Jurnal Rosacea

Hari/tanggal : Sabtu, Februari 2015Penyaji : Wahyuni Utami Pembimbing : dr. Fitriyanti, Sp.KK

PROPRANOLOL, DOKSISIKLIN DAN TERAPI KOMBINASI UNTUK PENGOBATAN ROSASEA

Jung-Min PARK,1 Je-Ho MUN,1 Margaret SONG,1 Hoon-Soo KIM,1 Byung-Soo KIM,1,2

Moon-Bum KIM,1,2 Hyun-Chang KO1,3

1Department of Dermatology, School of Medicine, Pusan National University, 2Biomedical Research Institute, Pusan National University Hospital, and 3Research Institute for Convergence of Biomedical Science and Technology, Pusan National University Yangsan Hospital, Busan, Korea

AbstrakDoksisiklin adalah pengobatan sistemik standar untuk rosasea. Baru-baru ini,

ada beberapa penelitian tentang β-adrenergic-blockers seperti nadolol, karvedilol,

dan propranolol dalam menekan reaksi kulit memerah (flushing reaction) pada

rosasea. Namun, belum ada penelitian sebelumnya yang membandingkan

kemanjuran antara propranolol dan doksisiklin ataupun kombinasi keduanya dalam

pengobatan Rosasea. Oleh karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah meneliti dan

membandingkan kemanjuran dan keamanan dari terapi tunggal propranolol,

doksisiklin ataupun terapi kombinasi keduanya terhadap rosasea.

Sebanyak 78 pasien yang berobat ke Rumah Sakit Universitas Nasional Pusan

dan didiagnosis rosasea diikutsertakan dalam penelitian ini. Di antara mereka, 28

pasien berada dalam kelompok propranolol, 22 pasien dalam kelompok doksisiklin

dan 28 pasien dalam kelompok terapi kombinasi keduanya. Dalam penelitian ini,

peneliti meneliti patient global assessment (PGA), investigator global assessment

(IGA), assessment of rosacea clinical score (ARCS) dan efek samping. Perbaikan

skor pada PGA dan IGA dari awal terjadi pada semua kelompok penelitian, dan pada

kelompok terapi kombinasi ditemukan paling efektif selama semua periode

penelitian, tapi hal ini tidak signifikan secara statistik.

Penurunan nilai ARCS paling tinggi selama periode pengobatan terlihat pada

kelompok terapi kombinasi (57,4%), diikuti oleh kelompok doksisiklin (52,2%) dan

kelompok propranolol (51%). Tiga pasien dalam kelompok kombinasi memiliki

gangguan gastrointestinal ringan dan sementara, tetapi tidak ada perbedaan yang

1

signifikan dari kelompok lain. Kami menyimpulkan bahwa terapi kombinasi

doksisiklin dan propranolol merupakan pengobatan yang efektif dan aman untuk

rosasea dan sukses menurunkan keluhan kulit kemerahan dan papul pada khususnya.

Kata kunci: kombinasi, doksisiklin, propranolol, rosasea, pengobatan.

2

PENDAHULUAN

Rosasea merupakan penyakit kulit kronik yang ditandai dengan episode

berulang dari eksaserbasi dan remisi. Penyakit ini biasanya terjadi pada usia 30 – 50

tahun dan lebih sering terjadi pada wanita daripada laki-laki.1,2 Klasifikasi rosasea

termasuk eritematotelangiektasis (ETR), papulopustular (PPR), phymatous dan

subtipe okular. 3–5 ETR ditandai dengan kulit kemerahan dan eritema persisten di

sentral wajah. PPR ditunjukkan dengna adanya eritema persisten pada wajah, papul

atau pustul atau keduanya yang bersifat sementara dan terdistribusi di sentral wajah.3

Etiologi rosasea masih belum diketahui dan keadaan ini menjadi tantangan

dalam pengobatan. Walaupun tidak ada pengobatan kuratif untuk rosasea, tetrasiklin

telah menjadi terapi andalan, tetrasiklin dan doksisiklin merupakan terapi sistemik

standar untuk rosasea. Doksisiklin memberikan efek antiinflamasi dan antioksidan.

