotta az piumbl az ltala lomhoz anyagnak, Principium somniferumnak nevezett morfiumot. Megllaptotta kmiai tulajdonsgait is, majd kutykon szisztematikusan vizsglta hatst. Lejegyezte, hogy a hnys a tladagols jele, ezrt az pium adagjt elaprzva javasolta alkalmazni. Az llatksrletek utn embereken prblkozott. Hrom fiatalember s sajt maga vett be nagyobb adag morfint, ez azonban csaknem vgzetess vlt. Mindenesetre a morfin fjdalomcsillapt hatst be tudta bizonytani, mivel rendkvl ers fogfjsa teljesen megsznt. Sertrner egy 1817es munkjban adta a hatanyagnak Morpheusz, az lom istene utn a morfin nevet. Az 1840es vekben az addig sszegyjttt kmiai tuds alapjn elbb nksrletek, majd a nyilvnos bemutatk tapasztalatait felhasznlva radiklisan vltoztatnak a sebszi beavatkozsok addigi felttelein.

Humphry Davy (17781829) kmikus (a bnyszlmpa feltallja) mr 1799ben javasolta a saltromoxidul hasznlatt sebszeti beavatkozsoknl. Felfedezte, hogy a dinitrognoxid bellegezve egszen klnleges lettani hatsokat okoz. Legelszr nmagn prblta ki, ers fogfjsnak csillaptsra. Lejegyezte a sajt magn szlelteket: izmai megmerevedtek, kellemes nevetsi inger fogta el, majd julshoz, rszegsghez hasonl llapotba kerlt, de mindent szlelt maga krl. Azt is megemltette, hogy a nagyobb adag cskkentette a fogfjst. rdekes, hogy sem , sem msok akkor ezt nem vizsgltk tovbb. A nitrognoxidul jellegzetes mellkhatsa a nevetsre val ingerls volt, ezrt kapta a nevetgz, kjgz megjellst. A kjgz ezen hatsa cirkuszi mutatvnny vlt egy idre. Egy ilyen eladson figyelt fel fjdalomcsillapt hatsra Horace Wells (18151848). Wellsnek feltnt, hogy a

11

cikruszi szm alatt az egyik nkntes a nevetgz hatsa alatt nem szlelte, hogy lbt bettte s az vrezni kezdett, hanem tovbb szerepelt a porondon. A kjgzzal trtn altatst elszr Wells is sajt magn vgezte el. Tiszta dinitrognoxidot llegzett be teli gumiballonbl, s amikor bellt az ntudatlan llapot, segdje az elzetes instrukci alapjn egy pillanat alatt kihzta Wells rossz fogt, anlkl, hogy kollgja fjdalmasan felvlttt volna. A msodik ksrlett Bostonban, a nagy tekintlyMassachusetts General Hospitalban vgezte el, kora egyik hres sebsznek, John Collis Warrennek jelenltben. Warren a bemutat eltt, szkeptikusan s kiss ntelten kijelentette, hogy a sebszksnk elvlaszthatalan a fjdalomtl. Ez a bemutat 1844ben sajnos fiaskval zrult. Ma mr tudjuk, hogy a prba kudarcnak oka rszben a kjgz nehz adagolhatsga volt, rszben pedig, hogy a prba nkntesnek, a nzk kzl egy idlt, korpulens alkoholista jelentkezett, akit Wells nem tudott kell mlysgalvsba vinni. A trtnet Wells szmra nylt szni megszgyenlssel s idegsszeomlssal zrult. Wells a ksbbiekben sem adta fel nksrleteit a narkotizls jabb mdszereit kutatva. Sajnos kudarcai s sorozatos veszlyes nksrletei miatt lelki egyenslya slyosan megrendlt. 33 vesen ngyilkossgba narkotizlta magt egy j szerrel, a kloformmal.

Az ter Humphry Davy tantvnynak, Michael Faraday ksrletei nyomn vlt ismertt 1818ban. Henry Hill Hickmann (18011830) skt orvos knterrel vgzett sikeres mtteket 1824ben. A kvetkez egy New Yorki orvostanhallgat volt, William E. Clarke, aki ternarkzisban hzott fogat. Eredmnyeit nem publiklta, gy a kztudatban a dicssg Morton lett. William Thomas Green Morton (18191868), aki tudott arrl, hogy a megszgyenlt vidki fogsz, Wells tovbbra is sikeresen alkalmazta a kjgzt, felkereste bartjt T. Charles Jacksont (18051880), a nagy hr bostoni kmiaprofesszort, hogy kjgzt krjen egy jabb nyilvnos bemutatra. Jackson, aki az egszet szemfnyvesztsnek tartotta, kjgz helyett tert ajnlott Mortonnak. Morton miutn azt elbb is kiprblta sajt magn ternarkzisban sikeres foghzst hajtott vgre egy ideges asszonyon kznsg eltt, a sajt rszvtelvel 1846. oktber 16n, Bostonban. Ez a prba az terrel gy vezetett eredmnyre, hogy semmifle elkpzels sem volt az altats mechanizmust illeten, mindssze egy sikeres nksrlet elzte meg. Mindenesetre az orvos ltal nmagn elvgzett prba szinte s hiteles kills a javasolt mdszer mellett. Amennyiben a szakmai bemutat is meggyz, az mr elegendahhoz, hogy az orvos tlett szles krben bevezetsre javasolja. Morton szabadalmaztatni akarta nem az tert, mert azt nem lehetett az ltala mdostott llegeztet kszlket, de ennek sorn az tert az altatshoz ajnl Jacksonnal olyan ellensges viszonyba keveredett, hogy knyrtelen harcuk eredmnyeknt mindketten elmegygyintzetbe kerltek. Srjuk egymstl tven mterre van a bostoni Mt. Auburni temetben.

Az ternarkzis els magyar kvetje, Markusovsky Lajos (1815-1893) is elszr magn prblta ki az eljrst 1847 janurjban. (Egy pillanatra gondoljunk bele, ekkor a hrek mg csak hajn s futrral terjedtek, sem telefon, sem morze kszlk nem ltezett mg. Markusovsky hrom hnappal (!) a bostoni bemutat utn ismtelte meg a kjgzas ksrletet.) sztnzte Balassa Jnost (18141868) ezen technika

12

bevezetsre. Balassa elbb 4 orvoson vgzett sikeres prbt, majd 1847ben nyilvnos krlmnyek kztt bemutat opercit hajtott vgre teraltatsban.

A kloroformot 1831ben fedeztk fel. Altatsra az angol Sir James Young Simpson (18111870), a szlszet s ngygyszat fiatal professzora hasznlta, elsknt sajt magn 1847ben, majd pr nap mlva nyilvnos sebszi bemutatn. A kloroform karrierjt az alapozta meg, hogy 1853ban Viktria kirlyn egyik fit, kloroform altatsban szlte meg. Az anaesthesiolgia terletnl idzveemlkezznk meg a loklis, az intraspinalis s epiduralis rzstelentst kidolgoz orvosokrl is.Az intrathecalis rzstelents egyik elfelttele a liquor s liquortr pontos ismerete volt. Mr Hippokrates (Kr. e. 460370) is kamrapunkcit javasolt a hydrocephalus kezelsre. A spinlis liquorteret (kutyn) Antonio Maria Valsalva 1692ben, a liquor keringst Franois Magendie rta le 1825ben. Liquorvtelt emberen Heinrich Irenaeus Quincke kzlt elsknt 1890ben. Az intzetben dolgozott August Bier (18611949), akit az intrathecalis anaesthesia megteremtjnek tekinthetnk. Bier s asszisztense, Hildebrandt egymson vgeztk el 1898ban az els gerincvelkokainizcit, ahogyan k neveztk. Ugyanekkor megfigyelhettk s le is rtk a durapunkcit kvet fejfjst is. Az els epidurlis analgzit nem tudatosan James Leonard Corning, New Yorki neurolgus hajtotta vgre 1885ben. Egy pciensnek knyszeres maszturbcijt az als, hti csigolyk hts, rz gykeihez adott kokainnal akarta megszntetni. Az injekci tl mlyre sikeredett, a lersbl negllapthat, hogy Corning epidurlis analgzit hozott ltre.

