Kalsiyum, Fosfor ve D Vitamini Metabolizması Ebru Bekiroğlu Yılmaz 4.6.2016 Renal tübüler Hastalıklar Kursu, Ankara
Kalsiyum, Fosfor veD Vitamini
MetabolizmasıEbru Bekiroğlu Yılmaz
4.6.2016Renal tübüler Hastalıklar Kursu, Ankara
Konuşma Akışı
Kalsiyumdengesi
Fosfordengesi
Kalsiyumvefosformetabolizması(kemik,intestinal,renal)
Kronikböbrekyetmezliğindekalsiyumvefosformetabolizması
Kalsiyum Dengesi Homeostaz Bağırsak, Kemik, Böbrek
Günlük oral alım 1.000 – 1.300 mg
Günlük net emilim
%20‐25 (100‐200 mg)İnfant %40‐45, LBW %80
Düzenleme PTHD vitaminiPTHrp (gebelik, süt, malignite)
• Kemikmineralizasyonu vehücreselişlevleriçingereklikalsiyumdüzeyinikalsiyumalım,emilim,atılımdöngüsübelirler.
• Erişkinvücutağırlığının(VA)%2’si,doğumdaVA%0,9’ukalsiyumdur.Erişkinzirvekemikkitlesindeolduğuiçinsıfırkalsiyumdengesindedir.
• Gelişmeçağındagünlükpozitif150‐200mgnetkalsiyumkazanımıiskeletgelişimiiçingerekir.
• Yaşlakemikkaybınabağlınegatifkalsiyumdengesioluşur.
Duodenum,Proksimal jejunum
Avner,Pediatric Nephrology,6thed.2009Edition,
Toplamvücutkalsiyumu
İskeletKan
KompartmanıYumuşakDokular
ProteineBağlı%40
Ultrafiltre Edilebilen%60
İyonize%50
Kompleks%10
+%1
%99
Kalsiyum Dengesi
Toplamvücutkalsiyumunun
%99yavaşbirşekildedeğişebilen,iskeletkristalleri
hidroksiapatit
%1hızlıdeğiştirilebilen,hücredışısıvıveyumuşakdokuda
Kalsiyumvefosfat,birliktekemiğinhidroksiapatit kristalini
(Ca10[PO4]6[OH]2)oluşturur.Kalsiyumhavuzlarıarasındadevamlıve
hızlıalış‐verişvardır
Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.
Toplamvücutkalsiyumu
İskelet Kan Kompartmanı
YumuşakDokular
ProteineBağlı%40
Ultrafiltre Edilebilen%60
İyonize (serbest)%50
Kompleks%10
+%1
%99
Kalsiyum Dengesi Kalsiyumun kanda dağılımı:
%40 proteine bağlı
%90albümin
%10globulin
%60 ultrafiltre edilebilir
%10sitrat,fosfat,bikarbonat,laktat
%50iyonize
Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.
Neden Kalsiyum Organizma İçin Önemli?
İyonizekalsiyumfraksiyonu:
• Kaskontraksiyonu,
• Siniriletimigibinöromusküler işlevler
• Pıhtılaşma
• Hücreiçivedışısinyalizasyon
• Hormonsekresyonu vehormonunetkisinigöstermesi(PTHve1,25‐ dihidroksivitamin D)
• İyontransportu
• Kemikmineralizasyonu içingereklidir.
Kalsiyum Dengesi
Çocuklukçağıdorukkemikbüyümesisırasındaenyüksekkalsiyumbirikiminbaşarılması,erişkinyaşamda
kemiksağlamlığıveyaşlılıktakikemikkaybınınenazaindirilmesiiçinçokönemlidir.
Kırıkriskininveerişkinyaşamdaosteopeni gelişimininazaltılması,dorukkemikkitlesininkazanılmasıiçin
diyetteyeterlikalsiyumalınmalıdır.
Gelişeniskeletinuygunmineralizasyonunu içinyaşagöreönerilenbesinselkalsiyum
ÇocukEndokrinolojisi,Nobel,İstanbul2014:525‐534.
• İntrauterin dönem(12‐13mg/dl)veumbilikal kord(12mg/dl)kalsiyumdüzeylerioldukçayüksek,postnatal hızlaazalır
(24‐48saatiçinde)endüşükdeğer9mg/dl’yeiner,ardındanyaklaşıkolarak10mg/dl’yeyükselereksabitlenir.
