Klinfor Polypharmazie Handout2...einer Bezugsperson) über die Notwendigkeit und den beabsichtigten Effekt des Pharmakons [53, 112]. ! Einfache, verständliche Medikamenten-Einnahmepläne

Polypharmazie

KLINFOR 2011 10.11.2011

Olav Rychter

Dr. Olav Rychter Innere Medizin spez. Geriatrie FMH Eidg. dipl. Apotheker

Das Programm - Wann sprechen wir von Polypharmazie? (Was ist Polypharmazie?) - Welche Probleme ergeben sich hinsichtlich der Compliance/Adhärenz bei Polypharmazie? - Welche Probleme ergeben sich hinsichtlich der Interaktionen bei Polypharmazie? - Wie wäge ich ab, welches Medikament ich weglasse?


Umgang mit Polypharmazie

Was ist Polypharmazie?


Polypharmazie Eine allgemein anerkannte Definition der Polypharmazie gibt es nicht. Die Breite reicht von zwei und mehr pharmakologischen Substanzen an 240 und mehr Tagen im Jahr bis hin zu fünf und mehr bzw. auch zur Einnahme verschiedener „High risk“-Medikamente. Aktuell nehmen ältere Patienten durchschnittlich acht verschiedene Substanzen ein. (regionale Daten aus Österreich)

Ankündigung/Vorwort zum SVA Polypharmaziekongress, Graz 05.10.2011



Im europäischen Raum wird oft eine Medikation mit 4 und mehr Medikamenten als Polypharmazie bezeichnet



Im anglo-amerikanischen Sprachraum wird häufig die Grenze bei einer Medikation mit 5 und mehr Medikamenten gesetzt.

Olav Rychter


Die WHO spricht (meist) ab 6 Medikamenten von

Polypharmazie (2006)



Es gibt keine einheitliche Definition der Polypharmazie

(3, 4, 5, 6 Medikamente?)

Olav Rychter

Mögliche Beschreibung der Polypharmazie Polypharmazie ist ein Verschreibungszustand, bei dem mehrere Medikamente verordnet wurden und bei dem unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten, deren Art und/oder Ausmass wir einem einzelnen Medikament nicht zuordnen können. Olav Rychter 2011



Was versteht man unter exzessiver (extreme)

Polypharmazie?



Eine Therapie mit 10 und mehr Medikamenten wird

üblicherweise als exzessive Polypharmazie

bezeichnet



Warum beschäftigen wir uns mit der Polypharmazie?



-  Kosten? -  Potentiell schädlich? -  Potentiell tödlich? -  Verschlechtert die Compliance?




Prävalenz und Folgen iatrogener Störungen •3,7 % von 30.195 Krankenhauspatienten •70 % der Folgen dauern kürzer als 6 Monate •2,6 % Dauerfolgen •13,6 % tödliche Ausgänge •30 % vermeidbar •Patienten über 64 J. doppelt so häufig betr. Harvard Medical Practice Study II, N Engl J Med 1991



Folgen der Polypharmazie •In den USA (265 Millionen EW) etwa 2,1 Millionen nebenwirkungsbedingte Einweisungen pro Jahr 1 •In den USA etwa 100 000 nebenwirkungsbedingte Todesfälle pro Jahr 1 •In Deutschland etwa 6000 – 8000 Arzneimitteltodesfälle /Jahr 1Lazarou J, Pommeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA 1998, 279; 1200-1205



Folgen der Polypharmazie In den USA geschätzte Kosten 1,5 bis 4 Milliarden USD pro Jahr 1 1Lazarou J, Pommeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA 1998, 279; 1200-1205

Polypharmazie – Compliance


Compliance und Adhärenz sind Begriffe, die beschreiben, in welchem Ausmass sich ein Patient an die empfohlene Therapie des Arztes hält.

Oft werden nicht nur die rein medikamentöse

Therapie sondern auch Diätempfehlungen und Ratschläge zur Life-Style-Änderung einbezogen.


Compliance (Zustimmung, Befolgung Einhaltung) enthält Elemente einer paternalistischen Arzt-Patienten Beziehung („the Doctor knows best“)

Adhärenz steht für das informative Modell der Arzt-Patienten Beziehung („shared decision making“)


Wie definiert man Compliance/Adhärenz?

In den meisten Studien wird

(willkürlich) die Grenze bei 80% befolgter Verordnungen über einen bestimmten Zeitraum gesetzt.

Olav Rychter

CramerJA, Roy A, Burrell A, Fairchild CJ, Fuldeore MJ, Ollendorf DA, Wong PK, Medication compliance and persistence: terminology and definitions. Value Health 2008; 11: 44-47

Polypharmazie – Compliance •  Bei mehr als 5 Medikamenten steigt die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten Interaktionen um das bis zu 10-Fache •  Umgekehrt nimmt die Adhärenz bei mehr als 6

verschriebenen Medikamenten deutlich (auf bis zu 20%) ab

•  Nebenwirkungen sind oft Ursache mangelnder Adhärenz

Olav Rychter

Compliance - Anzahl Medikamente Darnell et al, JAGS 1986

Olav Rychter

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3 4 5 6 +

Hausärztliche Leitlinien Pharmakotherapie Geriatrie Hessen

Zur Förderung von Adhärenz (Compliance) helfen [197, 222, 236, 250, 317]

Ausführliche, patientengerechte Aufklärung (ggf. auch einer Bezugsperson) über die Notwendigkeit und den beabsichtigten Effekt des Pharmakons [53, 112].