A kinin, mint az els kemoterpeutikum valamint egy nem nkntes, csoportos, szimpla vak vizsglat a XIX. szzadi Magyarorszgon Az amerikai indinok a knafa krgt rgtk, ha a mocsrlztl szenvedtek. Keseralkaloidjai, a kinin s a kinidin antimalris s lzcsillapt hatssal rendelkeznek. 1630ban a virgz perui vros, Loxa helytartja, Don Juan Lpez de Canizares mocsrlzban betegedett meg. volt az els eurpai, aki az indinok gyakorlatt ismerve kiprblta a knafa, vagy ahogyan k neveztk, a lzfa krgt. 1638ban egy De Vega nev, Peru terletn szolgl orvost a perui alkirly felesgnek beteggyhoz hvtak. De Vega ismervn a pr vvel korbbi sikeres prblkozst, a knafa krgt javasolta. 1640ben De Vega magval vitte a knafa krgt Sevillba. A kinin 1820ban trtnt izollsa PierreJoseph Pelletier (17881842) s Joseph Bienaim Caventou (17951877) kzs kutatmunkjnak az eredmnye volt. Ktszz vvel az els feljegyzett, sikeres prbk utn ez tette lehetv a kinin pontos adagolst. A kinin a szintetikus antimalris szerek 1926os bevezetsig a malria szuvern gygyszere volt. A kinin lehetetlenl keser ze miatt gyermekeken alkalmazhatatlan volt. 1866ban a Magyar Orvosok s Termszetvizsglk Egyeslete plyadjat tztt ki ztelen kininksztmny ellltsra. Egy vvel ksbb a trsasg vndorgylsn Rozsnyai Mtys (18311895), fiatal gygyszersz cukorkkat osztott ki, amelyrl elfogyaszti

13

csak ksbb tudtk meg, hogy 7 centigramm ztelen kinint tartalmazott. Eljrst (nem nkntes) szimpla vak vizsglatnak s bizonytsnak tekinthetjk. Rozsnyai elnyerte a 40 aranyat jelent plyadjat.

Amikor a mortalitsi adat, mint historikus kontroll elegendbizonytk Mikzben a fjdalomcsillaptsnak ksznheten egyre tbb beteget tudtak operlni s egyre bonyolultabb mtteket tudtak vgezni, a mtti fertzssel kapcsolatos hallozs mg mindig igen nagy arny volt. Ezt mg sokig nem hoztk sszefggsbe a tisztasg hinyval. Utcai ruhban operltak, a sebszek ruhjn a rszradt vladkok jeleztk, hogy milyen sok mttet vgzett az illet orvos. A krhzak egyre zsfoltabbakk vltak. A XVIII. szzad vgn, a prizsi HtelDieu 23 termben tbb, mint 3000 beteget poltak. A legnagyobb teremben pldul 400at. A krhzban a XIX. szzad kzepn t v alatt 560 megoperlt betegbl 300 meghalt. A gyermekgyi lzat az egyni hajlammal, miazmkkal hoztk sszefggsbe, amelyek, gymond a vr tmegt erjedsbe hozzk.

Semmelweis Ignc (18181865) a bcsi ltalnos Krhz I. Ngygyszati rszlegn, Klein professzornl dolgozott 1846 jliusban. Abban a hnapban, amikor belpett munkahelyre 208 n kzl 36 halt meg gyermekgyi lzban. A gyermekgyi lz okozta halandsg 1847 janurjban 40%os volt. A beszlltott, vajd kismamk ltalban egyedlll, szegny nk voltak, akik ha tehettk, menekltek az I. Ngygyszati klinikrl. A II. Ngygyszati rszlegen a lz hallozsa csak 2%ot rt el. A kezels menete, a krtermi viszonyok a kt klinikn azonosak voltak, st, a zsfoltsg a II.es klinikn nagyobb volt. A kt osztly egy dologban klnbztt egymstl: az I. rszlegen orvostanhallgatkat oktattak, a II. rszlegen bbkat kpeztek. Semmelweis eltt ismertek voltak a krhz statisztikai adatai, amelyekbl szmra kivilglott, hogy a hallozs akkor emelkedett 510%ra, amikor Klein professzor lett az osztly fnke. Amikor az osztly msik felt tvette Bartsch professzor, a gyermekgyi lz ott visszaesett 3%ra. Azt is szlelte, hogy nyron alacsonyabb volt a hallozs (aminek az oka, mint utlag tudjuk, a tanulk nyri sznete volt). Semmelweis sz szerint megszllottan kutatta a jelensg okt. Felmerlt benne, hogy taln a I. klinikval kapcsolatosan kialakult flelem is ersti ezt a tragikus helyzetet. Megkrte a papot, hogy a krtermekben val tjrsa kzben ne hasznlja csengettyjt, amivel a haldoklra hvja fel a figyelmet. Arra is gondolt, hogy esetleg az orvostanhallgatknak durvbb a kezk mint a bbknak, s felhvta a tanulk figyelmt a vizsglatvgzs finomabb technikjra. Felfigyelt arra, hogy az elhzd szlsek majdnem mindig gyermekgyi lzzal s halllal vgzdnek, de mg nem llt ssze benne a kp. A kulcsot egyik kollgja, bartja szepszisben bekvetkezett halla adta meg szmra. Jakob Kolletschka professzor keze egy boncols sorn vletlenl megsrlt. Magas lz alakult ki nla, s hrom nap alatt meghalt. Kolletschka boncolsi jegyzknyvt olvasva Semmelweis ugyanazokat az eltrseket tallta, mint a gyermekgyi lzban elhunyt anykon. Ebbl jtt r, hogy a gyermekgyi lzat s az orvostanhallgatk okozzk valamikppen az anyknak. k viszik t a hullamrget a nkre a boncols utn. tmenetileg felfggesztette a boncolst. Semmelweisnek nem volt mg pontos

14

elkpzelse a fertz anyagrl, csak az desks rothadsszagrl tudta, hogy el kell tntetnie a sajt s az orvostanhallgatk kezrl. Tbb ferttlentszer (hamuzsr, knsav, ammnia, mar anyagok, klros vz) kiprblsa utn bevezette osztlyn a ktelez klrmeszes kzmosst. Az orvosok, orvostanhallgatk s a nvrek szmra az osztlyra val belpskor ktelezv tette a ferttlent kzmosst. A hallozs igen hamar 23%ra esett vissza az rszlegn is. Ezt kveten kt zben lngolt mg fel osztlyn a gyermekgyi lz. Ezen jelensgekbl rjtt, hogy nemcsak a hullamreg, de minden fertztt seb is forrsa lehet a szlanykat pusztt lznak. 1848ban bevezette a mszerek ferttlentst is. Ekkor gyakorlatilag megsznt a gyermekgyi lz az osztlyn. A krhzi adatok szisztematikus feldolgozsa mint historikus kontroll tmasztotta al Semmelweis Ignc igazsgt. Ennek ellenre a nyilvnossgtl val flelme miatt sem eladsok, sem cikk formjban j ideig nem kvnta eredmnyt szles krben terjeszteni. Ezrt azt Ferdinand Ritter von Hebra (18161880) brgygysz s Joseph Skoda (18051881) nagy hr belgygysz professzorok tettk meg egykt cikkben s eladsban. A bcsi orvosvilg felfigyelt Semmelweis elmletre, noha akkor mg Pasteur eredmnyei nem voltak ismertek. A ferttlents fontossga lesen ellentmondott kora tudomnyos szemlletnek, mivel akkor a betegsgeket a ngy fle alapelem s a nedvek egyenslyeltoldsval magyarztk. Az orvosoknak azt is nehz volt elfogadniuk, hogy akaratlan kzremkdsk okozn betegeik hallt. Feleslegesnek tartottk a kz ferttlentst minden egyes ngygyszati vizsglat, beavatkozs eltt. Semmelweis Ignc csak 1850ben tartott egy eladst a bcsi orvosoknak, majd Bcset elhagyva 1851 s 1857 kztt a Rkus krhz ngygyszatnak lett vezetje. A hallozsi rta Pesten is 1% al cskkent az rszlegn. Eljrsa Magyarorszgon tbb helyen is pldv vlt. Balassa Jnos az elsk kztt vezette be a klrmsz hasznlatt. Semmelweis gtlst, flelmt legyrve 1861ben publiklta eredmnyeit a Die Aethiologie, der Begriff und die Prophylaxis des Kindbettfiebers cm 500 oldalas knyvben. A knyv nemzetkzi fogadtatsa elutast volt. Mg Rudolf Virchow (18211902) is elvetette Semmelweis alapfelvetst s eljrst. Az rthetetlen ellenlls a folyamatos kzdelem felrlte Semmelweis energiit. 1865ben mr egyrtelmen jelentkeztek Semmelweis Igncon a pszichs tnetek. A Bcs melletti Dbling elmegygyintzetbe kerlt, ahol kt ht mltn, 47 vesen elhunyt.

