[Type the document title]
[Type the date]
SUPLEMEN KALSIUM DALAM PENCEGAHAN FRAKTUR PADA OSTEOPOROSIS
BAB I
PENDAHULUAN
Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh penurunan densitas massa tulang dan perburukan mikroarsitektur tulang sehingga tulang menjadi rapuh dan mudah patah. Indonesia pada tahun 1999-2000 memiliki rata-rata usia h idup 64-67 tahun, tahun 2000-2005 meningkat menjadi 67-68 tahun. Tahun 2008 usia harapan hidup Indonesia meningkat menjadi 70,7 tahun. Peningkatan usia harapan hidup, menyebabkan berbagai penyakit degeneratif dan metabolik termasuk osteoporosis akan menjadi masalah muskuloskeletal yang memerlukan perhatian khusus, terutama di negara berkembang, termasuk Indonesia karena kasus osteoporosis dengan berbagai akibatnya termasuk fraktur diperkirakan juga akan meningkat.1Menurut World Health Organization (WHO), osteoporosis menduduki peringkat kedua, di bawah penyakit jantung sebagai masalah kesehatan utama dunia. Menurut data International Osteoporosis Foundation, lebih dari 30% wanita diseluruh dunia mengalami risiko seumur hidup untuk patah tulang akibat osteoporosis bahkan mendekati 40%, sedangkan pada pria risikonya berada pada angka 13%. Indonesia yang memiliki sekitar 237 juta penduduk akan memiliki 71 juta penduduk berusia lebih dari 60 tahun pada tahun 2050. Berdasarkan hasil pengujian menggunakan mesin Dual Energy X-ray Absorpsiometry (DXA), diperkirakan sekitar sebanyak 28,8% laki-laki dan 32,3% perempuan sudah mengalami osteoporosis. Berdasarkan laporan Perhimpunan Osteoporosis Indonesia, sebanyak 41,8% laki-laki dan 90% perempuan sudah memiliki gejala osteoporosis, sedangkan 28,8% laki-laki dan 32,3% perempuan sudah menderita osteoporosis.2Baik dokter dan pasien sering bingung akan perbedaan saran mengenai jumlah asupan kalsium yang dibutuhkan untuk menurunkan risiko fraktur dan apakah suplemen kalsium tersebut benar-benar dibutuhkan atau tidak. Defisiensi kalsium jangka panjang jelas dapat menjadi predisposisi osteoporosis, namun banyak orang salah dengan percaya bahwa postmenopause dan kehilangan massa tulang yang berkaitan dengan usia dan fraktur dapat dicegah dengan mengkonsumsi suplemen kalsium. Walaupun beberapa orang masih berisiko kekurangan kalsium, namun mereka yang mengkonsumsi suplemen kalsium, bisa mengkonsumsi lebih dari anjuran asupan harian.3
Jika kita kurang memahami interaksi antara asupan kalsium dan vitamin D, maka kita tidak akan tau keuntungan dan risiko mengkonsumsi kalsium atau vitamin D. Sebagai contoh, baru-baru ini ada percobaan yang dilakukan secara acak menunjukkan bahwa bahkan dosis tinggi vitamin D3 (4800 IU per hari) memiliki efek menguntungkan yaitu berupa peningkatan 6% absorpsi kalsium pada wanita postmenopause dengan tingkat serum 25-hydroxyvitamin D yang rendah. Selain itu, beberapa percobaan secara klinis mempelajari kombinasi kalsium dan vitamin D dalam dosis yang bervariasi, namun pada beberapa percobaan tertentu para peneliti telah melakukan penelitian terhadap efek kalsium pada tulang. Referat ini memberikan pemahaman bagi kita tentang asupan kalsium jika dihubungkan risiko fraktur dan memaparkan mengenai keamanan suplemen kalsium tersebut.3 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
OSTEOPOROSIS
A. DEFINISI
Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh penurunan densitas masa tulang dan perburukan mikroarsitektur tulang sehingga tulang menjadi rapuh dan mudah patah.1,4 Lane, mendefinisikan osteoporosis sebagai kelainan skeletal yang ditandai dengan penurunan kekuatan tulang. Hal ini dapat mengakibatkan fraktur panggul, tulang belakang dan tulang lainnya.5B. EPIDEMIOLOGI
Berdasarkan hasil analisa data yang dilakukan Puslitbang Gizi Depkes RI tahun 2004 pada 14 provinsi menunjukkan bahwa masalah osteoporosis di Indonesia telah mencapai tingkat yang perlu diwaspadai yaitu 19,7%. Tingkat kecenderungan ini 6 kali lebih besar dibandingkan di Belanda. Lima provinsi dengan risiko osteoporosis lebih tinggi yakni Sumatera Selatan (27,7%), Jawa Tengah (24,02%), Yogyakarta (23,5%), Sumatera Utara (22,8%), Jawa Timur (21,42%), dan Kalimantan Timur (10,5%).6Osteoporosis menyebabkan lebih dari 8,9 juta kasus fraktur setiap tahun di dunia, dimana 4,5 juta kasus terjadi di Amerika dan Eropa. Saat ini diperkirakan ada sekitar 0,3 juta fraktur panggul pertahun di Amerika Serikat dan 1,7 juta di Eropa. Hampir semua peristiwa ini dikaitkan dengan osteoporosis, baik primer atau sekunder. Rasio wanita dan pria pada fraktur pinggul 2:1. Insiden fraktur pergelangan tangan di Inggris dan Amerika berkisar 400-800 per 100.000 wanita. Fraktur kompresi tulang belakang jauh lebih sulit untuk diperkirakan karena sering tanpa gejala. Diperkirakan lebih dari satu juta wanita pasca menopause Amerika akan mengalami patah tulang tulang belakang dalam perjalanan satu tahun. Diperkirakan 40% wanita dan 13% pria berusia 50 tahun dan lebih tua akan mengalami patah tulang osteoporosis pada kehidupan mereka. Ada kecenderungan angka kematian di masa depan akan meningkat menjadi 47% untuk wanita dan 22% untuk pria.7C. FAKTOR RISIKO
Osteoporosis merupakan penyakit dengan etiologi multifaktorial. Umur dan densitas tulang merupakan faktor risiko osteoporosis yang berhubungan dengan risiko terjadinya fraktur osteoporosis. Fraktur osteoporosis akan meningkat dengan meningkatnya umur.insiden fraktur pergelangan tangan meningkat secara bermakna setelah umur 50-an, fraktur vertebra setelah umur 60-an, dan fraktur panggul setelah umur 70-an. Pada perempuan, risiko fraktur 2 kali dibandingkan laki-laki pada umur yang sama dan lokasi fraktur tertentu. Densitas massa tulang juga berhubungan dengan fraktur. Setiap penurunan densitas massa tulang -1 SD berhubungan dengan peningkatan risiko fraktur 1,5-3 kali. Sampai saat ini telah diketahui berbagai faktor risiko fraktur osteoporotik selain umun dan densitas massa tulang. Asupan kalsium yang rendah merupakan faktor risiko terjadinya fraktur panggul.1Indeks massa tubuh yang rendah juga merupakan faktor risiko timbulnya fraktur osteoporotik fraktur. Risiko ini tampak nyata pada orang dengan indeks massa tubuh laki-laki
Riwayat keluarga
Lingkungan Makanan, defisiensi kalsium
Aktivitas fisik dan pembebanan mekanik
Obat-obatan misalnya kortikosteroid, anti konvulsan, heparin
Merokok
Alkohol
Jatuh (trauma)
Hormon endogen dan penyakit kronikDefisiensi estrogen
Defisiensi androgen
Gastrektomi, sirosis, tirotoksikosis, hiperkortisolisme
Sifat fisik tulangDensitas massa tulang
Ukuran dan geometri tulang
Mikroarsitektur tulang
Komposisi tulang
Risiko fraktur yang harus diperhatikan pada orang tua adalah risiko terjatuh yang lebih tinggi dibandingkan dengan orang yang lebih muda. Hal ini berhubungan dengan penurunan kekuatan otot, gangguan keseimbangan dan stabilitas postural, gangguan penglihatan, lantai yang licin atau tidak rata dan lain sebagainya. Pada umumnya, risiko terjatuh pada orang tua tidak disebabkan oleh penyebab tunggal.1 D. PATOFISIOLOGI OSTEOPOROSIS