Selain itu, Doksisiklin menunjukkan keuntungan farmakokinetik yang tinggi dan

toksisitas yang lebih rendah daripada tetrasiklin, jadi obat ini lebih sering digunakan

untuk rosasea.6

β-adrenergic-blockers seperti nadolol, karvedilol, dan propranolol telah

dilaporkan dapat menekan reaksi kulit memerah, terutama bila bersamaan dengan

anxietas.7,8 Mekanisme kerja terapi ini adalah memblok reseptor β-adrenergic pada

otot polos pembuluh darah arteri kutaneus sehingga terjadilah vasokontriksi.

Sebagai acuan, pada penelitian sebelumnya, belum ada penelitian yang

membandingkan kemanjuran antara propranolol dan doksisiklin ataupun kombinasi

keduanya dalam pengobatan Rosasea. Oleh karena itu, tujuan dari penelitian ini

adalah meneliti dan membandingkan kemanjuran dan keamanan dari terapi tunggal

propranolol, doksisiklin ataupun terapi kombinasi (propranolol dan doksisiklin)

terhadap rosasea.

3

METODE

Pasien

Pasien yang terlibat dalam penelitian ini adalah pasien berusia di atas 18 tahun

yang berobat ke Poli Klinik Departemen Dermatologi Rumah Sakit Universitas

Nasional Pusan dari Agustus 2008 sampai Agustus 2012. Kriteria ekslusinya adalah

pasien yang telah mendapatkan pengobatan topikal dan sistemik sehingga dapat

mempengaruhi gejala dari rosasea. (misalnya : antibiotik lain, isotretinoin,

kortikosteroid, siklosporin) atau dengan laser yang ditargetkan pada pembuluh darah,

seperti flash pumped pulsed dye laser dan intense pulsed light, pada tahun

sebelumnya.

Kriteria ekslusi untuk kelompok doksisiklin adalah wanita yang hamil atau

menyusui, pasien yang disertai gagal ginjal kronik, hepatic failure dan miastenia

gravis. Selain itu, untuk kelompok propranolol, pasien dengan asma bronkial,

hipotensi, bradikardia, atrioventrikular blok, sinoatrial blok dan gagal jantung

kongestif juga dikeluarkan dari penelitian.

Metode

Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau Rumah Sakit

Universitas Nasional Pusan.

Pada saat pasien berobat yang pertama, usia, jenis kelamin dan durasi penyakit

pasien dicatat dan tingkat keparahan rosacea juga dinilai. Subtipe rosacea (ETR dan

PPR), distribusi, faktor yang memberatkan dan simtomatologi juga diperiksa.

Penilaian perubahan secara global pada pasien rosacea, dinilai dengan patient

global assessment (PGA), investigator global assessment (IGA), yang dibandingkan

dari awal dan skor pada skala 7, dengan +3 bila nyata membaik, +2 jika cukup

membaik, +1 agak membaik, 0 tidak ada perubahan, -1 agak memburuk, -2 cukup

memburuk, -3 sangat memburuk.9

Penilaian skor klinis rosasea juga dinilai.4 PGA dan IGA dinilai pada minggu

ke 2, 4, 8, dan 12 sedangkan ARCS pada awal pemeriksaan dan minggu ke 4, 8, dan

12. Pemeriksaan laboratorium dilakukan untuk mengetahui kelengkapan sel darah,

fungsi hepar dan ginjal, serta urinalisis sebelum dan selama pengobatan.

4

Pasien dengan rosasea dibagi menjadi tiga kelompok : 28 pasien diobati

dengan propranolol 10 mg, 3 x / hari (propranolol group) ; 22 pasien diobati dengan

doksisiklin 100 mg, 2 x/hari (doxycycline group) ; 28 pasien diobati dengan

propranolol 10 mg, 3 x/hari dan doksisiklin 100 mg, 2 x/hari (combination group).