• Enyüksekkalsiyumseviyeleri6‐24ayda(ortalama10.2mg/dl)olur,6‐8yaştaplatoyapar(ortalama9.8mg/dl) ve 16‐
20yaşlarındaerişkinseviyesineulaşır.
• Çocukveergenlerde,serumkalsiyumdüzeylerierişkindenhafifdahayüksektir.
Serum Kalsiyum Düzeyi
• Totalkalsiyumdüzeyisirkadiyen ritm gösterir:saat01.00‐03.00’teendüşük,saat12.00‐13.00enyüksek
• Vücutpostürüne bağlıgelişenhemodinamik değişikliklerserumalbümininde0.5mg/dl’lik ölçümfarkıyaratır.
• Açvetokalınanserumkalsiyumdüzeyleriarasındakifarkminimaldir.
Serum Kalsiyum Düzeyi
Jubiz W, Canterbury JM, Reiss E, Tyler FH.. J Clin Invest 1972;51:2040–2046.
Serum Kalsiyum Düzeyi Ölçümü
Totalveiyonizekalsiyumdüzeyleriserumalbümin,kreatinin,fosfatvepH düzeyleriileilişkilidir.
Serumproteindüzeyidüşük,asid bazdengesibozukluğunda,masifsitratlı kantransfüzyonuyapıldığında,GFR’nin
azaldığıdurumlardaiyonizekalsiyumdüzeyiölçülmelidir,totalserumkalsiyumununölçülmesiyanıltıcıolabilir.
pH 7.4te1gramalbumin 0.8mg/dlkalsiyumbağlar.
Akuthiperfosfatemide fosfatdolaşankalsiyumabağlanarakiyonizekalsiyumudüşürür(Ca‐Pdeposit).Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.
İyonizekalsiyumdüzeyideğişmedentotalkalsiyumdüzeyideğişebilirveyatamtersisözkonusuolabilir.
Asitbazbozukluklarındaiyonize fraksiyon etkilenirkentotalkalsiyumdüzeyideğişmez.
Asidozda negatifyüklüplazmaproteinleriartanH+tamponlarserumiyonizekalsiyumdüzeyiartar.Bu
nedenleasidozun hızlıtedavisiiyonizekalsiyummiktarınıazaltaraksemptomatik hipokalsemiye yolaçar.
Alkalozda kalsiyumunalbüminebağlanmasıartardolayısıileiyonizekalsiyumdüzeyiazalır.Akutsolunumsal
alkalozda her0,1unite pH daartıştaiyonizekalsiyumda0,12mg/dldüşmeolur.
Serum Kalsiyum Düzeyi Ölçümü
Kalsiyum Dengesi
Proksimal gastrointestinal yoldan
Diyetlekalsiyumalımıazalmışsaveyakalsiyumihtiyacıartmışsa
ileum vekolondandakalsiyumemilir.
Geçicivanilloid reseptörpotansiyel6kanalı(TRPV6)ileduedenum veproksimal jejunum apikal zarındantransselüler yollaaktifemilim,Kalsiyumbağlayıcıproteinsentezi1,25(OH)2D‐bağımlı
Tümincebarsakboyuncaparasellüler kalsiyumtransportuDvitaminieksikliğindebasitşekerlerlebirlikte%8‐23pasifemilimolur.
Barsaktan kalsiyum emilimi
• Enterosite girdiktensonrakalsiyum,sitozol içindeveya
Kalsiyumbağlayıcıproteinler kalbindinD9k’yebağlıolarak
lizozomal veziküliçindetaşınır.
• Bazolateral plazmazarıilevezikülünfüzyonusonrasıiyonize
kalsiyumenterosit dışınaçıkar.
• İyonizekalsiyumbazolateral Na+‐Ca+2değiştirici(NCX1)veya
ATPaz bağımlıCa+2 ATPase(PMCA1b) kanalıaracılığıyla
dolaşımasalınır.