Osteoporosis merupakan kehilangan massa tulang yang dipengaruhi oleh perubahan tergantung usia pada remodeling tulang, yang diperparah oleh faktor ekstrinsik dan intrinsik. Perubahan ini dapat berakibat pada rendahnya massa tulang. Selama pertumbuhan, skeleton mengalami penambahan ukuran melalui pertumbuhan linear dan dengan penambahan jaringan tulang baru pada permukaan luar korteks. Proses ini disebut pembentukan tulang (modeling), suatu proses yang menyebabkan tulang panjang beradaptasi dengan bentuk dan beban yang diberikan. Peningkatan produksi hormon reproduksi pada masa pubertas diperlukan untuk maturasi tulang, yang mencapai massa dan densitas maksimal pada masa dewasa awal. Sekitar masa pubertas, terjadi dismorfisme seksual pada ukuran skelet, walaupun densitas tulang tetap sama antara kedua jenis kelamin.8Antara usia 8 hingga 18 tahun kandungan mineral tulang menjadi lebih dari dua kali lipat, sedangkan volume densitas tulang sebenarnya atau volumetric Bone Mineral Density (vBMD) hampir tidak berubah. Massa tulang ini berakumulasi untuk menginisiasi peningkatan ukuran tulang (diameter) dan ketebalan korteks dengan penambahan periosteal (modeling) dan untuk mengurangi luas tulang pembentukan trabekula tulang dan penebalan. Sementara itu permukaan endosteal mengalami modeling dan remodeling untuk mencapai massa tulang, geometri, dan mikrostruktur tulang dewasa, pada usia 20 tahun. Pada akhirnya, puncak massa tulang adalah penentu utama kekuatan tulang dan kerapuhan semasa hidup. Peningkatan diameter dan massa tulang pada laki-laki, yang terjadi pada waktu yang hampir bersamaan dengan perempuan, tetapi berlangsung lebih lama menyebabkan 10-15% rata-rata massa yang lebih besar, yang menjelaskan lebih sedikitnya fraktur karena usia pada laki-laki dibanding wanita. Meskipun demikian, sebagai hasil kelanjutan remodeling tulang, kehilangan korteks dan trabekula tulang akan terjadi segera setelah massa tulang puncak tercapai pada kedua jenis kelamin, dan meningkat pada wanita setelah menopause dan penuaan pada pria. Faktor keturunan yang merupakan efek tambahan dari gen dan polimorfisme, menyebabkan 50-80% variasi massa dan struktur tulang pada masing-masing individu dan berkontribusi pada beberapa perbedaan fenotip antara tulang laki-laki dan perempuan. Ekpresi gen bergantung pada faktor eksternal dan internal, seperti kadar hormon, steroid gonad (pubertas) dan hormon pertumbuhan (Growth Hormone [GH]), nutrisi seperti masukan kalsium dan protein, aktivitas fisik, gaya hidup, dll. Sehingga, kelainan yang terjadi selama masa pertumbuhan yang dipengaruhi oleh salah satu faktor tersebut dapat memberikan efek buruk pada modeling dan remodeling tulang, memengaruhi pembentukan massa tulang dan distribusinya pada korteks atau kompartemen trabekula dan dapat menyebabkan kerapuhan tulang, tidak hanya selama massa pertumbuhan, tetapi juga pada dewasa muda.8E. KLASIFIKASI OSTEOPOROSIS
Terdapat beberapa jenis osteoporosis yang dijumpai di klinik, yaitu osteoporosis primer, osteoporosis sekunder, dan osteoporosis idiopatik.9
1. Osteoporosis primer Jenis ini menyusun 80% dari seluruh kasus osteoporosis, dan terutama terjadi pada tulang belakang, femur, dan pergelangan tangan. Ada dua bentuk osteoporosis primer yaitu osteoporosis tipe I dan tipe II. Keduanya memiliki karakteristik yang dapat dibedakan seperti dijelaskan pada tabel 2, berikut ini9 :Tabel 2. Karakteristik Osteoporosis Tipe I dan II
Tipe ITipe II
Umur (tahun)50-75>70
Perempuan:laki-laki6:12:1
Tipe kerusakan tulangTerutama trabekularTrabekular dan kortikal
Bone turnoverTinggi Rendah
Lokasi fraktur terbanyakVertebra, radius distalVertebra, kolum femoris
Fungsi paratiroidMenurun Meningkat
Efek estrogenTerutama skeletalTerutama ekstraskeletal
Etiologi utamaDefisiensi estrogenPenuaan, defisiensi estrogen
a. Osteoporosis tipe I (involusional)
Osteoporosis tipe I merupakan osteoporosis yang terjadi pada perempuan pascamenopause, disebabkan oleh defisiensi estrogen akibat menopause.
1) Peran estrogen pada tulang
Estrogen manusia dapat dibagi menjadi 3 kelompok yaitu estron (E1), 17-estradiol (E2), estriol (E3). Estrogen yang terutama dihasilkna oleh ovarium adalah estradiol. Estron juga dihasilkan oleh tubuh manusia tetapi berasal dari luar ovarium yaitu dari konversi androstenedion pada jaringan perifer. Estriol merupakan estrogen yang terutama didapatkan di dalam urin. Berasal dari hidroksilasi 16 estron dan estradiol.1 Saat ini telah ditemukan 2 macam reseptor estrogen (ER) yaitu reseptor estrogen- (ER) dan reseptor estrogen- (ER). Selain terdistribusi pada jaringan otak, ovarium, uterus, dan prostat, eseptor estrogen juga diekspresikan oleh berbagai sel tulang, termasuk osteoblas, osteosit, osteoklas, dan kondrosit. Ekspresi ER dan ER meningkat bersamaan dengan diferensiasi dan maturasi osteoblas dapat dilihat tabel 3 berikut ini1 :
Estrogen merupakan regulator pertumbuhan dan homeostasis tulang yang penting. Estrogen memiliki efek langsung dan tak langsung pada tulang. Efek tak langsung meliputi estrogen terhadap tulang berhubungan dengan homeostasis kalsium di usus, modulasi 1,25 (OH)2D, ekskresi Ca di ginjal dan sekresi hormon paratiroid (PTH).1
Terhadap sel-sel tulng, estrogen memiliki beberapa efek seperti tertera pada tabel 4 berikut ini. Efek-efek ini akan meningkatkan formasi tulang dan menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas.1
2) Patogenesis osteoporosis tipe I
Setelah menopause, maka resorpsi tulang akan meningkat, terutama pada decade awal setelah menopause, sehingga insiden fraktur, terutama fraktur vertebra dan radius distal meningkat. Penurunan densitas tulang terutama pada tulang trabekular, karena memiliki permukaan yang luas dan hal ini dapat dicegah dengan terapi sulih estrogen. Petanda resorpsi tulang dan formasi tulang, keduanya meningkat menunjukkan adanya peningkatan bone turnover. Estrogen juga berperan menurunkan produksi berbagai sitokin oleh bone marrow stroma cell dan sel-sel mononuklear, seperti IL-1, IL-6, dan TNF- yang berperan meningkatkan kerja osteoklas. Dengan demikian, penurunan kadar estrogen akibat menopause akan meningkatkan produksi berbagai sitokin tersebut sehingga aktivitas osteoklas meningkat. Selain itu, menopause juga menurunkan absorpsi kalsium di usus dan meningkatkan ekskresi kalsium di ginjal. Dan juga, menopause juga menurunkan sintesis berbagai protein yang membawa 1,25(OH)2D, sehingga pemberian estrogen akan meningkatkan konsentrasi 1,25(OH)2D di dalam plasma.1Untuk mengatasi keseimbangan negatif kalsium akibat menopause, maka kadar PTH akan meningkat pada wanita menopause, sehingga osteoporosis akan semakin berat. Pada menopause, kadang didapatkan peningkatan kadar kalsium serum dan hal ini disebabkan oleh menurunnya volume plasma, meningkatnya kadar albumin dan bikarbonat, sehingga meningkatkan kadar kalsium yang terikat albumin dan juga kadar kalsium dalam bentuk garam kompleks. Peningkatkan bikarbonat pada menopause terjadi akibat penurunan rangsang respirasi sehingga terjadi relatif asidosis respiratorik.1
b. Osteoporosis Tipe II (osteoporosis senilis)
Osteoporosis tipe II merupakan osteoporosis senilis yang terjadi pada laki-laki maupun perempuan di atas usia 75 tahun. Disebabkan oleh gangguan absorpsi kalsium di usus sehingga menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder yang menyebabkan timbulnya osteoporosis. Pada decade ke-8 dan ke-9 kehidupan, terjadi ketidakseimbangan remodeling tulang dimana resorpsi tulang meningkat, sedangkan formasi tulang tidak berubah atau menurun. Hal ini akan menyebabkan kehilangan massa tulang, perubahan mikroarsitektur tulang dan peningkatan risiko fraktur.1 Defisiensi kalsium dan vitamin D juga sering didapatkan pada orang tua. Hal ini disebabkan oleh asupan kalsium dan vitamin D yang kurang, anoreksia, malabsorpsi, dan paparan sinar matahari yang rendah. Akibat defisiensi kalsium, akan timbul hiperparatiroidisme sekunder yang persisten sehingga akan semakin meningkatkan resorpsi tulang dan kehilangan massa tulang. Faktor lain yang juga berperan dalam kehilangan massa tulang pada orang tua adalah faktor genetik dan lingkungan, seperti : merokok, alkohol, obat-obatan, imobilisasi lama. Dengan bertambahnya umur, remodeling endokortikal dan intrakortikal akan meningkat, sehingga kehilangan tulang terutama terjadi pada tulang kortikal dan meningkatkan risiko fraktur tulang kortikal misalnya pada femur proksimal. Pada laki-laki tua, peningkatan resorpsi endokortikal tulang panjang akan diikuti peningkatan formasi periosteal sehingga diameter tulang panjang akan meningkat dan menurunkan risiko fraktur pada laki-laki tua.1
2. Osteoporosis Sekunder
Jenis osteoporosis ini timbul akibat keadaan lain seperti akromegali, hiperparatiroidisme primer, hipertiroidisme, DM tipe I, akibat terapi kortikosteroid lama, dan keganasan seperti myeloma multipel lama. Penyabab osteoporosis sekunder dapat dilihat pada tabel 5 berikut ini :9
