Aus der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des St. Josef-Hospitals Bochum – Universitätsklinik – der Ruhr – Universität – Bochum Direktor: Prof. Dr. med. W. Uhl Keimspektrum und klinische Charakteristika bei sekundärer und tertiärer Peritonitis Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität-Bochum vorgelegt von Janine Hölling aus Herford 2011
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Aus der
Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie
des St. Josef-Hospitals Bochum
– Universitätsklinik –
der Ruhr – Universität – Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. W. Uhl
Keimspektrum und klinische Charakteristika bei
sekundärer und tertiärer Peritonitis
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität-Bochum
vorgelegt von
Janine Hölling
aus Herford
2011
Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla
1. Referent: Prof. Dr. med. W. Uhl
2. Referent: Prof. Dr. med. Matthias Kemen
Tag der mündlichen Prüfung: 08.11.2011
Keimspektrum und klinische Charakteristika bei sekundärer und tertiärer Peritonitis Problem: Eine tertiäre Peritonitis (TP) wird als schwere, rekurrierende oder persistierende intraabdominelle Infektion definiert, die trotz adäquater chirurgischer Therapie fortbesteht. Diese Studie wurde mit dem Ziel, das klinische Outcome und das mikrobiologische Keimspektrum von Patienten mit sekundärer Peritonitis (SP) und TP zu vergleichen, durchgeführt. Mögliche Prognosefaktoren für TP wurden ebenfalls gesucht. Methode: Über den Zeitraum 1.1.2006 bis 31.12.2006 wurden alle auf die operative Intensivstation aufgenommenen Patienten mit SP und TP retrospektiv erfasst. Dabei wurde die Definition der „international sepsis forum consensus conference on definitions of infection in the intensive care unit“ für die SP und die TP angewandt. Es wurden demographische Daten erhoben, der Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II), der Mannheimer-Peritonitis-Index (MPI), das C-reaktive Protein (CRP), die Verweildauer und die Letalität auf der Intensivstation. Als „Initiale Operation (IO)“ wurde die erste Operation, die aufgrund einer SP durchgeführt worden war, definiert. Es erfolgte eine Auswertung aller Keim- und Resistenzbestimmungen aus allen Abstrichen, die bei der IO sowie bei ggf. später durchgeführten Re-Laparotomien entnommen wurden. Die durchgeführte Antibiotikatherapie wurde ebenfalls erfasst und verglichen. Die statistische Analyse erfolgte anhand des T-Tests, des χ 2 – Tests und der Varianzanalyse mit Messwiederholung (ANOVA). Das Signifikanzniveau war p ≤ 0,05. Ergebnis: 1091 Patienten wurden im Jahr 2006 auf der operativen Intensivstation (OP-ITS) aufgenommen. Davon hatten 69 Patienten eine SP. 15 Patienten entwickelten daraufhin eine TP im weiteren Verlauf (Alter, Mittelwert, Standardabweichung: 70 ± 18,6 Jahre), bei den restlichen 54 Patienten blieb eine SP (67 ± 18,4 Jahre). Bei den Patienten, die später eine TP entwickelten, war der SAPS II im Verlauf über drei Tage nach IO signifikant höher (p < 0,005), ebenso der MPI (28,6 ± 7,0 vs. 19,8 ± 8,2; p < 0,001), die Re-Laparotomie-Rate (2,2 vs. 0,1; p < 0,001) und das CRP im Verlauf der ersten postoperativen Woche (p ≤ 0,05). Patienten mit einer TP waren außerdem gekennzeichnet durch eine längere Verweildauer auf der OP-ITS (20,3 ± 19,0 Tage vs. 9,6 ± 11,7 Tage, p = 0,002) und eine höhere Letalität (60 % vs. 9 %; p < 0,001). Das Keimspektrum bei TP verlagert sich zu einem signifikant häufigeren Vorkommen von Enterokokken (45,5 % vs. 13,0 %; p = 0,007) und Candida (45,5 % vs. 9,3 %; p = 0,001). Multiresistenzen kamen im 1. Abstrich bei TP in 35,7 %, bei SP in 43,8 % der Fälle vor (n.s.). In weiteren Abstrichen stieg der Anteil an Multiresistenzen bei TP auf 45,5 % und sank bei SP auf 33,3 % (n.s.). Diskussion: Der SAPS II in den ersten drei Tagen nach IO, das CRP im Verlauf der ersten Woche nach IO und der MPI zum Zeitpunkt der IO können frühzeitig Hinweise auf die Entstehung einer TP liefern. Der hohe prozentuale Anteil an Multiresistenzen in den Abstrichen gibt Anlass zu einer gründlichen chirurgischen Therapie und aggressiver Antibiotikatherapie.
