K100050229

PERBANDINGAN PENGGUNAAN METODE GRANULASI BASAH DAN GRANULASI KERING TERHADAP STABILITAS ZAT AKTIF TABLET PARASETAMOL SKRIPSI Oleh : ZENITA REIZA K 100050229 FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA SURAKARTA 2010 1 BAB I PENDAHULUAN A.Latar Belakang Salahsatuaktivitasyangsangatpentingyangharusdilakukanpadasaat preformulasiadalahevaluasiterhadapstabilitasfisika-kimiadarizataktif. Stabilitasdapatdipengaruhiolehsuhu,udara,pelarut,kelembaban,dancahaya. Evaluasiterhadapstabilitasinibergunadalampemilihanmetodepembuatandan penangananmaterial,baikselamaprosesproduksitabletmaupunselama pemasaran (Sulaiman, 2007). Tabletadalahsediaanpadatmengandungbahanobatdenganatautanpa bahanpengisi.Adatigacarapembuatanyaitugranulasibasah,granulasikering dan kempa langsung. Parasetamol mempunyai sifat alir dan kompresibilitas yang jelek,sehinggadigunakanmetodegranulasiuntukmemperbaikisifatalirdan kompresibilitasnya (Normayanti, 2007).Parasetamoldapatmengalamidegradasiyangpenyebabutamanyakarena adanyaproseshidrolisis.Parasetamoldenganadanyaairakanterhidrolisis menjadi asam asetat dan p-aminophenol (Gambar 1). HONHCOCH3 + H2OHONH2 + CH3COOH Gambar 1.Reaksi hidrolisis parasetamol (Connors et al, 1986) 1 2 Penggunaanmetodepembuatantabletparasetamolyangkurangtepat dapatmempengaruhistabilitasdaritablettersebut.Padapembuatantabletsecara granulasibasahterdapatzatberairyangdapatmemicureaksihidrolisis parasetamol,karenaituperluditelitibagaimanakahperbandinganmetode granulasibasahdangranulasikeringberpengaruhterhadapstabilitaszataktif tabletparasetamol. B.Perumusan Masalah Bagaimanapengaruhpenggunaanmetodegranulasibasahdangranulasi kering terhadap stabilitas zat aktif tablet parasetamol? C.Tujuan Penelitian Untukmengetahuipengaruhpenggunaanmetodegranulasibasahdan granulasikeringterhadapstabilitaszataktiftabletparasetamol,sertadapat menentukan metode granulasi yang tepat untuk pembuatan tablet parasetamol. D.Tinjauan Pustaka 1.Tablet Tabletadalahbentuksediaanpadatyangmengandungsatuunitdosis lazim,dengansatumacambahanaktifataulebihtergantungtujuanterapiyang dicapai.Tabletberbentukbulatdatarataubikonvekyangdibuatdengan pengompresanzataktifataucampuranzataktifdenganatautanpabahan tambahan (eksipien) (Sulaiman, 2007). 3 a.Komponen tablet 1).Zat aktif Idealnyazataktifyangakandiformulasikandalambentuksediaantablet mempunyaisifat-sifatsebagaiberikut:kemurniannyatinggi,stabil,kompatibel dengansemuaeksipien,bentukpartikelsferis,ukurandandistribusiukuran partikelnyabaik,mempunyaisifataliryangbaik,tidakmempunyaimuatanpada permukaan(absenceofstaticchargeonsurface),danmempunyaisifat organoleptis yang baik (Sulaiman, 2007). 2).Zat tambahan (eksipien) Dalamsuatusediaanfarmasi,selainzataktifjugadibutuhkanbahan penolong.Eksipienmerupakanbahanselainzataktifyangditambahkandalam formulasi suatu sediaan untuk berbagai tujuan atau fungsi. Bahan tambahan bukan merupakanbahanaktif,namunsecaralangsungatautidaklangsungakan berpengaruhpadakualitas/mututabletyangdihasilkan.Beberapakriteriaumum yangesensialuntukeksipienyaitu:netralsecarafosiologis,stabilsecarafisika dan kimia, memenuhi peraturan perundangan, tidak mempengaruhi bioavaiabilitas obat,bebasdarimikrobapatogendantersediadalamjumlahyangcukupdan murah (Sulaiman, 2007). Eksipienmempunyaiperananataufungsiyangsangatpentingdalam formulasitablet.Halinikarenatidakadasatupunzataktifyangdapatlangsung dikempamenjaditablettanpamembutuhkaneksipien.Eksipiendalamsediaan tabletdapatdiklasifikasikanberdasarkanperanannyadalamproduksitablet 4 (Sulaiman,2007).Eksipienyangumumnyadigunakandalamformulasisediaan