ANALISIS STATISTIK

Kruskal-Wallis test digunakan untuk mengevaluasi perbedaan antara tiga

kelompok yang menggunakan PASW untuk Windows (IBM, Armonk, NY, USA).

Student’s two-sample t-test dilakukan untuk memperkirakan perbedaan skor untuk

fitur utama ARCS antara awal dan setelah 12 minggu pengobatan. Signifikansi

statistik adalah P <0,05.

HASIL

Dari 78 subjek yang terdaftar, 63 subjek menyelesaikan penelitian. Dalam

kelompok propranolol, 78,6% (22/28) pasien menyelesaikan penelitian. Di antara

enam pasien yang keluar dari penelitian, obat sistemik lain ditambahkan dalam

pengobatan lima pasien (tiga dengan doksisiklin, satu dengan minosiklin, satu

dengan isotretionin), dan satu pasien memutuskan untuk mengubah menggunakan

obat doksisiklin karena efek yang tidak memuaskan dari propranolol pada eritema

dan papula.

Dalam kelompok doksisiklin, 68,2% (15 / 22) pasien menyelesaikan penelitian.

Di antara tujuh pasien yang keluar, tiga pasien ditambahkan propranolol, satu pasien

ditambahkan terapi laser, dan tiga orang berubah menggunakan obat propranolol

karena efek yang tidak memuaskan pada kulit kemerahan (flushing) selama

penelitian.

Dalam kelompok kombinasi, 92,9% (26/28) pasien menyelesaikan penelitian.

Satu pasien berubah obat dari doksisiklin menjadi roxithromycin dan satu orang

pasien lagi ditambahkan terapi laser karena efek yang tidak memuaskan.

5

Usia rata-rata adalah 50,6 tahun (kisaran, 16-76), 47 pasien adalah perempuan

dan 16 pasien laki-laki. Menurut subtipe, 32 pasien penderita ETR dan 31 PPR.

Durasi rata-rata dari penyakit ini adalah 29,7 bulan (kisaran, 1-200) (Tabel 1).

Setelah 12 minggu pengobatan masing-masing, rata-rata skor PGA pada

propranolol, doksisiklin, dan kelompok kombinasi adalah 1,7, 1,9, dan 2. Pada akhir

penelitian, rata-rata skor IGA sama dengan rata-rata PGA. Propranolol dan kelompok

kombinasi cenderung menunjukkan peningkatan yang cepat dalam 4 minggu tetapi

kelompok doksisiklin mengejar perbaikan anatara minggu ke 4 dan 8 minggu (Gbr.

1). Akan tetapi, perbedaan ketiga kelompok tersebut tidak terlalu signifikan.

6

Rata-rata ARCS dalam masing-masing kelompok propranolol, doksisiklin, dan

kelompok kombinasi pada awalnya adalah 10,2, 11,3 dan 11,6. Selanjutnya, rata-rata

menurun menjadi 5.0, 5.4 dan 5.5 setelah pengobatan 12 minggu. Rasio pengurangan

ARCS antara awal dan akhir penelitian pada masing-masing kelompok propranolol,

doksisiklin, dan kelompok kombinasi adalah 51,0%, 52,2% dan 57,3% (Gambar. 2).

Perbedaan antara ketiga kelompok pada awal dan selama masa pengobatan secara

statistik tidak terlalu signifikan. .

Fitur utama dalam ARCS dianalisis secara terpisah untuk menilai efek khusus

dari setiap rejimen pengobatan. Skor pada kelompok propranolol, papula dan pustula

menunjukkan penurunan parsial sedangkan skor flushing menunjukkan penurunan

terbesar setelah pengobatan 12 minggu, dengan statistik yang signifikan. Dalam

doxycycline dan kombinasi kelompok, semua nilai fitur utama menunjukkan

penurunan yang signifikan setelah pengobatan 12 minggu, skor papula dan pustula

menunjukkan penurunan terbesar pada akhir periode (Tabel 2).