Kalsiyum Dengesi Barsaktan kalsiyum emilimi
Kalsiyum DengesiBarsaktan kalsiyum emiliminde etkili faktörler;
SerumaktifvitaminD
Besininkaynağı(biyoyararlanım ineksütüformüla %38,annesütü%58,yeşilyapraklısebzeleriyikaynak)
Kalsiyumtuzununşekli(fitatlar,oksalatlarvefosfatlargibiemiliminiengelleyenmaddelerinbesinlerdeolması)
Büyümehormonuveöstrojenlerbarsaktan kalsiyumemiliminiartırken;glukokortikoidler vetiroid hormonuengeller.
PTH,böbrekteki25‐hidroksivitaminD‐1a‐hidrokilazetkinliğinivekalsitriol senteziniartırarakbarsaktan kalsiyumemiliminidolaylıolarakartırır.
Kalsiyum Dengesi‐Proksimal Tübül
Böbrekte geri emilimProksimal tübül (%) 60‐70
Henle kulpu kalın çıkan kol (%) 20Distal tübül (%) 5‐10
Toplayıcı Tübül(%) 5
Plazmakalsiyumunun%60’ıglomerülden serbestçesüzülür.
Nötral kalsiyumdengesinisağlamakiçinglomerüler ultrafiltratta bulunankalsiyumun%98‐99’ugeriemilir.
Kalsiyum Dengesi‐Proksimal TübülBöbrekte geri emilim
Proksimal tübül (%) 60‐70
Proksimal tübüller filtre olan kalsiyumun geri emilimi sodyum ve su’ya bağlı parasellüler pasif solvent
sürüklenmesi
Kalsiyum Dengesi‐Henle Kulbu Çıkan Kalın Kol
Na‐K‐2Cltransporter –ROMK,lümenpozitifpotansiyeliROMKsağlar.
Pasifparasellüler solvent sürüklenmesiylesıkıbağlantıproteiniklaudin‐16kalsiyumgeriemilimi
Böbrekte geri emilimHenle kulpu kalın çıkan kol (%) 20
Kalsiyum Dengesi‐Distal Tübül
Distal kıvrımlıtubül vetoplayıcıtübül hücrelerinapikal zarındabulunan
ECaC (TRPV5)kanalıyoluylaCa tübüler hücreleregirer.
Sodyumemilimineparalelolsadatransepitelial voltajbağımlıdeğil
kalsiyumunelektrokimyasalyükekarşıaktifgeriemilimiolur.
Sitosol içindekalsiyum,bazolateral kenarakalsiyumtaşıyanprotein
(Calbindin‐D28K)iletaşınır.
Bazolateral kenarsodium kalsiyumdeğiştirici1(NCX1)veplasma
membran kalsiyumATPases (PMCA)aktifpompalarıylakanageçer.
Böbrekte geri emilimDistal tübül (%) 5‐10
Fosfor Dengesi
• ErişkindePalımveatılımısıfırdengeyken,çocuklardaiskeletbüyümesinisağlayacakpozitifPdengesivardır.
• Doğumdavücutağırlığının%0,6’sı,erişkinde%1’ifosfordanoluşmaktadır.
• Hücredışısıvıdafosforkemikveyumuşakdokuhavuzuiledengehalindebulunur.
• Plazmafosfordüzeyininnormalolmasıvücutfosformiktarınınnormalolduğuanlamınagelmez.
Dağılım %85iskelet%15yumuşakdoku,intraselüler iyon%0.3hücredışısıvı
Homeostaz BağırsakKemikBöbrek
Erişkinde %60-65Çocuklarda %90
Özellik Fosfat
Proksimal tübül (%) 70
Henle kulpu kalın çıkan kol (%) 0
Distal tübül (%) 5‐10
Toplayıcı tübüller (%) 2‐3
Fraksiyone ekskresyon (%) 3‐20
• Böbrek fosfordengesininanabelirleyicisidir
• Pigeriemilimkapasitesiniazaltıparttırarakorganizmanınihtiyaçlarınıkarşılar.
Fosfor Dengesi
%85’ihidroksiapatit olarakiskeletvediştedepolanır.