1.1. Definition der Peritonitis.................................................................................... 8
1.2. Geschichte der Peritonitis .................................................................................. 8
1.3. Anatomie und Physiologie des Peritoneums..................................................... 9
1.4. Einteilung der Peritonitis ................................................................................. 11 1.4.1. Die primäre Peritonitis:..................................................................................... 11 1.4.2. Die sekundäre Peritonitis: ................................................................................. 11 1.4.3. Die tertiäre Peritonitis:...................................................................................... 12
1.5. Weitere Einteilungsmöglichkeiten der Peritonitis ......................................... 13 1.5.1. Nach Ausdehnung............................................................................................. 13 1.5.2. Nach Dauer ....................................................................................................... 13 1.5.3. Nach Exsudat .................................................................................................... 13 1.5.4. Nach Verlauf..................................................................................................... 13
1.6. Pathophysiologie der sekundären Peritonitis................................................. 14
1.7. Klinik und Diagnostik der Peritonitis............................................................. 15
1.8. Keimspektrum bei sekundärer Peritonitis ..................................................... 17
1.9. Keimspektrum bei tertiärer Peritonitis .......................................................... 17
Darmerkrankungen, nach Chemotherapie) sollte Candida therapiert werden. In manchen
Studien konnte eine Überlegenheit einer Therapie bei alleinigem Nachweis von Candida
bei immunkompetenten Patienten bezüglich der Letalität nicht nachgewiesen werden
[32, 46]. Einige andere Studien zeigen, dass dies jedoch nötig sei, auch wenn es sich
nicht um eine massive Candidaausbreitung handele. Zimmerli et al. beschreiben, dass
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eine Therapie bei einem Nachweis von Candida bei präoperativer Therapie mit
Antibiotika, bei protrahierter Perforation vor der Operation und falls Candida in den
Drainageschläuchen zunimmt, notwendig sei [78].
Das Ergebnis ist sicherlich auch davon abhängig, ob Candida routinemäßig beim ersten
Abstrich mitbestimmt wird. In unserer Klinik werden Candida nicht obligat beim ersten
Abstrich mitbestimmt. Allerdings wächst Candida auch auf normalen Agarplatten und
ist dann gut zu sehen. In unserem mikrobiologischen Institut ist es Usus, dass dann eine
Candidaanzüchtung erfolgt.
Möglicherweise lässt sich der Bakterienshift bei TP auch durch einen Selektionsvorteil
bestimmter Keime durch die Gabe von First-Line Antibiotika erklären. Enterokokken
und Pilze müssen primär bei einer intraabdominellen Infektionen nicht therapiert
werden. Die üblicherweise verwendeten Antibiotika decken eine Infektion mit
Enterokokken nicht automatisch ab [40, 50, 53]. In unserer Studie wurden allerdings in
den meisten Fällen Imipenem/Cilastatin oder Piperacillin/Tazobactam verabreicht, die
eine Infektion mit Enterokokken abdecken. Andere Studien konnten zeigen, dass es
durch die Therapie mit Antibiotika gegen Anaerobier zu einer Besiedelung des Darmes
mit Candida [70, 72] und VRE kommen kann [17].
5.5. Resistenzen und ESBL
Unsere Ergebnisse konnten zeigen, dass bei TP insgesamt häufiger resistente Keime
vorkamen, als bei SP, auch wenn diese Veränderung nicht signifikant war. Vor allem im
Folgeabstrich, der zu dem Zeitpunkt entnommen wurde, als die TP schon manifest war,
sahen wir häufiger resistente Keime. Dabei handelte es sich vorwiegend um einen
multiresistenten E. faecium. Auch wenn es keinen signifikanten Unterschied zur SP
gab, so könnten die Ergebnisse trotzdem darauf hinweisen, dass Multiresistenzen bei
der TP eine Rolle spielen. Das Ergebnis spricht ebenso für eine frühzeitige adäquate
Therapie von Enterokokken. Um dieser Frage nachzugehen, wäre ein prospektiv
randomisiertes Studiendesign mit größeren Patientenzahlen vonnöten. Ein Grund dafür,
dass die Ergebnisse in unserer Studie nicht signifikant sind, könnte möglicherweise eine
zu kleine Fallzahl in der Gruppe der TP sein. Weiss et al. haben bei TP ein gehäuftes
Vorkommen von Multiresistenzen beschrieben, allerdings wiesen in dieser Studie nicht
nur E. faecium Multiresistenzen auf, sondern auch andere Keime wie Pseudomonaden,
Klebsiellen, koagulase-negative Staphylokokken und Enterobacteriaceae [76]. Eine
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andere Studie sagt wiederum aus, dass bei TP eher gramnegative multiresistente Keime
dominieren [40].