Tabel 5. Penyebab osteoporosis sekunder.11Glukokortikoid merupakan penyebab osteoporosis sekunder dan fraktur osteoporotik yang terbanyak. Glukokortikoid akan menyebabkan hipokalsemia, hiperparatiroidisme sekunder dan peningkatan kerja osteoklas. Selain itu glukokortikoid juga akan menekan produksi gonadotropin, sehingga produksi estrogen menurun dan akhirnya osteoklas juga akan meningkat kerjanya. Terhadap osteoblas, glukokortikoid akan menghambat kerjanya, sehingga formasi tulang menurun. Dengan adanya peningkatan resorpsi tulang oleh osteoblas, maka akan terjadi osteoporosis yang progresif. Berdasarkan meta-analisis didapatkan bahwa risiko fraktur panggul pada pengguna steroid meningkat 2,1-4,4 kali.8,103. Osteoporosis Idiopatik
Jenis osteoporosis yang tidak diketahui penyebabnya ini ditemukan pada usia kanak-kanak, remaja, perempuan pramenopause, dan laki-laki usia pertengahan. Jenis ini jauh lebih jarang dijumpai daripada jenis lainnya WHO telah membuat suatu klasifikasi praktis berdasarkan densitas mineral tulang (bone mineral density/BMD) seperti pada tabel 6, berikut : 9Tabel 6. Klasifikasi derajat densitas mineral (BMD) menurut WHO.9Deskripsi Keterangan
BMD normal
BMD rendah atau osteopenia
Osteoporosis
Osteoporosis beratBMD di bawah -1 SD rerata nilai BMD dewasa normal
BMD di antara -1 SD sampai -2,5 SD
BMD < -2,5 SD atau BMD < -2,5 SD + fraktur
F. DIAGNOSIS
Untuk menegakkan diagnosis osteoporosis, sebagaimana penyakit lain, perlu dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, laboratorium, dan radiologi.1. Anamnesis
Anamnesis memegang peranan penting pada evaluasi osteoporosis. Keluhan utama biasanya dapat langsung mengarah kepada diagnosis misalnya fraktur kolom femoris. Faktor lain yang harus ditanyakan juga adalah fraktur pada trauma minimal, imobilisasi lama, turunnya tinggi badan pada orang tua, kurangnya paparan sinar matahari, asupan kalsium, fosfor, vitamin D, latihan yang teratur yang bersifat weight-bearing. Obat-obatan yang diminum dalam jangka panjang juga harus diperhatikan, seperti kortikosteroid, hormon tiroid, antikonvulsan, heparin, antasid yang mengandung aluminium, sodium-fluorida dan bifosfonat etidronat. Perlu juga ditanyakan riwayat konsumsi alkohol dan merokok dan juga penyakit-penyakit lain seperti penyakit ginjal, saluran cerna, hati, endokrin, dan insufiesiensi pankreas. Riwayat haid, umur menarke dan menopause, penggunaan obat-obat kontrasepsi, dan riwayat keluarga dengan osteoporosis juga perlu diperhatikan .12. Pemeriksaan Fisik
Temuan penting pada pemeriksaan fisik pada pasien dengan osteoporosis dapat berupa kelanjutan fraktur lama (kifosis yang disebabkan fraktur veterbra terdahulu), fraktur baru, atau abnormalitas karena penyebab sekunder osteoporosis (tiromegali dengan tirotoksikosis). Pengukuran tinggi badan secara akurat, dapat membantu evaluasi pasien dengan risiko patah tulang. Kehilangan tinggi badan 4 cm atau lebih dibandingkan dengan tinggi badan maksimal atau kehilangan 2 cm atau lebih dibandingkan pengukuran sebelumnya dapat menunjukkan adanya fraktur vertebra. Pengukuran berat badan juga merupakan bagian evaluasi osteoporosis karena berat badan yang rendah (kurang dari 127 lbs), IMT rendah (20 atau kurang) dan penurunan berat badan 5% atau lebih berkaitan dengan peningkatan risiko fraktur. Kerapuhan tulang spinal, kifosis, atau berkurangnya jarak antara tulang rusuk bagian bawah dan pelvis dapat merupakan hasil dari satu atau lebih fraktur vertebra. Kelainan cara berjalan, postur, keseimbangan, kekuatan otot, atau adanya hipotensi postural atau menurunnya kesadaran dapat dikaitkan dengan risiko jatuh. Pasien harus diobservasi apakah terdapat gejala hipertiroidisme atau sindrom Cushing. 113. Pemeriksaan LaboratoriumPada pemeriksaan laboratorium, tes rutin yang dilakukan adalah pengukuran kalsium serum dan kadar kreatinin, fungsi hati, pengukuran kadar tirotropin, dan hitung darah lengkap. Jika diindikasikan secara klinis, pemeriksaan elektroforesis protein serum, dan tes protein Bence Jones urin, kortisol dan kalsium dalam urin 24 jam, dan antibodi HIV dapat dilakukan. Hipogonadisme sulit di deteksi berdasarkan riwayat pasien dan pemeriksaan fisik saja, maka pengukuran kadar testosteron direkomendasikan pada semua pria dengan osteoporosis. Kadar serum 25-hidroksivitamin D juga dapat diukur. Kadar dibawah 30 ng/ml (75 nmol/L) harus di berikan pengobatan.134. Pemeriksaan Radiologi
X-ray digunakan untuk mendiagnosis semua tipe fraktur dan dapat menentukan penyebab sekunder osteoporosis. Pseudofraktur (zona Loosers) yang memberikan gambaran radiolusen tegak lurus pada korteks tulang dapat dilihat pada pasien dengan osteomalasia. Hal ini menunjukkan fraktur yang disebabkan oleh stress fisik yang mengalami penyembuhan dengan mineralisasi osteoid yang buruk. Gambaran radiolusen pungtata, dapat terlihat pada X-ray tulang pasien dengan mastositosis sistemik. Hiperparatiroidisme primer dapat menyebabkan kista tulang, resorpsi tulang subperiosteal, brown tumor, dan demineralisasi tulang kranial. Magnetic Resonance Imaging (MRI), Computed Tomography (CT) scan, atau nuclear imaging dapat digunakan untuk mendeteksi fraktur karena stress fisik yang tidak dapat dilihat dengan X-ray. MRI pada tulang spinal sering digunakan untuk vertebroplasti atau kipoplasti untuk menentukan umur fraktur, kemungkinan fraktur terjadi oleh sebab selain osteoporosis dan apakah terdapat retropulsi pada fragmen tulang yang kemudian memengaruhi fungsi neuron.125. Pemeriksaan Densitas TulangBanyak istilah yang digunakan untuk mendeskripsikan junmlah dan densitas sebuah tulang. Massa tulang menunjukkan jumlah tulang pada skelet atau pada suatu lokasi. Densitas mineral tulang atau BMD didefinisikan sebagai konsentrasi rata-rata mineral per unit area (untuk single-energy Xray absorpsiometri [SXA] dan dual energy x-ray absorpsiometry), yang juga menunjukkan ke BMD suatu area. BMD yang dilakukan dalam 2 dimensi dipengaruhi oleh ukuran potongan tulang; apabila sebuah tulang berukuran besar dan kecil memiliki densitas mineral yang sama, tulang yang berukuran lebih besar akan terlihat memiliki BMD yang lebih tinggi. Densitometri dilaporkan dengan skor T dan Z yang keduanya bergantung pada standar deviasi pengukuran. Standar deviasi mewakili variabilitas normal pada pengukuran pada populasi muda normal. Skor Z bernilai 0 menandakan pasien memiliki nilai rata-rata pada umurnya. Skor Z -2,0 menandakan pasien memiliki nilai BMD yang rendah pada daerah tersebut. Sedangkan skor T adalah angka standar deviasi dibawah rata-rata BMD pada dewasa muda (25-45 tahun). Skor T 0 menunjukkan bahwa pasien memiliki BMD yang berada pada rata-rata dewasa muda, Skor T -2,5 menunjukkan bahwa pasien memiliki BMD yang dibawah standar deviasi pada daerah itu .14Klasifikasi diagnosis osteoporosis berdasarkan densitas massa tulang menurut WHO study group 1994 adalah seprti tabel 7 berikut ini :1Tabel 7. Klasifikasi Diagnosis Osteoporosis
KlasifikasiSkor T
Normal-1 atau lebih besar
OsteopeniaAntara -1 dan -2,5
Osteoporosis-2,5 atau kurang
Osteoporosis berat-2,5 atau kurang dan fraktur fragilitas
Indikasi pengukuran densitas mineral tulang menurut National Osteoporosis Foundation :1) Wanita berumur 65 tahun atau lebih dan pria berumur 70 tahun atau lebih, tanpa melihat faktor risiko.
2) Wanita pascamenopause yang berusia lebih muda dan pria berumur 50-69 tahun yang memiliki faktor risiko.
3) Wanita pada transisi menopause jika terdapat faktor risiko spesifik yang berkaitan dengan peningkatan risiko fraktur seperti berat badan rendah, fraktur akibat trauma atau pengobatan risiko tinggi.
4) Orang dewasa yang mengalami fraktur setelah usia 50 tahun.
5) Orang dewasa dengan kondisi tertentu (contoh: arthritis rheumatoid), atau dalam pengobatan (contoh: glukokortikoid dengan dosis harian 5 mg prednison atau yang setara lebih dari 3 bulan) yang berkaitan dengan rendahnya massa tulang atau kehilangan massa tulang.
6) Orang yang dipertimbangkan untuk melakukan terapi farmakologi untuk osteoporosis.
7) Orang yang telah diterapi untuk osteoporosis, untuk memantau hasil terapi.
8) Orang yang tidak menerima terapi osteoporosis tetapi dibuktikan mengalami kehilangan massa tulang sehingga harus diterapi.
9) Wanita pascamenopause yang mengalami penurunan kadar estrogen.