Fosforplazmadaikişekildebulunur:organik(%70)veinorganikform(%30)
İnorganik fosfor
%10‐15’iproteinebağlı
%85glomerüler ultrafiltre edilebilen:Serbestortofosfat anyonlarıHPO4
2‐ ,H2PO4‐ (%55,pH7.4te4:1)veyakalsiyum,magnezyumveya
sodyumkompleksi
Organik fosfor
Hücreiçindesitozolde veyaorganikfosfatesterlerivetuzlarışeklinde
mitokondride,hücrezarındafosfolipid vefosforile metabolik arabileşikleri
Fosfor Dengesi Dağılım %85iskelet%15yumuşakdoku,intraselüleriyon%0.3Hücredışısıvı
Günlüksirkadiyan ritm gösterir,sabaherkenhızlıdüşüşgösterir,dahasonraarttmaya başlarveöğledensonrageç
saatlerdeplatoyapar,geceyarısındansonraküçükbirartışlapikdeğerineulaşır(1,2mg/dldeğişkenlik).
DiyetfaktöründenetkilenmemekiçinsabahaçalınanörnektenPianaliziyapılmalı.
DiyettenençoköğledensonraalınanörnekleretkilendiğiiçinPkısıtlamasıvePbağlayıcıtedavilerinetkilerini
değerlendirmedebuörneklerkullanılır.
Fosfor Dengesi
Fosforvefosfatsözcükleribirbirininyerinekullanılmaktaamaaslındalaboratuvardaölçülenfosfattır(HPO4‐2,H2PO4‐1 ).
AçlıkPikonsantrasyonuyaşagöredeğişiklikgösterir.Hayatınilk3ayındaPidüzeylerienyüksekseviyededir;4.8‐7.4
mg/dl,ortalama6,8mg/dl.
1‐2yaşında4.5‐5.8mg/dl,ortalama5mg/dl’yedüşerkenerkenadolesan dönemde3.5‐5.5mg/dl,ortalama4,4mg/dlve
geçadolesan dönemde2.4‐4.5mg/dlolur.
Fosfor Dengesi
• Kemikmineralizasyonu veiskeletgelişimi
• İntrasellüler metabolizma
Enerjimetabolizması(ATP)
Proteinfosforilasyonu,hücreiçisinyaliletisistemi
Nükleotidvefosfolipid metabolizması(hücreselvehücreiçizarların
fosfolipidleri,ribonükleik vedeoksiribonükleik asitler)
İnorganik Fosfat Organizma İçin Neden Önemli?
Fosfortümhücremembranları boyuncaNa‐Pi“transporter”iletaşınır:tipI,IIveIII
tanımlanmıştır.
Proximal tübül apikal membranda tip IIa (Npt2a,NaPi‐IIa), tip IIc (Npt2c,NaPi‐IIc)
Duodenum vejejunum apikal yüzeyde(tip IIb Na‐Pi)
Vasküler düzkas,kalp,osteoblast,akciğer,karaciğergibipekçokhücredetipIIIPit1
vePit2iletaşınır.
Fosfor Dengesi
DiyetPiduodenum vejejenumdan veminimalileumdan emilir.
1. Parasellüler yolla,pasifdifüzyon,satüre olmaz.
2. Aktiftransselüler yol,Na bağımlı,satüre olabilir,kalsitriol ileuyarılır.
Düşük fosfat alımlarında, duodenum, jejunum ve distal ileumdaki aktifsodyum bağımlı transsellüler emilim yolu etkindir.
Yüksek P alımlarında %60‐80’i difüzyonla emilir.
KBY ve vitamin D eksikliğinde sodyum bağımsız yol kontrolsüz, diyettekifosfat emiliminin çok güçlü.
Fosfor DengesiBarsaktan Fosfor emilimi
Özellik Fosfat
Proksimal tübül (%) 70
Henle kulpu kalın çıkan kol (%) 0
Distal tübül (%) 5‐10
Toplayıcı tübüller (%) 2‐3
• Proksimal tübül fosfortransportutekyönlü,gradiyente karşısodyumtrasportu ile
birliktedir,sekonder aktifişlevolaraktranssellülerdir.
• Yüksek PTH, fazla fosfor alımındaluminal zardanNpt taşıyıcılarınıngerialımını
artar,fosfat geri emilimini azaltılır.
• NaPi‐2ataşıyıcıproteinifırçamsıkenarmikrovilüs hücresiiçinegirerinaktif veyagerialınıpdeglikolizasyonla lizozomal
yıkımıgerçekleşir.Fosfatgeriemilemez.NPT2ciçinlizozomal yıkımyoktur,resircülasyon
• Düşük PTH, fosfor kısıtlaması, 1‐25 (OH)2 VitD tedavisiNpt2ataşıyıcısentezini
arttırarakrenal fosfat geri emilimini arttırır.