tablet : a).Bahan pengisi (diluents/fillers) Pengisi berfungsi untuk mendapatkan suatu ukuran atau bobot yang sesuai sehinggalayakuntukdikempamenjaditablet.Bahanpengisibiasanya ditambahkandalamrange580%(tergantungjumlahzataktifdanbobottablet yangdiinginkan).Bilabahanaktifberdosiskecil,sifattablet(campuranmassa yang akan ditablet) secara keseluruhan ditentukan oleh bahan pengisi. Contoh dari bahan pengisi adalah laktosa, sukrosa, dekstrosa, manitol, kalsium sulfat, kalsium fosfat, kalsium karbonat,dan amilum (Sulaiman, 2007). Bahanpengisiyang dapat digunakan untuk kempa langsungadalah filler-binders. Filler-binders adalah bahan pengisi yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkandayaalirdankompaktibilitasmassatablet.Bahanpengisiyang dapatberfungsisebagaifiller-bindersbiasanyahasilmodifikasi,termasukco-processeddiluents.Contohdarifiller-bindersadalahavicel(modifikasi mikrokristalinselulosa/MCC),Starch1500,Spraydried-lactose(hasilspray laktosa), Cal-Tab (Kalsium sulfat 93% dan gom alam 7%) (Sulaiman, 2007). b).Bahan pengikat (binders) Bindersataubahanpengikatberfungsimemberidayaadhesipadamassa serbukpadagranulasidankempalangsungsertauntukmenambahdayakohesi yangtelahadapadabahanpengisi.Bahanpengikatditambahkandalambentuk keringdanbentuklarutan(lebihefektif).Contohdaribahanpengikatadalah selulosa, Mikrokristalin selulosa (Avicel), Polimer (CMC Na, HPC, dan HPMC), 5 PVP,gelatin,gomalam,tragakan,guar,pektin,amilum,PEG,Naalginat, magnesium dan aluminum silikat (Sulaiman, 2007). c).Bahan penghancur (disintegrants) Bahanpenghancurakanmembantuhancurnyatabletmenjadigranul,selanjutnya menjadipartikel-partikelpenyusun,ketikatabletkontakdengancairanlambung sehinggaakanmeningkatkandisolusitablet.Contohdaribahanpenghancur adalah amilum, Avicel (Mikrokritalin selulosa), solka floc, asam alginat, Explotab (sodiumstarchglicolate),gomguar,PoliclarAT(CrosslinkedPVP),Amberlite IPR 88, Metilselulosa, CMC, HPMC (Sulaiman, 2007).d).Bahan pelicin (anti frictional agents)Bahan pelicin dalam formulasi sediaan tablet mempunyai 3 fungsi, yaitu : (1).Lubricants Lubricantsadalahbahanyangberfungsiuntukmengurangifriksiantara permukaandinding/tepitabletdengandindingdieselamakompresidanejeksi. Lubricantsditambahkanpadapencampuranakhir/finalmixing,sebelumproses pengempaan (Sulaiman, 2007). (2).Glidants Glidantsditambahkandalamformulasiuntukmenaikkan/meningkatkan fluiditasmassayangakandikempa,sehinggamassatersebutdapatmengisidie dalamjumlahyangseragam.Amilumadalahglidantyangpalingpopularkarena disampingdapatberfungsisebagaiglidantjugasebagaidisintegrandengan konsentrasisampai10%.Talklebihbaiksebagaiglidantdibandingkanamilum, tetapi dapat menurunkan disintegrasi dan disolusi tablet (Sulaiman, 2007). 6 (3).Antiadherents Antiadherentsadalahbahanyangdapatmencegahmelekatnya(sticking) permukaan tablet pada punch atas dan punch bawah. Talk, magnesium stearat dan amilum jagung merupakan material yang memiliki sifatantiadherent sangat baik (Sulaiman, 2007). b.Pembuatan tablet Padaumumnyasebelumtabletasidilakukan,bahanobatdanbahan pembantuyangdiperlukandigranulasi,artinyapartikelpartikelserbukdiubah menjadi butiran granulat. Dalam hal ini diperoleh butiran, dimana partikel-partikel serbukmemilikidayalekat.Disampingitudayaalirnyamenjadilebihbaik. Dengandayaalirtersebutpengisianruangcetakdapatberlangsungsecara kontinyu dan homogen (Voigt, 1984). Ada3metodepembuatantabletkompresiyangberlakuyaitumetode granulasi basah, metode granulasi kering dan cetak langsung (Ansel, 2005). 1).Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah Zatberkhasiat,zatpengisidanzatpenghancurdicampurbaik-baik,lalu dibasahidenganlarutanbahanpengikat,bilaperluditambahbahanpewarna. Setelahitu diayakmenjadigranul,dandikeringkandalamalmaripengeringpada suhu40C-50C.Setelahkeringdiayaklagiuntukmemperolehgranuldengan ukuran yang diperlukan dan ditambahkan bahan pelicin dan dicetak menjadi tablet dengan mesin tablet (Anief, 1994). 2).Pembuatan tablet dengan metode granulasi kering 7 Zat berkhasiat, zat pengisi, zat penghancur, bila perlu zat pengikat dan zat pelicindicampurdandibuatdengancarakempacetakmenjaditabletyangbesar (slugging),setelahitutabletyangterjadidipecahmenjadigranullaludiayak, akhirnyadikempacetaktabletyangdikehendakidenganmesintablet(Anief, 1994). 3).Pembuatan tablet dengan metode kempa langsung Semuabahanzataktifdanzattambahandicampurkemudiandikempa cetak dengan mesin tablet (Sulaiman, 2007).c.Pemeriksaan kualitas granul Bahanobatsebelumditablet,padaumumnyadicampurterlebihdahulu, bentukserbukyangseragam,menyebabkankeseragamanpadabentuktablet (Voigt, 1984). Persyaratanserbukyangbaikadalahbentukdanwarnateratur,memiliki dayaaliryangbaik(freeflowing),menunjukkankekompakanmekanisyang memuaskan,tidakterlampaukering,danhancurbaikdidalamair(Voigt,1984). Beberapa uji yang biasa digunakan untuk mengetahui kualitas fisik serbuk antara lain: 1).Waktu alir serbuk Parameteryangdigunakanuntukmengevaluasimassatabletadalah pemeriksaanlajualirnya.Massatabletdimasukkansampaipenuhkedalam corongalatujiwaktualirdandiratakan.Waktuyangdiperlukanseluruhmassa untukmelaluicorongdanberatmassatersebutdicatat.Lajualirdinyatakan 8 sebagaijumlahgrammassatabletyangmelaluicorongperdetik(Juheinidkk, 2004). 2).Sudut diam serbukSudutdiammerupakansuduttetapyangterjadiantaratimbunanpartikel bentukkerucutdenganbidanghorizontal.Jikasejumlahgranulatauserbuk dituangkedalamalatpengukur,besarkecilnyasudutdiamdipengaruhioleh bentukukurandankelembabanserbuk.Bilasudutdiamlebihkecilatausama dengan30menunjukkanbahwaserbukdapatmengalirbebas,bilasudutlebih besar atau sama dengan 40 biasanya daya mengalirnya kurang baik (Lachman et al, 1994). 3).Pengetapan serbuk Pengukuransifatalirdenganmetodepengetapan/tappingterhadap sejumlah serbuk dengan menggunakan alat volumeter/mechanical tapping device. Pengetapan dilakukan dengan mengamati perubahan volume sebelum pengetapan (Vo) dan volume setelah konstan (Vt). Uji pengetapan dihitung dengan rumus: % 100VoVt- Vo...................................................................................................(1) (Sulaiman,2007) 4).Distribusi ukuran partikel Distribusiukuranpartikelditunjukkandengangrafikdistribusinormal (Gambar 2). daddt2mt Distidandistribuayakanbertditimbang (Id.Uji sifaUji s1).KeseragDiamtablet (Anief2).KekerasUji mencerminktekananterhGambar 2ibusi ukuranusiukuranptingkatdanIndrawati dkt fisik tablesifat fisik tabgaman ukurametertablet f, 1994). san (hardneskekerasan kankekuatanhadapdiame0102030405060frequency2.Plot distrn partikel ditepartikeldilakngranulyakk, 2005). et blet yang dilaan tablet tidaklebih ss test/crushitabletdidefntabletsecaetertablet.K0,7 1,2 ribusi norma eliti dengan kukandengaangtertinggakukan melidari3kali ing strengthfinisikansearakeseluruhKekuatanta1,7 2,2partikel sizal (Martin et menimbangancara5g galpadamputi : dantidakk) ebagaiuji han,yangdiabletdiberi 2,7 3,2ze(m) al, 1993) g granul yanggranuldiaymasing-masinkurangdari kekuatantaiukurdengaskaladalam3,79g diperoleh yakdengan ngayakan 131tebal abletyang anmemberi mkilogram. 