G. PENATALAKSANAAN OSTEOPOROSISSecara teoritis osteoporosis dapat diobati dengan cara menghambat kerja osteoklas dan atau meningkatkan kerja osteoblas. Akan tetapi saat ini obat-obat yang beredar pada umumnya bersifat anti resorpsi. Yang termasuk obat antiresorpsi misalnya: estrogen, kalsitonin, bisfosfonat. Sedangkan Kalsium dan Vitamin D tidak mempunyai efek antiresorpsi maupun stimulator tulang, tetapi diperlukan untuk optimalisasi meneralisasi osteoid setelah proses pembentukan tulang oleh sel osteoblas.1A. Non farmakologi
1. Edukasi dan pencegahan
Anjurkan penderita untuk melakukan aktivitas fisik yang teratur untuk memelihara kekuatan, kelenturan dan koordinasi sistem neuromuskular serta kebugaran, sehingga dapat mencegah resiko terjatuh. Berbagai latihan yang dapat dilakukan meliputi berjalan 30-60 menit/ hari, bersepeda maupun berenang.
Jaga asupan kalsium 1000-1500 mg/ hari, baik melalui makanan sehari-hari maupun suplementasi
Hindari merokok dan minum alkohol
Diagnosis dini dan terapi yang tepat terhadap defisiensi testosteron pada laki-laki pada menopause awal pada wanita.
Kenali berbagai penyakit dan obat-obatan yang dapat menimbulkan osteoporosis
Hindari mengangkat barang-barang berat pada penderita yang sudah pasti osteoporosis
Hindari berbagai hal yang dapat menyebabkan penderita jatuh seperti lantai yang licin, obat-obat sedatif dan obat anti hipertensi yang dapat menyebabkan hipotensi ortostatik.
Hindari defisiensi vitamin D, terutama pada orang-orang yang kurang terpajan sinar matahari atau pada penderita dengan fotosensitifitas misalnya SLE. Bila di duga ada defisiensi vitamin D, maka kadar 25(OH)D serum harus diperiksa. Bila 25(OH)D serum menurun maka suplementasi vitamin D 400 IU/hari atau 800 IU/ hari pada orang tua harus diberikan. Pada penderita yang gagal ginjal, suplementasi 1,25(OH)D harus dipertimbangkan.
Hindari peningkatan ekskresi kalsium lewat ginjal dengan membatasi natrium sampai 3 gram/hari untuk meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal. Bila ekskresi kalsium urin >300 mg/hari berikan diuretik tiazid dosis rendah (HCT 25mg/hari).
Pada penderita yang memerlukan glukokortikoid dosis tinggi dan jangka panjang, usahakan pemberian glukokortikoid pada dosis serendah mungkin dan sesingkat mungkin.12. Latihan dan program rehabilitasi
Pada penderita yang belum mengalami osteoporosis maka sifat latihan adalah pembebanan terhadap tulang, sedangkan pada penderita osteoporosis, maka latihan dimulai dengan latihan tanpa beban, kemudian ditingkatkan secara bertahap sehingga mencapai latihan beban yang adekuat. Jenis olahraga yang baik adalah dengan pembebanan dan ditambah latihan kekuatan otot yang disesuaikan dengan usia dan keadaan individu masing-masing.
Selain latihan, bila dibutuhkan maka dapat diberikan alat bantu (ortosis), misalnya korset lumbal untuk penderita yang mengalami fraktur korpus vetebra, tongkat atau alat bantu berjalan lainnya, terutama pada orang tua yang terganggu keseimbangannya. Hal lain yang juga harus diperhatikan adalah mencegah resiko terjatuh, misalnya menghindari lantai atau alas kaki yang licin, pemakaian tongkat atau rel pegangan tangan, terutama dikamar mandi atau kakus, perbaikan penglihatan, misalnya memperbaiki penerangan, menggunakan kaca mata dan lain sebagainya. Pada umumnya fraktur pada penderita osteoporosis disebabkan oleh terjatuh dan resiko terjatuh yang paling sering justru terjaid di dalam rumah, oleh sebab itu tindakan pencegahan harus diperhatikan dengan baik, dan keluarga juga harus dilibatkan dengan tindakan pencegahan ini.1B. Terapi Farmakologi
Obat yang digunakan dalam terapi osteoporosis, yaitu :
1. Estrogen
Proses resorpsi oleh osteoklas dan formasi oleh osteoblas dipengaruhi oleh banyak faktor seperti faktor humeral (sitokin, prostaglandin, faktor pertumbuhan dll) dan faktor sistemik (kalsitonin, estrogen, kortikosteroid, tiroksin dll)sitokin yang meningkatkan kerja osteoklas adalah granulocyte-macrophage colony stimulating faktors (GM-CSF), macrophage colony-stimulating factors (M-CSF), tumour necrosis factor (TNF ), interleukin-1 (IL 1), interleukin 6 (IL 6). Sedangkan faktor lokal yang meningkatkan kerja osteoblas adalah IL 4 dan transforming growth factor (TGF ).1Reseptor estrogen ditemukan baik pada osteoblas normal maupun pada osteoblast-like osteosarcoma cell. Reseptor pada sel-sel tersebut relatif dalam konsentrasi yang rendah bila dibandingkan dengan reseptor pada sel target estrogen yang lain. Faktor lokal seperti prostaglandin, terutama PGE 2 yang pada kadar rendah akan merangsang formasi tulang sedangkan pada kadar tinggi akan merangsang reabsorpsi tulang pada osteoblas.1 Estrogen yang beredar di dalam tubuh sebagian besar akan terikat dengan sex hormon binding globulin (SHBG) dan albumin, hanya sebagian kecil yang tidak terikat, tapi justru fraksi ini yang aktif. Estrogen akan di eksresikan melalui saluran empedu, kemudian di reabsorpsi kembali di usus halus (sirkulasi enterohepatik). Pada fase ini estrogen akan dimetabolisme menjadi bentuk yang tidak aktif dan dieskresikan melalui ginjal. Merokok ternyata dapat menurukan aktifitas ekstrogen secara bermakna. Efek samping estrogen meliputi nyeri payudara (mastalgia), retensi cairan, peningkatan berat badan, tromboembolisme dan pada pemakaian jangka panajang dapat meningkatkan resiko kanker payudara.1Kontraindikasi absolut penggunaan estrogen adalah kanker paudara, kanker endometrium, hiperplasia endometrium, kehamilan, perdarahan uterus disfungsional, hipertensi yang sulit di kontrol, penyakit tromboembolik, karsinoma ovarium dan penyakit hati yang berat, sedangkan kontraindikasi yang relatif termasuk infark miokard, stroke, hiperlipidemia familial, riwayat kanker payudara dalam keluarga, obesitas, perokok, endometriosis, melanoma malignum, migrain berat, diabetes melitus yang tidak terkontrol dan penyakit ginjal.12. Hormon paratiroid (PTH)PTH berfungsi untuk mempertahankan kadar kalsium di dalam cairan ekstraseluler dengan cara merangsang sintesis 1,25 (OH)2D di ginjal, sehingga absorpsi kalsium di usus meningkat. Selain itu juga menrangsang formasi tulang. Kombinasi PTH dosis rendah (25-40) dengan antiresorptif lain (HRT, bisfosfonat dan kalsitonin) ternyata memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan pemberian antiresorpsi saja. Selain itu kombinasi ini juga akan menghindari kehilangan massa tulang kortikal yang berlebihan akibat terapi PTH. Penelitian terhadap penggunaan PTH untuk terapi osteoporosis, berkembang sangat lambat sejak 20 tahun yang lalu, hal ini disebabkan oleh :
a. Kesulitan memproduksi fragmen aktif PTH ang murni dalam jumlah yang cukup
b. Efek yang tidak baik terhadap tulang kortikal
c. Pemberian harus diberikan secara parenteral setiap harid. Tingginya ikatan PTH dengan protein di dalam tubuh manusia, sehingga akan mengurangi efek terapeutiknya
e. Harga yang mahal dibandingkan obat yang lain.13. Strontium ranelat
Strontium ranelat merupakan obat osteoporosis dan memiliki efek ganda, yaitu meningkatkan kerja osteoblas dan menghambat kerja osteoklas. Akibatnya tulang endosteal terbentuk dan volume trabelar meningkat. Mekanisme kerja strontium belum jelas benar, di duga efeknya berhubungan dengan perangsangan calsium sensing recweptor (CaSR) pada permukaan sel-sel tulang. Dosis strontium ranelat adalah 2 gram/hari yang dilarutkan di dalam airdan diberikan pada malam hari sebelum tidur atau 2 jam sebelum makan dan 2 jam setelah makan. Efek samping strontium ranelat adalah dispepsia.14. Vitamin D
