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Plus-Symptome– Wahn (Wahnideen, Größenwahn)– Halluzination– Innere Erregung– Störung der Motorik
„bizarres Verhalten“
Männer und Frauen mit gleicher Häufigkeit betroffen
Männer früher und schwerwiegender betroffen
PsychopharmakaZwangsnagen der Ratte 5
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Ursachen der Schizophrenie
• Organisch:- Über PET, CT, MRT morphologische Veränderung bei 10-30% der
Patienten- (Vergrößerung der Liquor-Masse, Veränderungen im limbischen System- Erhöhte Aktivität des mesolimbischen Systems v.a. bei +-Symptomatik
• LSD-Hypothese• Dopamin-Hypothese
- Überaktivität des dopaminergen Systems- Klassische Neuroleptika wirken über D2-Antagonismus antipsychotisch- Dysregulation verschiedener Hirnareale mit gleichzeitiger Über- und
Unterfunktion+ Symptome vs. - Symptome
Wechselspiel zentraler Regelkreise mit GABA, 5-HT, DA u.v.m.
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05/12/03
Dopaminstoffwechsel
•Catecholamin-StrukturTyrosintransport durch die Blut-Hirn-Schranke
•Vesikulärer D-Carrieridentisch mit Carrier für NA, A, 5-HT
Block durch Reserpin•MPTP bewirkt Parkinsonismus über Zerstörung der Dopamin-Carrier•MAO-A/-B•Uptake I /Uptake II•Tyramin-Wirkungen•Reserpin-Umkehr
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Dopamin
• Dopaminv.a. Wi an D1/5-RezeptorenD1-Rezeptoren an glatten Muskelzellen der Nieren-Blutgefäße
Dopamin als renaler Vasodilatator
β1-agonistische Wirkungen + inotrop etc. α1-agonistische Wirkung Vasokonstriktion
Einsatz bei akuter Herzinsuffizienz
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Dopaminrezeptoren
D1/5GsAdenylatcyclase↑ cAMP↑
D2/3/4GiAdenylatcyclase↓ cAMP↓
PeripheriePostganglionär an der Niere als Neurotransmitter – DA1 Vasodilataton– DA2 Autorezeptoren, Hemmung der NA-Freisetzung
hypertone Nebenwirkungen der Neuroleptika über periphere D-Rezeptoren wird teilweise durch eigene antiadrenergeWirkkomponente antagonisiert.
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Dopaminerge Neurone
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Dopaminerge Neurone II
EmesisArea postrema
HypothermieHypothalamus
Dopamin= PIF, Hemmung derProlactinfreisetzung
Adenohypophyse
Hemmung des cholinergen SystemsParkinsonismus als NW der Neuroleptikacholinerger Symptomenkomplex bei Parkinson
NigrostriatalesSystem
„dopaminerge Belohnungsbahn“ Psychose(EtOH,Morphin, Nicotin, Amphetamin steigernDopaminfreisetzung im limbischen System)
Mesolimbisch, mesocortical
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Praktikumsversuch
• ApomorphinUnselektiver Agonist an allen D-RezeptorenNotfalltherapeutikum s.c. als Emetikum
Nicht bei Kindern (Kreislaufkollaps, Atemhemmung)Bei Indikation „erektile Dysfunktion“ NW Emesis bei ca. 30%
der Patienten
Wirkunterschiede zwischen Ratte/MenschBeim Menschen emetische Wirkung vor der psychotischen
Wirkung zu beobachten
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Major Tranquilizer
• Neuroleptische SchwellendosisVeränderungen der Handschrift (Feinmotorik)
• Neuroleptische PotenzKorrelation mit D2-Antagonismus und EPSChlorpromazin = 1
Neuroleptika-Intoxikation•Antidote sind u.a. Anticholinergika, Biperiden, Benzodiazepine•Antiemetische Wirkung der Neuroleptika! •NA, DA-Infusion gegen Hypotension, nicht Adrenalin wegen drohender Adrenalinumkehr•Hohe Plasmabindung verhindert Diurese und Hämoperfusion
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Unerwünschte Wirkungen
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EPS I
• Neuroleptika-induzierter Parkinsonismus– Abhängigkeit von Dosis und neuroleptischer Potenz– Chronische Rez.-Blockade führt zu Absenkung der
Spontanaktivität des mesolimbischen Systems und dernigrostriatalen Achse
– antipsychotische Wirkung + EPS-Wirkung bei typischen Neuroleptika in Korellation
– bei atypischen Neuroleptika ist der Depolarisationsblockder unterschiedlichen Neurone unterschiedlich stark ausgeprägt (abhängig von antiserotoninerger Wi. D2-Plus-Hypothese)
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EPS II
