Asma Berat: Kemajuan dalam Manajemen Saat Ini dan Terapi di Masa
MendatangPeter J. Barnes, FMedSci, FRS London, United Kingdom
Efektifitas dari pengobatan asma berat adalah kebutuhan utama
yang tidak terpenuhi karena gejala-gejala yang ada pada pasien
tidak dikontrol dengan perawatan maksimum dengan terapi inhalasi.
Gejala asma dapat menjadi terkontrol buruk karena kurangnya
kepatuhan terhadap pengontrolan terapi, dan hal ini dapat diatasi
dengan menggunakan kombinasi inhaler yang mengandung kortikosteroid
dan b2-agonist berkelanjutan sebagai terapi pereda selain untuk
pemantauan perawatan.Bronkodilator-bronkodilator yang baru dengan
durasi yang lebih panjang sedang dalam pengembangan, & studi
baru-baru ini telah menunjukkan manfaat jangka panjang dari
antikolinergik bronkodilator selain b2-agonists pada pasien dengan
asma yang berat. Terapi Anti-IgE bermanfaat pada pasien dengan asma
berat tertentu. Beberapa blocker mediator baru tertentu, termasuk
prostaglandin D2, IL-5, IL-9, dan IL-13, yang juga dalam uji coba
klinis dan bermanfaat pada pasien dengan subtipe asma berat.
Beberapa terapi anti-inflamasi broad-spectrum yang menargetkan
peradangan neutrophilik dalam pengembangan klinis untuk pengobatan
asma berat, tetapi efek setelah pemakaian oral memerlukan
pengobatan inhalasi. Makrolid bermanfaat pada beberapa pasien
dengan infeksi oleh bakteri atipikal, tetapi baru-baru ini
diperoleh hasil tidak mendukung, meskipun terdapat efek pada pasien
dengan asma neutrophilic dominan.
Resistensi kortikosteroid merupakan masalah utama pada pasien
dengan asma berat, dan beberapa mekanisme molekuler telah
dideskripsikan yang mengakibatkan pendekatan terapeutik yang baru,
termasuk obat yang bisa membalikkan resistensi ini, seperti
teofilina dan nortriptyline. Pada pasien dengan asma berat,
terdapat keterkaitan thermoplasty bronkial yang mungkin bermanfaat,
tapi sejauh ini, studi klinis dengan hasil yang tidak mendukung.
Akhirnya, beberapa subtipe dari asma berat sekarang diakui, dan di
masa depan, maka perlu untuk menemukan beberapa biomarker yang
dapat memprediksi respon-respon tertentu dari terapi . (J Allergy
Clin Immunol 2012;129:48-59.).
Key words: Corticosteroids, bronchodilator, cytokine,
chemokine,IgE, kinase, p38 mitogen-activated protein kinase,
bronchial thermoplasty,corticosteroid resistance, macrolide
Asma berat didefinisikan sebagai suatu kegagalan pada sebuah
pencapaian pengontrolan dengan terapi inhalasi dengan dosis
maksimun dan mewakili salah satu terapi utama yang tidak terpenuhi
untuk kebutuhan terapeutik pada penyakit asma. Meskipun saat ini
penanganan asma sangat efektif, kebanyakan pasien dengan gejala
terkontrol baik jika mereka teratur menghirup Kortikosteroid (ICSs)
dengan atau tanpa b2-agonists berkelanjutan (LABAs) dalam inhaler
kobinasi.
Namun meskipun ketersediaan terapi sangat efektif, lebih dari
setengah pasien dengan asma di seluruh dunia memiliki penyakit yang
tampaknya kurang dikontrol, sebagian besar karena kurangnya
kepatuhan terhadap pengontrolan terhadap terapi. Pada pasien yang
sulit pada perawatan asma, lebih dari 80% menunjukkan kurangnya
kepatuhan terhadap terapi inhalasi reguler. Bahkan pada pasien
dengan asma yang paling berat ditangani dengan Prednisolon oral
(maintenance) (Steroid-Tergantung Asmanya), hanya sekitar setengah
dari pasien menggunakan steroid oral berdasarkan Plasma
Prednisolone Assays.