10 Terdapatsejumlahalatyangdapatdigunakanuntukmengukurkekerasantablet diantaranya Monsanto tester, Pfizer tester, dan Strong cobb hardness tester. Pada umumnyadikatakantabletyangbaikmempunyaikekerasanantara4-10kg (Sulaiman, 2007). 3).Kerapuhan (friability) Kerapuhanmerupakanparameteryangmenggambarkankekuatan permukaantabletdalammelawanberbagaiperlakuanyangmenyebabkanabrasi padapermukaantablet.Kerapuhandapatdievaluasidenganmenggunakan friabilator.Tabletyangakandiujisebanyak20tablet,terlebihdahuludibebas debukandanditimbang.Tablettersebutselanjutnyadimasukkankedalam friabilator,dandiputarsebanyak100putaran(4menit).Tablettersebut selanjutnyaditimbangkembali,dandihitungprosentasekehilanganbobot sebelumdansesudahperlakuan.Tabletdianggapbaikbilakerapuhantidaklebih dari 1 % (Sulaiman, 2007). 4).Keseragaman bobot FarmakopeIndonesiamemberiaturancaraujikeseragamanbobotdan batastoleransiyangmasihdapatditerima,yaitutablettidakbersalutharus memenuhisyaratkeseragamanbobotyangditetapkansebagaiberikut:timbang 20tabletsatupersatu,hitungbobotrata-ratanyadanpenyimpanganbobotrata-ratanya.Persyaratankeseragaman bobot terpenuhi jika tidak lebih dari dua tablet yangmasing-masingbobotnyamenyimpangdaribobotrata-ratalebihbesardari hargayangditetapkanpadakolomA,dantidaksatupuntabletyangbobotnya menyimpangdaribobotrata-ratanyalebihbesardarihargayangditetapkanpada 11 kolom B. Apabila tidak mencukupi dari 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet, tidak satutabletpunyangbobotnyamenyimpanglebihdaribobotrata-ratayang ditetapkan pada kolom B (Tabel 1) (Sulaiman, 2007). Tabel 1. Persyaratan penyimpangan bobot menurut Farmakope Indonesia Bobot rata-rata Penyimpangan bobot rata-rata AB 25 mg atau kurang 26 mg-150 kurang 151 mg-300 mg lebih dari 300 mg 15 % 10 % 7,5 % 5 % 30 % 20 % 15 % 10 % Dalamkepustakaandisebutkanbahwauntukmengevaluasikeseragaman bobottabletjugadapatdigunakanhargakoefisienvariasi(CV/coefisien variation).DikatakanmempunyaikeseragamanbobotyangbaikjikahargaCV kurang dari 5 % (Sulaiman, 2007). Harga CV dihitung dari : % 100XSDCV = ..(1) 5).Waktu hancur Suatusediaantabletyangdiberikanperoral,agardapatdiabsorbsimakatablet tersebut harus terlarut (terdisolusi) atau terdispersi dalam bentuk molekular. Tahappertamauntuktabletagardapatterdisolusisegeraadalahtabletharus hancur (Sulaiman, 2007). Tabletyangakandiuji(sebanyak6tablet)dimasukkandalamtiaptube, ditutupdenganpenutupdandinaik-turunkankeranjangtersebutdalammedium 12 airdengansuhu37oC.Dalammonografiyanglaindisebutkanmediumnya merupakansimulasilarutangastrik(gastricfluid).Waktuhancurdihitung berdasarkantabletyangpalingterakhirhancur.Pernyaratanwaktuhancuruntuk tablet tidak bersalut adalah kurang dari 15 menit, untuk tablet salut gula dan salut nonenterik kurang dari 30 menit. Sementara untuk tablet salut enterik tidak boleh hancurdalamwaktu60menitdalammediumasam,danharussegerahancur dalam medium basa (Sulaiman, 2007). 2.Monografi a.Parasetamol(Acetaminophenum/Asetaminofen) (Gambar 3) OH NHCOCH3 N-asetil-4-aminofenol Gambar 3.Struktur Parasetamol (Anonim, 1995) ParasetamolmempunyairumusempirisC8H9NO2 denganberatmolekul 151,16. Pemerian serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa sedikit pahit. Kelarutan, larutdalamairmendidihdandalamNatriumhidroksida1N,mudahlarutdalam etanol (Anonim, 1995). Khasiat dan kegunaan sebagai analgetikum antipiretikum (Anonim, 1979). Sifat fisika kimia, merupakan senyawa yang stabil dalam larutan air.Stabilitasmaksimalterjadipada pHsekitar6.Dalamsediaan larutan,supaya stabilmaksimalpHharusdiaturpadasekitarpH6.PadapH6dansuhu25C 13 tetapankecepatandegradasinyaadalah1,005x10-9detik-1setaradenganwaktu