Einfache, verständliche Medikamenten-Einnahmepläne mit überschaubaren Einnahmezeiten [297, 311]. Hilfsmittel (z.B. Dosett) für das Bereitstellen der Tages-

oder Wochenmedikation, Einnahmepläne [368]. Einmaldosierungen (statt mehrmals täglich). Patientengerechte Darreichungsform / Verpackung [197,

308].

Olav Rychter

Massnahmen zur Verbesserung der Adhärenz

Adhärenz kann auch telefonisch überprüft werden!

•  Telefonische Nachfrage, ob das Medikament genommen wurde, wie es gewirkt hat und wie es vertragen wurde

•  Gezielt nach möglichen Nebenwirkungen fragen

Polypharmazie – Interaktionen


Pharmakokinetik L Liberation (Freisetzung) A Absorption (Resorption) D Distribution (Verteilung) M Metabolism (Verstoffwechslung) E Excretion (Ausscheidung)

Polypharmazie – Interaktionen Risiko einer AM-Interaktion steigt mit • AM mit niedriger therapeutischer Breite • AM mit steilen Dosis-Wirkungs-Kurven •  Polypharmazie •  Einschränkung der funktionellen Kapazität

der Organe (Herz, Lunge, Nieren, Leber)

Polypharmazie – Interaktionen

Olav Rychter

AM-Interaktionen können zustande kommen durch: - Beeinflussung der Pharmakokinetik - Resorption, Verteilung, Biotransformation,

Ausscheidung - Beeinflussung der Pharmakodynamik - Synergismus - Antagonismus -Pharmazeutische Wechselwirkungen



Arzneimittelwechselwirkungen 2 Arzneimittel 1 Wechselwirkungen

3 Arzneimittel 3 Wechselwirkungen





Arzneimittelwechselwirkungen

„Ein weggelassenes Medikament verhindert möglicherweise viele

Arzneimittelinteraktionen“

Der Arzneimittelbrief Jg 34, Nr 3, 2000



Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittelinteraktionen

Metabolismus

Cytochrom P450

CYP P450 •  Mitglieder der Superfamilie der Cytochrome P450

(abgekürzt CYP) kommen in fast allen Lebewesen auf der Erde vor.

•  Beim Menschen wurden bisher 57 Gene identifiziert (Reviews: z.B. Guengerich, 2006; 2003).

•  Viele dieser Enzyme haben wichtige physiologische Funktionen im Metabolismus von Steroiden, Fettsäuren, Gallensäuren, Eicosaniden, Vitaminen und weiteren endogenen Substraten.

CYP P450 •  CYP spielen eine herausragende Rolle im

Metabolismus, d.h. in der Verstoffwechselung pharmazeutischer Wirkstoffe der Phase I.

•  Gemäss Schätzungen sind die Enzyme an bis zu 75% aller metabolischen Reaktionen beteiligt.

•  CYP tragen als prosthetische Gruppe ein Molekül Häm im Protein.

•  Mit dem zentralen Eisenatom in Häm binden und aktivieren sie Sauerstoff und übertragen je ein Atom Sauerstoff auf das Substrat und in ein neu gebildetes Wassermolekül. Die Enzyme werden deshalb als Monooxygenasen bezeichnet.

CYP P450 •  Sie katalysieren die folgende allgemeine

Reaktion, wobei R-H für das Substrat steht: •  R–H + O2 + NADPH + H+ → R–OH + H2O +

NADP+ •  Diese Reaktion entspricht einer

Hydroxylierung. Es entsteht ein Alkohol oder bei einer aromatischen Hydroxylierung ein Phenol.

CYP P450 •  Die Superfamilie der Cytochrome P450 gliedert

sich nach der Sequenzähnlichkeit in Familien, Unterfamilien und die einzelnen Enzyme (zur Nomenklatur siehe Nelson et al., 1996).

•  Auf das Gensymbol CYP folgt eine Zahl für die Familie, ein Buchstabe für die Unterfamilie und eine Nummer für das einzelne Enzym.

•  CYP3A4 gehört beispielsweise zur Familie 3, zur Unterfamilie A und ist das 4. Enzym dieser Unterfamilie.

CYP P450 •  Am Metabolismus körperfremder

Substanzen und Medikamente sind vor allem Mitglieder der Familien CYP1, CYP2 und CYP3 beteiligt.

•  Die meisten Arzneimittel werden von CYP3A4 metabolisiert (ca. 50% aller Wirkstoffe, die über CYP biotransformiert werden), gefolgt von CYP2D6 (ca. 30%) und CYP2C9/19 (ca. 10%).

CYP P450 •  CYP sind am endoplasmatischen Retikulum

im Zellinnern, z.B. in den Hepatozyten, lokalisiert.

•  Obwohl die meisten CYP vor allem in der Leber vorkommen, wurden einige auch in relevanten Konzentrationen in extrahepatischem Gewebe identifiziert, zum Beispiel in der Lunge und insbesondere auch im Darm (Ding & Kaminsky, 2003).