• Proksimal tübül bazolateral membranında GHveIGF1reseptörleribulunur.
PTH’dan bağımsızNa‐Pi taşıyıcısınıuyarır,fosforemilimiartar.
Fosfor Dengesi‐ Proksimal Tübül
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizmasının Düzenlenmesi
Kalsiyum dengesinde: PTH, vitamin D, fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF 23), kalsitonin ve östrojen
Fosfat dengesinde: FGF‐23 ve FGF/Klotho reseptör kompleksi ile PTH ve PTHR.
Kalsiyum dengesinde merkezi rol oynayan serum PTH düzeyi, fosfat dengesinde de anahtar rol oynar.
Paratiroid bezişefhücrelerindeiyonizekalsiyumdüzeyineyanıt
verenekstrasellüler kalsiyumaduyarlıreseptörler(CaSR)
bulunmaktadır.
•PTHekspresyonu
•PTHsalgılanmasıve
•Paratiroid bezihiperplazisinin düzenlenmesi
Yüksekkalsiyum‐ CaSR uyarılır,PTHdüşer
DüşükCa ‐ CaSR baskılanır,PTHyükselir.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması‐Paratiroid Bezi
PlazmafosforununPTHsentezve/veya
salınımındakietkisitartışmalıdır.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması‐Paratiroid Bezi
1,25(OH)2D3
• Paratiroid beziüzerindenegatifetkiilePTHüretiminivesalınımıazaltır.
• CaSR veVDRekspresyonunuarttırır.
• Paratiroid hücrelerinproliferasyonunu azaltır
Kronikhipokalsemide paratiroid beziVDRsayısınıazaltarakPTH
transkripsiyonuüzerindekalsitriolün baskılayıcıetkisiniortadankaldırır.
FGF23 paratiroid bezindePTHsalınımınıazaltır.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması‐Paratiroid Bezi
Kalsitonin parafolliküler tiroid bezi hücreleri tarafından yapılan 32 a.ahormon
Kalsiyum düzeyi yükseldiğinde kalsitonin salınımı artar. Hiperkalsemiyiazaltmadaki kesin fizyolojik rolü? Kemik ve böbrek üzerinden etkisinigösterdiği düşünülüyor.
Kalsitonin kemik üzerindeki etkisi osteoklast kemik rezorbsiyonunu baskılar
ve osteoblast kalsiyum depolanması devam eder. Bu fizyolojik etkisi
nedeniyle hiperkalsemiyi tedavisinde kullanılır.
Kalsitonin böbrekte, kalsiyum ve fosfor atılımını arttırır ancak fosfatürik
etkisi PTH ile olandan daha azdır.
Kalsitonin böbrekte1,25(OH)2D yapımını arttırır.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması ‐Tiroid Bezi
• Paratiroid bezinşefhücreleri,84aa tekzincirlipolipeptid,yarıömrü2‐4dakika.
Metabolizasyon karaciğer,atılımböbrek
Kemikkitlesininbüyümesindetrofik etkili,osteoklast ilişkilimineralmatriksten kalsiyum
fosforsalınımı sağlar.
PTHkemiküzerindeikifazdaetkisinigösterir.
• İlk faz Dakikalarsaatleriçerisindehızlavarolanosteositler veosteoblastların
üzerindekiPTHreseptörlerinebağlanmasıyla kalsiyumpompasınıaktiveolur,
kemiktenkalsiyumvefosfatsalınır.
• İkinci faz yavaş günleriçindeosteoklast sayıveaktivitesiniartar,aktiveosteosit ve
osteoblastların yolladığısinyallerleyenivevarolanosteoklastlar kemik
rezorpsiyonunu gerçekleşir.
Kalsiyum ve Fosfor Kemik Metabolizması
CaSR:İyonizekalsiyumualgılayanreseptör,PTHvePTHreseptörü(PTHR):Kalsiyum‐ bağlayıcıhormonveonlarınreseptörleri,VDR:1,25(OH)2DveDvitaminireseptörü
Kalsiyum ve Fosfor Kemik MetabolizmasıKemikteVitaminD mekanizmasıtamaçıklığakavuşmamıştır
1,25(OH)Dvitaminkemiküzerindekietkisi;
• Osteoblast üzerindeVDRarttırır
• RANKLifadesiniarttırır
• Osteoklastik kemikreabsopsiyonunu arttırır.Kanakalsiyum
vePsalınır.