Proof of concept vizsglat gyermeken, vszhelyzetben Louis Pasteur (18221895) Semmelweistl eltren mr elmletek felptsvel s azok igazolsval kutatott. Az 1850es vek kzepn az alkohol s ms italok erjedst vizsglva mikrbk jelenltt igazolta, s azoknak erjedst okoz hatsra hvta fel a figyelmet. Ez akkor alapveten ellentmondott az snemzs alapelvnek. Az 1860as vekben a selyemhernytenyszeteket pusztt jrvny kapcsn nemcsak kimutatta annak okt a mikroszkpikus llnyeket , hanem a fertzst t is tudta vinni az egszsges llatokra, amivel igazolta kroki szerept. 1881ben Pasteur s Robert Koch tallkozott Londonban. Pasteur ekkor dbbent r, hogy mg egyedl dolgozik, addig Koch kutatsi metodikja, a csapatmunka elrbb viheti t is az egyre bonyolultabb tudomnyos krdsek megoldsban.

15

Pasteur figyelme Jenner munkssgra ptve a vakcink irnyba fordult. A csirkekolera ellenszernek kidolgozsa utn az anthrax kerlt rdekldsk kzppontjba. 1881re Pasteur s kollgi kifejlesztettk az antraxellenes vakcint. A szakma ers szkepticizmussal fogadta lltsaikat, ezrt nyilvnos prbn kellett bizonytaniuk. 25 birkt beoltottak a vakcinjukkal, 25t nem. Ezt kveten mind az 50 birkt anthrax vrussal fertztk meg. Kt napon bell meghalt az a 25 llat, mely nem kapott vakcint, a vdett llatok pedig tlltk a fertzst. Ez meggyzte a ktkedket.

Ezt kveten a veszettsg elleni vakcina kidolgozsba fogtak. Noha a krokozt nem tudtk kimutatni, de tbb mint kt ves kutats utn mr tisztn lttk, hogy a betegsg az idegrendszert tmadja meg, s a beteg llatok gerincveleje fertz. Rabies vrussal frissen kontaktlt llatokat s azok mr enyhe fokban fertztt gerincvelejt dolgoztk fel a vakcina szmra. Ksrleteik igazoltk a vakcina hatsossgt kutykon. Ekkor, 1885ben llt el a drmai helyzet, hogy egy veszettsggel fertztt 9 ves figyermeken kellett segteni. Mindenki tisztban volt a gyermek vrhat hallval. Pasteur felvllalta, hogy 60 rval a bizonytottan veszettsget okoz haraps utn, a mg nem kellkppen kivizsglt vakcint fokozatosan emelked adagokban beadja a gyermeknek, aki meg is meneklt. Ez mg az a korszak volt, amikor ha nem is tudtk, mikppen mkdtt egy kezels, de bizonytottan mkdtt, azrt alkalmaztk.

Diftria elleni aktv immunizls az els nagy lptkvizsglatok gyermekeken Robert Koch (18431910) kortrsa, Emil von Behring (18541917) nmet katonaorvos a jodoformot tanulmnyozva kimutatta, hogy az nem a krokozra, hanem annak termkre, a toxinra hat. A fertz betegsgekben a toxinantitoxin modell a krokoz mikrbk mr elfogadott szerepvel szemben teljesen j szemllet volt. Behring lovakat fertztt meg toxinnal, majd a lvrbl nyert szrumot alkalmaztk a diftris gyermekek letnek megmentsre. Behring ksrleteit, pontosabban egy hatanyag kifejlesztsnek preklinikai, klinikai majd multicentrikus vizsglatait Koch egy, a magyar kzegszsggyi hatsgoknak szl levelben rszletesen lerta. Ebben az sszefoglalsban esik sz arrl, hogy mikppen sikerlt Behringnek elbb kisebb s nagyobb llatokat diftriatenyszetnek injekcijval a fertzs ellen mentesteni az ilyen immunis llatok vrsavjnak befecskendezsvel az immunitst t lehet vinni ugyanazon vagy ms llatfajta egyedeire. Ezltal megteremtdtt az alapja azoknak a vizsglatoknak, amelyeknek meg kellett llaptaniuk, hogy azonos mdon embereket is lehete mentesteni diftritl. Ilyen ksrletekbe kezdtek Behring professzor s Ehrlich professzor olyan vrosokban s vidkeken , ahol jelenleg kiterjedt s gyilkos jrvny uralkodik [A beoltott] kb. 700 gyermek kzl csak egyesek betegedtek meg diftriban, mgpedig az oltst kvet napon, gyhogy feltehet, a megbetegedett gyermekek az olts napjn mr fertzttek voltak. Csak miutn Ehrlich professzornak s Wassermannak sikerlt kecskk s tehenek immunizlsval 20szor hatsosabb savt nagy mennyisgben ellltania, s ezekkel a savkkal nagyobb szm gyermekeken ksrleteket vgeznie,

16

vlt lehetsgess a slyos esetek kezelsre szksges hatsos adag megllaptsa s kiterjedtebb vdoltsok alkalmazsa. Mivel az Intzet betegosztlyra beszlltott diftris gyermekek szma korltozott, a ksrleteket ms krhzakban is vgeztk: 200200 gyermeken vgzett vizsglatok azt mutattk, hogy a sav teljesen rtalmatlan, s hogy a diftria friss eseteit, amelyeket a megbetegeds els vagy msodik napjn kldenek be a krhzba, kivtel nlkl sikerl meggygytani.

Szifilisz megjelenstl, egy szerencstlen kimenetel nksrleten t a kemoterpis kezelsig Eurpban az els nagy szifiliszjrvny VIII. Kroly francia kirly 149495s itliai hadjrata sorn robbant ki. Az Anjoukirly a npolyi trnra szl kvetelst 30 000 katonval nyomatkostotta. A hadjrat utn egykt vvel mr egsz Eurpban megjelent egy klns, j betegsg. Franciaorszgban npolyi betegsgknt, Olaszorszgban francia betegsgknt aposztrofljk ma is. A betegsg nevt Girolamo Fracastoro (14781553) padovai orvostl kapta, aki knyv formban adta ki megfigyelsei tudomnyos igny feldolgozst. ismerte fel elsknt a szifilisz terjedsi mdjt. Terpiaknt a guajakfa alkalmazst javasolja, de felsorolja a frdket, az izzaszt tet s a higanyt is. Fracastoro a jrvnyokat fertz betegsgnek tartotta, mg nagy kortrsa, Paracelsus mrgezsnek. Fracastoro verses formban megrt knyve 1530ban jelent meg s sszesen 140 kiadst rt meg. A nemi betegsg a kvetkezvszzadban kiss enyhlt, aminek oka rszben a kjnkkel kapcsolatos nhny j rendszably, rszben taln a higanykezels volt. A higanyt kencs, fstls formjban adagoltk, de alkalmaztk belsleg a kalomelt (Hg

2Cl

2) is, melynek igen rossz a blbl

val felszvdsa. A knaiak cinberrel (vrs higanyszulfiddal) tlttt paprtlcsrt dugtak az orrnylsba s azt meggyjtottk. A beteg a higanygzket gy llegezte be. Sokig nem volt ismert, hogy tbbfle nemi betegsg ltezik. A szifiliszhez kpest enyhbb gonorrhet John Hunter (17281793) angol orvos egy nmagn elvgzett ksrlettel akarta vizsglni s elklnteni a szifilisztl. Egy kanks beteg vladkval 1787ben nmagt fertzte meg. Szerencstlensgre a betegnek szifilisze is volt. gy a kank s a vrbaj klinikai kpeinek klnvlasztsnak szakmai sikere vgl Philippe Ricord (17991889) francia orvos lett.