CYP P450 •  Im Darm wird zum Beispiel CYP3A4, CYP2C

und CYP1A1 gefunden (Zhang et al., 1999). Dabei ist CYP3A4 auch im Darm das quantitativ am wichtigsten vorkommende CYP. Die Enzyme sind im Darm mitverantwortlich für den intestinalen First-Pass Metabolismus und reduzieren die Bioverfügbarkeit ihrer Substrate.

CYP P450 Enzyminhibition

Es sind zahlreiche Wirkstoffe bekannt, die metabolisierende Enzyme inhibieren können. Im Gegensatz zur Induktion handelt es sich hier meist um eine reversible, schneller einsetzende kompetitive Inhibition des Enzyms. Eine irreversible Inhibition ist aber auch möglich.

CYP P450

Enzyminhibition Zu den potentesten reversiblen Inhibitoren von CYP3A4 gehören Azol-Antimycotika und HIV-Proteasehemmer. Nicht nur Medikamente, sondern auch andere zugeführte Substanzen beeinflussen die Enzyme in ihrer Aktivität, z.B. Nahrungsmittel (z.B.Grapefruitsaft), Rauchen oder Suchtmittel (z.B. Ethanol).

CYP P450

Enzyminduktion Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin und Johanniskrautextrakte induzieren die Genexpression von CYP3A4 und führen zu einer stark erhöhten Enzymaktivität. Dies hat beispielsweise zur Folge, dass Ethinylestradiol, der Wirkstoff der „Pille“, verstärkt abgebaut wird und das Medikament seine Wirksamkeit verliert. Es können Blutungen auftreten und der kontrazeptive Schutz wird beeinträchtigt, was zu einer ungewollten Schwangerschaft führen kann.

CYP P450

Enzyminduktion Der molekulare Mechanismus der Induktion beruht nicht auf einer direkten allosterischen Aktivierung des Enzyms, sondern auf einer verstärkten Genexpression (im engeren Sinn vermehrte DNA- und Proteinsynthese).

Der Induktor bindet z.B. an den nukleären Rezeptor PXR (Pregnan X Rezeptor; weitere nukleäre Rezeptoren sind beteiligt), der anschliessend mit den Retinoid X Rezeptor dimerisiert. Das Dimer fungiert als Transkriptionsfaktor für CYP3A4 und verstärkt dessen Expression.

CYP P450

Enzyminduktion

Der Effekt tritt nicht sofort ein: Die maximale Enzyminduktion wird erst nach 2-3 Wochen beobachtet und kann während 4 Wochen nach dem Absetzen des induzierenden Medikaments andauern.

Cytochrome (P450) CYP 3A4 CYP 2D6

Substrate Amiodaron Betablocker Benzodiazepine Imipramin Clarithromycin Amitryptyllin Haloperidol Methadon Quetiapin

Inhibitoren Cimetidin Citalopram Clarithromycin Escitalopram Erythromycin Haloperidol Diltiazem Metoclopramid Grapefruitsaft

Induktoren Carbamazepin Rifampicin Rifampicin Dexamethason Dexamethason Phenytoin Johanniskraut

Cytochrome (P450)

Wechselwirkungen - 2 AM sind Substrat für dasselbe Isoenzym (Affinität)

-  AM hemmen ein Isoenzym (Abbauhemmung)

-  AM induzieren ein Isoenzym (Abbausteigerung)

-  AM sind Substrat und Hemmstoff in einem

-  Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu: -> ca 2 – 3 Wochen

-  Enzymhemmung: 2 – 3 Tage

Metabolismus Enzymatische Biotransformation von Arzneistoffen

• Phase I-Reaktionen Einführung oder Freilegung funktioneller Gruppen durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratisierung • Phase II-Reaktionen Konjugationsreaktionen: Glucuronidierung, Acetylierung, Sulfatierung, Methylierung, Konjugation mit Aminosäuren oder Glutathion • Phase II-Reaktionen können bei Vorliegen funktioneller Gruppen auch ohne vorgeschaltete Phase I-Reaktionen stattfinden → Umwandlung überwiegend lipidlöslicher Stoffe in wasserlösliche Metabolite → Elimination → Inaktivierung → Generierung der Wirkform (aus prodrug)

Metabolismus

CYP3A4/5/7

CYP2D6

ALDH Aldehyddehydrogenase ADH Alkoholdehydrogenase DPD Dihydropyrimidindehydrogenase

Anteil Enzyme an Phase I Reaktionen

CYP2E1

ALDH ADH DPD

Esterasen andere

CYP1A1/2 CYP1B1

CYP2C19 CYP2C9

CYP2C8 CYP2B6

CYP2A6

Enzymatische Biotransformation von Arzneistoffen • Phase I-Reaktionen Einführung oder Freilegung funktioneller Gruppen durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratisierung

Amlodipin Aprepitant Astemizol Atorvastatin Buspiron Cerivastatin Cisaprid Clarithromycin Cocain Ciclosporin Dapson Dexamethason Dextrometh-orphan Diazepam Diltiazem Docetaxel Domperidon Eplerenon Erythromycin Felodipin