Hal ini menunjukkan kurangnya kepatuhan merupakan faktor utama
yang berkontribusi terhadap buruknya dalam pengontrolan asma. Pada
pasien dengan asma refraktori dengan sputum eosinophilia yang
persisten meskipun peresepan ICSs dengan dosis tinggi atau steroid
oral (maintenance), pengobatan dengan injeksi intramuskular
triamcinolonedosis tinggi menunjukkan hasil hilangnya sputum
eosinophilia pada mayoritas pasien. Hal ini menunjukkan hasil yang
buruk dengan inhalasi dan bahkan kortikosteroid oral merupakan
faktor utama yang berkontribusi terhadap sulitnya mengobati asma
dan buruknya terhadap kepatuhan terhadap pengontolan terapi
merupakan faktor yang penting dalam keparahan asma.
Alasan dari buruknya hasil dari terapi reguler, terutama pada
pasien dengan asma berat, adalah kurangnya pemahaman yang baik,
tetapi kurangnya gejala dengan segera gejala berefek lega, seperti
yang terlihat pada perawatan dengan antiinflamasi, seperti
kortikosteroid, merupakan hal yang penting. Langkah-langkah yang
perlu diambil dalam keakuratan menentukan kepatuhan terhadap
terapi, dan strategi untuk mengatasi masalah ini perlu dicari.
Temuan ini juga menunjukkan bahwa pasien dengan asma yang
terkontrol buruk mungkin membutuhkan tambahan terapi
anti-inflamasi.
Tinjauan ini membahas beberapa pendekatan yang tersedia saat ini
& perkembangan pada manajemen asma berat atau asma refraktori.
Terdapat beberapa kelas baru obat-obatan yang sedang dalam
pengembangan untuk pengobatan asma berat, tetapi perlu tantangan
pembuktian untuk menemukan terapi yang efektif & aman. Walaupun
asma berat hanya sekitar 5% sampai 10% dari semua pasien asma,
dengan jumlah lebih dari setengah dari pengeluaran kesehatan
ditujukan pada asma, karena pasien dengan asma berat mengkonsumsi
obat-obatan yang lebih mahal dan cenderung untuk dirawat di rumah
sakit atau memerlukan penanganan medis tambahan.
Strategi penggunaan SMARTBeberapa studi telah menunjukkan bahwa
pada pasien dengan asma sedang ke berat, ada peningkatan dalam
pengontrolan asma dan pengurangan yang signifikan pada berat
eksaserbasi berat jika inhaler kombinasi budesonide / formoterol
digunakan sebagai pengganti dari b2-agonist jangka pendek,
sedangkan terapi maintenance dengan budesonide / formoterol diatur
dua kali sehari seperti biasa. Strategi ini sekarang dikenal
sebagai inhaler maintenance tunggal dan terapi reliever (SMART) dan
mungkin dapat digunakan dengan setiap kombinasi inhaler yang
mengandung formoterol, terlepas dari kortikosteroid yang digunakan.
Namun, strategi ini tidak mungkin dengan salmeterol atau
b2-agonists sekali seharian, seperti indacaterol & vilanterol,
semua yang memiliki efek samping kumulatif.
Alasan ilmiah penggunaan SMART sekarang dipahami dengan baik
dikarenakan ICS digunakan sebagai terapi penyelamat dengan onset
cepat dari efek anti inflamasi dan mencegah terjadinya peradangan
yang didahului oleh eksaserbasi akut. Strategi SMART efektif pada
pasien dengan asma sedang dan berat, meskipun terbatasnya studi
perihal asma berat yang belum kondusif. Strategi ini juga mungkin
efektif bahkan ketika pasien lupa akan dosis terapi maintenance
mereka dan oleh karena itu masalah kunci kurangnya perihal
kepatuhan dengan terapi controller telah dibahas di atas. Memang,
studi yang diperlukan di masa sekarang terfokus pada formoterol
hirup / kombinasi steroid hirup sebagai terapi penyelamat, bahkan
pada keadaan tidak adanya dosis maintenance.