Vitamin D merupakan vitamin larut lemak yang diperoleh dari sumber alami (minyak hati ikan) atau dari konversi provitamin D (7-dehidrokolesterol dan ergosterol). Pada manusia, suplai alami vitamin D tergantung pada sinar ultraviolet untuk konversi 7-dehidrokolesterol menjadi vitamin D3 atau ergosterol menjadi vitamin D2. Setelah pemaparan terhadap sinar uv , vitamin D3 kemudian diubah menjadi bentuk aktif vitamin D (Kalsitriol) oleh hati dan ginjal. Vitamin D dihidroksilasi oleh enzim mikrosomal hati menjadi 25-hidroksi-vitamin D3 (25-[OH]- D3 atau kalsifediol). Kalsifediol dihidroksilasi terutama di ginjal menjadi 1,25-dihidroksi-vitamin D (1,25-[OH]2-D3 atau kalsitriol) dan 24,25-dihidroksikolekalsiferol. Kalsitriol dipercaya merupakanbentuk vitamin D3 yang paling aktif dalam menstimulasi transport kalsium usus dan fosfat. Dosis kalsitriol untuk pengobatan osteoporosis adalah 0,25ug, 1-2 kali perhari. Vitamin D diindikasikan pada orang-orang tua yang tinggal di panti werda yang kurang terpapar sinar matahari. Vitamin D dikontraindikasikan dengan hiperkalsemia, bukti adanya toksistas vitamin D, sindrom malabsorpsi, hipervitaminosis D, sensitivitas abnormal terhadap efek vitamin D, penurunan fungsi ginjal. Efek samping yang terjadi ketika mengkonsumsi vitamin D ini yaitu sakit kepala, mual, muntah, mulut kering dan konstipasi.15. Bisfosfonat
Bisfosfonat merupakan obat yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis. Bisfosfonat dapat mengurangi resorpsi tulang oleh sel osteoklas dengan cara berikatan dengan permukaan tulang dan menghambat kerja osteoklas dengan cara mengurangi produksi proton dan enzim lisosomal di bawah osteoklas. Pemberian bisfosfonat secara oral akan diabsorpsi di usus halus dan absorpsinya sangat buruk (kurang dari 55 dari dosis yang diminum). Absorpsi juga akan terhambat bila diberikan bersama-sama dengan kalsium, kation divalen lainnya, dan berbagai minuman lain kecuali air. Idealnya diminum pada pagi hari dalam keadaan perut kosong. Setelah itu penderita tidak diperkenankan makan apapun minimal selama 30 menit, dan selama itu penderita harus dalam posisi tegak, tidak boleh berbaring. Setelah berikatan dengan tulang dan beraksi terhadap osteoklas, bisfosfonat akan tetap berada di dalam tulang selama berbulan-bulan bahkan bertahuntahun, tetapi tidak aktif lagi. Bisfosfonat yang tidak melekat pada tulang, tidak akan mengalami metabolisme di dalam tubuh dan akan diekresikan dalam bentuk utuh melalui ginjal, sehingga harus hati-hati pemberiannya pada penderita gagal ginjal.1Generasi Bisfosfonat adalah sebagai berikut:
Generasi I:- Etidrona (400mg/hari)
- Klodronat (400 mg/hari)
Generasi II: - Pamidronat (60-90 mg/kali selama 4-6
jam drip intra vena
- Alendronat (10 mg/hari)
Generasi III: - Risedronat (30mg/hari)
- Zoledronat (5 mg setahun sekali) 6. Teriparatide Terapi anabolik ini hanya untuk terapi menjaga dan memelihara bentuk tulang. Teriparatide merupakan produk rekombinan yang mewakili 34 asam amino pertama dalam PTH manusia. Teriparatide meningkatkan formasi tulang, perubahan bentuk tulang dan jumlah osteoblast beserta aktivitasnya sehingga massa tulang akan meningkat. Teriparatide disarankan oleh FDA kepada wanita postmenopouse dan laki-laki yang memiliki resiko tinggi terjadi fraktur. Efikasi dari teriparatide ini dapat meningkatkan BMD. PTH analog sangat penting dalam pengelolaan pasien osteoporosis yang memiliki risiko tinggi patah tulang karena PTH merangsang pembentukan tulang baru. Kontraindikasi teriparatide ini yaitu pada pasien hiperkalsemia, penyakit metabolik tulang lainnya dan kanker otot. Dosis yang direkomendasikan untuk osteoporosis adalah 20 ug/hari.157. Raloksifen
Raloksifen merupakan anti estrogen yang mempunyai efek seperti estrogen di tulang dan lipid, tetapi tidak menyebabkan perangsangan endometrium dan payudara. Golongan preparat ini disebut juga selektif estrogen reseptor modulator (SERM). Obat ini dibuat untuk pengobatan osteoporosis dan FDA juga telah menyetujui penggunaannya untuk pencegahan osteoporosis. Aksi raloksifen diperantai oleh ikaran raloksifen pada reseptor estrogen, tetapi mengakibatkan ekspresi gen yang di atur estrogen yang berbeda pada jaringan yang berbeda. Dosis yang direkomendasikan untuk pencegahan osteoporosis adalah 60 mg/hari. Pemberian raloksifen peroral akan di reabsorpsi dengan baik dan akan dimetabolisme di hari. Raloksifen akan menyebabkan kecacatan pada janin, sehingga tidak boleh diberikan pada wanita yang hamil atau berencana untuk hamil.18. Kalsitonin
Kalsitonin (CT) adalah suatu peptide yang terdiri dari 32 asam amino, yang dihasilkan oleh sel C kelenjar tiroid dan berfungsi menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas. Aksi biologik ini digunakan dalam klinik untuk mengatasi peningkatan resorpsi tulang, misalnya pada penderita osteoporosis, penyakit paget dan hiperkalsemia akibat keganasan. Sekresi CT, secara akut diatur oleh kadar kalsium didalam darah dan secara kronik dipengaruhi oleh umur dan jenis kelamin. Kadar CT pada bayi, akan tinggi, sedangkan pada orang tua rendah kadarnya. Pada wanita, kadar CT ternyata juga lebih rendah daripada laki-laki.1Efek biologik utama kalsitonin adalah sebagai penghambat osteoklas. Dalam beberapa menit setelah aktifitas resorpsi tulang terhenti. Selain itu, kalsitonin juga mempunyai efek menghambat osteosit dan merangsang osteoblas, tetapi efek ini masih kontroversial. Efek lain yang penting adalah analgesic yang kuat. Banyak hipoteis yang menerangkan mekanisme efek analgesic kalsitonin, misalnya meningkatkan endorfin, penghambat sintesis PGE2, merupakan fluks kalsium pada membrane neuronal, terutama diotak memperngaruhi sstem katekolaminergik, efek anti depresan maupun efek lokal sendiri. Kalsitonin juga akan meningkatkan ekskresi kalsium dan fosfat di ginjal, sehingga akan menimbulkan hipokasemia dan hipofosfatmia. Efek lain adalah efek anti inflamsi, merangsang penyembuhan luk dan fraktur, dan mengganggu toleransi gula.1Kalsitonin merupakan obat yang telah di rekomendasikan oleh FDA untuk pengobatan penyakit-penyakit yang mengkatkan resorpsi tulang dan hiperkalsmia yang diakibatkannya, seperti penyakit pagt, osteoporosis dan hiperkalsemia pada keganasan. Pemberiannya secara intranasal, akan mempermudah penggunaan daripada preparat injeksi yang pertama kali di produksi. Dan dianjurkan untuk pemberian intranasal adalah 200 U perhari. Kadar puncak didalam plasma akan terapai dalam waktu 20-30 menit dan akan dimetaolisme dengan cepat di ginjal. Pada sekitar separuh pasien mendapatkan kalsitonin lebih dari 6 bulan, ternyata terbentuk antibiotik yang akan mengurangi efektifitas kalsitonin.19. Kalsium
Kalsium berfungsi sebagai integritas sistem saraf dan otot, untuk kontraktilitas jantung normal dan koagulasi darah. Kalsium berfungsi sebagai kofaktor enzim dan mempengaruhi aktivitas sekresi kelenjar endokrin dan eksokrin. Absorpsi kalsium dari saluran pencernaan dengan difusi pasif dan transpor aktif. Kalsium harus dalam bentuk larut dan terionisasi agar bisa diabsorpsi. Vitamin D diperlukan untuk absorpsi lasium dan meningkatkan mekanisme absorpsi. Absorpsi meningkat dengan adanya makanan. Ketersediaan oral pada orang dewasa berkisar dari 25% - 35% jika diberikan dengan sarapan standar. Absorpsi dari susu sekitar 29% dalam kondisi yang sama. Kalsium secara cepat didistribusikan ke jaringan skelet. Kalsium menembus plasenta dan mencapai kosentrasi yang lebih tinggi pada darah fetus dibanding darah ibu. Kalsium juga didistribusikan dalam produk susu. Kalsium dieksresikan melalui feses, urin dan keringat.1Asupan kalsium pada penduduk Asia pada umumnya lebih rendah dari kebutuhan kalsium yang direkomendasikan oleh institute of medicine, national academy of science yaitu sebesar 1200 mg. Kalsium sebagai monoterapi ternyata tidak cukup untuk mencegah fraktur pada penderita osteoporosis. Preparat kalsium yang terbaik adalah kalsium karbonat karena mengandung kalsium elemen 400ug/gram, disusul kalsium fosfat yang mengandung kalsium elemen 230 ug/gram kalsium sitrat yang mengandung kalsium elemen 211ug/gram, kalsium laktat yang mengandung kalsium elemen 130ug/gram dan kalsium glukonat yang mengandung kalsium elemen 90ug/gram. Kalsium dikontraindikasikan pada pasien dengan hiperkalsemia dan fibrilasi ventrikuler. Efek samping yang terjadi ketika mengkonsumsi kalsium yaitu gangguan gastrointestinal ringan, bradikardia, aritmia, dan iritasi pada injeksi intravena.1BAB IIIPENELITIANPENGARUH SUPLEMEN KALSIUM TERHADAP PENCEGAHAN FRAKTURDalam jurnal ini akan diulas suatu permasalahan yaitu : Seorang wanita sehat 62 tahun datang untuk pemeriksaan rutin. Dia tak punya riwayat fraktur, namun dia khawatir akan osteoporosis karena ibunya pernah mengalami fraktur panggul pada usia 72 tahun. Dia berolahraga secara rutin dan minum obat bebas Kalsium Karbonat dengan dosis 1000 mg 3 kali sehari sejak ia menopause pada usia 54 tahun. Regimen ini menyediakan 1200 mg kalsium per hari. Dia makan makanan yang sehat dengan sajian buah dan sayur dan mengkonsumsi 8-oz = 224 gram yogurt rendah lemak dan segelas susu rendah lemak hampir setiap hari. Sekarang ini ia mendengar bahwa suplemen kalsium dapat meningkatkan risiko terkena penyakit kardiovaskular dan menginginkan pendapat Anda apakah sebaiknya Ia menggunakannya atau tidak. Apa yang Anda sarankan?3KEBUTUHAN KALSIUM