FGF23 kemikten sentez edilir, 1.25(OH)2D3 ve PTH osteoblastlardaki FGF-23 ifadesini artırır.
• PTH‐‐‐‐‐‐‐1.25(OH)2D3 uyarısıyla
intestinal kalsiyumvefosfor emilimiarttırır.
• Apikal intestinal kalsiyumemiliminiTRPV6ekspresyonuarttırarak
• Basolateral kalsiyumemiliminiPMCA1bekspresyonunuarttırarak
• Kalsiyumbağlayıcıproteinekspresyonunuarttırarak
Kalsiyum ve Fosfor İntestinal Metabolizması
PTHveFGF‐23ikidominantfosfatürik hormon
• FGF23kemiktensentezedilir,1.25(OH)2D3 ve PTH osteosit veosteoblastlardaki FGF‐23ekspresyonunuartırır.
• FGF23 proximal tübülde 25 hidroksi vitamin D 1 hidroksilaz enziminibaskılar.
•FGF23‐klotho’nunolduğudokulardaFGFRbağlanır.Proximal tübülden Na‐Piemiliminibaskılanır.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Ellis D.Avner (Editor),WilliamE.Harmon (Editor),Patrick Niaudet (eds),Norishige Yoshikawa (Editor),Francesco Emma (Editor),Stuart L.Goldstein (Editor).Pediatric Nephrology (Avner,Pediatric Nephrology)7thed.BerlinHeidelberg ,Springer‐Verlag 2016:292‐339. Farrow,E.G.&White,K.E. (2010) Recentadvancesinrenalphosphatehandling Nat.Rev.
Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.17
Hipokalsemi PTH salınımını uyarananafaktör.
• PTH Na+HPO4‐ taşıyıcı proteini kodlayangeninifadeedilmesiniazaltarak
proksimal vedistal tubüler fosfatgeriemiliminibaskılar.
• PTH proksimal tübüllerde 25hidroksi vitaminD1 hidroksilaz aktivitesini
arttırır, 1.25(OH)2D3senteziniuyarır.1,25,OH D distal nefronda kalsiyum
taşıyıcı proteinlerinin (TRPV5,calbindin‐D28k,NCX1,vePMCA1b)distal
nefronda ifadesiniarttırır,kalsiyumgeriemilimiartar.
(adenilat siklaz aktivasyonu‐artancAMP proteinkinaz A’aktiveeder‐ TRPV5fosforilasyonu)
Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması
• CaSR tümnefron segmentlerinde bulunur.Proksimal tubülde CaRS rolüaçıkdeğildir.Distal böbrektübül CaSR
etkinleşmesi,TRPV5aktivitesinibaskılar,kalsiyumungeriemilimiazalır,idrarlakalsiyumatılımıartar.
Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması
Kalsiyum ve Fosfor Renal MetabolizmasıHenle kulpununçıkankalınkolundakihücrelerinbazolateral zarındaCaSR bulunur.
Peritübüler iyonizekalsiyumileetkinleştiğindebuG‐protein‐birleşikreseptor,Na+‐K‐
2Cl‐ taşıyıcısınınetkinliğinibaskılayarakvelumenin pozitifvoltajınıdüşürerek
parasellüler kanallararacılığıileböbrektübülünden kalsiyumgeriemiliminiazaltır.
•CaSR genindekietkisizleştiricimutasyonlarailevihipokalsiurik hiperkalsemiye yol
acarken;
•CaSR genindekiişlevkazandıranmutasyonlar,otozomal‐dominanthipoparatiroidizm,
ailevihiperkalsiurik hipokalsemi ileilişkilidir.
