Page 1
Kasuistikk 1. (autentisk)
Kvinne 48 år, klimakt. besvær. Effektivt østrogenbeh. 5 år
53 år: Legen pensjonist.
53-67 år vedvarende besvær, søkte mange leger.
67 år: leste positiv omtale om HRT. Tok kontakt med intervjuobjekt (lege).
«Insisterte» på restart av HRT. Fikk resept under tvil.
3mnd ktr: «Like effektivt som for 15 år siden»
Spørsmål: Tap av livskvalitet?
Page 2
Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer:
I klimakteriet 75 %
> 5 år 25 %
> 15 år 15 %
Page 3
Kasuistikk 2. (autentisk)
Kvinne 38 år, polarforsker: Cancer mammae Op. + kjemoterapi
Amenore, klimakterium. Uttalte hetetokter, svettebyger.
Prøvde mye – ingen effekt.
43 år gml. Inkludert i HABITS studien, randomisert til «No HRT»
Fikk «best available treatment» ingen effekt.
Valgte å bryte studien og starte HRT.
Meget god effekt i mange år. Seponerte ca 50 år gml. Residivfri.
Spm: Hvem gir råd? Hvem bestemmer?
Page 4
Hetetokter XX, 43 år. Pas.’ excel: Ca 40 pr. døgn!!!
0
10
20
30
40
50
60
70
11.1
2.20
00
25.1
2.20
00
08.0
1.20
01
22.0
1.20
01
05.0
2.20
01
19.0
2.20
01
05.0
3.20
01
19.0
3.20
01
02.0
4.20
01
16.0
4.20
01
30.0
4.20
01
14.0
5.20
01
Gjennomsnittlig tid (min) mellom "hetetokter" målt over 6-9 timar
Page 5
CA. MAMMAE PASIENTER - ØSTROGENBEHANDLING
CA 80 % AV PREMENOPAUSALE
KVINNER SOM FÅR
CYTOSTATICA ADJUVANT BLIR
MENOPAUSALE
(DiSaia et al, Am J Obstet Gynecol 1996)
Page 6
HTA: HRT after breast cancer - is it safe?
Page 7
HTA 2003: HRT after breast cancer - is it safe?
The studies: Numbers, quality: no RCT!
2659
65 11 20
500
1000
1500
2000
2500
3000
Abstracts Articles Art. phase 3 Evid.tab
Page 8
Hormone replacement therapy after breast cancer. O’Meara et al. J Natl Ca Inst 2001;93:754)
Case/control study (174/696)
Recurrence: RR 0,5 (0,3-0,85)
Mortality: RR 0,34 (0,1-0,9)
All cause mort: 0,48 (0,3-0,8)
”Althoug residual confounding may exist,
the results suggests no adverse impact.”
ØSTROGENSUBSTITUSJON -
CANCERRISIKO
ENDOMETRIECANCER
MAMMACANCER
OVARIALCANCER
CERVIXCANCER
COLONCANCER
ANDRE
Page 9
Main conclusions
There is not evidence to recommend or warn against HRT . . .
Use of HRT is acceptable and considered as good clinical practice as long as the woman is well informed.
Patients should preferentially be advised to be included in ongoing clinical trials (eg HABITS).
Page 10
HABITS protocol:
Surgeons, oncologists, gynecologists
www.roc.se
Page 11
Residiv i HABITS (n=434) og Stockholmstudien (380) *
8
26
1210
20
36
0
5
10
15
20
25
30
35
40
HABITS Stockh. Samlet
No HRT
HRT
* Estimat
Page 12
HABITS trial. JNCI 2008
Increased risk of new BC event with HRT
Page 13
Stockholm studien QoL (2011)
«This contoversial treatment may improve
QoL after breast cancer»
Page 14
Ikke økt risiko for residiv/ny cancer
(2005)
Bedre livskvalitet med Ø. (2011)
Stockholm studien (n=380)
Page 15
Conclusion:
Is HRT an option in breast cancer patients?
Theoretically: No
Observational studies: Yes. Beneficial??
Preliminary data 2 RCT: Contradictory
Improved QoL with HRT
Page 16
Siste nytt 9.10.12:
HRT in women mean age 50 reduced the risk of Mortality, MI or heart failure.