Lebih dari 98% kalsium pada tubuh manusia terkandung di dalam tulang. Tulang sebagai tempat penyimpanan kalsium, dimana kalsium dapat disimpan dan dikeluarkan untuk digunakan jika dibutuhkan. Kalsium setidaknya memiliki dua fungsi fisiologis pada orang dewasa, yaitu sebagai pembawa pesan intraselular dan sebagai komponen hydroxyapatite, dimana terdapat dalam jumlah banyak pada matriks organik tulang dan memberikan kekuatan dan juga berpengaruh pada rigiditas tulang. Oleh karena itu, kalsium diekskresikan melalui urin, keringat dan tinja. Kekurangan asupan kalsium dalam jangka waktu lama dapat memengaruhi proses fisiologis yang penting. Berdasarkan penelitian, keseimbangan kalsium pada orang berusia kurang dari 50 tahun dan percepatan kehilangan massa tulang yang terjadi karena menopause dan proses penuaan, Institute of Medicine (IOM) telah menerbitkan pedoman mengenai asupan kalsium harian berdasarkan jenis kelamin, pada Tabel 8 berikut ini :3
Rekomendasi Asupan Sehari-hari Elemen Kalsium pada Orang Sehat
Jenis Kelamin dan UsiaKecukupan Giziyang Dianjurkan (mg/hari)Tingkat Asupan Tinggi(mg/hari)
Wanita
19-50 th *10002500
> 50 th12002000
Pria
19-50 th10002500
50-70 th10002500
>70 th12002000
Tabel 8. Tabel Rekomendasi Asupan Sehari-hari Elemen Kalsium pada Orang Sehat.Anjuran asupan kalsium dan kandungan kalsium pada berbagai macam makanan dan suplemen terukur dalam miligram elemen kalsium. Perbedaan formulasi suplemen tersedia dalam jumlah elemen kalsium yang berbeda-beda. Anjuran asupan harian berdasarkan kebutuhan pada populasi orang sehat. Anjuran tingkat asupan tinggi berdasarkan terutama pada risiko batu ginjal dalam penggunaan suplemen kalsium pada wanita postmenopause. Penyerapan kalsium meningkat pada wanita hamil dan menyusui, namun anjuran asupan kalsium pada wanita hamil dan menyusui tidak berbeda dengan wanita lain dengan usia yang sama.3Berdasarkan survei pada populasi orang dewasa di Amerika Serikat, asupan harian elemen kalsium bervariasi tergantung kelompok usianya, namun rata-rata 900-1200 mg pada pria dan 750-850 mg pada wanita; asupan terendah terlihat di antara pria dan wanita berusia lebih dari 70 tahun. Lebih dari 70% asupan kalsium berasal dari produk harian. Untuk memperkirakan jumlah asupan kalsium harian seseorang, dokter peneliti dapat menganggap kebanyakan orang mengkonsumsi sekitar 300 mg kalsium per hari melalui sumber yang bukan berasal dari susu (contoh sayur-sayuran dan gandum) dan kemudian memperkirakan total jumlah asupan harian dengan menambahkan jumlah asupan susu yang diminum. Dalam cross sectional survey ini, menunjukkan bahwa 43% orang dewasa di Amerika Serikat (hampir 70% diantaranya adalah wanita postmenopause) biasanya mengkonsumsi suplemen kalsium. Walaupun penggunaan suplemen kalsium terbilang sering, masih banyak orang dewasa di Amerika Serikat, khususnya wanita postmenopause, tidak mengkonsumsi anjuran elemen kalsium 1000-1200 mg per hari, dan beberapa diantaranya mengkonsumsi lebih dari anjuran tingkat asupan tinggi yaitu 2000-2500 mg per hari.3POIN KUNCI KLINIS
Hal-hal yang penting dalam penggunaan suplemen kalsium pada pencegahan fraktur, adalah sebagai berikut :3 Asupan kalsium yang direkomendasikan pada wanita berusia 19-50 tahun dan pria berusia 19-70 tahun adalah 1000 mg; wanita berusia lebih dari 50 tahun dan pria berusia lebih dari 70 tahun membutuhkan 1200mg per hari. Asupan kalsium di atas 2500 mg per hari (2000 mg per hari pada orang berusia lebih dari 50 tahun) sebaiknya dihindari. Asupan kalsium yang adekuat penting untuk kesehatan tulang pada semua usia. Asupan kalsium yang tidak adekuat sering pada dewasa, umumnya pada pria dan wanita berusia di atas 70 tahun, akan berisiko meningkatnya kehilangan massa tulang dan terjadinya fraktur. Mengkonsumsi makanan dan minuman kaya kalsium baik untuk memenuhi asupan kalsium yang adekuat. Bukti untuk merekomendasikan suplemen kalsium secara rutin pada orang dewasa masih kurang, namun suplemen sebaiknya dipertimbangkan jika asupan sehari-harinya tidak adekuat. Suplemen kalsium biasanya memiliki beberapa efek samping, berupa konstipasi dan kembung (sering terjadi) dan batu ginjal (jarang terjadi). Penelitian terbaru menyebutkan bahwa ada peningkatan risiko kardiovaskular akibat penggunaan suplemen kalsium, namun sifatnya subyektif.3 Dibawah ini merupakan tabel 9 yang menggambarkan beberapa produk makanan yang mengandung kalsium per takaran sajian menunya, yaitu sebagai berikut :3Sumber Makanan Kalsium Terabsopsi Baik
Tipe MakananUkuran per sajianElemen Kalsium per Sajian(mg)Kalori per Sajian(kkal)
Makanan sehari-hari
Yogurt rendah lemak8 oz = 224 gram448154
Yogurt rendah lemak dengan buah8 oz = 224 gram384238
Mozarella, Susu skim1,5 oz = 42 gram333138
Keju Cheddar1,5 oz = 42 gram307171
Susu rendah lemak 2%1 cangkir293122
Keju cottage rendah lemak1 mangkuk206194
Sayur dan Buah
Jus Jeruk diperkaya kalsium6 oz = 168 gram26188
Kubis mentah1 mangkuk10033
Sawi hijau mentah1 mangkuk749
Brokoli mentah1 mangkuk4331
Ikan kaleng
Sarden3 oz = 84 gram325177
Salmon pink3 oz = 84 gram183110
Gandum
Sereal siap makan1 mangkuk100-1333100-160
Sereal yang dimasak1 mangkuk187159
Roti putih atau roti gandum1 potong30-7369-74
Tabel 9. Produk makanan yang mengandung kalsium per takaran sajian menunya.KONSUMSI KALSIUM VERSUS SUPLEMEN KALSIUMSecara umum, makanan dan minuman kaya kalsium, terutama produk susu, adalah sumber kalsium yang paling banyak dikonsumsi karena mudah mendapatkannya, kecuali pada penderita intoleransi laktosa yang memang tidak minum susu. Beberapa bukti mengatakan bahwa asupan kalsium yang diperoleh dari beberapa makanan seperti brokoli dan kubis terbukti lebih banyak kandungan kasliumnya daripada suplemen kalsium. Meskipun data yang melibatkan hasil klinis (subyek dengan fraktur) kurang, studi fisiologis mengatakan tidak ada perbedaan material dalam reaksi metabolik dari asupan kalsium sehari-hari jika dibandingkan dengan kalsium yang diperoleh dari suplemen. Oleh karena itu, keputusan mengenai apakah pemakaian suplemen kalsium dibutuhkan atau tidak tergantung adekuatnya asupan kalsium dan keseimbangan antara manfaat potensial dan dengan mempertimbangkan bahaya penggunaan suplemen kalsium dalam jangka waktu lama.3
Suplemen kalsium tersedia secara bebas; pada label umumnya tercantum total miligram dari garam kalsium dan miligram dari elemen kalsium tiap tabletnya. Penentuan dosis dibutuhkan untuk menentukan kebutuhan kalsium harian berdasarkan jumlah elemen kalsium. Umumnya digunakan sediaan kalsium karbonat yang dimurnikan, kalsium sitrat, dan tingkat yang lebih rendah, kalsium laktat dan kalsium glukonat. Masing-masing sediaan ini berbeda dalam jumlah sediaan elemen kalsium di dalamya. Kalsium karbonat memberikan kandungan elemen kalsium yang relatif tinggi (40%), murah dan mudah didapatkan. Sebagai perbandingan dengan suplemen kalsium lainnya, kalsium karbonat sering menyebabkan konstipasi dan kembung, oleh karena itu, sebaiknya dikonsumsi bersama makanan, sebab asam lambung dibutuhkan untuk absorpsi yang cukup. Sebagai perbandingan kalsium karbonat, sebagai contoh kalsium sitrat mengandung elemen kalsium yang lebih sedikit (21%), namun kalsium sitrat ini menjadi alternatif pada pasien dengan gangguan pencernaan, karena dapat dikonsumsi dengan atau tidak bersama dengan makanan, karena absorpsinya tidak bergantung pada keasaman lambung. Jika dibutuhkan konsumsi harian suplemen elemen kalsium lebih dari 500 mg, pembagian dosis direkomendasikan untuk meningkatkan absorpsi dan mengurangi efek samping pencernaan.3Dalam tabel 10 berikut ini akan ditunjukkan perbandingan kandungan elemen kalsium pada berbagai jenis suplemen kalsium, yaitu sebagai berikut :3FormulaDosisKandungan kalsium (%)Keterangan