5.6. Verweildauer
Die signifikant längere Verweildauer auf der operativen Intensivstation verwundert
nicht, wenn man bedenkt, dass es sich bei der TP um ein schweres septisches
Krankheitsbild handelt, das in den meisten Fällen mehrere Re-Laparotomien nach sich
zieht [50, 52]. Der Gesamt-Krankenhaus-Aufenthalt unterschied sich nicht signifikant
von dem einer SP. Dies könnte jedoch an der höheren Letalität der TP liegen. Man kann
eventuell davon ausgehen, dass die Patienten mit einer TP bereits eher verstorben sein
könnten und deshalb die Gesamt-Krankenhaus-Aufenthaltsdauer bei SP länger ist.
5.7. Intensivmedizinisches Scoring
Wir konnten herausfinden, dass der SAPS II ein gutes Mittel zur prognostischen
Einschätzung für das Risiko einer TP ist. Die Score-Werte der Patienten, die später eine
TP entwickelt haben, lagen bereits am ersten Tag nach IO signifikant höher als bei den
Patienten, die keine TP bekamen. Der SAPS II beinhaltet viele physiologische
Parameter. Dies lässt darauf zurück schließen, dass die Patienten, die später eine TP
entwickeln von vornherein schon einen schlechteren Allgemeinzustand (AZ), als
Patienten mit einer SP, haben. Die SAPS II-Werte bei Patienten, die eine TP entwickeln
liegen von vornherein bei über 40 Punkten. Diese Aussagen werden von einer aktuellen
Studie zum SAPS II bei Peritonitis unterstützt. Sie zeigt, dass ein SAPS II > 38 Punkte
prädiktiv für abdominelle und nicht-abdominelle Infektionen ist. Er ist ebenfalls
prädiktiv für die Letalität [19]. Sonst wurde der SAPS II im Zusammenhang mit der TP
noch nicht in anderen, uns bekannten Studien untersucht.
Eine Analyse darüber, welche Parameter des SAPS II im Einzelnen von vornherein
schlechter sind und ob diese bei allen Patienten mit TP gleich sind, könnte in Zukunft
vielleicht weitere Hinweise zur Entstehung einer TP geben.
Der MPI stellte sich nicht nur für die SP als ein guter prognostischer Score heraus, der
mit der Letalität korreliert, wie schon in vielen anderen Studien beschrieben worden ist
[4, 6, 16, 21, 51], sondern er ist auch ein guter Parameter zur Einschätzung für das
Risiko eine TP zu entwickeln. Die Werte sind schon am ersten Tag auf der operativen
ITS signifikant höher bei Patienten, die später eine TP entwickeln werden. Dies stimmt
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auch mit den Ergebnissen von anderen Studien zur TP überein. So zeigt Panhofer et al.,
dass der MPI eine gute Aussagekraft bezüglich der TP hat und eine Kombination mit
dem APACHE II noch genauer ist, als der MPI allein. In einer anderen retrospektiven
Studie beschreibt er signifikant höhere Werte bei IO bei Patienten, die später eine TP
entwickelt haben. Auch Weiss et al. konnten zeigen, dass die initial hohen Scoring-
Werte des MPI prädiktiv für die Entstehung einer TP sind [52, 53, 76].
5.8. Laborparameter
Die Leukozyten scheinen keinen prognostischen Wert bezüglich einer TP zu haben, wie
unsere Ergebnisse zeigen. Auch in keiner anderen Studie gelang bisher der Nachweis,
dass Leukozyten einen prognostischen Wert für die TP haben [41, 50, 52, 53, 75].
Dagegen war das CRP im Verlauf nach der IO in unserer Studie bei TP signifikant
höher als bei SP. Ebenso konnten andere Studien bereits zeigen, dass das CRP
Komplikationen einer SP anzeigen kann [27, 36, 49]. Eine andere Arbeit beschreibt
allerdings, dass das CRP als prognostischer Parameter für eine SP aufgrund seiner
schnellen Kinetik unbrauchbar ist [56]. Alle uns bekannten Studien zur TP gehen nicht
explizit auf das CRP ein [41, 50, 52, 53, 75, 76]. Allerdings wurde in unserer Studie der
postoperative Verlauf über mehrere Tage dokumentiert. So konnte man die Kinetik des
CRP´s gut beurteilen. Es stellte sich heraus, dass die Werte bei TP durchgängig höher
waren. Unsere Ergebnisse der ROC-Analyse mit den gewählten Cutt-off Werten
könnten für neue Studien als Anhalt dienen.
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5.9. Zusammenfassung
Die tertiäre Peritonitis (TP) bleibt bis heute ein schwer zu therapierendes
Krankheitsbild. Sie ist definiert als rekurrierende oder persistierende intraabdominelle
Infektion, die nach adäquater chirurgischer Therapie einer sekundären Peritonitis (SP),
nach ≥ 48 Std. weiterhin fortbesteht. Eine TP wird häufig nicht rechtzeitig erkannt. Sie
geht bekanntermassen leider mit einer sehr hohen Letalität einher. Inwiefern Alter,
Grunderkrankung oder sonstige Komorbiditäten prädisponierend für die Entwicklung
einer TP sein können, ist noch nicht eindeutig geklärt worden.