KORTIKOSTEROID BARUBeberapa ICS saat ini tersedia untuk
penggunaan klinis, dan semuanya memilik manfaat klinis yang serupa,
tetapi ada perbedaan sifat farmako-dinamiknya sehingga eksposur
sistemiknya mungkin berbeda. Karena pasien dengan asma berat
memerlukan dosis yang lebih tinggi dari ICSs, ada keuntungan dalam
mengembangkan kortikosteroid sistemik dengan efek samping sistemik
yang lebih sedikit. Ciclesonide merupakan IC yang baru-baru ini
dikembangkan dan tampaknya memiliki sedikit efek sistemik dan efek
samping lokal karena pro-drug ini diaktifkan di paru-paru dengan
prinsip aktif des-ciclesonide oleh esterases, sedangkan beberapa
aktifasi kecil terjadi di oropharynx.
Hal ini menunjukkan bahwa ciclesonide dosis tinggi berguna dalam
pengobatan asma parah. Beberapa ICS ditekan dalam dosis inhaler
sekarang dikelola dengan hydrofluoroalkane 134a daripada
chlorofluorocarbon sebagai propelan, & hasilnya dalam ukuran
partikel yang lebih kecil, sehingga obat-batan tersebut lebih baik
disimpan di jalan nafas yang kecil. Secara teoritis,hal ini harus
lebih efektif dalam mengobati pasien dengan asma berat dengan
peradangan jalan nafas perifer dengan tanda inflamasi kecil dari
jalan nafas.
Beberapa Studi menunujukkan bahwa ICSs dengan hydrofluoroalkane
134a propellants pada pasien dengan asma berat.
Semua ICS yang tersedia saat ini diserap dari paru-paru dan
cenderung memiliki potensi untuk efek samping sistemik. Hal ini
mengarahkan untuk mencari ICS lebih aman dengan mengurangi
bioavailability oral, mengurangi penyerapan dari paru-paru, atau
pengaktivasian dalam sirkulasi karena hal ini akan memungkinkan
dosis yang lebih tinggi akan diberikan dengan aman pada pasien
dengan asma berat. Steroid yang tidak berasosiasi diusakan untuk
memisahkan mekanisme efek samping dari mekanisme anti-inflamasi.
Hal ini mungkin secara teoritis karena efek sampingnya dimediasi
terutama melalui trans-aktifasi dan mengikat glucocorticoid
reseptor DNA, sedangkan sebagian besar efek anti-inflamasi
dimediasi melalui transrepresisi faktor-faktor transkripsi melalui
efek non-genomik.
Pemisahan Steroid dirancang untuk memperoleh efek lebih besar
pada transaktifasi daripada di transrepresisi, dengan demikian
dapat memiliki rasio terapeutik yang lebih baik dan bahkan juga
cocok pada pemberian oral. Aktivator reseptor nonsteroidal
glucocorticoid selektif, seperti AL-438 dan mapracorat, sedang
dalam pengembangan klinis. Namun, beberapa efek anti-inflamasi
kortikosteroid dikarenakan transaktifasi gen anti-kobaran, dan oleh
karena itu aktifator reseptor glucocorticoid selektif tidak mungkin
manjur seperti ICSs. Kortikosteroid mematikan gen peradangan dengan
merekrut enzim histone nuklear deacetylase-2 (HDAC2) ke tempat
inisiasi diaktifkannya gen peradangan sehingga aktivator enzim ini
juga memiliki efek antiinflammatory atau meningkatkan efek
anti-inflamasi corticosteroids.
BRONKODILATOR BARUBronchodilators memainkan peran penting dalam
mengurangi gejala pada pasien dengan asma berat, dan saat ini,
LABAs merupakan bronchodilators pilihannya, biasanya diberikan
dalam kombinasi dengan ICSs dengan dosis inhaler tetap.
Bronkodilators sangat penting dalam penaganganan asma karena mereka
mengurangi dan mencegah bronkokonstriksi. Telah ada beberapa
kemajuan dalam pengembangan bronchodilators untuk pengobatan asma
berat.
b2-agonists b2-Agonists merupakan bronkodilator paling efektif
karena berperan sebagai antagonis fungsional pada kontraksi otot
halus saluran nafas, terlepas dari tidak respeknya pada stimulus
konstriksi. LABAs salmeterol dan formoterol telah memiliki kemajuan
besar dalam pengelolaan asma berat & biasanya digunakan melaui
inhaler kombinasi dengan kortikosteroid. Ada kekhawatiran tentang
keamanan LABA, dikarenakan terdapat bukti meyakinkan bahwa LABA
yang digunakan tanpa kortikosteroid dapat meningkatkan eksaserbasi
berat dan kematian.