Fentanyl Finasterid Haloperidol Indinavir Irinotecan Lidocain Lovastatin Methadon Midazolam Mirtazapin Nelfinavir Nifedipin Nisoldipin Nitrendipin Ondansetron Pimozid Propranolol Risperidon Ritonavir Salmeterol Sildenafil

Sirolimus Tacrolimus Tamoxifen Taxol Trazodon Triazolam Verapamil Vincristin Zaleplon Ziprasidon Zolpidem

Beispiele für CYP3A4 Substrate

CYP3A4 • bis zu 50%ige Unterschiede in konstitutiver Expression • häufig Induktion oder Hemmung durch endogene und exogene → Bedeutung von Polymorphismen unklar

Beispiele für CYP2D6 Substrate

Antidepressiva Amitriptylin Clomipramin Desipramin Duloxetin Fluoxetin Fluvoxamin Imipramin Mirtazapin Nortriptylin Paroxetin Venlafaxin

Neuroleptika Chlorpromazin Haloperidol Perphenazin Promethazin Risperidon Zuclopenthixol

Betablocker Carvedilol Metoprolol Nebivolol Propranolol Timolol

Antiarrythmika Encainid Flecainid Lidocain Mexiletin

Opioide Codein Tramadol

weitere Amphetamin Atomoxetin Debrisoquin Metoclopramid Ondansetron Spartein Tamoxifen

Cytochrome (P450)

Genetischer Polymorphismus

CYP2D6-Polymorphismus

Phänotyp PM poor Metabolizer IM intermediate Metabolizer EM extensive Metabolizer UM ultrarapid metabolizer

Ursprünglicher Name: Debrisoquin-Spartein-Polymorphismus

CYP2D6-Polymorphismus

Metabolischer Quotient (metabolic ratio) = [Ausgangssubstanz]

[Metabolit]

Polymorphe Verteilung UM EM IM PM

nach Meyer 2004

Cytochrome (P450)

INHIBITORS Inhibitors compete with other drugs for a particular enzyme thus affecting the optimal level of metabolism of the substrate drug which in many cases affect the individual's response to that particular medication, e.g. making it ineffective. A Strong inhibitor is one that causes a > 5-fold increase in the plasma AUC values or more than 80% decrease in clearance. A Moderate inhibitor is one that causes a > 2-fold increase in the plasma AUC values or 50-80% decrease in clearance. A Weak inhibitor is one that causes a > 1.25-fold but < 2-fold increase in the plasma AUC values or 20-50% decrease in clearance. All other inhibitors.



Pharmakokinetische Interaktion bei der renalen Elimination

Beeinflussung der Clearance • Interaktion mit anderen Arzneistoffen (Li / Thiaziddiuretika, Schleifendiuretika, NSAR – Rückresorpt Li prox Tub erhöht) • pH Wert Urin -> alk durch Nabicarbonat -> MTX, Salicylat Elimination erhöht • Veränderung der GFR • Genetische Polymorphismen P-Glycoprotein (P-gP) An der Elimination sind „Transporter“ beteiligt (S: Digoxin/ Inh: Chinidin, Verapamil, Amiodaron)



Polypharmazie

Wie wäge ich ab, welches Medikament ich weglasse?

Arzneimittellisten

Die Beers-Liste (Version 2006, s. Lit.) ALPRAZOLAM (use lowest effective dose) Alprazolam AMIODARONE (may cause arrhythmias; questionable efficacy in older adults) AMITRIPTYLINE (anticholinergic effects and sedation) AMPHETAMINES (may cause dependence, hypertension, angina, MI, CNS stimulation) ANOREXIC AGENTS (may cause dependence, hypertension, angina, and MI) BARBITURATES, except phenobarbital or for seizures (highly addictive, cause more adverse effects in elderly than most other hypnotic/sedatives) BELLADONNA ALKALOIDS (anticholinergic effects and questionable effectiveness; avoid its use, esp. long-term) BISACODYL (bowel dysfunction with longterm use; may be appropriate with opiate analgesics) Dulcolax – Bisacodyl und andere CARISOPRODOL (poorly tolerated due to anticholinergic effects and possibly less effective at tolerated doses) CASCARA SAGRADA (bowel dysfunction with long-term use; may be appropriate with opiate analgesics) CHLORAZEPATE (prolonged sedation; short-acting benzodiazepines are preferred) CHLORDIAZEPOXIDE (prolonged sedation;short-acting benzodiazepines are preferred) CHLORDIAZEPOXIDE-AMITRIPTYLINE Librium Librax (anti-cholinergic effects and prolonged sedation; short-acting benzodiazepines preferred) CHLORPHENIRAMINE (causes anticholinergic effects; non-anticholinergic antihistamines preferred for treating allergic reactions) Antihistaminikum Rhinopront CHLORPROPAMIDE (may cause prolonged hypoglycemia and/or SIADH) Diabiformin CHLORZOXAZONE (poorly tolerated by elderly due to anticholinergic effects and possibly less effective at tolerated doses) Cimetidine (may cause confusion, other CNS adverse effects) CLIDINIUM-CHLORDIAZEPOXIDE ( anticholinergic effects, prolonged sedation; shortacting benzodiazepines preferred) clidinium is of questionable effectiveness; avoid its use, esp. long-term)