> 10 years of use did NOT increase risk of breast cancer or stroke.
Medscape 12.10.12:
HRT cuts CVD by 50 %
Treatment 10 yrs + FUP 6 yrs
Page 17
RCT of women age 50, 10 year treatment + 6 years FUP
End point HRT group
(n=502), n
Control group
(n=504), n
Hazard ratio 95% CI p
Primarya 16 33 0.48 0.26– 0.87 0.015
Mortality 15 26 0.57 0.30–1.08 0.084
Cancer 36 39 0.92 0.58–1.45 0.71
Breast
cancer
10 17 0.58 0.27–1.27 0.17
DVT 2 1 2.01 0.18– 22.16 --b
Stroke 11 14 0.77 0.35–1.70 0.70
Results After 10 Years of Intervention in Danish Osteoporosis
Prevention Study
a. Composite end point of death, MI, or heart failure
http://www.medscape.com/viewarticle/772619?src=mpnews&sp
on=16
Page 18
Mortality Rates in Women
Coronary Artery Disease
Stroke
Lung Cancer
Breast Cancer
Colon Cancer
Endometrial Cancer
Age (years)
Mo
rtality
Rate
per
100,0
00
6500
4500
2500
1600
1200
800
400
0 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
National Center for Health Statistics. 1999:164-167.
Klin. WHI HERS
Terapistart:
Page 20
Død Sykdom
WHI studyI
Page 21
Reduksjon 2000 til 2005: 53% 2000 For høyt ? 2005 For lavt?
Fra 160.000 til 75.200
Utvikling i Østrogenmarkedet i Norge (Jan00->Feb06)
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
jan.0
0
mai.00
sep.0
0
jan.0
1
mai.01
sep.0
1
jan.0
2
mai.02
sep.0
2
jan.0
3
mai.03
sep.0
3
jan.0
4
mai.04
sep.0
4
jan.0
5
mai.05
sep.0
5
jan.0
6 Monthly
1000 DDD
Lokalt
Systemisk
WHI MWS
Page 23
Klimakteriet
Menopause: Siste menstruasjon (>12 mnd)
Klimakterium (overgangsalder): Tiden
omkring menopause (mnd.-år)
Etiologi: Ovarial svikt - østrogenmangel
Page 24
Klimakteriet
Levealder
Menopausealder
1850 2000
Page 25
Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer:
I klimakteriet 75 %
> 5 år 25 %
> 15 år 15 %
Page 26
Antall (%) hetetokter før og etter 6 uker transcutan østrogenbehandling.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
Før Etter
Østrogen
Placebo
Iversen et al. TDNLF 1991.
Page 27
HORMONMANGEL OG SYKDOM (EKSEMPLER)
HORMON
INSULIN
TYROXIN
ØSTROGEN
ANABOLE
STEROIDER
SYKDOM
SUKKERSYKE
STOFFSKIFTEFORST.
HETETOKTERmm., ØKT RISIKO FOR BENSKJØRHET OG HJERT/KAR SYKDOM
IKKE NATURLIGE HORMONER
Page 28
OPPTAKTEN TIL DAGENS HRT:
”The estrogenic treatment will inhibit
osteoporosis and thus inhibit fractures. Breasts
and genital organs will not shrivel.
Such women will be much more pleasant to live
with, and will not become dull and unattractive”
(Wilson 1967).
Page 29
HORMONER ER ”SKUMLE GREIER”
(I.MORILD)
Page 30
1960-tallet
FEMINISME ”FEMININE FOREVER”
(Wilson et al 1963: Specific Procedures for the elimination of the menopause.)
(Wilson 1966: Feminin forever (bok).
Page 32
The debate
1960-70s:
”The Feminists
Strike back”
Finn Graff -79
Page 33
Lettblødende
Sår
Dyspareuni
Infeksjoner
Utflod
Cystitt
Østrogen - Ikke østrogen
Page 34
ØSTRIOL PROFYLAKSE MOT URINVEISINFEKSJON (RAZ ET AL NEJM 1993)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Ø STRIOL
PLACEBO
M ND
p<0,001
% UTEN INFEKSJON
Page 35
ØSTROGEN - LOKALBEHANDLING
“DER SYNES IKKE Å VÆRE
KONTRAINDIKASJONER MOT ØSTRIOL OG
DIENØSTROL BEHANDLING I AKTUELLE
DOSER, MULIGENS MED UNNTAK AV NYLIG
DIAGNOSTISERT CANCER MAMMAE”.