Paul Ehrlich (18541915) nmet bakteriolgusnak a kemoterpiban tett felfedezsei forradalmastottk a fertz betegsgek gygytst. Kornak ferttlent szerei (pl. a fenol) toxikus hatsuk miatt csak klsleg voltak alkalmazhatk. Ehrlich az llati szervezetekbe juttatott festkek lerakdst figyelve vette szre, hogy egyes anyagok klnbzkppen ktdnek egyegy szervhez. Rjtt, hogy nemcsak az egyes szervek, de a szerveken belli sejtek is msknt ktik meg a festkeket. Cljnak tekintette, hogy olyan ferttlent szert talljon, amelyre eltren reaglnak az emberi sejtek s a mikroorganizmusok, azaz amelyek sokkal inkbb parazitotropok, semmint organotropok. Ismeretes volt eltte, hogy a malria kininnel kezelhet. Az anopheles sznyogok ltal terjesztett plazmdium intenzven sznezhet metilnkkkel, aminek gyenge toxikus hatsval tisztban volt. Tbb v munkja s tbb mint flezer vizsglati anyag kudarca volt mr mgtte. Sok ksztmny hatkony volt, de pusztultak a vizsglati llatok is. 1909ben kerlt sorra a 606. vegylet, ami ksbb a megment

17

arznvegylet, a Salvarsan nevet kapta. Ez a szer, amit Ehrlich Sahachira Hatval egytt fedezett fel, sikeresen puszttotta a spirochaetkat, s ezltal a szifililisz elshatkony szerv vlt. A kezdeti emberi ksrletek ers mellkhatsokat mutattak, de terpisan sikeresek voltak. Egy vvel ksbb (!) 1910ben mr 65 000 embert kezeltek Salvarsannal.

Szulfonamidok Gerhard Domagk Gerhard Domagk (18951964) nmet farmakolgus, a mnsteri egyetem tanra az 1930as vekben az I. G. Farbenindustrie ltal ellltott vegyleteket vizsglta vgig. Paul Erlich iskoljt kvetve nem in vitro ksrleteket folytatott, hanem Streptococcusszal fertztt egereken tesztelte a vegyi gyr ksztmnyeit. llatok ezreit puszttotta el vizsglataival, mg rtallt a protonsil nev piros szn azofestkre, a vrs szulfonamidra. A protonsil els betegen trtn alkalmazsa mondhatnnk: a proof of concept vizsglat 1933ban trtnt. Egytz hnapos kor, slyos staphylococcus fertzsben szenved csecsemn rt el drmaian j hatst Foerster a protonsillal. Az els betegek egyikeknt Domagk sajt lnyt is protonsillal kezelte, aki a tbbi akkori terpira rezisztens streptococcus fertzsben szenvedett. A kutatk mg hrom vig vizsgltk a vegyletet, s mr a klinikai kiprblson is tl voltak, amikor 1935ben eredmnyeikkel a nylvnossg el lptek. A ksbbiekben ezen eredmnyre alapozva fejlesztettk ki a paminobenzolszulfanilamid szrmazkokat. 1939ben Domagknak tltk az orvosi Nobel djat, de a fasiszta rezsim arra knyszertette, hogy mondjon le rla.

Az els antibiotikum felfedezse Ernest Duchesne (18741912) fiatal lyoni katonaorvos az 1900as vek elejn ksrletei sorn felfigyelt a penszgomba s a baktriumok kzti lethallharcra. A zld pensz, a Penicillium glaucum elpuszttotta a tptalajra vitt Escherichia colit. Duchesne a ksrleti llatait kt csoportra osztotta. Az E. colival val fertzst csak azok az llatok ltk tl, amelyeket penszgombval bentt hslevessel kezelt. Korai halla nem tette lehetv, hogy ksrletsorozatt befejezhesse, s kortrsai nem figyeltek fl eredmnyeire. Ugyanezt a jelensget fedezte fel 57 vvel ksbb, 1927ben Alexander Fleming (18811955), egy szerencss vletlennek ksznheten. A Penicillinum notatum baktericid hatst tapasztalta kitenysztett Staphylococcus kultrn. Igazolta, hogy azon levesek, amelyekben a Penicillinum notatum tenyszett, gtoltk egy sor krokoz szaporodst. A hatanyagot Flemming elnevezte penicillinnek, s mivel nem tapasztalt semmifle rtalmas hatst, javasolta annak humn kiprblst. Sajnos Flemming oldatai kis koncentrciban s szennyezetten tartalmaztk a penicillint. Feltehet, hogy az elsksrletek ezrt nem vezettek terpis eredmnyre.

Lord Howard Walter Florey (18981968), az Oxfordban dolgoz ausztrl orvos, a patholgia professzora tbb, mint tz v hosszas llatksrletei utn dnt lpshez rt. Nyolc egeret oltott be patogn baktriummal. Kzlk ngynek hrom rnknt

18

penicillin injekcit adott, ngy llat kontroll volt. Msnapra a kontroll llatok mind elpusztultak, a kezeltek mind megmaradtak. Floreynek s oxfordi munkacsoportjnak 1939ben sikerlt ellltania a penicillint tiszta amorf por alakban. Ez volt az elfelttele annak, hogy emberen is kiprblhassk. Florey s Chain 1941 februr 12n adtk be elszr a pencillint egy elfajult fertzse miatt hallos beteg rendrnek. Szmra az utols lehetsg volt a penicillin terpis bevetse. Csak t napra val adag llt rendelkezsre ebbe a beteg sajt vizeletbl visszanyert penicillint is bele kell rteni. Amg a kezels tartott, a beteg llapota javult, lza megsznt. Sajnos a kezels lelltsa utn, az jabb penicillin adagra val vrakozs kzben a frfi meghalt. Noha a beteget elvesztettk, de igazoltnak lthattk, hogy a penicillint tbb napon t tudjk nagy adagban adni mellkhatsok nlkl. A msodik terpis ksrlet egy tizentves, csontopercin tesett fin trtnt, akinek a fertzsn a szulfonamidok sem segtettek. Az t napra elegend penicillin itt is csak tmeneti javulst hozott. A harmadik kezels, egy staphylococcus fertzsben szenved frfi, mr sikerrel zrult. 1941 augusztusban a Florey hzaspr mr 12, 1942ben 178 kezelsrl tudott beszmolni. A kvetkezlps a penicillin nagyzemi gyrtsnak megoldsa volt, az erre irnyul kutatst hadititoknak minstettk. A penicillin kristlyos formban trtn ellltsa csak 1946ban sikerlt. Flemming, Florey s Boris Chain 1945ben kaptk meg a Nobeldjat a penicillin felfedezsrt s gygyt hatsnak megismertetsrt.

Pasteur vtizedeken t maga kutatott, majd Robert Koch metodikjt tvve kisebb munkacsoportot alaktott. Paul Ehrlich eredmnyei is egy szisztematikusan kutat, zsenilis szakember s szk munkacsoportjnak egyttmkdsbl szrmaztak. Az gy kapott eredmnyek, mint azt lttuk a Salvarsannl is, nhny emberen igazolt terpis hats utn robbansszer, szleskr alkalmazst eredmnyeztek. Ekkoriban sz sem volt mg tbbves, szleskr hatkonysgi s biztonsgi adatgyjtsrl valamint hatsgi, jvhagysi folyamatrl. Domagk munkatrsainak szk csoportjval a szulfonamid hatkonysgnak emberen trtn kimutatst kveten mg hrom vig kutatta azt, mieltt a nyilvnossg el trta eredmnyeiket. Nhny vvel ksbb, a penicillin hatsnak kimutatshoz, annak kristlyos formban trtn ellltshoz, nagyzemi termelshez mr tbb mint tz vnyi kutats s kzel ezer szakember munkja volt szksges. Fleming fogalmazta meg, hogy mg az j jelensget a magnyos kutat fedezi fel, addig a sikeres befejezshez mr csak ms szakemberek egyttmkdsvel lehet eljutni.