Clonidine (may cause orthostatic hypotension, adverse CNS effects) Cyclandelate (uncertain efficacy at doses studied) CYCLOBENZAPRINE (poorly tolerated by elderly due to anticholinergic effects and possibly less effective at tolerated doses) CYPROHEPTADINE (causes anticholinergic effects; non-anticholinergic antihistamines preferred for treating allergic reactions) DEXCHLORPHENIRAMINE (causes anticholinergic effects; non-anticholinergic antihistamines preferred for treating allergic reactions) DIAZEPAM (prolonged sedation; short-acting benzodiazepines preferred) DICYCLOMINE (causes anticholinergic effects and is of questionable effectiveness; avoid its use, esp. long-term) Digoxin (increased risk of toxic effects with decreased renal function; use low doses except when treating atrial arrhythmias) DIPHENHYDRAMINE (causes anticholinergic effects and sedation; non- anticholinergic antihistamines preferred for treating allergic reactions; should be used only at lowest effective dose if used for allergic reactions; should not be used as a hypnotic) Dipyridamole, short-acting (may cause ortho-static hypotension) DISOPYRAMIDE (may cause heart failure and anticholinergic effects; avoid its use) Doxazosin (hypotension, dry mouth, urinary problems) DOXEPIN (anticholinergic effects and sedation) Ergot mesyloids (uncertain efficacy at doses studied) Estrogens only, oral forms (carcinogenicity and lack of cardioprotective effect in older women) Ethacrynic acid (may cause hypertension, fluid/electrolyte imbalances; use safer alternatives) Ferrous sulfate (doses over 325mg/day are not reliably absorbed but may cause constipation) FLUOXETINE, daily use forms (may cause excessive CNS stimulation, agitation, sleep disturbances; use safer alternatives) Adapted from: Updating the Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. Results of a US Consensus Panel of Experts. (Table 1). Fick, DM, et. al. Arch Intern Med. 2003;163:2716-2724. *Listings in ALL CAPS denotes “high severity” (Rev. 2/2006)

FLURAZEPAM (prolonged sedation may result in falls/fractures; medium- or short-acting benzo diazepines preferred) GUANADREL (orthostatic hypotension) GUANETHIDINE (orthostatic hypotension) HALAZEPAM (prolonged sedation; shortacting benzodiazepines preferred) HYDROXYZINE (causes anticholinergic effects; non-anticholinergic antihistamines preferred for treating allergic reactions) HYOSCYAMINE (causes anticholinergic effects and is of questionable effectiveness; avoid its use, esp. long-term) INDOMETHACIN (causes the most CNS side effects among NSAIDs) Isoxsurpine (uncertain efficacy) KETOROLAC (avoid immediate and longterm use in elderly, because they may have asymptomatic pathological GI conditions) LORAZEPAM (use lowest effective dose) MEPERIDINE (may cause confusion; is of questionable efficacy at commonly used oral doses) MEPROBAMATE (very addicting and sedating; slow withdrawal needed after prolonged use) MESORIDAZINE (CNS and extrapyramidal adverse effects) METAXALONE (poorly tolerated by elderly due to anticholinergic effects; possibly less effective at tolerated doses) METHOCARBAMOL (poorly tolerated by elderly due to anticholinergic effects; possibly less effective at tolerated doses) METHYLDOPA and METHYLDOPA-HCTZ (may cause bradycardia and worsen depression in elderly) METHYLTESTOSTERONE (may cause prostatic hypertrophy, cardiac problems) MINERAL OIL (potential for aspiration and other adverse effects; use safer alternatives) NAPROXEN (avoid long-term, full-dose use due to potential to cause GI bleed, renal failure, high BP, heart failure) NEOLOID (bowel dysfunction with long-term use; may be appropriate with opiate analgesics) NIFEDIPINE, short acting (may cause hypotension, constipation) NITROFURANTOIN (may cause renal impairment; use safer alternatives) ORPHENADRINE (sedation, anticholinergic effects; use safer alternatives)

OXAPROZIN (avoid long-term, full-dose use due to potential to cause GI bleed, renal failure, high BP, heart failure) OXAZEPAM (use lowest effective dose) OXYBUTYNIN (poorly tolerated by elderly due to anticholinergic effects; possibly less effective at tolerated doses; do not consider extended-release form) PENTAZOCINE (may cause more CNS adverse effects than other narcotics) PERPHENAZINE-AMITRIPTYLINE (anticholinergic effects, sedation) PIROXICAM (avoid long-term, full-dose use due to potential to cause GI bleed, renal failure, high BP, heart failure) PROMETHAZINE (causes anticholinergic effects; non-anticholinergic antihistamines preferred for treating allergic reactions) PROPANTHELINE (causes anticholinergic effects and is of questionable effectiveness; avoid its use, esp. long-term) Propoxyphene and combination products (risks may outweigh benefits) QUAZEPAM (prolonged sedation; short-acting benzodiazepines preferred) RESERPINE (may cause depression, impotence, sedation, and orthostatic hypotension at doses over 0.25mg) TEMAZEPAM (use lowest effective dose) THIORIDAZINE (greater potential for CNS and extrapyramidal adverse effects) THYROID, DESSICATED (possible cardiac effects; use safer alternatives) TICLOPIDINE (aspirin, or other alternative drugs, may be preferable due to efficacy and safety) TRIAZOLAM (use lowest effective dose) TRIMETHOBENZAMIDE (less effective, and may cause extrapyramidal symptoms) TRIPELENNAMINE (causes anticholinergic effects; non-anticholinergic antihistamines preferred for treating allergic reactions) Adapted from: Updating the Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. Results of a US Consensus Panel of Experts. (Table 1). Fick, DM, et. al. Arch Intern Med. 2003;163:2716-2724. *Listings in ALL CAPS denotes “high severity” (Rev. 2/2006)