FRA REKOMENDASJONER, SOCIALSTYRELSEN 1990
OBS pas m/aromatasehemmere (2008)
Page 36
ALTERNATIV TIL ØSTROGEN VED VASOMOTORISKE PLAGER
GESTAGENER ??
TIBOLON (Livial)
CLONIDIN (Catapresan)
VENLAFAXIN (Efexor) ol
BETABLOKKER
Akupunktur (?)
Page 38
Alternativ medisin? Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys,
Am Soc Int Med. 2002;137:805-13.
29 RCT. (Soya 12, Urter 10, Andre 7)
Soya (isoflavoner):
3 av 8 (> 6 uker beh) viste effekt.
En > 24 uker: Ingen effekt.
Ofte 50% effekt av placebo.
Vet intet om sikkerheten av ”høy-dose”
isoflavoner
Page 39
Alternativ medisin? Forts. Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys, Am Soc
Int Med. 2002;137:805-13.
Acupunctur (1 studie): effekt som placebo
Wild Yam: Som placebo. Inneholder diosgenin. Kan
konverteres til progesteron in vitro. Ikke in vivo!
Progesteron krem (20 mg/dg). 1 studie: Ikke effekt på ben. 25
av 30 pas. rapporterte ”bedring”. 8 fikk blødninger;
”worrisome”.
Rød kløver, nattlysolje, ”dong quai”, ”black kohosh”:
Ineffektive
Page 40
ESTROGEN USE - MORTALITY
RR
Bush 1987 (cvd, adj.) 0,37 (0,2-0,9)
Henderson 1991 (all cause) 0,80 (0,7-0,9)
Folsom 1995 (IWHS) 0,78 (0,65-0,94)
Willis 1996 (breast ca.) 0.84 (0,75-0,94)
Grodstein 1997 NHS, (all cause) 0,63 (0,56-0,70)
- ” - use >10 years: 0,80 (0,67-0,96)
Sourander 1998 (cvd) 0,21 (0,0-0,6)
Schairer 1999 (breast ca.) 0.50 (0,3-0,8)
Slatery 1999 (all cause) 0,70 (0,5-0,9)
WHI (ERT) 2004 1,04 (0,9-1,2)
Page 41
ØSTROGENBEHANDLING
POSITIVT
HETETOKTER, SØVN,
LIVSKVALITET mm
MOTVIRKER
SLIMHINNEPROBLEMER
REDUSERT RISIKO FOR
OSTEOPOROSE
RED. COLONCANCER
ALZHEIMER?
Kognitiv funksjon?
NEGATIVT
MAMMACANCER (?)
TROMBOSE
Slag?
Galleveissykd.
Oei 2006
Page 42
Etter WHI og MHI
SLV - Anbefalinger -03 www.legemiddelverket.no
”Individuell, kontrollert og tidsbegrenset behandling øker sikkerheten”
Indikasjoner: Uendret,
Mål: Bedre livskvalitet
Behandlingstid: Justert, nyansert
Fordeler/ulemper: Justert
”Friske blir ikke friskere (WHI)”
Page 43
HRT
Indikasjoner:
Klimakterielle besvær
Urogenitale atrofibesvær
Osteoporoseprofylakse
Kontraindikasjoner
Tidligere VTE
Tidl. coronarsykdom, slag
Mamma-/endometriecancer (?)
Page 44
Klimakterielle plager – HRT Praktisk håndtering.
Individuell vurdering- avklare indikasjon
Laveste effektive dose, evt. øke
Grundigere vurdering etter 3-5 år. Vedvarende
behov?
Andre terapier?
Page 46
RELATIV OG ABSOLUTT RISIKO (eks. ENDOMETRIECANCER)
KVINNER 50-59 ÅR: 0,5/1000 pr.år
ØSTROGENBRUK: RR = 2
ØSTROGENBRUK: ABS.R.= 1/1000
100 % økt risiko.
Stor eller liten økning?
Page 47
Tp rise 2 – 40 C: 100 %
- ” - 35-380 F: 8 %
- ” - 275-277 Abs.: 0,5 %
Statistics and %. Relative - absolute
Not easy!!