paro 21,8 tahun (Connors et al,1986). PenetapankadardariparasetamolmenurutFarmakopeIndonesiaedisiIV yaitu Timbang seksama lebih kurang 120 mg parasetamol p.a, masukkan kedalam labutentukur500ml,larutkandalam10mlmetanolP,encerkandenganair sampai tanda. Masukkan 5,0 ml ke dalam labu tentukur 100 ml, encerkan dengan airsampaitanda.LaludibacapadaspektrofotometerUVdancaripanjang gelombangyangmenimbulkanserapanmaksimum(lebihkurang244nm), terhadap air sebagai blangko (Anonim, 1995). Derivat-asetanilida ini adalah metabolit dari fenasetin, yang dahulu banyak digunakansebagaianalgetikum,tetapipadatahun1978telahditarikdari peredarankarenaefeksampingnya(nefrotoksisitasdankarsinogen).Khasiatnya adalahanalgetikdanantipiretik,tetapitidakantiradang.Dewasainipada umumnyadianggapsebagaizatantinyeriyangpalingaman,jugauntuk swamedikasi(pengobatanmandiri).Efekanalgetiknyadiperkuatolehkofein dengan kira-kira 50% dan kodein (Tjay dan Rahardja, 2002). Resorpsinya dari usus cepat dan praktis tuntas, secara rektal lebih lambat. ProsentasePengikatanpadaprotein-nya25%,plasmat-nya1-4jam.Antara kadarplasmadanefeknyatidakadahubungan.Dalamhati,zatinidiuraikan menjadimetabolit-metabolittoksisyangdiekskresidengankemihsebagai konjugat-glukuronida dan sulfat (Tjay dan Rahardja, 2002). 1).Efek samping 14 Jarang terjadi, antara lain reaksi hipersensitifitas dan kelainan darah. Pada penggunaankronisdari3-4gseharidapatterjadikerusakanhati,padadosisdi atas6gmengakibatkannekrosehatiyangreversible.Hepatotoksisitasini disebabkanolehmetabolit-metabolitnya,yangpadadosisnormaldapatditangkal olehglutation(suatutripeptidadenganSH).Padadosisdiatas10g,persediaan peptida tersebut habis dan metabolit-metabolit mengikat pada protein dengan SH di sel-sel hati, dan terjadilah kerusakan irreversible (Tjay dan Rahardja, 2002). Parasetamol dengan dosis diatas 20 g sudah berefek fatal. Over dosis bisa menimbulkan antara lain mual, muntah, dan anorexia. Penanggulanganya dengan cucilambung,jugaperludiberikanzat-zatpenawar(asamaminoN-asetilsisten ataumetionin)sedinimungkin,sebaiknyadalam8-10jamsetelahintoksikasi. Wanita hamil dapat menggunakan parasetamol dengan aman, juga selama laktasi walaupun mencapai air susu ibu (Tjay dan Rahardja, 2002). 2).Farmakodinamik Efekanalgetikparasetamolserupadengansalisilat,yaitumenghilangkan ataumenguranginyeriringansampaisedang.Parasetamolmenurunkansuhu tubuhdenganmekanismeyangdidugaberdasarkanefeksentralsepertisalisilat. Efekanti-inflamasiparasetamolsangatlemah,olehkarenaituparasetamoltidak digunakan sebagai antireumatik (Ganiswara, 1995). 3).Farmakokinetik Parasetamoldiabsorbsicepatdansempurnamelaluisalurancerna. Konsentrasitertinggidalamplasmadicapaidalamwaktujamdanmasaparuh plasma antara 1 sampai 3 jam (Ganiswara, 1995). 15 4).Interaksi Pada dosistinggi dapat memperkuat efek antikoagulansia, dan pada dosis biasatidakinteraktif.KombinasidenganobatpenyakitAIDSzidovudin meningkatkan resiko neutropenia (Tjay dan Rahardja, 2002). 5).Dosis Untuk nyeri dan demam oral 2-3 sehari 0,5-1 g, maksimum 4 g/hari, pada penggunaankronismaksimum2,5g/hari.Anak-anak4-6tiaphari10mg/kg, yakni rata-rata usia 3-1 bulan 60 mg, 1-4 tahun 120-180 mg, 4-6 tahun 180 mg, 7-12 tahun 240-360 mg, 3-6 kali sehari. Rektal 20 mg/kg setiap kali, dewasa 4 tiap hari 0,5-1 g, anak-anak usia 3-12 bulan 2-3 dd 120 mg, 1-4 tahun 2-3 sehari 240 mg,4-6tahun4sehari240mg,dan7-12tahun2-3tiaphari0,5g(Tjaydan Rahardja, 2002). b.Laktosa Laktosa adalah gula yang diperoleh dari susu. Dalam bentuk anhidrat atau