Yu AS.Claudins and the kidney.JAm Soc Nephrol 2015;26:11
CaSR doku dağılımı ve fonksiyonları
Doku Bölge veya hücre tipi Kanıtlanmış veya *varsayılan fonksiyonParatiroid bezi Paratiroid şef hücreleri PTHekspresyonu,PTHsalgılanmasıveparatiroid bezihiperplazisinin düzenlenmesi
Böbrek Proksimal tubülKalın çıkan kolDistal nefron
*Taşıma fonksiyonlarının düzenlenmesi (Örn: Na‐K‐ ATPaz)İdrar Ca+2 atılımının kontrolüİdrar konsantrasyonu ve Ca+2 geri emiliminin kontrolü
Tiroid Parafoliküler C hücreleri Aktivasyonuyla kalsitonin salınımı
İskelet OsteoklastOsteoblastKondrosit
*Osteoklastogenez*KemikrezorpsiyonuProliferasyon,mitojenik genekspresyonuupregülasyonu*Genifadesinindüzenlenmesi(Örn:Pretoglikanlar)
Gastrointestinal Kanal Mide yüzey epiteliGastrin salgılayan hücrelerProksimal ince barsakKolon epiteli
*Proliferasyon*Gastrin salınması*Epitelyal çoğalma ve farklılaşma*Motilite*Salgılama/emilim fonksiyonları*Epitelyum hücre farklılaşması*Ca+2 emilimi ve salgılanması*Sıvı taşınması (?sekretuar ishal için tedavi hedefi)
Ayrıcaakciğerlerde,böbreküstübezlerinde,meme,deri,lens,plasental sitotrofoblastlar vesinirdokusundadabulunur.
Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması
Renal Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktörler
Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktör Renal Caatılımı Mekanizma ve nefron bölgesi
Diyet
Volüm genişlemesi Distal reabsorbsiyon
Sodyum klorid Tanımlanmamış
Protein Netasid vesülfatekskresyonu
Fosfor 1,25(OH)2D,İntestinal kalsiyumabsorbsiyonu, PTH , Distal nefronda reabsorbsiyon
Metabolik
Asidoz Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Alkaloz Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Hiperkalsemi FiltreolanCa yükü Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Glukoz Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Hormonlar
PTH GFR, TALH,DCT,CNT reabsorbsiyon (Dihidropridin duyarlıkanallar)
Vitamin D Distal reabsorbsiyon (ECaC ilişkili);diğerbölgeler
İnsulin Proksimal veDistal reabsorbsiyon
Glukagon Renal kanakımıveGFR
Büyüme hormon Tanımlanmamış
Tiroid hormonu Ca filtreolanyükü, PTH
Kalsitonin TALHreabsorbsiyon?
Glukokortikoidler ? Kemikrezorbsiyonu,volümekspansiyonu
Östrojenler Distal reabsorbsiyon
Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktör Ca atılımı Mekanizma ve nefron bölgesi
Diüretikler
Mannitol Proksimalreabsorbsiyon
Furosemid TALHreabsorbsiyon
Tiazid,amilorid proksimal reabsorbsiyon
Renal Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktörler
Etkileyen Faktör Fosfor atılımı Mekanizma ve nefron bölgesi
Diyet
Volümgenişlemesi FiltreolanPyükü,Proksimal veDistal reabsorbsiyon,
Fosforkısıtlaması Proksimal reabsorbsiyon
Yüksekfosforalımı Proksimal reabsorbsiyon
MetabolikAsidoz Tübülerreabsorbsiyon
Alkaloz Tübüler reabsorbsiyon
Hormonal
PTH proksimalvedistal reabsorbsiyon
VitaminD(Kronik) proksimalreabsorbsiyon
İnsulin Proksimalreabsorbsiyon
Fosfatoninler (FGF23,FGF‐7,sFRP4) Proksimal reabsorbsiyon
Büyümehormon,IGF‐1 proksimal reabsorbsiyon, GFR
Tiroidhormonu Tübülerreabsorbsiyon
Kalsitonin Tübüler reabsorbsiyon
Diüretikler Mannitol,kulpdiüretikleri,tiazidler Artmışreabsorbsiyon
Diğer Glukoz Ozmotik diürez, proksimal kıvrımlıtübüllerde reabsorbsiyon
Glukokortikoidler Proksimal reabsorbsiyon
İmmaturite Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Renal Fosfor Atılımını Etkileyen Faktörler
Yağdaçözünür,steroid
Serumyarıömrü36‐72saat
VitaminDikikaynağıvardır:
Deridesentezlenenvehayvansaldokulardaüretilenkolekalsiferol (vitamin D3)
Besinlerlealınanbitkiselergokalsiferol (vitamin D2)
DiyetilealınanvitaminDproksimal incebarsaktan emilir.