Namun, belum ada bukti yang jelas bahwa LABAs menimbulkan risiko
jika dikombinasikan dengan kortikosteroid dan oleh karena itu hanya
boleh digunakan dalam bentuk inhaler kombinasi. Beberapa
b2-agonists harian Ultra LABA sedang berada dalam penelitian
klinis, termasuk indacaterol (sudah tersedia untuk penyakit paru
obstruktif kronik (COPD) di beberapa negara), carmoterol,
vilanterol, dan olodaterol. Bagi pasien asma, ultra-LABA ini harus
tersedia dengan kortikosteroid dalam bentuk kombinasi tetap. Saat
ini, fluticasone furoate/vilanterol dan mometasone/indacaterol
sedang dalam pengembangan klinis untuk asma sebagai inhaler
kombinasi harian.
Beberapa bronkodilator antimuskarinik (antikolinergik) merupakan
pilihan terapi lini pertama pada pasien dengan COPD, tetapi pada
pasien dengan asma, mereka kurang efektif daripada pemberian
b2-agonists karena mereka hanya memblokir komponen bronkokonstriksi
kolinergik, sedangkan b2-agonists membalikkan semua
bronkonstriktor, termasuk efek langsungnya pada mediator inflamasi,
seperti histamin, leukotriene (LT) D4, dan prostaglandin (PG) D2.
Percobaan pada hewan baru-baru ini telah menunjukkan peran penting
kolinergik dari mekanisme akhir dari alergen inhaler yang
disensitasi pada gen babi dikarenakan antagonis muskarinik jangka
panjang (LAMA) tiotropium bromida sepenuhnya memblok respon lambat
dari hewan yang tidak diberikan anestesi.
Respon ini juga diblokir oleh obat-obatan blok TRPA1,
mengaktifkan ion channel dari saraf jalan nafas, disarankan bahwa
penyebab alergen tersebut merilis mediator (sejauh yang
sudahteridentifikasi) yang mengaktifkan TRPA1, pada refleks
bronkokonstriksi kolinergik. Terdapat juga peningkatan bukti bukti
bahwa reseptor muskarinik dapat diaktifkan oleh asetilkolin yang
dilepaskan dari sel-sel non-neuronal, seperti epitel dan sel-sel
inflamasi.
Acetilkolin-transferase dapat diinduksi ke dalam sel epitel
mediator inflamasi, seperti TNF-a, dan sebaiknya mensintesis
asetilkolin yang dapat meningkat pada jalan nafas pasien asma. Pada
sensitasi tiotropium pada gen babi dapat menghambat inflamasi
eosinofil pada saluran nafas dan peningkatan respon dari jalan
nafas, bahkan pada hewan pemamahbiak, ditemukan bahwa tiotropiumlah
yang menghalangi efek non-neuronal dari asetilkolin yang
dikeluarkan pada reseptor muscarinic M3 dan tiotropium yang juga
memblok mekanisme perdangan eosinophilic.Tiotropium juga menghambat
TH2 sitokin pada orang yang terkena alergi yang disebabkan oleh
tikus dan bahwa yang dari PBMCs manusia. Hal tersebut juga
mengurangi peradangan eosinophilic, ekspresi gen mucin, dan
renovasi saluran udara dalam model asma murine, melalui pengaruh
langsung fibroblasts. Tiotropium juga menghambat peradangan
neutrophilic dan fibrosis saluran udara setelah dicoba LPS berulang
pada gen babi.
Penelitian ini menunjukkan bahwa tiotropium memiliki efek
antiinflamasi melalui antagonisme neuronal asetilkolin dan
ekstra-neuronal pada reseptor M3 di sel-sel peradangan. Terdapat
juga bukti bahwa reseptor M3 dihalang dengan tiotropium menghambat
induksi asetilkolin pada pelepasan faktor neutrofil chemotactic
(terutama LTB4) dari makrofagamanusia. In vitro dan penelitian
eksperimental telah membuka jalan untuk penelitian klinis
tiotropium baru-baru ini pada pasien dengan asma, terutama pada
orang-orang dengan penyakit yang berat. Studi terbaru menunjukkan
bahwa tiotropium harian sebagai brokodilator tambahan yang berguna
ketika ditambahkan ke LABA pada beberapa pasien dengan asma parah.