mengandungmolekulair.Pemerianserbukataumassahablur,keras,putihatau putihkrem.Tidakberbaudanrasasedikitmanis.Stabildiudaratetapimudah menyerapbau.Kelarutanmudah(danpelan-pelan)larutdalamairdanlebih mudahlarutdalamairmendidih.Sangatsukarlarutdalametanol,tidaklarut dalamkoroformdandalameter(Anonim,1995).Khasiatdanpenggunaansebagai zat tambahan (Anonim, 1979). c.Starch 1500 Starch1500merupakanmodifikasifisikpatijagungdenganukuran partikellebihbesarsehinggadapatmemperbaikikompaktibilitas.SifatStarch 16 1500tetapstabilwalaupunkelembabantinggidanberfungsisebagaipengikat yangkuat.Starch1500akanmengembangmelingkupipartikelyangterjadi jembatancairantarpartikel.Starch1500jugabisadigunakanuntukmetode kempalangsungyangmerupakanamilumpergelatinizeddandisebutamilum kempalangsung/kompresibel.KonsentrasiStarch1500sebagaibahanpengikat adalah 5 10% (Zhu, 2006). d.Magnesium Stearat Magnesiumstearatmerupakansenyawamagnesiumdengancampuran asam-asamorganikpadatyangdiperolehdarilemak,terutamaterdiridari magnesiumstearatdanmagnesiumpalmitatdalamberbagaiperbandingan. Mengandungsetaradengantidakkurangdari6,8%dantidaklebihdari8,3% MgO.Pemerianserbukhalusputihdanvoluminous,baulemahkhas,mudah melekat di kulit, bebas dari butiran. Kelarutan tidak larut dalam air, dalam etanol, dan dalam eter (Anonim, 1995). Khasiat dan penggunaan sebagai antasida dan zat tambahan (Anonim, 1979). e.Talkum/talk Talkadalahmagnesiumsilikathidratalam,kadang-kadangmengandung sedikitaluminiumsilikat.Pamerianserbukhablursangathalus,putihatauputih kelabu.Berkilat,mudahmelekatpadakulitdanbebasdaributiran(Anonim, 1995). Kelarutan tidak larut dalam hampir semua pelarut. Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979). 17 3.Stabilitas Uji stabilitas adalah suatu usaha untuk mengetahui perubahan konsentrasi zataktifobatsetelahobattersebutmengalamiperlakuantertentu,misalnya penyimpanan,pemanasan,penyinarandanpencampurandenganbahanlain. Untukmengetahuiteoristabilitasinidiperlukanpengetahuantentangkinetika kimia.Faktor-faktoryangmempengaruhikecepatanreaksiantaralainadalah konsentrasi, temperatur, solven, katalis, dan cahaya (Martin et al, 1993). StabilitasparasetamoltelahdipelajariolehKoshydanLach.Hidrolisis yang spontan ditemukan karena kesalahan yang tidak disengaja. HO-C6H4-NHCOCH3 + H+ O HHk2+HO-C6H4-NH3+ + CH3COOH...(2) HO- C6H4-NHCOCH3 + OH O HOHk2 HO-C6H4-NH2 + CH3COO-.(3) Persamaannya dapat dituliskan sebagai berikut: Rate = kH+ [H+] [APAP] + kOH- [OH] [APAP]..(4) Keterangan: APAP = Acidium Para Amino Phenol K = kH + [H+} + kOH-[OH-](5) (Connors et al, 1986) a.Kinetika Reaksi Berdasarkanjalannyareaksidarireaktan,reaksidapatdibagimenjadi reaksisederhanadanreaksikompeks.Dalamreaksisederhanadikenaltingkat-tingkatreaksi,untukmembedakantingkatreaksitersebutberdasarkanjumlah koefisienreaktan(Fluorence,1988).Tingkatreaksidapatditentukandengan 18 beberapa metode, yaitu metode subtitusi, metode grafik, dan metode waktu paroh (Martin et al,1993). Sebagianbesardegradasifarmasetikdapatterjadimelaluiordenol,orde satuatauordesatusemu,danordedua.Haltersebutdapatdijelaskansebagai berikut: 1).Reaksi orde nol Reaksidianggapreaksiordenoljikakecepatanreaksitidaktergantung padakonsentrasibahanyangbereaksi,tetapitergantungpadahal-halselain konsentrasi, seperti kelarutan (absorbansi cahaya dalam reaksi fitokimia tertentu). Jikafaktornyaberupakelarutan,hanyasejumlahobatyangberadadalamlarutan yang mengalami degradasi. Proses reaksi ini dapat digambarkan sebagai berikut: A (padat) A (larutan) B....