HerikiformundavitaminDreseptörünüuyarmakiçin25ve1numaralıkarbonları
hidroksilasyona uğramalıdır.
Kalsiyum ve Fosfor MetabolizmasıVitamin D
Nature Reviews Cancer 7, 684‐700 (September2007)
290‐315nmdalgaboyundakiışınlarınepidermiste pro‐vitaminD3 non‐enzimatik
fotoliziyle önce pre‐vitaminD3sonravitaminD3sentezlenir(%90‐95).
Pro‐vitaminD3‐‐‐‐15dakika‐‐‐pre‐vitaminD3sentezi
Pre‐vitaminD3’tenvitaminD3’edönüşümoldukçayavaş,ısıyaduyarlı
izomerizasyon ilegercekleşir veihtiyacagöreayarlanır.
SerumvitaminDkonsantrasyonuUVradyasyonsonrası24‐48saatsonraenyüksek
düzeyeulaşır.
Vitamin DKalsiyum ve Fosfor Metabolizması
UVışığaveyasolarradyasyonauzunsüremaruzkalındığındapre‐vitaminD3biyolojiketkisi
olmayanlumisterolvetakisterolgibibirtakımfotolizinaktif yanürünlerinedönüşür.
Vitamin DKalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Karaciğerdesitokrom P450‐25hidroksilaz enzimi(CYP27R1)ile25.
karbonpozisyonundahidroksilasyona uğrar,25(OH)D‐kalsidiol oluşur
Sıkıfizyolojikkontol altındadeğil,güneşışığıvediyetde kimiktarına
göredolaşankonsantrasyonubelirlenir.
DolaşımdakiDvitaminininenbüyükkısmı25(OH)D3olup,VDR
bağlanmakapasitesivebiyolojikaktivitesiçokazdır.
VücuduntoplamvitaminDhavuzuhakkındaeniyibilgiveren
parametreolup,yarılanmaömrü15‐20gündür.
Vitamin DKalsiyum ve Fosfor Metabolizması
25hidroksivitamin D‐24hidroksilaz (24hidroksilaz)böbrek,barsak,lenfosit,fibroblast,kemik,
deri,makrofaj vediğerdokulardabulunur,metabolik 25(OH)2D3 ve 1,25(OH)2D3 inaktivasyonu
yapar.
Vitamin DKalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Glomerülden filtreedilen25HDveDBPproksimal tübülde megalin ve kübülin endositic reseptörleriylegeriemilir.
Mitokondriyal P450enzimiCYP27B1(25 hidroksivitamin D 1 hidroksilaz) ilekarbon1pozisyondahidroksilasyonu
Kalsiyum ve Fosfor MetabolizmasıVitamin D
1,25(OH)2D3 dolaşımdavitaminDbağlayıcıproteinebağlıbulunur.
VDRtümhücrelerdebulunurancaktümündekigerçeketkisitam
olarakbilinmemektedir.
1,25(OH)2D3 biyolojiketkisininükleusta bulunanDvitamini
reseptörü (VDR)veretinoik asitXreseptörüileheterodimer yapı
oluşturarakortayaçıkarır.Yarıömrükısaolup3.5ile21saattir.
Vitamin DKalsiyum ve Fosfor Metabolizması
1‐alfa hidroksilaz enzim geni vevitaminDreseptörgeni(VDR)renal hücrelerdışında,deri,prostat,
paratiroid,kemikdoku,kolon,akciğer,memedokusu,keratinosit,osteoblast,monosit vemakrofajlar
gibibirçokhücreveyadokudaifadeedilir.
1,25(OH)2D3 dolaşımakatılarakuzakendokrinetkivebulunduklarıdokulardaGHvesitokinlerle
düzenlenenlokalsentezveinaktivasyon olur,kandüzeyiniyükseltmedenotokrin veparakrin etkiyapar.
DolaşımdakiaktifvitaminDdüzeylerinegebelik,kronikböbrekyetmezliği,sarkoidoz,tüberküloz,
granülomatöz hastalıklarveromatoid hastalıklargibiözeldurumlardakatkısağladığıbildiriliyor.
Vitamin DKalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Am JPhysiol Renal Physiol 2005