Dalam beberapa penelitian sekitar 30% dari pasien dengan asma berat
menunjukkan respon tambahan yang baik ketika diberikan
tiotropium
Penambahan tiotropium secara signifikan meningkatkan fungsi
paru-paru pada pasien dengan gejala yang tidak dapat dikendalikan
oleh steroid dosis tinggi ICSs dan LABAs, meskipun tidak ada
perbaikan gejala atau status kesehatan. Penelitian lain menunjukkan
bahwa tiotropium sebanding dengan salmeterol dalam hal respon
bronkus ketika ditambahkan ke ICS pada pasien yang menunjukkan
respon yang baik dengan antikolinergik jangka pendek pada pasien
asma dengan reseptor genotipe Arg16/Arg16 b2, yang sebelumnya telah
dilaporkan kurang responsif nya b2-agonists, tiotropium narian
kurang efektif daripada pemberian salmeterol dua kali sehari pada
pasien dengan gejala yang tidak dapat dikendalikan dengan ICS
tunggal. Penelitian ini menunjukkan bahwa penambahan LAMA untuk
terapi yang ada pada pasien dengan asma berat yang tidak dapat
dikontrol dengan ICS dan LABA bermanfaat, terutama pada pasien
Lansia dengan obstruksi elemen jalan nafas permanen, yang memiliki
kesamaan dengan pasien COPD.
Terdapat beberapa pengembangan klinis untuk COPD, termasuk
glycopyrrolate harian dan GSK573719 serta bromida. Pemberian
aclidinium dua kali sehari menunjukkan peningkatan aktifitas antara
LABAs dan biksu, menunjukkan bahwa tiga kombinasi LABA + LAMA + ICS
bermanfaat pada beberapa pasien dengan asma berat, meskipun
pengembangan inhalernya terbukti sulit secara teknis. Beberapa
molekul bifunctional yang memiliki aktivitas seperti LABA dan LAMA
juga dalam pengembangan, tapi terbukti sulit untuk menyeimbangkan
aktifitas b-agonist dan antikolinergik.
Beberapa Kelas dari Novel BronkodilatorTerdapat permasalahan
baru-baru ini mengenai keamanan jangka panjang dari LABA pada
pasien asma. Novel brokodilator telah terbukti sulit untuk
dikembangkan, dan obat-obatan baru, seperti analog peptida
intestinal vasoactive dan pembuka kalium channel, memiliki efek
samping karena vasodilator otak lebih kuat daripada efek bronkus.
Analog peptida intestinal vasoactive, Ro 25-1553 menunjukkan
aktivitas bronkus pada pasien asma tapi kurang efektif daripada
formoterol inhaler. b2-Agonists dan teofilina merilekskan otot
halus dari saluran nafas manusia dengan mengaktifkan konduktansi
besar Ca21-pengkatifan potassium channe. Rho kinase inhibitor juga
memiliki potensi sebagai bronkodilator tetapi cenderung memiliki
efek keracunan yang signifikan.
Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa reseptor agonists yang
pahit (TAS2Rs), seperti kina, chloroquine, dan sakarin, berefek
rileks di saluran nafas manusia secara in vitro dengan meningkatkan
kemunculan dari Ca21 lokal, mengakibatkan pembukaan dan
hiperpolarisasi dari sel-sel otot halus jalan nafas. Pada beberapa
model murine yang dihirup dengan terasa pahit tampaknya lebih
efektif daripada b-agonist, walaupun spesies ini sangat tidak
responsif terhadap b2-agonists. Teofilina melemaskan otot halus
jalan nafas manusia dengan menghambat phosphodiesterase (PDE) 3 di
sel-sel otot jalan nafas, sehingga inhibitor selektif pada PDE3,
cilostazol dan milrinone, beberapa bronkodilator potensial. Namun,
ada kekhawatiran bahwa PDE3 inhibitor berhubungan dengan
peningkatan kematian akibat kardiovaskular dalam uji coba klinis
sebelumnya. Gabungan PDE3 / 4 inhibitor sedang dalam pengembangan
sebagai terapi inhaler untuk asma dan COPD.