Die PRISCUS-Liste

- Insgesamt 83 Arzneistoffe

-  Erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit

-  Hat keinen Einfluss auf eine mögliche Unterversorgung

-  Regelmässige Anpassungen und Validierung sind notwendig



Die PRISCUS-Liste:

Ausgangslage:

Aktionsplan Arzneimitteltherapiesicherheit des Bundesministeriums für Gesundheit 2008/2009

a)  Qualitative Analyse einer Auswahl internationaler PIM-Listen für ältere Menschen

b)  Literaturrecherche c)  Erstellung einer vorläufigen, an den deutschen Arzneimittelmarkt

angepassten Liste potenziell inadäquater Medikamente für ältere Menschen

d)  Erstellung der finalen PRISCUS-Liste mittels Expertenbefragung (modifizierte Delphi-Methode)

Holt, Stefanie; Schmiedl, Sven; Thürmann, Petra A. Potenziell inadäquate Medikation für ältere Menschen: Die PRISCUS-Liste Dtsch Arztebl Int 2010; 107(31-32): 543-51; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0543

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43



Arzneimitteltherapie im Alter:

Zuviel und zuwenig, was tun?

Das Bewertungssystem FORTA M. Wehling, Dtsch Med Wochenschr 2008; 133: 2289-2291

Prof. Dr. Martin Wehling, Klinische Pharmakologie Mannheim, Uni Heidelberg



Das Bewertungssystem FORTA

Grundidee:

- Negativlisten helfen, inadäquate Verordnungen zu vermeiden -  Negativlisten helfen weniger bei aktiven Verordnungsentscheidungen

- Positivlisten helfen nicht (weniger), inadäquate Verordnungen zu reduzieren

- Eine Kombination von Negativlisten und Positivlisten könnte dieses Problem beseitigen



Das System FORTA teilt Arzneimittel in 4 Gruppen ein Gruppe A: Arzneimittel, die auch im Alter in grossen Studien geprüft sind und für die eindeutig positive Nutzen/Risikodaten vorliegen

Gruppe B: Arzneimittel, die eine erwiesene Wirksamkeit bei älteren Patienten haben, aber Einschränkungen ihres Wirkungsausmasses oder ihrer Sicherheit aufweisen

Gruppe C: Substanzen mit einer insgesamt fragwürdigen Nutzen-/Risikoanalyse für ältere Patienten, die als erstes wegelassen werden sollten, wenn zuviele Arzneimittel gegeben werden (> 3 oder 4)

Gruppe D: Substanzen, die bei Älteren praktisch immer vermieden werden sollten.



Tabelle 1: Arzneimittelbeispiele der Gruppen A – D nach dem Bewertungssystem FORTA

Arzneimittel- Gruppe

Arzneimittelbeispiel

A Arterieller Hypertonie: ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, Kardiovaskuläre Protektion: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Herzinsuffizienz: ACE-Hemmer und Diuretika

B Arterielle Hypertonie: Diuretika, Betablocker

C Herzinsuffizienz: Digoxin Vorhofflimmern: Amiodaron Hypertonie: Spironolakton

D Benzodiazepine, Promethazin, Pentazocin

Medikamentenuntersuchungsgang 1. Indikation vorliegend? (Außenanamnese, Längsschnittanamnese, Befundübersicht) 2. Behandlungsdauer festgelegt? Medikation noch nötig? 3. Dosierung monitieren, eventuell Dosistitration 4. Bestes Präparat/Behandlungsprinzip gemäß aktuellem Stand der Wissenschaft? 5. Weitermedikation? Eventuell Dosisreduktion oder Beendigung erwägen. 6. Nebenwirkungen abfragen, Patientenschulung durchführen 7. Nichtpharmakologische Behandlungsmethoden ausschöpfen 8. Keine Medikamente zur Behandlung von Nebenwirkung anderer Medikamente 9. Medikamente aus gleicher Wirkstoffgruppe identifizieren 10. Medikamentenplan auf Verständlichkeit und richtiger Applikation prüfen 11. Adhärenz zur Medikation durch Nachrechnen des Verbrauches prüfen 12. Selbstmedikation erheben, weitere Medikamentenliste anderer Behandler? 13. Dosierungsschema vereinfachen – Kombinationspräparate, einmal täglich 14. Risiko – Nutzen – Abwägung für jedes Präparat – Prioritäten nach Klinik und Prognose setzen Durch diese Maßnahmen kann die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in einem Ausmaß von 30-55% reduziert werden.