Terpis cl, invazv kardiolgia Forssmann heroikus nksrlete A frissen vgzett, sebsznek tanul Werner Forssmann (19041979) az akkoriban gyakran alkalmazott intrakardilis injekcizs szvdmnyeit szerette volna kiiktatni. Ehhez korbbi olvasmnyai, majd hullkon elvgzett prbi alapjn a szvkatterezst ltta a legmegfelelbbnek. Kzvetlen fnke, Richard Schneider ragaszkodott ahhoz, hogy az emberen trtn kiprbls eltt Forssmann vgezzen vizsglatokat llatokon is. Ezt azonban a lelkes, plyakezd Forssmann szksgtelennek tartotta inkbb vllalta, hogy titokban s magn vgzi el az els katterezst. 1929ben elbb egy

19

kollgja segtsgvel prblkozott a bal knykvnjn keresztl feljuttatni egy 4 Charrieres vastag urter kattert. 35 cmre toltk fel a kattert, de akkor trsa lelltotta a prblkozst. Egy httel ksbb Forssmann jbl, de mr egyedl s sikeresen prblkozott. 65 cmre feltolva a kattert, melegsget s khgsi ingert rzett (ez utbbit a nervus vagus stimulcijnak vlte). Katterrel a testben lestlt a rntgenlaboratriumba. Itt a nvr egy tkrt tartott szmra, hogy az tvilgts kontrollja mellett a kattert a jobb pitvarba bevezesse. A kamrba mr nem tudta feljuttatni az eszkzt, mivel az tl rvidnek bizonyult. Fnke, aki felismerte a ksrlet jelentsgt, m vni akarta fiatal kollgjt a meggondolatlan lpstl, a szigor fedds utn engedlyezte, st javasolta egy jabb prba elvgzst. A msodik katterezsre azrt volt szksg, hogy az eljrs terpis jelentsgt prbljk meg bizonytani. Egy moribund, szeptikus peritonitis kvetkeztben kialakult shockban szenved nbetegnek adrenalint s strophantint adtak. A beteg jraledt, de hat ra mlva meghalt. 1929 novemberben, az igen nagy tekintly Klinische Wochenschriftben jelentette meg az akkor 25 ves Forssmann a mdszert. Ebben az idben nhny, az elssgt vitat cikken kvl a szakma nem figyelt fel eredmnyre. Munkssga valjban csak 1956ban kerlt a figyelem kzppontjba, amikor kt amerikai kutatval, Andr Frdric Cournandnal s Dickinson Woodruff Richardsszal egytt a szvkatterezs kidolgozsrt megkapta a Nobel djat. (Knnyen lehet, hogy ha Forssmann annak idejn hallgat felettesre, s mr 1929ben elvgzi nyulakon azokat a katterezseket, amelyeket csak 12 vvel ksbb, 1941ben hajtott vgre, akkor nem vg bele az nksrletbe. A nyulaknl az endocardium katterrel trtn ingerlse ugyanis tbb zben tmeneti szvmegllst okozott.)

A gyermekparalzis lekzdse klinikai farmakolgiai vizsglat krdjelekkel, tbb szzezer nkntes bevonsval A gygyszerfejlesztsnek, klinikai farmakolginak a tvtjairl, annak tanulsgairl ritkn esik sz. Az 1930as vekben vgezte Charles Armstrong sikeres llatksrleteit az lomkr kezelsvel kapcsolatban. Az egerek, majd majmok orrt timsoldattal irriglta, s a szaglhm kicserezsvel tudta megvdeni ket az lomkrtl. Ugyanezen elgondolsbl timsval kezdte kezelni a majmokat, majd megfertzte ket gyermekparalzissel. Az gy elkezelt llatok tbb, mint ktharmada tvszelte a vrusfertzst, a kontrollcsoport 85%a viszont elpusztult. 1936ban kezdte meg embereken a prbkat. Ugyanabban az vben egy jabb jrvny ttte fel fejt az Egyeslt llamokban s Kanadban. Ekkor rszben a mdia hangulatkeltse nyomn tbb ezer amerikai nknt vetette al magt a pikrinsavas orrpermetezsnek. A tbbi hasonl, nmi tlzssal inkbb npi mozgalomnak, semmint klinikai vizsglatnak tekinthet prblkozssal egytt, ennek az eredmnye is kibrndt volt. A kutatst tovbb folytattk, nem elhanyagolhat mdon az akkori elnk, Franklin Delano Roosevelt jvoltbl, aki maga is a gyermekparalzis nyomait viselte. Elrelps csak az 1940es vek kzepn trtnt, amikor mr a vrust izollni s szvetkultrban szaportani tudtk. Ekkor viszont az is kiderlt, hogy a szaglhm szerept alaposan tlrtkeltk a gyermekparalzis terjedsben, s ezek a vizsglatok tvutak voltak. Miutn a dezinfekci sem vezetett eredmnyre, az rdeklds ismt az aktv immunizls fel fordult.

20

Sajnos tbb, llatksrletekkel jl elksztett humn aktv immunizlsi prblkozs vgzdtt tragdival. Ekkor mr dollrmillikat kltttek Salk eljrsnak hosszas ksrletsorozatra, amikor vgre megszletett annak eredmnye.

Jonas Edward Salk (19141995) 1953 janurjban kzlte tbbezres laboratriumi mintaszm vizsglatainak eredmnyeit s klinikai tapasztalatait, melyet 161 gyermek beoltsval nyert. Ezeknl a gyermekeknl nem szleltek mellkhatst, s a kezels utn a polioantitestek szma mindegyikknl emelkedett. Tbbek kzt a Nobeldjas John Endrest a Harvard Egyetemrl s Albert Sabint Cincinnatibl krtk fel a mdszer megitlsre. k az eredmnyek elismerse mellett komoly agglyokat is felhoztak a ksztmny biztonsgossgval kapcsolatban. Az utlagos elemzsek s rszben sajnos az esemnyek is ket igazoltk. Salk vizsglataira alapozva vgeztk el minden idk legnagyobb klinikai farmakolgiai vizsglatt, a Field Trial of Poliomyelitis Vaccinet 1954ben az Egyeslt Amerikai llamokban. Krlbell 300 000 vizsgl s a munkjukat segt kollga vett rszt a 211 vizsglati helysznen foly monumentlis vllalkozsban. A program sorn 444.131 gyermeket oltottak be s a kontrollokkal egytt sszesen 1 829 916 elsmsodikharmadik osztlyos gyermek adatait dolgoztk fel. A vizsglat teljes kltsgvetse 17,5 milli USD volt. Jonas Salk s a vizsglat orvos vezetje, Thomas Francis Jr. mellett felttlenl meg kell emlkeznnk a National Foundation of Infantile Paralysis Alaptvny egyik vezetjrl, Basil OConnorrl, ennek az risi vllalkozsnak a fszervezjrl is. Valjban ez a nagy vllalkozs kt vizsglatbl llt: Az elsben az obszervcis kontrolltechnikt alkalmaztk. A laikus trsadalom ezt a vizsglati sszehasonltst tartotta etikailag elfogadhatnak. 231 902 msodikos gyermeket oltottak be. Eredmnyeiket az ugyanazon iskolba jr, elss s harmadikos gyermekek eredmnyeihez hasonltottk. A msik (al)vizsglatban kzel 750 000 nkntest randomizltak. 200 000en polio vakcint, 200 000en placebt kaptak, mintegy 340 000 gyermek pedig obszervcis kontrollknt szolglt. Ezt a vizsglatot a virolgus szakmai krk lnyegben kiknyszertettk a szervezktl, klnben a vizsglat orvos vezetje, Francis nem vllalta volna el a szakmai irnytst. 1955 prilis 12n a vizsglati eredmny kihirdetse orszgos esemny volt. New York llamban, Syracuseban megszlaltak a harangok, a szirnk, a kzlekedsi lmpkat egy percig pirosra lltottk, amikor bejelentettk a vizsglat sikert. T. Francis Jr. a University of Michigan's Rackham auditoriumban ismertette az eredmnyeket. A formaldehiddel ellt vrusokat tartalmaz vakcina az esetek 8090%ban mutatkozott hatsosnak a paralzissel jr poliofertzs megelzsben. A mellkhatsok gyakorisga 0,4% volt, a slyosak 0,0040,006% kztt mozgott. Sajnos pr httel ksbb kiderlt, hogy az egyik vakcinagyrt (Cutter Laboratories) termke nem gyengtett poliovrusokat is tartalmazott, s ennek ldozata lett 79 gyermek.