PGE2 melemaskan otot halus dari jalan nafas manusia melalui
reseptor EP4, dan ditemukan bahwa agonists EP4 selektif berguna
sebagai bronkodilator serta menghindari batuk yang disebabkan oleh
PGE2 melalui 3 episode reseptor di ujung-ujung persarafan.
ANTI-IgE Omalizumab merupakan terapi novel khusus yang telah
disetujui untuk pengobatan asma berat. Omalizumab adalah mAb yang
mengikat bagian Fc IgE dan dengan mencegah pengaktifan reseptor IgE
afinitas tinggi pada sel mast, basofil, dan sel dendrit, serta
reseptor afinitas rendah (pada beberapa sel imun dan inflamasi,
termasuk makrofag, eosinofil, dan limfosit T & B. Banyak dari
percobaab klinis telah menunjukkan kemanjuran klinis dari
omalizumab dalam mengurangi dosis maintenance dari kortikosteron
oral dan ICS, serta mengurangi eksaserbasi pada pasien (termasuk
anak-anak) dengan asma berat.Pada penelitian yang melibatkan pasien
dengan skala besar dengan gejala asma berat yang tidak dikendalikan
dengan ICS dan LABA dosis tinggi , omalizumab secara signifikan
mengurangi eksaserbasi . Hanya sebagian pasien asma dengan alergi
dengan target total serum IgE dengan konsentrasi 70-300 IU/mL
menunjukkan respon yang baik, dan dengan biaya tinggi, dengan
pemberian terapi selama 3-4 bulan ini sering direkomendasikan untuk
mengidentifikasi dari kebaikan dari respon pasien. Sayangnya,
meskipun telah dianalisis secara luas, tidak ditemukannya
biomarkers klinis yang terukur untuk memprediksi sebuah respon yang
baik
Pasien dengan asma nonatopik (intrinsik) saat ini tidak termasuk
ke dalamnya, tetapi terdapat bukti bahwa terdapat produksi IgE
lokal pada jalan nafas setidaknya ada pada beberapa pasien ini,
oleh karena itu penelitiandi masa depan harus menyelidiki kelompok
pasien yang sering memiliki kesulitan dalam mengontrol asma.
Demikian pula, pada beberapa pasien dengan asma berat yang tak
terkendali dengan tingkat IgE total lebih dari 300 IU/mL yang saat
ini dikecualikan karena tidak layak untuk memberikan cukup antibodi
untuk secara efektif memblokir IgE. Di masa depan, antibodi dengan
afinitas lebih tinggi untuk IgE mungkin dikembangkan sehingga bisa
digunakan untuk mengobati pasien dengan tingkat total IgE yang
sangat tinggi.
MAb (lumiliximab) yang ditujukan untuk melawan FcRII (CD23)
untuk mengurangi tingkat IgE total, dengan mengurangi sintesis oleh
limfosit B, tetapi memiliki manfaat klinis yang kecil, bahkan pada
pasien dengan asma ringan, dan oleh karena itulah tidak lagi dalam
pengembangan klinis
PENARGETAN MEDIATOR INFLAMASI lebih dari 100 mediator terlibat
dalam peradangan kompleks asma, sehingga tidak mungkin untuk
menghalangi sintesis, di mana reseptor untuk satu mediator bisa
menjadi sangat efektif. ICS sangat efektif dalam menekan sintesis
beberapa mediator inflamasi, tetapi pada pasien dengan asma berat,
mereka tampak kurang efektif, sehingga memungkinkan untuk
menambahkan antagonis mediator ICSs dosis tinggi akan bermanfaat.
Selain itu, peradangan bila dilihat pada beberapa pasien dengan
asma berat memiliki pola yang berbeda, dengan dominasi neutrofil,
dengan tujuan penargetan mediator inflamasi neutrophilic efektif
pada pasien.
Blokade Mediator LipidMediator antagonis yang saat ini digunakan
di terapi asma hanya antileukotrien, yang memblokir reseptor
cysteinyl leukotriene, tetapi obat ini jauh lebih efektif daripada
ICSs dan memiliki sedikit tempat sebagai terapi tambahan pada
pasien dengan asma berat. LTB4 merupakan sebuah chemoattractant
neutrofil, mastosit dan sel T, termasuk sel memori t effector CD81.