Prim. Dr. Peter Dovjak Zentrum für Akutgeriatrie und Innere Medizin Buchberg LKH Gmunden Am Buchberg 1, 4801 Traunkirchen



Verbesserung der Arzneimitteltherapie bei älteren Patienten. - der „Good Palliativ-Good Geriatric Practice“ Algorithmus (12). Nach: D. Garfinkel, D. Mangin. Feasibility Study of a Systematic Approach for Discontinuation of Multiple Medications in Older Adults. Addressing Polypharmacy Arch Intern Med 2010; 170: 1648-1654

Algorithmus zur Verbesserung der Arzneimitteltherapie im Alter Discuss the following with the patient/guardian

An evidence-based consensus exists for using the drug for the indication given in its current dosing rate in this patient`s age group and disability level, and the benefit outweighs all possible known adverse effects

Indication seems valid and relevant in this patient`s age group and disability level

Do the known possible adverse reactions of the drug outweigh possible benefit in old, disabled patients?

Any adverse symptoms or signs that may be related to the drug?

S T O P

D R U G

Is there another drug that may be superior to the one in question?

Can the dosing rate be reduced with no significant risk?

Continue with the same dosing rate Reduce dose

S H I F T

T O

A N O T H E R

D R U G

No/Not sure

Yes

No

No

No

Yes

No Yes

No

Yes

Yes

Yes

Age Ageing (2008) 37 (6): 673-679. doi: 10.1093/ageing/afn197 First published online: October 1, 2008

STOPP (Screening Tool of Older Persons’ potentially inappropriate Prescriptions): application to acutely ill elderly patients and comparison with Beers’ criteria Paul Gallagher and Denis O’Mahony

Hanlon JT, Weinberger M, Samsa GP, Schmader KE, Uttech KM, Lewis IK, et al. A randomised, controlled trial of a clinical pharmacist intervention to improve inappropriate prescribing in elderly outpatients with polypharmacy. Am J Med. 1996;100:428–37.

Medication Appropriateness Index MAI – zehn Fragen •  1. Gibt es eine klare Indikation? •  2. Ist die Wirksamkeit gegeben? Überwiegt der Nutzen das Risiko? •  3. Ist die Dosierung korrekt? •  4. Sind die Einnahmevorschriften korrekt? •  5. Interagiert das Medikament mit anderen? •  6. Interagiert das Medikament mit vorhandenen Krankheiten? •  7. Gibt es für das Medikament spezielle Anwendungsvorschriften? •  8. Gibt es Doppelverschreibungen (gleiche Medikamente oder

Medikamente, die dem gleichen Zweck dienen)? •  9. Ist die Behandlungsdauer adäquat? •  10. Gibt es kostengünstigere Alternativen?


Beispiel 1

Patientin geb 1920 lebte im Altersheim

Diagnosen: - Femurschaftfraktur (Marknagel) - Proximale Humerusschaftfraktur (konservativ) - Osteoporose (BWK 6 und LWK 2 Fraktur 2002) - Hypothyreose nach Strumektomie -  Hypertonie

Therapie: - Eltroxin 0,05 1x1 - Alendron 70 mg sonntags (pausiert) - Remeron 30 mg 1 zur Nacht - Risperdal 0,5 mg abends - Perfalgan 1 g iv b B - Clexane 40 mg s.c.

Fragen:

1.  Passt die medikamentöse Therapie zu den Diagnosen?

2.  Sind die Dosierungen korrekt? 3.  Möglicherweise inadäquate

Verordnung eines Medikaments?

4.  Bestehen mögliche Interaktionen?

5.  Fehlen Informationen? Welche?

6.  Kann man ein Medikament weglassen? Welches?



Beispiel 1

Indikationen / Probleme - Eltroxin 0,05 1x1 Hypothyreose - Alendron 70 mg sonntags (pausiert) Osteoporose Therapiedauer? - Remeron 30 mg 1 zur Nacht Depression Nebenwirkungen ? - Risperdal 0,5 mg abends Schizophrenie, psychotische Störungen,

Demenz + Aggressivität, Störungen des Sozialverhaltens Limitation bei Demenz + Alter auf 3 Monate (Mortalität, CVI)

- Perfalgan 1 g iv b B Schmerzen, Fieber max 3 g/d - Clexane 40 mg s.c. Thromboembolieprophylaxe Dosierung?

- Vitamin D? - Hypertonie? Behandlung?



Beispiel 1

Nebenwirkungen - Eltroxin 0,05 1x1 - Alendron 70 mg Gastrointestinale Beschwerden, atypische Femurfrakturen, Kiefernekrosen, Hypokalzämie, häufig muskuloskelettale Schmerzen, Elimination renal - Remeron 30 mg Hypotonien, SIADH, BZ Stoffwechselstörungen, Agranulozytose,

mit Venlafaxin, Hypericum, Tramadol Serotoninsyndrom. Elimination renal - Risperdal 0,5 mg Orthostase (alpha 1 lytisch), BZ Stoffwechselstörungen, QT Verlängerungen,

Mortalität + CVI Gefahr bei Demenz erhöht, renale Elimination - Perfalgan 1 g iv b B Enzyminduktoren steigern die Hepatotoxizität, + Chloramphenicol t1/2 5fach + Salicylamid t ½ verlänert und Hepatotoxizität erhöht, kann die Wirkung von

Antikoagulantien steigern - Clexane 40 mg s.c. - Vitamin D? - Hypertonie? Behandlung?