(6) JikaobatmengalamireaksidegradasimakaakansemakinbanyakobatA yanglarut sampaiakhirsemuaobatAbereaksi.Dalamprosestersebut degradasi tidaktergantungpadakonsentrasitotalobat,tetapihanyapadabagianobatyang berbeda dalam larutan dan dapat dikatakan reaksinya mengikuti orde nol. Persamaankecepatanpenurunankonsentrasiobatyangmengalamidegradasi dinyatakan dengan persamaan : -dCudt= k...(7) dimana Ca = konsentrasi obat A, k = proporsionalis, dan t = waktu. Tanda()menunjukanberkurangnyapenyerapanataupenurunan konsentrasi,karenadalamreaksiordenolkonsentrasiobatdalamlarutan(Ca) konstan,danjumlahobatAdanjumlahobatAyangbereaksiadalahx,maka 19 persamaanyangmenggambarkankecepatan-kecepatandegradasiadalahsebagai berikut -dxdt = k ....(8) Pengintegrasian dari persamaan (8) adalah: x = K0 + konstan(9) jikadaripenelitianstabilitasmengikutireaksiordenol,plotjumlahobatAyang bereaksi (x) dengan waktu (t) menghasilkan garis lurus dengan slope sama dengan k.Hargakmenunjukanjumlahobatyangterdegradasitiapunitwaktu,dan intersep menunjukan harga konstanta pada persamaan (9). 2).Reaksi orde satu Pada tahun 1918, telah ditunjukan bahwa laju reaksi penguraian hidrogen peroksida dengan katalis 0,02 M KI, sebanding dengan konsentransi sisa hidrogen peroksida dalam campuran reaksi pada setiap saat. 2H2O2 = 2H2O + O2.............................................................................................(10) Walaupunterdiridariduamolekulhidrogenperoksidapadapersamaan stokiometri,reaksitersebutadalahordepertama.Persamaanlainnyadituliskan sebagai berikut: -dcdt = kc.(11) dimanacadalahkonsentrasisisahidrogenperoksidayangtidakteruraipada waktu t dan k adalah konstanta laju orde pertama. Integrasi persamaan (11) antara konsentrasi c0 pada saat t = 0 dan konsentrasi c pada waktu t, akan didapat: ]dcccc0=-k ]Jtt0 ...(12) ln c ln c0 = k (t 0).(13) 20 ln c = ln c0 kt.(14) dengan mengubah menjadi bentuk logaritma umum dihasilkan: log c = log c0 -kt2,303 .(15) Atau k =2,303tlogc0c.....................(16) Konsentrasi secara asimtot mendekati harga akhir c jika t menuju tidak hingga. Persamaan (16) sering ditulis sebagai: k =2,303tlogu(u-x)(17) Simbolabiasanyadigunakanuntukmenggantikanc0,xadalahpengurangan konsentrasi dalam waktu t dan (a x) = c. Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat untuk terurai setengahnya dari konsentrasi mula-mula. Untuk reaksi orde pertama waktu paruh atau t adalah: t =2,303tlog500250 =2,303klog 2 t =0,693k.(18) Suatu obat dikatakan mengikuti reaksi orde pertama jika kecepatan reaksi berganti pada konsentrasi awal dari suatu reaksi tunggal. Pada tipe reaksi ini obat tergantungpadasuatuprodukataulebih,dankecepatanreaksiberbanding langsung dengan konsentrasi obat yang bereaksi. Ditinjaudarisegifarmasetik,waktuyangdibutuhkanobatuntuk terdegradasisebesar10%merupakanhalyangsangatpentinguntukdiketahui karenamemilikibatasdegradasibahanbahanaktifyangdapat 21 dipertanggungjawabkan. Bataswaktu tersebut disebutwaktu kadaluarsa obat dan diberi notasi t90. 3).Reaksi orde dua Laju reaksi biomolekuler yang terjadi bila dua molekul bertabrakan A + B produk..(19) BilalajureaksibergantungpadakonsentrasiAdanByangmasing-masing dipangkatkandenganpangkatsatu,lajupenguraianAsamadenganlaju penguraian B dan keduanya sebanding dengan hasil kali konsentrasi reaktan: -d|A]dt= -d|B]dt= k|A]|B]...(20) Jika a dan b adalah konsentrasi awal A dan B dan x adalah konsentrasi tiap bagian yang bereaksi saat t, hukum laju reaksi dapat ditulis: dxdt = k(o -x)(b -x).(21) dimana dxdt adalah laju reaksi, dan (a x) dan (b x) adalah konsentrasi sisa A dan Bpadasaatt.jikadalambentuksederhana,AdanBdigambarkandalam konsentrasi yang sama maka a = b, dxdt = k(o -x)2(22) Jika persamaan (17) diintegrasikan, dengan memakai x = 0 pada saat t = 0 dan x = x pada saat t = t, maka: ]dx(u-b)2 = k ]Jtt0x0 .