7

Perubahan persentase total ARCS dari awal dianalisis terlihat pada tabel 3.

Pada minggu ke 4 dan 12, kelompok kombinasi menunjukkan persentase perubahan

yang signifikan lebih tinggi daripada kelompok lain. Kelompok propranolol

menunjukkan perubahan persentase signifikan lebih rendah dibandingkan dengan

kelompok doksisiklin pada minggu ke 4, tapi mereka menunjukkan perubahan

persentase yang sama setelah minggu 8 (Gbr. 3).

8

Figure 3. Serial changes of rosacea patients after 12 weeks of treatment. (a) A 72-year-old woman (erythematotelangiectatic) in the propranolol group. (b) A 41-year-old man (papulopustular) in the doxycycline group. (c) A 55-year-old woman (papulopustular) in the combination group.

9

Efek samping dilaporkan terjadi pada 12,7% (8/63) pasien. Dispepsia dan sakit

kepala dialami oleh 4,5% (1/22) pasien dalam kelompok propranolol. Gangguan

saluran cerna ditemukan pada 20,0% (15/03) dan 11,5% (3/26) pasien dalam

kelompok doksisiklin dan kelompok kombinasi. Efek samping ini bersifat sementara,

sembuh dengan sendirinya, dan tidak ada kejadian serius atau ketidaknyamanan yang

membuat pasien menghentikan pengobatan (Tabel 4).

DISKUSI

Rosasea adalah penyakit kulit inflamasi kronis dan patofisiologi yang

mendasari belum sepenuhnya diketahui.10 Penyakit ini ditandai dengan eritema

persisten, telangiektasia, papul, dan pustul pada wajah.11 Berbagai penyebab

ditemukan sebagai faktor penyebab terjadinya rosasea, seperti perubahan emosional,

panas, olahraga, mandi, alkohol, dingin, paparan matahari, sulit untuk menghindari

semua stimulus ini.12,13 Oleh karena itu, pendekatan terapi rosacea lebih bergantung

pada subtipe klinis daripada etiologinya.14

Pengobatan untuk rosasea termasuk agen anti-inflamasi topikal, antibakteri

topikal atau sistemik, retinoid dan terapi laser.14 Tetrasiklin oral, terutama tetrasiklin

dan dosisiklin telah menjadi andalan pengobatan rosacea untuk waktu yang lama.

Mereka sangat efektif dalam mengobati PPR dan juga bisa mengobati ETR melalui

penghambatan leukocyte-derived matrix-degrading metalloprotoinase.15,16 Flushing

biasanya tidak merespon pengobatan rosacea secara konvensional. Oleh karena itu,

pengobatan ETR dengan flushing parah menantang untuk diteliti, meskipun beberapa

keberhasilan dengan beta-blockers seperti nadolol, carvedilol dan propranolol telah

diteliti. 7,17

10

Propranolol belum menunjukkan bukti obyektif untuk efek langsung pada

pembuluh darah kutaneus pada flushing, tetapi penelitian sebelumnya melaporkan

bahwa 88,9% (8/9) dari pasien menunjukkan perbaikan gejala mereka dan memiliki

episode flushing lebih sedikit saat menggunakan propranolol.7 Mekanisme

propranolol dalam mengobati ETR dengan menghambat reseptor β2 adrenergik pada

otot polos pembuluh darah arteri kutaneus sehingga vasokonstriksi.5 Selain itu,

spesies oksigen reaktif dilepaskan oleh sel-sel inflamasi lokal yang berkontribusi

terhadap proses inflamasi pada rosacea. Hal ini dapat dikontrol oleh sifat antioksi dan

propranolol.18,19

Meskipun ETR ditandai dengan kemerahan dan PPR ditandai oleh papul dan

pustul, gejala dari kedua subtipe dapat dibagi dalam bentuk ringan. Seperti dijelaskan

sebelumnya, diketahui bahwa doksisiklin lebih efektif dalam PPR dan propranolol

tampaknya lebih efektif dalam ETR. Oleh karena itu, kami melakukan penelitian ini

untuk membandingkan efektivitas antara monoterapi doksisiklin atau propranolol

ataupun kombinasi keduanya.