Twice as warm?
Page 48
Stortingspolitiker: ”Reduksjon i kriminalitet på flere 100 %”
Minister: ”Skilsmissefrekvensen 50 %. Blant homofile 2-3
ggr så høy!”
DN nov-08: Børsen har falt 50%. Må stige 100 % for å ta igjen
det tapte .
Børsvinner steg 20 %, falt 16,7 % neste dag. *
* IGE fra Kr 0,05 til 0,06 og tilbake mars -11
Statistikk og %. Ikke lett!! Hvilket utsagn er rett?
Page 49
Lipidendringer (%) etter menopause
6
8
-6
10
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
Endring i %
Kolesterol
LDL
HDL
TG
"Alt ugunstig!"
Page 50
LDL hos menn og kvinner etter alder
Page 51
Relative Risk of coronary heart disease with and without HRT after early bilateral
ooforectomy (NHS, Colditz GA et al NEJM 1987;316:1105)
1
2,2
0,9
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Premenop. BSO no HRT BSO with HRT
RR*
4,2
1,2
1,6
0,6 Refer.
* Adjusted for age and smoking
Page 52
VTE risk: TC vs PO
Page 53
Risiko for CHD, slag og VTE i observasjonsstudier
Page 54
Conclusions: Oral but not transdermal estrogens are
associated with a higher risk of recurrent VTE among
postmenopausal women. This result provides further
epidemiological evidence that transdermal estrogens
may be safe with respect to VTE risk.
Page 55
ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO
MAMMACANCER
ENDOMETRIECANCER
COLONCANCER
OVARIALCANCER
CERVIXCANCER
ANDRE (Lunge) WHI 1,04 (0,7-1,5)
ØSTROGENSUBSTITUSJON -
CANCERRISIKO
ENDOMETRIECANCER
MAMMACANCER
OVARIALCANCER
CERVIXCANCER
COLONCANCER
ANDRE
Page 56
ØSTROGEN OG ENDOMETRIECANCER RISIKO
ØSTROGEN ALENE GIR ØKT RISIKO
(VIST I EN REKKE STUDIER ETTER 1975)
MÅLBAR ETTER CA 3 ÅR
IKKE PÅVIST ØKT MORTALITET TROSS
FLERE TILFELLER
IKKE ØKT RISIKO MED GESTAGEN-
TILLEGG
Page 57
CORPUSCANCER: OVERLEVELSE ETTER Ø.BEH.
Page 58
Ca.mamae in Norway 1955-2001 from 887 to 2596!
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
WHY?
•Fewer children
•Later 1. birth
•Weight
•Mammography
•Alcohol?
•E - HRT?
•The Pill?
•Exercise?
Page 59
CUMULATIVE NUMBER OF BREAST CANCERS WITH AND WITHOUT HRT (PER 1000)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
50 55 60 65 70
NO HRT (63)
HRT 5 Y (65)
HRT 10 Y (69)
AGE
CASES PR 1000
LANCET OCT 1997
20
40
60
80
Page 60
ØSTROGENER OG CA. MAMMAE
(LANCET OCT. 1997)
> 5 ÅRS BRUK: RR 1,35
RISIKO PR ÅR SOM Å UTSETTE MENOPAUSE
5 ÅR ETTER SEPONERING RR ca 1,0
STØRST RISIKOØKNING HOS SLANKE
MINDRE AVANSERTE CANCERE HOS HRT
BRUKERE
UKJENT OM MORTALITET PÅVIRKES
Page 61
HRT – BREAST CANCER Recent studies
E E+P STUDY YEAR
De Lignieres 0,98 Coh. 2002
MWS 1,30 2,0 Coh. 2003
Porch 0,96 1,37 Coh. 2002
Kirsh 1,74 3,48 C.ctr 2002
Olsson 0,81 2,33 Coh. 2003
Stahlberg 1,96 2,70 Coh. 2004
WHI 0,77 1,26 RCT 2002/4
Bakken 1,80 2,5 Coh. 2005
Page 62
ØSTROGEN OG RISIKO FOR FATAL CA.MAMMAE
RR 0.84 (0,75-0,94)
KOHORTSTUDIE (N=422.373)
ANTALL CANCERE: 1.469
WILLIS ET AL 1996
AMERICAN CANCER SOCIETY
Page 63
ERT/HRT – Colon cancer Metaanalyse av 18 studier*.