Kalsium karbonat1 -2 tablet 500 mg diminum 2-3 kali sehari bersama dengan makanan 40 Termasuk mahal dan merupakan suplemen yang paling sering digunakan, Dikonsumsi bersama makanan, keasaman lambung akan meningkatkan absorpsi,
Dapat menyebabkan konstipasi
Kalsium sitrat1 - 2 tablet 950 - 1000 mg diminum 2-3 kali sehari 21 Absorpsi kurang dipengaruhi oleh keasaman lambung, sehingga tidak perlu dikonsumsi bersama dengan makanan, Dapat digunakan bersama dengan obat yang menekan keasaman lambung dalam konsumsi jangka panjang
Kalsium glukonat500, 648, atau 972mg 9 Jarang digunakan untuk pencegahan fraktur
Kalsium laktat300mg atau 325mg 13 Jarang digunakan untuk pencegahan fraktur
Bone meat, cangkang kerang, dolomiteBervariasi 30 Terutama mengandung kalsium karbonat , namun dapat pula mengandung detectable lead
Sebaiknya dihindari pada saat kehamilan
Tabel 10. Tabel perbandingan kandungan elemen kalsium pada berbagai jenis suplemen kalsium.MANFAAT ASUPAN KALSIUM
Pada penderita perimenopause dan osteoporosis sebenarnya dapat meningkatkan resiko terjadinya fraktur, jika terjadi ketidakseimbangan antara resorpsi dan pembentukan tulang. Hilangnya massa tulang akibat perimenopause terutama akibat hilangnya hormone estrogen, sedangkan osteoporosis pada pria dan wanita dipengaruhi oleh faktor genetik, hormonal, dan faktor lainnya. Studi observasional menunjukkan bahwa kehilangan massa tulang dan meningkatnya risiko fraktur terjadi saat asupan kalsium < 700-800 mg/hari. Sebaliknya, efek asupan kalsium tambahan pada orang yang tidak memiliki defisiensi kalsium kurang jelas.3
Telah banyak studi yang menilai manfaat suplemen kalsium sebagai antifraktur, tetapi sebagian besar, seperti Womans Health Initiative (WHI) Calsium or Vitamin D Supplementation Trial, menggunakan vitamin D sebagai bagian dari intervensi, tetapi tidak secara khusus mengambil sampel orang dengan asupan kalsium yang rendah. Percobaan pada WHI, tidak menunjukkan penurunan yang signifikan pada jumlah kasus fraktur pinggul atau fraktur lainnya pada wanita yang minum 1.000 mg kalsium elemental ditambah 400 IU vitamin D per hari dibandingkan dengan wanita yang diberi plasebo. Hal ini mungkin karena rata-rata asupan kalsium dalam kelompok plasebo adalah 1.154 mg per hari. Namun, analisa dari kombinasi kalsium ditambah vitamin D memberikan efek perlindungan sederhana terhadap fraktur, khususnya pada lanjut usia. Misalnya, metaanalisis dari 16 percobaan dengan kontrol plasebo suplemen kalsium dan vitamin D (termasuk WHI Trial) baru-baru ini dilakukan untuk U.S Preventive Services Task Force, yang menunjukkan penurunan resiko fraktur rata-rata 12%. Dalam analisis ini, manfaat dari kalsium dan vitamin D terhadap resiko fraktur cukup signifikan bagi sampel tersebut (risiko relatif, 0,71; interval kepercayaan 95% [CI], 0,57-0,89) tetapi tidak diantara sampel (resiko relatif 0,89; 95% CI, 0,76-1,04) (P=0,07 untuk interaksi). Hanya sedikit penelitian yang secara khusus meneliti efek dari suplemen kalsium, tetapi metaanalisis dari 9 penelitian acak terhadap suplemen kalsium (yang melibatkan total 6.517 orang) menunjukkan penurunan risiko fraktur secara keseluruhan sebesar 10%. Sebaliknya, analisis dari 3 penelitian suplemen kalsium menunjukkan peningkatan yang tidak terduga, sebesar 50% untuk risiko fraktur pinggul. Dengan demikian, bukti saat ini menunjukkan bahwa suplementasi kalsium dan vitamin D atau kalsium saja memiliki efek keseluruhan dalam penurunan risiko fraktur, dan penggunaan suplemen secara rutin atau tidak, belum jelas manfaatnya untuk masyarakat. BAHAYA ASUPAN KALSIUM
Walaupun suplemen kalsium memiliki sedikit efek samping, efek samping yang umum adalah konstipasi dan dispepsia. Resiko untuk terjadinya nefrolitiasis meningkat dengan penggunaan suplemen kalsium (resiko relatif 1,17 dalam WHI Trial) tetapi risiko ini dipengaruhi oleh dosis yang dikonsumsi. Sebaliknya, dalam studi observasional, asupan makanan tinggi kalsium dikaitkan dengan rendahnya risiko terjadinya nefrolitiasis, hal ini kemungkinan karena penurunan absorpsi asam oksalat di saluran cerna. Studi awal menunjukkan bahwa penggunaan suplemen kalsium dapat meningkatkan resiko kanker prostat, tetapi metaanalisis terbaru yang melibatkan lebih dari 4.000 kasus kanker prostat menunjukkan tidak adanya hubungan kanker prostat dengan penggunaan suplemen kalsium.
Beberapa studi menaruh perhatian tentang kemungkinan peningkatan risiko kardiovaskular yang terkait dengan suplemen kalsium. Sebuah metaanalisis dari 11 penelitian dengan kelompok kontrol plasebo suplemen kalsium tanpa vitamin D menunjukkan peningkatan risiko infark miokard pada orang yang dipilih secara acak (odds ratio, 1,27; 95% CI, 1,01-1,59). Penulis berspekulasi bahwa peningkatan sementara dari kalsium serum akibat konsumsi suplemen mungkin memicu aritmia atau bahkan menunjang terjadinya kalsifikasi vaskular. Metaanalisis ini menarik, tetapi dikritik akibat penyelesaian yang tidak konsisten, signifikansi statistik marjinal, dan penelitian yang menilai kalsium ditambah vitamin D dieksklusi. Salah satu penelitian yang tidak dimasukkan dalam metaanalisis ini adalah WHI Trial, yang melibatkan lebih dari 36.000 wanita dan menunjukkan tidak ada peningkatan yang signifikan dalam korelasi dengan kelainan kardiovakular atau mortalitas secara umum pada wanita yang mendapatkan kalsium ditambah vitamin D. Dalam metaanalisis selanjutnya, peneliti memasukkan data dari penelitian kalsium ditambah vitamin D, termasuk di dalamnya beberapa data WHI Trial, tetapi mereka tetap mengeksklusi peserta WHI Trial yang menerima suplementasi kalsium dari awal (sekitar 54%); kesimpulan dari kemungkinan resiko infark miokard yang berhubungan dengan suplementasi kalsium pada analisis ini memberikan hasil yang sama (ratio odds, 1,24; 95% CI, 1,07-1,45). Kriteria eksklusi didasarkan pada argumen bahwa risiko yang berhubungan dengan suplementasi kalsium pada wanita ini mungkin tidak jelas karena perubahan mendadak konsentrasi kalsium plasma setelah mengkonsumsi suplemen. Pendekatan ini telah mengalami perdebatan dan kritikan. Dalam metaanalisis tahun 2010 yang meliputi seluruh peserta WHI Trial, menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara suplementasi dan kardiovaskular. Dalam analisis ini, dikumpulkan 2 penelitian kalsium ditambah vitamin D (resiko relatif, 1,04;95% CI, 0,92-1,18) atau 3 penelitian suplemen saja (resiko relatif, 1,14; 95%CI, 0,92-1,41). Dalam penelitian lain dengan control plasebo suplemen kalsium karbonat (1.200 mg kalsium elemental per hari) yang melibatkan 1.460 wanita yang lebih tua (usia rata-rata, 75 tahun), suplemen kalsium tidak menyebabkan peningkatan risiko kematian atau aterosklerosis (diidentifikasi melalui register yang divalidasi) selama periode tindak lanjut 5 tahun.3
Beberapa studi juga menghasilkan hasil yang komtroversial. Sebagai contoh, penelitian prospektif kohort menunjukkan bahwa penggunaan suplemen kalsium dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian penyakit kardiovaskular atau kematian. Sebuah penelitian prospektif kohort di Kanada dan perpanjangan tindak lanjut dari WHI Trial menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan antara pengugunaan suplemen kalsium dan kelainan kardiovaskular. Beberapa penelitian telah menunjukkan tidak ada hubungan antara asupan makanan tinggi kalsium dan kejadian kardiovaskular yang merugikan. Sebaliknya, penelitian terbaru yang melibatkan kohort di Swedia menunjukkan bahwa dibandingkan dengan wanita dengan asupan antara 600 - 999 mg per hari, tingkat kematian akibat penyakit kardiovaskular dan kematian akibat penyebab lain lebih tinggi pada wanita dengan diet asupan kalsium total lebih dari 1.400 mg per hari tetapi tidak ada peningkatan risiko dengan asupan 1.000 - 1.399 mg per hari. Baik Framingham Heart Study maupun WHI Trial menunjukkan hubungan antara penggunaan suplemen kalsium dan skor kalsium koroner.