21

Vizsglati csoportok Populci Poliban szenvedk Polinak jelentett, de utlag nem

polinak minsl esetek

paralitikus nem paralitikus Randomizcis kontroll vizsglat

Teljes vakcincit kapott 200 745 33 24 25 Placebt kapott 201 229 115 27 20 Nem kapott sem vakcint, sem placebt

338 778 121 36 25

1 vagy 2 vakcint kapott 8 484 1 1 0 Obszervcis kontroll vizsglat

Teljes vakcincit kapott 221 998 38 18 20 Kontroll (els s harmadik osztlyosok)

725 173 330 61 48

Msodik osztlyosok, akiket nem oltottak be

123 605 43 11 12

1 vagy 2 vakcint kapott 9 904 4 0 0

A British Medical Journal 1960. jlius 9i szmban Hilary Koprowski lerta az 1950tl, attenult poliovrusokkal vgzett gyermekvizsglatait. Ebbl kitnt, hogy k alkalmaztk elsknt teht mg Sabin 1955s kzlse eltt a legyengtett lpoliovrusokkal trtn sikeres aktv immunizlst. Koprowski s munkatrsai 1950ben elszr egy 6 ves gyermeknek szjon t, emulzi formjban adtk be a nagy adag attenult vrust. A beads utn 15 nappal igazoltk a specifikus ellenanyagtermelst. R msfl hnapra a msodik gyermeknek is beadtk a vrusemulzit. Ezt a prbt is alapos megfigyelsi idszak kvette. A harmadik lpsben egyszerre 18 gyermeket rszestettek ilyen vdelemben, s kvettk azok sorst kzel 1 vig. 1952ben a poliovrus egy msik trzsvel folytattk a kutatsaikat. Egy v alatt 27szer oltottk t ezt a vrustrzset, mg majmokon az veszlytelennek mutatkozott. Ezutn hrom gyermeken kezdtk vizsglatukat, az I. s II. vrusokat tartalmaz emulzikkal. Courtois, Koprowski s munkatrsaik attenult poliovrusokkal 1958ban elsknt vgeztek nagy szabs klinikai vizsglatot. Belga Kongban napi 12 000, sszesen 215 000 ember vakcinlsval sikeresen igazoltk eljrsuk hatkonysgt. Ebben a ktsgtelenl nagy jelentsg terpis vllalkozsban szemben a fentebb trgyalt 1954es vizsglattal nem volt prhuzamos kontroll csoport (leszmtva kt missszis iskola tanulit).

Placebo a klinikai vizsglatokban Mr Claudius Galenus (131201) is megllaptotta, hogy az gygyt legsikeresebben, akiben a betegek a leginkbb bznak. A placebo (latinul: tetszeni fogok) az orvosi kifejezsekben a XVIII. szzadban bukkant fel. A kifejezs rtelme akkor azt tkrzte, hogy inkbb a beteg kedvre, semmint a gygyulsra alkalmazott ksztmnyrl van sz. Mint azt tbben megllaptottk, eleink gygyt eljrsai, azok aspecificitsa miatt a XIX. szzad kzepig (leszmtva a sebszeti beavatkozsokat s a himl elleni vakcincit) lnyegben placebokezelseknek minsthetk.

22

Placebt klinikai vizsglatban elszr Macht alkalmazott 1916ban, amikor a morfium hatsnak ellenrzse cljbl fiziolgis soldatot adott be betegeinek. Paul Martin nevhez ktdik a hatanyagot nem tartalmaz, helyettest tabletta alapvet fontossgnak felismerse a klinikai farmakolgiai vizsglatokban. Meg kell jegyeznnk, hogy a placebovlasz nem kizrlagosan humn jelensg. Megllaptottk, hogy autoimmunbetegsgekben llatokon is ltre lehet hozni pl. kondicionlssal placebohatst.

A placebohats kutatsa az tvenes vekben terjedt el, fleg a pszichofarmakolgiai vizsglatokkal kapcsolatban felmerlt krdsek miatt. Beecher s munkatrsai 1955ben 15 klinikai vizsglat tbb mint ezer betegnek a posztoperatv fjdalomszindrmban nyert eredmnyeit ttekintve meglepen magas arnyban (35,2% 2%) igazoltak placebohatst. A depressziban szlelhet placebovlaszt feldolgoz egyik tanulmny arra hvta fel a figyelmet, hogy az elmlt hsz vben (pontosabban 19812000 kztt) a gygyszerre adott terpis vlasz, de mg inkbb a placebra tapasztalt hats fokozatosan s szignifiknsan emelkedett. Ez az rtk a placebo esetn vtizedenknt kb. 7%. Anlkl, hogy ennek okait elemeznnk, le kell szgeznnk, hogy ez a jelensg is a klinikai vizsglatokban alkalmazott historikus kontrollok elgtelensgt tmasztja al. Ezzel ellenttes megfigyels, hogy sok, korbban aktv terpiaknt elknyvelt kezelsi md hatkonysga a kezdeti lelkeseds utn cskken tendencit mutatott. Ms szval, cskkent a kezels aspecifikus, placebohatsa. Egy dn munkacsoport feldolgozta a fjdalom kezelsvel, vizsglatval kapcsolatos irodalmat. Megllaptottk, hogy azokban a vizsglatokban, ahol a kondicionlsra, szuggeszcira kapott placebovlasz hatsmechamizmust vizsgltk (ahol a beteg nem tudott arrl, hogy esetleg placebokezelsben rszesl), magasabb placebohatst rtek el, mint akkor, amikor a placebokontrollos klinikai vizsglatban a betegek tudatban voltak annak, hogy 50%uk nem aktv kezelst kap. Ez is bizonytja, hogy a placebovlasz nagysga a beteg elvrstl nagy mrtkben fgg. Az elmlt tven v alatt kiderlt, hogy a placebovlasz sok egyb tnyez fggvnyben vltozik:

a betegsg jellege, slyossga, a folyamat akut avagy krnikus, terpiarezisztens llapota szerint; befolysolta az alkalmazott placebokezels milyensge: infzit avagy

egyszer fehr tablettt adnake attl is fgg, hogy a kezelsi folyamatban rszt vev orvos, pol szemlyzet

s a beteg szemlyisge mennyire elfogad egyms s a kezels irnt; ugyanaz a kezels mst jelent egy eurpai kultrkrben s pldul a Tvol

Keleten. Mindezen tnyezknek a kimenetelre gyakorolt hatst rszben a placebo alkalmazsval lehet semlegesteni.

23

Az els ketts vak, randomizlt, placebokontrollos, klinikai farmakolgiai vizsglat 1944ben Az 1930as vek kezdetn indultak be az Egyeslt Kirlysgban az intzmnyestett klinikai gygyszervizsglatok. A cl a mr ltez, legfontosabb szokvnyos terpik lettani s farmakolgiai hatsnak vizsglata volt. A vizsglati elemszm ritkn haladta meg a harmincat, az sszefoglal jelents pedig nem volt tbb egy oldalnl. A Penicillium patulum, almn is megtallhat gomba termke a patulin. Harold Raistrick (18901971), a University of London Biokmia Intzetnek professzora tovbbi, immr humn onkolgiai vizsglatok cljbl W. E. Gyenak, az Imperial Cancer Research Funds Laboratories igazgatjnak adta t a patulinbl ellltott vizsglati anyagot. Gye ppen azokban a napokban ers megfzstl szenvedett. Gondolt egyet, s tbltette orrt az oldattal, ami ettl pr rn bell kidugult. A beavatkozst a kvetkez rkban mg ktszer megismtelte, s msnapra meggygyult. Kt munkatrsa hasonl nksrlet utn szintn pozitvan jelzett vissza. A patulin vizsglata a meghlses megbetegeds irnyba indult tovbb. Az els kontrollos humn vizsglatban a 95 patulin sprayvel kezelt beteg kzl 55 gygyult meg egy hten bell, a 85 placebo sprayvel kezelt betegek kzl csak 9. Az igen ers, szignifiknsnak tekintett klnbsg hitelnek tbb tny szabott korltot. Az egyik, hogy szimpla vak vizsglatrl volt sz, a msik, hogy a kt csoportba trtnosztst nem random mdon, hanem alternlan vgeztk. A harmadik, hogy egy msik hasonl szimpla vak, illetve egy dupla vak klinikai projekt nem mutatott ki semmifle elnyt a szer javra. Ezt kveten hatrozta el a Medical Research Council, hogy nagy beteganyagon, randomizlt vizsglatot vgeznek a patulinnal, s annak spray formjt gy vizsgljk meg. A vizsglati szemlyeket rdi s jsghirdetssel toboroztk. A vizsglat vezetje mind a 11 vizsglati helysznre elltogatott a folyamat beindtsa eltt. Szigor rotciban, ngy terpis csoportba osztottk be a betegeket, aszerint, hogy hnyas sorszmmal hagyta jv az orvos az nkntes beteg bevonst a vizsglatba. Az els kezelst a szakasszisztens vgezte, a tbbit a betegek otthon. A 22 patulin s placebocsoportba sszesen 1499 beteget vontak be. A betegeket az 1., 2. s 7. napon ellenriztk. 1348 bevont szemly volt rtkelhet, ezek kzl 668 beteg patulint, 680 placebt kapott. Sem az egyes centrumok adatai, sem az sszevont adatok nem mutattak ki terpis klnbsget a kt kezels kztt. Az MRC a vizsglat eredmnyt 1944ben kzlte a Lancetben. Tekintettel arra, hogy az eredmny negatv lett, a szakma elfeledkezett errl a nagyszeren sszelltott vizsglatrl, s tvesen nem ezt tekintik az els modern klinikai farmakolgiai vizsglatnak. Emltsk meg kln is Philip DArcy Hart titkrnak s Joan Faulkner szerveznek nevt, akik az j metodikval vgzett vizsglat operatv feladatairt voltak felelsek.