(Grodstein F, -99)
RR (95 % CI)
Colon 0,80 (0,7-0,9)
Rectum 0,81 (0,7-0,9)
Colorect ”current” 0,66 (0,6-0,7)
*13 av 18 viste beskyttelse
3 med E+G!
ØSTROGENSUBSTITUSJON -
CANCERRISIKO
ENDOMETRIECANCER
MAMMACANCER
OVARIALCANCER
CERVIXCANCER
COLONCANCER
ANDRE
Page 64
ØSTROGENBEHANDLING OG RISIKO
FOR FATAL COLONCANCER
( CALLE ET AL , J NAT CA INST 1995)
CANCER PREVENTION STUDY, COHORT PÅ
422 373 KVINNER
897 MED FATAL CANCER COLI
RR ØSTROGENBRUK: 0,71 (0,61-0,82)
RR PÅGÅENDE BRUK: 0,55 (0,4-0,76)
Page 65
ESTROGEN - OVARIAN CANCER RISK
• AUTHOR YEAR RR (95 % CI) CASES STUDY
• GARG 1998 1,15(1,05-1,3) Metaan.
• COUGHLIN 2000 1,1 (0,9-1,3) Metaan.
• WHI (ERT) 2003 1,6 (1,2-2,0) 32 COHORT
• ” (HRT) 1.1 (0.6-1.7)
• MWS Curr 2007 1,2 (1,1-1,3) 2273 COHORT
• ” Past 0,98 (0,9-1,1)
• ” (<5 yr) 1,05 (0,9-1,2)
• NHS (>5 yr) 2007 1,4 (1,07-1,8) 389 COHORT
• ” (<5 yr) 1,0 (0,7-1,4)
• Lacey (>10 yr) 2006 1,9 (1,2-2,9) 214 COHORT
• ” (<10 yr) 1,0
Page 66
Stockholm studien QoL
Page 67
Ikke økt risiko for residiv/ny cancer
(2005)
Bedre livskvalitet med Ø. (2011)
Stockholm studien (n=380)
Page 68
WHI: Cancer Risk and Mortality
ERT (n) HRT (n)
Incidence
Breast 0,77 218 1,26 290
Colon 1,08 61 0,63* 112
Endometrium - - 0,83 47
All cancer 0,93 (0,81-1,07) 1,03 (0,90-1,17)
Mortality 1,04 (0,88-1,22) 0,98 (0,82-1,18)
* Significant
Page 69
Hva er overføringsverdien (ekstern validitet) av HERS og
WHI ?
Gjennomsnittsalder (67 og 63 år) !
Allerede hjertesyke (HERS)
Preparatene?
Primær målgruppe i klinisk praksis er 45-50 år!
2/3 > 60 år!
Kvinnene (>30%: hypertoni/adipositas) USA vs
Europa
Page 70
Mortality Rates in Women
Coronary Artery Disease
Stroke
Lung Cancer
Breast Cancer
Colon Cancer
Endometrial Cancer
Age (years)
Mo
rtality
Rate
per
100,0
00
6500
4500
2500
1600
1200
800
400
0 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
National Center for Health Statistics. 1999:164-167.
Klin. WHI HERS
Terapistart:
Page 71
HRT OG CANCERRISIKO
INSIDENS MORTALITET
MAMMA + -CORPUS 0 (+)* 0COLON - -CERVIX 0 0OVARIAL 0 (?) 0 (?)ANDRE 0 0
* Ø UTEN G
+ = ØKER; - = REDUSERER; 0 = NØYTRALT; *Ø UTEN G
Page 72
Mortality associated with HRT in younger and older women
Salpeter SR. J Gen Intern Med 2004;19:791
Metaanalyse av 30 studier. N= 26.708
RR
Samlet 0,98
> 60 år 1,03
< 60 år 0,61 (0,4-0,95)
ØSTROGENSUBSTITUSJON -
CANCERRISIKO
ENDOMETRIECANCER
MAMMACANCER
OVARIALCANCER
CERVIXCANCER
COLONCANCER
ANDRE