Kesimpulannya, bukti yang menunjukkan efek kardiovaskular yang merugikan dari suplemen kalsium tidak konsisten dan penjelasan biologis yang diterima sangat kurang; signifikansi klinik peningkatan sementara kalsium serum yang berhubungan dengan suplemen tidak diketahui. Namun, sambil menunggu data lebih lanjut, pendekatan yang cukup masuk akal adalah mendorong asupan kalsium dan mencegah penggunaan rutin suplemen kalsium.EDUKASI PASIEN
Pasien yang dapat mengkonsumsi produk susu tanpa efek samping disarankan untuk secara teratur mengkonsumsinya bersama dengan makanan lain yang memiliki kandungan kalsium yang tinggi (tabel 9). Karena kalsium fortifikasi dari makanan dan minuman olahan sangat bermacam-macam, label setiap makanan dan minuman harus diperiksa dengan cermat untuk menentukan kandungan kalsium (dan kalori) per porsi dan ukuran porsi. Untuk orang-orang yang tidak dapat memenuhi kebutuhan kalsium harian yang direkomendasikan dengan asupan makanan saja, suplemen kalsium harus dipertimbangkan; efek samping dan biaya harus diperhitungkan dalam memilih suplemen yang tepat. Suplemen ditambah dengan asupan kalsium per hari dari makanan harus cukup dan mendekati tetapi tidak melebihi pedoman harian IOM.PENELITIAN LAINPenelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan apakah ada perbedaan berarti antara formula dari suplemen kalsium dengan manfaatnya pada tulang dan efek samping bermakna serta untuk menetapkan kebutuhan kalsium untuk wanita premenopause, laki-laki, dan selain populasi orang kulit putih. Selain itu, data dari penelitian lain yang mencakup pengumpulan data dan kejadian kardiovaskular diperlukan untuk mengklarifikasi apakah suplemen kalsium meningkatkan risiko kelainan kardiovaskular.PEDOMAN
IOM telah menerbitkan pedoman untuk asupan kalsium harian pada anak-anak dan orang dewasa (tabel 8).
Sebuah penelitian dari seorang tenaga ahli dari American Society for Bone and Mineral Research menemukan bahwa bukti tidak cukup untuk menyimpulkan bahwa suplemen kalsium menyebabkan kelainan kardiovaskular.
Pada tahun 2013, US Preventive Services Task Force menemukan bukti yang cukup untuk menilai manfaat dan bahaya suplemen sehari-hari dengan konsumsi lebih dari 1.000 mg kalsium (atau lebih dari 400 IU vitamin D) untuk pencegahan patah tulang primer pada wanita pascamenopause. Namun, Task Force mengutip hasil negatif dari WHI Trial dan merekomendasikan suplemen harian rutin dengan kurang dari 1.000 mg kalsium, atau kurang dari 400 IU vitamin D. Mereka menemukan bukti yang cukup untuk merekomendasikan penggunaan suplemen kalsium pada pria dan wanita premenopause. Walaupun penulis mengakui pentingnya asupan kalsium yang cukup untuk kesehatan tulang, tetapi tidak dibahas suplemen khusus pada orang-orang dengan asupan makanan yang tidak memadai. BAB 1V
KESIMPULAN Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh penurunan densitas masa tulang dan perburukan mikroarsitektur tulang sehingga tulang menjadi rapuh dan mudah fraktur. Faktor resiko osteoporosis adalah umur, genetik, lingkungan, hormon endogen dan penyakit kronik, dan sifat fisik tulang. Terdapat beberapa jenis osteoporosis, yaitu osteoporosis primer, osteoporosis sekunder dan osteoporosis idiopatik .Untuk menegakkan diagnosis osteoporosis, perlu dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, laboratorium, dan radiologi. Secara teoritis, osteoporosis dapat diobati dengan cara menghambat kerja osteoklas dan atau meningkatkan kerja osteoblas. Akan tetapi saat ini obat-obat yang beredar pada umumnya bersifat anti resorpsi. Terapi non farmakologi pada osteoporosis : edukasi dan pencegahan, latihan fisik dan nutrisi sedangkan terapi farmakologi : bisfosfonat, selective estrogen receptor modulators, kalsitonin, hormon seks, strontium ranelat, vitamin D, dan kalsium.Wanita pascamenopause yang sehat yang dideskripsikan dalam jurnal ini melaporkan total asupan harian saat ini 2.240 mg kalsium, yaitu berasal dari: asupan kalsium dari makanan sekitar 1.040 mg (sekitar 300 mg dari sumber non-dairy dan 740 mg dari produk susu) ditambah dari suplemen kalsium 1.200 mg. Karena asupan kalsiumnya secara substansial lebih besar dari rekomendasi IOM, yaitu 1.200 mg per hari, untuk wanita postmenopause, makan direkomendasikan untuk meningkatkan asupan kalsium 200 mg per hari dan menghentikan suplemen kalsiumnya. Jika tidak dimungkinkan untuk meningkatkan asupan kalsiumnya per hari, maka ia dapat mengurangi suplemen kalsium karbonatnya menjadi satu tablet 500 mg per hari. Ia juga harus diinformasikan bahwa penggunaan suplemen tanpa peningkatan asupan kalsium dari diet akan meningkatkan risiko nefrolitiasis dan harus diberi informasi tentang peningkatan risiko potensial untuk terjadinya penyakit kardiovaskular, meskipun bukti yang terakhir saat ini masih tidak konsisten dan tidak meyakinkan. Jika ia terus menambah asupan kalsium, ia harus dianjurkan untuk mengkosumsi kalsium karbonat bersama makanan untuk mengoptimalkan penyerapan.DAFTAR PUSTAKA1. Setiyohadi, B, 2009, Osteoporosis. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi V Jilid III, Interna Publishing, Jakarta, h: 2650-2675.2. Tandra, Hans, 2009, Osteoporosis Mengenal, Mengatasi, dan Mencegah Tulang Keropos, Gramedia Pustaka Utama, Jakarta.3. Bauer C. Calsium Supplements and Fracture Prevention. The New England Journal of Medcine. 2014.4. Davis, S; Sacdheva, A; Goeckeritz, B; Oliver, A; 2010 All About Osteoporosis: Comprehensive Analysis, Medical College of Georgia, Georgia, p: 3.5. Lane, Nancy E, 2005, Epidemiology, Etiology, and Diagnosis of Osteoporosis, American Journal of Obstetric and Gynecologic, Elsevier, USA, 194: 3.6. Depkes. 2008. Kecendrungan Osteoporosis di Indonesia 6 kali lebih Tinggi Dibanding Negeri Belanda. http://www.depkes.go.id.7. Kansra U. Osteoporosis, medical management. Journal Indian Academy of Clinical Medicine 2002; 3(2): 128-40.8. Fauci, AS; Kasper, DL; Longo, Dl; Braunwald, E; Hauser, SL; Jameson, JL; et.al., 2008, Osteoporosis, In: Harrisons Internal Medicine 17th Edition, The Mcgraw-Hill Company, USA, Chapter 348.9. Rasjad, Chairuddin. 2010. Sistem muskuloskeletal dalam Buku Ajar Ilmu Bedah Edisi 3. Jakarta: EGC. Hal: 1002-1003.10. Firestein, Gary S., Budd, Ralph C., Gabriel, Sherine E., Mcinnes, Iain B., Odell, James R. 2013. Kelleys Textbook of Rheumatology, Ninth Edition. Philadelpia: Elsevier Saunder. Hal. 62-65.11. Mezinskis, Patricia. 2002. Osteoporosis, dalam Care of Arthritis in the Older Adult. New York: Springer Publishing Company. Hal. 87-106.12. Lewiecki, EM, 2010, Osteoporosis: Clinical Evaluation, Endotext, Mexico, p: 2-14.
13. Ebeling, PR, 2008, Osteoporosis in Men, In: New England Journal of Medicine. Massachussets Medical Society, United Kingdom, p: 1476-79.14. Cummings, SR; Bates, David; Black, DM; 2002, In JAMA Vol 288 No. 15, Clinical Use of Bone Densitometry, American Medical Association, USA, p: 1890-2.15. Dipiro, J. T., Robert L. T., Gary C. Y., Gary R. M., Barbara G. W., and L. Michael Posey. 2006. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. Seventh edition. New York. Mc Graw Hill Medical.Kecukupan Gizi yang dianjurkan adalah sebuah tingkatan asupan sehari-hari yang banyak dilihat sebagai kebutuhan pada 97% populasi. Tingkat asupan tinggi adalah angka batas maksimal yang diizinkan. Data diambil dari Institute of Medicine.
* Kategori ini termasuk wanita di atas 19 tahun yang sedang hamil atau menyusui.
*Makanan ini mengandung kadar asam oksalat dan asam fitat yang rendah. Data diambil dari National Nutrient Database for Standard Reference of the U.S. Department of Agriculture
[Type the document title]
[Type the date]
PAGE KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAMRSPI SULIANTI SUROSO PERIODE 21 DESEMBER 2015 20 FEBRUARI 2016FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TARUMANAGARA1