Dalam penelitian ini, kelompok propranolol menunjukkan respon yang lebih

cepat dibandingkan dengan kelompok doksisiklin tentang PGA dan IGA dalam 4

minggu pertama. Kedua kelompok menunjukkan efektivitas yang sama pada minggu

8 dan pada akhir penelitian kelompok doksisiklin memiliki skor PGA dan IGA yang

lebih tinggi daripada kelompok propranolol. Kelompok doksisiklin menunjukkan

peningkatan drastis antara minggu 4 dan 8. Selama periode penelitian, kelompok

kombinasi menunjukkan efek terbaik dibandingkan kelompok lainnya dan juga

menunjukkan peningkatan yang cepat dalam 4 minggu pertama.

Pada ARCS, kelompok kombinasi memiliki rasio penurunan tertinggi di antara

tiga kelompok. Dalam analisis fitur primer, setelah 12 minggu terapi, dengan

pengecualian papula dan pustula pada kelompok propranolol, semua parameter

menunjukkan perbaikan yang signifikan secara statistik jika dibandingkan dengan

awal. Kelompok propranolol menunjukkan respon cepat pada flushing, dan

kelompok doksisiklin menunjukkan efek lebih cepat dalam mengatasi papula dan

pustula. Terapi kombinasi efektif untuk mengatasi keduanya flushing ataupun papul

dan pustul. Berdasarkan perubahan persentase total ARCS dari awal penelitian ,

kelompok kombinasi menunjukkan perubahan signifikan yang drastis pada

11

kunjungan pertama dan setelah 12 minggu. Hasil ini menunjukkan bahwa terapi

kombinasi doksisiklin dan propranolol selama pengobatan 12 minggu dapat

memberikan perbaikan terhadap ARCS pada pasien rosacea lebih cepat dan konstan

dibandingkan dengan monoterapi.

Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kombinasi doksisiklin 200 mg / hari

dan propranolol 30 mg / hari secara signifikan mengurangi flushing (70%) dan papul

(82%) pada pasien rosacea selama 12 minggu. Wise20 melaporkan bahwa

doxycycline 40 mg / hari memperbaiki 80-100% lesi inflamasi dan mengurangi

eritema sebesar 50%. Ertl et al.21 mendemonstrasikan bahwa isotretinoin 10 mg / hari

selama 16 minggu menunjukkan perbaikan 75% dari lesi papular dan pengurangan

38% pada eritema. Dibandingkan dengan penelitian sebelumnya, terapi kombinasi

doksisiklin dan propranolol sesuai untuk pasien dengan flushing dan papul.

Efek samping yang ditimbulkan minimal dan dapat ditoleransi dengan baik

pada semua kelompok. Tidak ada efek samping hipotensi dan bradikardia meskipun

semua pasien yang dirawat dengan propranolol mengalami normotensif. Tidak ada

kasus fotosensitifitas dilaporkan baik di doksisiklin dan kombinasi kelompok.

Penelitian ini memiliki sejumlah keterbatasan: jumlah pasien yang tidak

proporsional dalam setiap subtipe; ukuran kohort pasien kecil; dan penelitian ini

adalah penelitian non acak (non-randomized), non-buta (non-blinded) dan non-

plasebo terkontrol (non-placebo controlled). Terutama, kelompok pasien dalam

penelitian ini dibagi berdasarkan dengan modalitas pengobatan dan rosacea subtipe

sehingga tidak sama terdistribusi di antara ketiga kelompok perlakuan. Ini akan

menjadi penting untuk mencoba menganalisis kelompok pengobatan berdasarkan

subtipe karena pengobatan rosacea dipilih berdasarkan subtipe. Namun, jumlah

pasien per kelompok subtipe dalam penelitian ini adalah kecil dan sulit untuk

melakukan analisis statistik. Namun, kami yakin hasil penelitian kami menambahkan