In unserer Studie konnten wir keinen Hinweis darauf finden, dass kardiovaskuläre,
pulmonale und renale Komorbiditäten sowie Nikotin- und Alkoholkonsum einen
Einfluss auf die Entwicklung einer TP haben. Wir konnten zeigen, dass es im Rahmen
einer TP signifikant häufiger zu einem Multiorganversagen kommt. Patienten mit einer
TP haben, entsprechend dem schweren Krankheitsbild, eine signifikant längere
Verweildauer auf der Intensivstation. Der SAPS II, der MPI und besonders das CRP
sind gute Vorhersageparameter für die TP. In unserer Studie konnten schon zu Beginn
einer SP signifikant höhere SAPS II und MPI Werte frühzeitig auf die spätere
Entwicklung einer TP hinweisen. Auch andere Studien beschreiben den prädiktiven
Charakter des MPI für die TP. Das CRP konnte ebenfalls in unserer Untersuchung
schon früh die Entwicklung einer TP anzeigen: Patienten, die später eine TP
entwickelten, zeigten schon zum Zeitpunkt der initialen Operation (IO) bei SP
signifikant höhere CRP-Werte. Diese bleiben auch im Verlauf der ersten postoperativen
Woche signifikant höher, als bei den Patienten, die ausschließlich eine SP hatten.
Andere Studien zur TP haben bisher den Zusammenhang zwischen CRP und TP nicht
untersucht. Ätiologisch konnten wir keine signifikanten Unterschiede bezüglich der
Entwicklung einer TP zeigen, wobei das Kolon der häufigste Ursprungsort war. Dies ist
in anderen Studien zur TP ebenso beschrieben worden. Die Re-Laparotomie-Rate war
bei TP signifikant höher. Im Verlauf einer SP zur TP kommt es zu einem signifikanten
Keim-Shift des intraabdominellen Bakterienspektrums. Wir konnten zeigen, dass bei TP
signifikant häufiger Enterokokken und Candida vorkommen. Bei SP zeigte sich bereits
ein hoher Anteil multiresistenter Keime. Besonders bei der TP zeichnete sich eine
Tendenz zur Entwicklung von Multiresistenzen bei E. faecium ab. Dies könnte unter
anderem zur hohen Letalität der TP beitragen.
Ausblick: Bei Patienten, die ein Risikoprofil zur Entwicklung einer TP besitzen (hoher
MPI, SAPS II sowie CRP), sollten Antibiotika mit breiter Wirksamkeit gegen die
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beschriebenen resistenten Keime eingesetzt werden. Dies gilt besonders für Patienten,
die bereits mit Antibiotika therapiert worden sind (z.B. Patienten mit vorherigem oder
gleichzeitigem Infektgeschehen, multimorbide Patienten aus einer Pflegeeinrichtung).
In zukünftigen prospektiven Studien sollten die erwähnten Score-Systeme und das CRP
vor allem im Hinblick auf die Indikationsstellung zur Etappenlavage untersucht werden.
Außerdem wäre die Entwicklung einen prognostischen Scores für die TP sinnvoll.
Dabei könnten spezifische physiologische Parameter herausgearbeitet werden. Wenn
die Erkrankung frühzeitig erkannt werden kann, könnte ein entsprechend erfolgreiches
Therapiekonzept entwickelt werden, das beispielsweise die rechtzeitige Therapie von
Problemkeimen bei TP beinhaltet.
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10. Danksagung Mein besonderer Dank gilt Prof. Dr. med. Uhl, der es mir ermöglicht hat, meine
Promotion über dieses Thema zu schreiben. Außerdem danke ich Herrn OA Dr.
Chromik und Herrn OA Dr. Meiser für ihre hilfreiche Unterstützung, die als meine
Betreuer zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Des Weiteren gilt mein Dank
OA Dr. Müller und Fr. Dr. Tix aus dem Mikrobiologischen Institut von Prof. Dr. med.
Gatermann in Bochum, die sich die Zeit genommen hat, mit mir einige Charakteristika
von verschiedenen Keimen zu besprechen. Auch bei Herrn Enders, Stationsleitung der
Operativen Intensivstation, und bei Frau Michel, Sekretärin der Klinik für
Anaesthesiologie, möchte ich mich für ihre Hilfe bei der Datenerhebung bedanken.
Ich danke meinem Vater, meinem Freund und seiner Familie und Erika Hölling für ihre
Unterstützung, ihre Geduld und ihre Hilfe zu jeder Zeit.
Außerdem danke ich allen, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.