A streptomycin s az els terpisan is sikeres szimpla vak, randomizlt klinikai farmakolgiai vizsglat Selman A. Waksman (18881973) mikrobiolgus New Brunswicki laboratriumban kutatta a sugrgombkat, mint lehetsges j antibiotikum forrst. 1949ben, 5 vvel kutatsai kezdete utn mr tbb, mint tzezer prbatenysztsen volt tl, amikor egy tyktenyszt beteg llataibl vitt mintt egy mezgazdasgi kutat intzetbe. A beteg llatok szjregbl leoltott Streptomyces griseust juttattk el Waksmank

24

kutatkzpontjba. Az gy szaportott sugrgombafaj nagy mrtkben gtolta az egyb krokozk tptalajon val nvekedst. A preklinikai vizsglatok vezettek el oda, hogy az addig gygythatatlannak tekintett tbcben kiprbljk az j antibiotikumot. Ezt elsknt a kutatcsoport egyik tuberculoticus agyhrtyagyulladsban szenved, slyos llapotban lv fiatal n tagjn tettk meg. Kln emltsre mlt, hogy a szlk beleegyezst is kikrtk ehhez a ksrlethez. Ngy hnapon keresztl adtak intrathecalisan napi 2 gramm Streptomycin injekcit, mire a beteg meggygyult. A kutatknak nem sok humn tapasztalatuk volt, amikor az Indiban, Paonban pusztt pestisjrvnyban is bevetettk a streptomycint. Az addigi, kzel 70%os hallozsi arnyszm pr ht elteltvel 4%ra cskkent a kezeltek kztt. Lthat, hogy mg tven vvel ezeltt is az llatksrleteket vgz kutatk maguk indtottk el a menthetetlen, moribund betegeken trtn, bridgevizsglatnak megfelel terpis prbt. Rgtn ezutn a ksztmnyt nagy beteganyagon, elzetes hatsgi vlemnyezs nlkl, de szerencss esetben emberletek ezreit megmentve alkalmaztk.

A streptomycin hatsossga a meningitis tuberculosra nem volt krdses, de annak igen magas ra miatt a pulmonlis tuberculosisban val rendszeres alkalmazsa tovbbi szakmai altmasztst ignyelt. Ennek rdekben 1946ban kzlte a Medical Reserach Council a Geoffrey Marshall nevvel fmjelzett vizsglatot, amely szles krben ismert lett, s ezltal nagyban hozzjrult a modern klinikai farmakolgia kialaktshoz. Ebben a vizsglatban olyan bevonsi s kizrsi kritriumokat kellett fellltani, amelyek az igen korltozott mennyisgben rendelkezsre ll streptomycin hatkonysgt igazolni tudjk a pulmonlis tuberculosisban. Az akut pulmonlis tbc, illetve annak friss fellngolsa volt a f vizsglati indikcis terlet. Csak 30 v alatti fiatalembereket vontak be, akik elrelthatlag reaglnak gygyszeres kezelsre, viszont a spontn regresszi eslye kicsi. Kizrtk a rgen fennll, vastag fal cavernkat mutat betegeket, illetve azokat, akiknl szba jtt a mestersges lgmellel ltrehozott tdkollapszus szksgessge. A protokoll megengedte, hogy a beteg llapotromlsa esetn alkalmazzk a pneumothorax kezelst, azaz rescue medicationt ptettek be. A vizsglat szervezi levelet s minta rntgenfelvteleket kldtek hrom krzet vezetszakorvosaihoz, az ltaluk megadott bevonsi, kizrsi kritriumokkal. Az rtests clja az volt, hogy a megfelelnek tartott betegek klinikai adatait s rntgenkpt kldjk el az MRC bizottsgnak rtkelsre. (Ma mr a betegek elzetes hozzjrulsa nlkl gy adatot begyjteni termszetesen nem lehet.) Amennyiben a Bizottsg a vizsglatba bevonhatnak itlte a beteget, gy azon beteg a megfelel rgionlis kzpontban soron kvl rkerlt a streptomycinnel kezelhet betegek listjra. Ezidtjt kzel egy vet kellett vrni ahhoz, hogy a nem meningelis, illetve a nem miliris tbcs beteg streptomycinhez jusson az igen korltozott kszletbl. 1947 janurjban indult a vizsglat, de hrom hnap utn nyilvnvalv vlt, hogy rosszul tltk meg a bevonsi rtt (mennyire ismers problma ez ma is), s jabb hat centrumot nyitottak meg. 1947 szeptemberig 109 beteget vontak be. Ebbl 52 kerlt a kontrollcsoportba s 55 kapott streptomycint a ktelez gynyugalom mellett. 2 beteg meghalt a vizsglat ideje alatt, az adataikat nem dolgoztk fel, teht akkoriban mg nem alkalmaztk az intention to treat analzis elvt, csak a per protocol patient adatfeldolgozst. A vizsglatnak deklarltan nem volt clja megllaptani sem az optimlis dzist, sem az idelis kezelsi idtartamot. A betegeket centrumonknt s nemenknt randomizltk. Ennek felelse Radford Hill volt. Amikor a vizsglatrt

25

felels tudomnyos bizottsg elfogadta a beteg bevonst, akkor a bizottsg kinyitotta a megfelel addig zrt, lepecstelt bortkot, s jeleztk a centrum vezetjnek, hogy a krdses beteg az .n. S (Streptomycin) vagy a C (kontroll) csoportba kerlte. Az S csoportba osztott betegek az osztly elklntett rszben fekdtek. A betegek mindvgig nem tudtk (!), hogy vizsglatban vesznek rszt, teht szmukra a vizsglat tnye is lczott volt. A kezelorvosok termszetesen tudatban voltak a vizsglat menetnek: a vizsglati kezels gyannt 2 gr. i. m. streptomycint alkalmaztak naponta. Eredetileg 6 hnapig terveztk adagolst, de az els pr betegen tapasztalvn, hogy a szer hatsa a 34. hnapban mr elri maximumt, menetkzben a kezels idtartamt 34 hnapra cskkentettk. Minden beteg legalbb 6 hnapig szigor gynyugalomban volt. A szoksos krhzi dokumentci mellett erre a vizsglatra tervezett betegadatlapokon rgztettk a betegek llapotvltozst s minden, a vizsglattal kapcsolatos informcit. Egy koordintor a vizsglat kezdete eltt vgigltogatta az sszes vizsglati helysznt, de a ma jellemz vizsglati monitorozs akkor mg ismeretlen volt. A vizsglat kirtkelse vakon trtnt: minden rntgenfelvtelt egymstl fggetlenl 3 radiolgus rtkelt, akik nem tudtk, hogy kezelt, vagy kontroll beteg kpeit elemzike. Ennek sorn szembesltek azzal a problmval, hogy nem trtnt a vizsglat eltt egyeztets az rtkel szakemberek kztt.

Radiolgiai eredmnyek a 6. hnap vgn

Streptomycin Kontroll

Jelents javuls 28 51% 4 8% Kzepes, enyhe javuls 10 18% 13 25% Nincsen igazolhat vltozs 2 4% 3 6% Kzepes, enyhe romls 5 9% 12 23% Jelents romls 6 11% 6 11% Hall 4 7% 14 27%

sszesen: 55 100% 52 100%

A klinikai adatokat feldolgoztk a betegek felvteli llapota slyossgnak fggvnyben is. Kvettk a kpetek bakteriolgiai vltozst, a hmrsklet, testly, vrsejtsllyeds alakulst, a menstruci esetleges rendellenessgt. Azt is elemeztk, hogy a cavernomk slyossga mennyire befolysolta a kezelsek kimenetelt.