Beispiel 1

Interaktionen - Eltroxin 0,05 1x1 - Alendron 70 mg Pharmakologische Interaktionen – Milch, Milchprodukte, Kalzium, Antazida

Magnesium Kombination mit Corticosteroiden reduziert die Kalziumaufnahme, Ranitidin i.v. verdoppelt

die Bioverfügbarkeit, PPI? - Remeron 30 mg Carbamezepin, Phenytoin erhöhen die renale Clearance Ketokonazol, Cimetidin hemmen den Metabolismus -> AUC steigt - Risperdal 0,5 mg Substrat für CYP 2D6, schwacher Hemmer von CYP2D6

klinisch keine Relevanz? - Perfalgan 1 g iv b B Enzyminduktoren steigern die Hepatotoxizität, + Chloramphenicol t1/2 5fach + Salicylamid t ½ verlängert und Hepatotoxizität erhöht, kann die Wirkung von Antikoagulantien steigern - Clexane 40 mg s.c.



Beispiel 2

Patientin geb 1935 verwitwet, allein lebend

1. Sturz unklarer Genese mit Liegetrauma am 17.10.11 mit medialer Schenkelhalsfraktur rechts - Status nach Implantation einer Hüft-TP rechts am 18.10.11 - Status nach posttraumatischem Delir - periphere Nervenläsion des Nervus ulnaris und Nervus radialis rechts, des N. peroneus bds. - Status nach akuter, passagerer Niereninsuffizienz 2. Hypertensive Herzkrankheit 3. Diabetes mellitus Typ 2 Therapie:

Novalgin 500mg 2-2-2-2, Aspirin cardio 100mg 1-0-0-0, Temesta 2,5mg 0-0-0-1, Deanxit 0-0-1-0, Importal ml 20-0-20-0, Metformin 500mg Tabl. 0-0-1-0, Concor 2,5mg Tabl. 1-0-0-0, Dafalgan 1g Tabl. 1-1-0-1, Xarelto 10mg Tabl. 0-0-1-0.

Fragen: 1. Passt die medikamentöse Therapie zu den Diagnosen? 2. Sind die Dosierungen korrekt? 3. Bestehen mögliche Interaktionen? 4. Möglicherweise inadäquate Verordnung eines Medikaments? 5. Fehlen Informationen? 6. Könnte man ein Medikament weglassen?


Olav Rychter

Paracetamol / Metabolismus Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich zwei Biotransformationswegen. Es wird in glukuronidierter (60–80%) oder sulfatierter (20–40%) Form mit dem Urin ausgeschieden. Eine kleine Menge (


Olav Rychter

Novalgin

Dosierung: Erwachsene: Die übliche Einzeldosis beträgt 500–1000 mg, die Tagesdosis 1000–3000 (max. 4000) mg, aufgeteilt in 3–4 Gaben/24 h Alte Patienten/Schlechter Gesundheitszustand: Bei alten Patientinnen und Patienten und Patientinnen und Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand muss eine mögliche Verschlechterung der Nieren- und Leberfunktion in Betracht gezogen werden. Interaktionen Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin kann der Ciclosporin-Spiegel gesenkt werden. Der Ciclosporinspiegel muss deshalb bei gleichzeitiger Novalgin-Gabe überwacht werden.

CYP 450

Enzym Substrat

2C8

2C9

2D6 3A4

ASS S S Metamizol S S Ind Paracetamol S S S, Ind S, Ind, Inh Metformin Inh Bisoprolol S S Lorazepam Flupentixol Melitracen Rivaroxaban

Zusammenfassung •  Polypharmazie erhöht die Wahrscheinlichkeit von

Interaktionen und damit auch von Nebenwirkungen •  Adhärenz kann negativ mit der Anzahl an verordneten

Medikamenten korreliert sein •  Adhärenz ist negativ mit Anzahl und Ausprägung von

Nebenwirkungen korreliert •  Tools (Listen, Tabellen, Algorithmen) können im Einzelfall

hilfreich sein, eignen sich aber nicht für den Verordnungsalltag

•  Interaktionen sind vielfältig, klinische Relevanz besteht nicht häufig, ist aber im Einzelfall kaum vorhersehbar

•  Interaktionsdatenbanken können Hinweise geben

THM (take home message)

● Strenge Prüfung der Indikation bei neuer Medikamentenverordnung ● Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses (im Zweifel keine Verordnung) ● Bevorzugt Medikamente mit eigener langjähriger Verordnungserfahrung einsetzen ● Bevorzugt Medikamente verordnen, die langjährig zugelassen sind ● Medikamente mit geringer therapeutischer Breite vermeiden ● Sorgfältige (möglichst langjährig geführte) Arzneimittelanamnese ● Regelmässiges Prüfen der Medikamentenliste (nicht unbedingt notwendige absetzen) ● Kurzfristige Compliance-Kontrolle (auch telefonisch möglich) ● Ausführliche Information von Patient und Angehörigen (bessert die Compliance) ● Bei Medikamenten, die in die Homöostase eingreifen

„start low and go slow“

Klinfor Polypharmazie Handout2...einer Bezugsperson) über die Notwendigkeit und den beabsichtigten Effekt des Pharmakons [53, 112]. ! Einfache, verständliche Medikamenten-Einnahmepläne

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