(23) [1u-x - [1u-0 = kt ...(24) 1u(u-x) = kt..(25) 22 Atau k =1ut[xu-x(26) Jika A dan B tidak sama konsentrasinya, integrasi persamaan (21) menghasilkan: 2,303u-blogb(u-x)u(b-x) = kt.(27) Atau k =2,303t(u-b)logb(u-x)u(b-x)(28) Kecepatanreaksitergantungpadafaktorfrekuensitumbukandiantaramolekul frekuensi dan energi aktivasi karena jumlah tumbukan meningkat dengan naiknya temperatur,diharapkankecepatanreaksiakanmeningkatdengannaiknya temperatur.Secaraeksperimentaldiperolehhubunganantaratemperaturdengan konstantakecepatanreaksi(k)danhubunganitudapatdiekspresikankedalam persamaan Arrhenius (Connors et al, 1986). b.Uji Stabilitas yang Dipercepat Padamasalalubanyakperusahaanfarmasiyangmelakukanujistabilitas suatusediaanfarmasidenganpengamatanselamasatutahunataulebih,sesuai denganwaktunormalyangdiperlukandalampenyimpanandandalam penggunaan. Metode seperti itu sangat tidak ekonomis dan memakan waktu yang sangatlama.Olehkarenaitudiperlukansuatumetodeyanglebihefisiendan ekonomis.Metodeujiyangdipercepatuntukproduk-produkfarmasiyang didasarkan pada prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukkan oleh Garret dan Carper (Martin et al, 1993).23 Kecepatanberbagaireaksibertambahkira-kiraduaatautigakalinyatiap kenaikan10C.Pengaruhtemperaturterhadaplajuinidiberikandengan persamaan yang pertama kali dikemukakan oleh Arrhenius (Gambar 4). RTEaAe k = ..(29) atau RTEaA k12,303log log = .......(30) dimanalogkadalahlajureaksispesifik,Aadalahkonstantayangdisebutjuga faktorfrekuensi,Eaadalahenergiaktivasi.Radalahkonstantagas(1,987 kal/derajadmol),danTadalahtemperaturabsolut.KonstantaAdanEadapat dicari dengan menentukan k pada berbagai temperatur dan memplot terhadap log k (Martin et al, 1993, Connors et al, 1986). 1/T x 106 Gambar 4.PlotArrheniusuntukmemperkirakankestabilanobatpada temperatur kamar (Martin et al, 1993). E.Landasan Teori Log k 290031003300 3500 700C 600C 400C 300C 250C 500C 200C 24 Parasetamol mempunyai sifat alir dan kompresibilitas yang jelek, sehingga digunakan metodegranulasiuntuk memperbaikisifatalirdankompresibilitasnya (Normayanti, 2007). Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah ada penambahan air atau cairan dalam proses granulasinya (baik cairan bahan pengikat maupun cairan yang hanyaberfungsisebagaipelarutataupembawabahanpengikat),sedangkanpada metodegranulasikering,bahanpengikatditambahkandalambentukserbukdan tanpa penambahan pelarut (Sulaiman, 2007). Stabilitas suatu obat perlu diuji untuk mengetahui apakah suatu obat masih layakdikonsumsiatautidak.Stabilitasdapatdipengaruhiolehsuhu,udara, pelarut, kelembaban, dan cahaya (Sulaiman, 2007). Pada pembuatan tablet dengan granulasi basah terdapat zat berair yang dapat memicu degradasi dari parasetamol (Nurkhasanah, 2005). Penyebab utama dari degradasi yang membuat parasetamol tidakstabilkarenaadanyaproseshidrolisis.Parasetamoldenganadanyaairakan terhidrolisis menjadi asam asetat dan p-aminophenol. Stabilitas maksimal Parasetamol terjadi pada pH sekitar 6. Pada pH 6 dan suhu25Ctetapankecepatandegradasinyaadalah1,005x10-9detik-1setara dengan waktu paro 21,8 tahun (Connors et al,1986). F.Hipotesis Perbedaanpenggunaanmetodegranulasipadapembuatantablet parasetamolmemberikanperbedaanyangsignifikanterhadapstabilitaszataktif 25 tablet parasetamol. Pada penggunaan metode granulasi kering menghasilkan tablet yang memiliki stabilitas lebih baik daripada tablet metode granulasi basah.