Napjaink gygyszervizsglataiban a hatkonysg mellett a biztonsg kvetse egyenrang szempont. Ebben a vizsglatban mg csak a toxikus mellkhatsokat figyeltk. Az 55 kezelt beteg kzl 36nl 46 ht mlva szleltek szdlst, majd a vestibularis appartus srlsnek egyb tneteit is. Ezek alapos rtkelsre s kvetsre viszont mr nem kszltek fel. Egyb (gyomor, bl, vese, laboratriumi, brgygyszati ) mellkhatsokat csak rviden foglaltak ssze, s annyit emltettek, hogy mellkhats miatt a kezelst senkinl nem kellett megszaktani. Fontos, hogy mrtk a baktriumrezisztencia kialakulsnak idejt s mrtkt. sszefggst mutattak ki a beteg (vg)llapotnak alakulsa s az szlelt terpiarezisztencia kztt. Felhvtk a figyelmet a streptomycinrezisztencia terjedsnek lehetsgre s annak lehetsges, slyos kvetkezmnyeire. A betegeket egy vvel a vizsglat kezdete utn is megvizsgltk, az eredmnyek rdemben nem vltoztak. Megjegyzend, hogy nem teljesen ugyanazokat a kategrikat hasznltk mint a kezels 6. hnapjnak vgn.

26

sszefoglaljukban kiemeltk, hogy a hatkonysg mellett a toxikus mellkhatsokat s a rezisztencia veszlyt is mrlegelni kell a streptomycinkezels kezdse eltt.

Radiolgiai eredmnyek a 12. hnap vgn

Streptomycin Kontroll

Javult 31 56% 16 31% Nincs vltozs 4 7% 5 10% Romls 8 15% 7 13% Hall 12 22% 24 46%

sszesen: 55 100% 52 100%

Mg az elfeledett, 1944es patulinvizsglat randomizlt, placebokontrollos vizsglat volt, ahol a betegek nknt vllaltk a rszvtelt, addig a jobban ismert s mrfldknek tekintett 1948as streptomycinvizsglatban a betegek nem tudtk, hogy vizsglatban vesznek rszt. Placebt nem ptettek be a vizsglatba, gondolvn, hogy a pulmonlis tuberculosis gygyulsban a pszicholgiai tnyezk szerepe elhanyagolhat. Mindkt vizsglat megrdemli, hogy a szkebb szakma tisztban legyen azok rtkeivel.

Pldk hazai nksrletekre A XIX sz. kzepn a fenolftalein alkoholos oldata a laboratriumokban ltalnosan hasznlt indiktor volt. Budapesten a Kirlyi Magyar Tudomnyegyetem els nll magyar gygyszertani tanszknek egyik asszisztense nem vetette meg az alkoholt, s rfanyalodott a fenolftaleinoldatra. Csakhamar produklta annak hasmenses tnett. Erre figyelt fel Vmossy Zoltn (18681953), az intzet professzora az 1930as vekben. A szer kivizsglsa utn, rszben nmagn vgzett prba alapjn ajnlotta fel azt patikai forgalmazsra. Hashajtknt, Purgo nven kerlt forgalomba dr. BayerKrucsay gygyszertrban, mely az lli t s a Ferenc krt. sarkn llt. Ez volt a vilgon az els szintetikus hashajt.

Ma mr csak kivtelesen tallkozunk azzal, hogy az orvos maga is kiprblja az j kezelst, vizsglati mdszert, amit betegeinek szeretne javasolni. 1976ban, amikor a bromocriptin mr Magyarorszgon is elrhet volt, mint az els dopaagonista antiparkinsonos szer, a Semmelweis Egyetem Neurolgiai Klinikjn kt lelkes, fiatal tanrsegd, Forndi Ferenc s Trczy Mikls a szer hormonhatsait szerette volna vizsglni. Elsknt sajt magukat vetettk al a prbnak. Tarts branl behelyezse utn az indul adag ngyszerest kitev 55 mg bromocriptin vettek be, hogy bizonyosak legyenek hormonhatsban . A rvid idn bell kialakult gastrointestinlis (s egyb) mellkhatsok oly ervel jelentkeztek, hogy a vrvtelre mr nem volt sem erejk, sem kedvk, gy a ksrlet hamvba holt. Mindazonltal e kt kollga egy leten t elktelezett maradt a parkinsonismus kutatsa s gygytsa irnt.

27

Szakirodalom Szemelvnyek a klinikai farmakolgia trtnetbl [1] A Medical Research Council Investigation: Streptomycin treatment of

pulmonary turberculosis. BMJ. 1948 October 30; 1948; 769782. [2] Beecher H K, Boston M D: The powerful placebo. JAMA 1955; 159: 1602

1606. [3] Borvendg J: Klinikai farmakolgia. Gygyszereink 2003; 53: 64 69. [4] Bttcher H: Csodagygyszerek. Gondolat kiad, Budapest. 1963. [5] Brill S et al: A history of neruaxial administration of local anaglesics and

opioids. Euroepean J Anaesthesiology, 2003; 20:682689. [6] Burke D S: Lesson learned from the 1954 Field Trial of Poliomyelitis Vaccine.

Clinical Trials. 2004; 1: 35. [7] Chalmers I, Clarke M: Commentary: The 1944 patulin trial: the first properly

controlled multicentre trial conducted under the aegis of the British Medical Research Council. J. Epidemiology, 2004; 32: 253260.

[8] Delay I, Pichot P: Medizinische Psychologie, Thieme, Stuttgart, 1973 cit. Csszr Gy.: Pszichoszomatikus orvosls Medicina kiad, Budapest 1980.

[9] ForssmannFalck R: Werner Forssmann A pioneer of cardiology. Am. J. Cardiol, 1997; 79: 651660.

[10] Frankl J: Jenner s magyar kveti. Orvosi Hetilap, 1969; 18: 21092111. [11] Huszr Gy: Foghzs 1847ben ternarkzisban. Fogorvosi Szemle. 1994; 87:

9192. [12] Incze F: Megemlkezs az teres altats bevezetsnek 150. vforduljrl.

Orvosi Hetilap, 1997; 138: 8788. [13] Kempler K: A gygyszerek trtnete. Gondolat Kiad, Budapest. 1964. [14] Kenz J: Gyakorl orvos heroikus nksrlete. Orvosi Hetilap, 1969; 26: 3069

3072. [15] Koprowski H: Historical aspects of the development of live virus vaccine in

poiomyelitis. BMJ, 1960 July 9; 8591. [16] Magyar L A:A mandragrtl a kjgzig. Medical Tribune, 2004. szeptember 9;

11. [17] Mayer F K: Az orvostudomny trtnete. Az 1927es Eggenbergerfle

knyvkereskeds kiadsnak reprintje. Szerk. Antall Jzsef. Tka Knyvkiad, Budapest, 1988.

[18] Meier P: Safety Testing of Poliomyelitis. Vaccine, 1957 May 31; Vol 125: No.3257, 10671071.

[19] Meldrum M: A calculated risk: the Salk polio vaccine field trials of 1954 Education and Debate. BMJ, 1998.October 31, 1233-1234

28

[20] Rajna P, Veres J, Szirmai R: Placebohats gygyszervizsglatokban rszt vevfarmakorezisztens epilepszis betegeknl. Clin Neursci/Ideggy Szle. 2001; 54: (1112): 365371.

[21] Report of the Patulin Clinical Trials Committee, Medical Research Council: Clinical trial of patulin in the common cold. The Lancet, 1944 September 16; 373375.

[22] Rickels K: Use of placebo in clnical trials. Psychompharm. Bull. 1986; 22: 1924.

[23] Schwartz R S: Paul Ehrlichs magic bullets N. Engl. J. Med., 2004 March 11.; 10791080.

[24] Stansfeld J M et al: Laboratory and clinical trials of patulin. The Lancet, 1944 September 16; 370373.

[25] Vase L et al: A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain, 2002; 99:, 443452.

[26] Vitrai J, Bitter I, Czopf J: Placebo: az orvostudomny prbakve, interdisciplinris ttekints. Gygyszereink, 1995; 45: 8389.

[27] Vizi E Sz: A terpia trtnete. In. Humn farmakolgia, Szerk. Vzi E. Szilveszter. Medicina Knyvkiad Rt.. 1997; 2332.

[28] Walsh B T et al: Placebovlasz a major depresszival kapcsolatos vizsglatokban. JAMA/PsychiatryHu 2002; 2. vf. 4 sz.: 251258.

[29] Wiliams K J, Gennery B: The history of the pharmaceutical industry. In: Handbook of clinical Research. Ed. Julia Lloyd, Ann Raven. 1994; 115.

[30] http://www.nationmaster.com/encyclopedia/Ignaz-Semmelweis [31] http://www.jennermuseum.com [32] http://www.jameslindlibrary.com