• Frühdyskinesien– Störungen der Mimik, Blick- und Zungenkrämpfe– Zu Behandlungsbeginn, v.a. bei niedriger DosisErklärungshypothese:– Bei niedriger Dosis (einschleichende Dosierung) überwiegt die
präsynaptische Blockade Block des Negativ - Feedbacks– Vermehrte DA-Ausschüttung führt zur Aufhebung der
postsynaptischen Rezeptor-Blockade– Dyskinesie als kurzfristige dopaminerge Überstimulation
• Spätdyskinesien– Hyperkinetisches Syndrom vor allem bei älteren Patienten mit
zerebralen Vorschädigungen– „paradoxe Reaktion“ bei Langzeitbehandlung– Postsynaptischer Rezeptorblock führt zu Rezeptor-up-regulationInzidenz: – 4% pro Behandlungsjahr, 20% der langjährig Behandelten mit
irreversiblen Schäden bei 20-50% der Betroffenen
§
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EPS III
• Malignes neuroleptisches Syndrom– Lebensbedrohlich– Schwerwiegende EPS-Symptomatik mit Bewusstseins- und
– Allgemein verbesserte Wirkung auf Negativ-Symptomatik– Verbesserte Negativsymptomatik entscheidend für soziale Reintegration – Keine strikte Korrelation zwischen antipsychotischer und parkinsonoider
Wirkung– Bessere Compliance– Geringere Gefahr von Spätdyskinesien bei Langzeitbehandlung
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Clozapin
– „Muttersubstanz“ der atypischen Neuroleptika, heute noch „Goldstandard“
– Antipsychotische Wirkung auch über D2-Rezeptoren vermutet– D4-Antagonismus ausgeprägt aber keine Erklärung für
antipsychotische Wi. – Verbesserte Wirkung der schizophrenen Negativ-Symptomatik – Praktisch keine EPS, nur geringer Prolactin-Anstieg– Agranulozytose-Risiko Blutbildkontrolle– Kreislaufdepressive NW
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D2 -plus Hypothese
– Abgeleitet aus atypischem Wirkprofil des Clozapins– „dirty drugs“ verbessern dopaminerg innervierten Parkinsonismus
über anticholinerge, antiserotoninerge (5-HT2A) Wirkprofile – Unterschiedliche Affinitäten zu verschiedenen Hirnarealen– Partieller D2-Agonismus
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D2-plus Hypothese
5-HT hemmt die DA-Ausschüttung im Striatum
5-HT2A-Block fördert die DA-Ausschüttung
EPS wird abgeschwächt
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05/12/03
Atypische Neuroleptika
• Risperidon– Vorwiegend D2-Antagonismus, und 5-HT2A-Antagonismus– Risperdal Consta® einziges Atypikum als Depotarzneiform
• Ziprasidon– i.m. zur Behandlung akuter Erregungszustände, oral zur Langzeittherapie– D2-Antagonismus und 5-HT2A-Antagonismus– QT-Intervall wird mäßig verlängert; KI: Herzinfarkt, Herzinsuffizieinz
• bipolarer Verlauf– manisch-depressiver Formenkreis– Zyklothymien, oft hypomanische Phasen– 30% unipolar, 65% Sehr hohe Sterblichkeit!, ca. 17% der Erwachsenen
einmalig betroffen– bipolar, 5% manischer Verlauf
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Monoaminmangel-Hypothese
Depression beruht auf einem Mangel an noradrenerger undserotoninerger Übertragung im Gehirn
• Modell:– Reserpin löst in niedrigen Dosen bei einer Langzeitbehandlung
Depressionen aus– Verminderte Konzentration an 5-OH-Indolessigsäure in
Liquorflüssigkeit bei depressiven Patienten
• Heute:– Monoaminmangel führt zu einer gesteigerten Empfindlichkeit prä-
und postsynaptischer Rezeptoren
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Wirkmechanismus
• Reuptake-Hemmung von NA, 5-HT- Verstärkung der noradrenergen, serotoninergen Übertragung- NA-Reuptake-Hemmung über „Reserpinumkehr“ messbar, SSRI
nicht- Nicht direkte Wirkung sondern Folgewirkung innerhalb von 2-3
Wochen entscheidend- Chronische Erhöhung der Transmitterkonzentration- Rezeptor-down-regulation präsynaptischer 5-HT und β-
RezeptorenVeränderungen der Plastizität des Rezeptors (Rezeptordichte)
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Wirkmechanismus
PsychopharmakaZwangsnagen der Ratte 32
05/12/03
Neurochemisches Profil
5-HT1Aktivierung
α2Block
MAO-Hemmung
5-HT reuptake
Hemmung
NAreuptake
Hemmung
α1; 5-HT1 ; D2Up regulation
(Empfindlichkeitszunahme)
β1; 5-HT2A ;D1Down regulation
(Empfindlichkeitsabnahme)
Antidepressive WirkungAntidepressive Wirkung
Adaptive VeränderungAdaptive Veränderung
Akuter EffektAkuter Effekt
Thymoleptische/ thymeretische Wirkung entspricht nicht NA/ 5-HT reuptake Hemmung