data lebih lanjut untuk menunjukkan efektivitas yang tinggi dari terapi kombinasi

doksisiklin dan propranolol pada pasien rosacea. Randomized controlled studi

dengan jumlah yang lebih besar akan membantu untuk lebih akurat menyelidiki

kemanjuran dan keamanan terapi kombinasi doksisiklin dan propranolol pada pasien

rosasea. Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang menyajikan data bahwa

terapi kombinasi doksisiklin dan propranolol lebih efektif daripada monoterapi,

12

terutama dalam 4 minggu dan setelah 12 minggu pengobatan. Rejimen pengobatan

juga dapat ditoleransi dengan baik.

PERSELISIHAN KEPENTINGAN :

Peneliti tidak memiliki perselisihan kepentingan yang harus dinyatakan.

REFERENSI

1. Powell FC. Clinical practice. Rosacea. N Engl J Med 2005; 352:793–803.

2. Berg M, Liden S. An epidemiological study of rosacea. Acta Derm Venereol 1989; 69: 419–423.

3. Wilkin J, Dahl M, Detmar M et al. Standard classification of rosa- cea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 584–587.

4. Wilkin J, Dahl M, Detmar M et al. Standard grading system for rosa- cea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 907–912.

5. Lee JY. Rosacea: clinical aspects, pathogenesis and treatment. Dermatol Sinica 2005; 23: 121–130.

6. Valent ın S, Morales A, Sa nchez JL, Rivera A. Safety and efficacy of doxycycline in the treatment of rosacea. Clin Cosmet Investig Dermatol 2009; 2: 129–140.

7. Craige H, Cohen JB. Symptomatic treatment of idiopathic and rosa- cea associated cutaneous flushing with propranolol. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 881–884.

8. Hsu CC, Lee JY. Carvedilol for the treatment of refractory facial flushing and persistent erythema of rosacea. Arch Dermatol 2011;147: 1258–1260.

9. Draelos ZD, Ertel K, Berge C. Niacinamide-containing facial mois- turizer improves skin barrier and benefits subjects with rosacea. Cutis 2005; 76: 135–141.

10. Conde JF, Yelverton CB, Balkrishnan R et al. Managing rosacea: a review of the use of metronidazole alone and in combination with oral antibiotics. J Drugs Dermatol 2007; 6: 495–498.

11. Marks R. The enigma of rosacea. J Dermatolog Treat 2007; 18:326–328.

12. Lee SY, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A clinical study of patients with rosacea. Korean J Dermatol 2001; 39: 636–642.

13. Oztas MO, Balk M, Ogu€s E et al. The role of free oxygen radicals in the aetiopathogenesis of rosacea. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 188–192.

14. Alikhan A, Kurek L, Feldman SR. The role of tetracyclines in rosa- cea. Am J Clin Dermatol 2010; 11: 79–87.

15. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: nonantibiotic properties and their clinical implications. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 258–265.

13

16. Webster G, Del Rosso JQ. Anti-inflammatory activity of tetracy- clines. Dermatol Clin 2007; 25: 133–135.

17. Hsu CC, Lee JY. Pronounced facial flushing and persistent erythema of rosacea effectively treated by carvedilol, a nonselec- tive b-adrenergic blocker. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 491–493.

18. Mak IT, Weglicki WB. Potent antioxidant properties of 4-hydroxyl- propranolol. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 85–90

19. Jones D. Reactive oxygen species and rosacea. Cutis 2004; 74 (Suppl): 17–20, 32–4.

20. Wise RD. Submicrobial doxycycline and rosacea. Comp Ther 2007;33: 78–81.

21. Ertl GA, Levine N, Kligman AM. A comparison of the efficacy of top- ical tretinoin and low-dose oral isotretinoin in rosacea. Arch Derma- tol 1994; 130: 319–324.

14