LTB4 (BLT1) antagonis tidak mempunyai efek pada pasien dengan asma
ringan, tapi belum diuji pada pasien dengan penyakit yang lebih
parah, yang akan lebih cenderung menjadi efektif. Reseptor BLT2
afinitas rendah berefek pada beberapa jenis sel, termasuk sel t dan
mastosit, dan ketika dihambat oleh oligonucleotides, terdapat
penurunan peradangan alergi pada sebuah murine model.
BLT2 receptors are upregulated on mast cells after allergen
challenge and mediate the synthesisof TH2 cytokines.48 To target
both BLT1 and BLT2, LTB4 synthesiscan be reduced by an inhibitor of
LTA4 hydrolase, andsuch an approach is effective in a murine model
of asthma.49Phospholipase A2 inhibits the generation of all lipid
mediators(prostaglandins, leukotrienes, and platelet-activating
factor) frommembrane phospholipids and therefore theoretically
should be effectivein patients with severe asthma, although there
is uncertaintyabout whether to block the secretory or
cytosolicisoforms of phospholipase A2, and it has been difficult to
discoversafe and selective inhibitors.50
Beberapa reseptor BLT2 regulasinya ditingkatkan pada mastosit
setelah serangan alergi dan menengahi sintesis TH2 cytokines. Untuk
menargetkan BLT1 dan BLT2, sintesis LTB4 dapat dikurangi oleh
inhibitor LTA4 hydrolase dan pendekatan seperti ini efektif dalam
model murine asma. fosfolipase A2 menghambat generasi lipid
(prostaglandin, leukotrin dan mengaktifkan trombosit faktor) dari
membran fosfolipid dan oleh karena itu menjadi efektif pada pasien
dengan asma parah, meskipun ada ketidakpastian tentang apakah untuk
dapat memblokir cytosolic isoforms fosfolipase A2, dan sulit untuk
menemukan aman dan selektif inhibitors.
59-Lipoxygenase (59-LO) works through 59-LOactivatingprotein,
and several novel 59-LO and 59-LOactivating proteininhibitors are
currently in clinical development. These drugscould be more
effective than BLT1 antagonists because they blockproduction of
additional mediators, such as 5-HETE and 5-oxo-ETE, which acts
through a specific OXE receptor.51 5-Oxo-ETEis generated by
oxidative stress and therefore is likely to be generatedin patients
with severe asthma. It is a potent attractant ofeosinophils but
also attracts neutrophils and T cells.
59-Lipoxygenase (59-LO) bekerja melalui 59-LO % u2013activating
protein, dan beberapa novel 59-LO dan 59-LO % u2013activating
protein inhibitor sedang dalam pengembangan klinis. Obat ini dapat
lebih efektif daripada BLT1 antagonis karena mereka memblokir
produksi mediator tambahan, seperti 5-HETE dan 5-oxo-ETE, yang
bertindak melalui tertentu OXE receptor.51 5-Oxo-ETE dihasilkan
oleh Stres oksidatif dan oleh karena itu kemungkinan akan
dihasilkan pada pasien dengan asma parah. Ini adalah attractant
ampuh dari eosinofil tetapi juga menarik neutrofil dan sel T.
PGD2 is released from mast cells, TH2 cells, and dendriticcells
and activates DP2 receptors, also known as
chemoattractanthomologous receptor expressed on TH2 cells (CRTH2),
whichmediate chemotaxis of TH2 cells and eosinophils (Fig
1).5,52There is increased expression of PGD2 in patients with
severeasthma.53 Several CRTH2 antagonists are now in clinical
developmentfor asthma, including AMG-853, OC000459, andMK-7246,
which have shown early clinical efficacy as oral treatmentsfor
asthma and rhinitis. A study of OC00049 in steroidnaiveasthmatic
patients showed no improvement in lungfunction but a small
reduction in symptoms and no significantreduction in sputum
eosinophil numbers compared with thosevalues after placebo.54
PGD2 dikeluarkan dari mastosit, sel-sel TH2 dan sel dendritik
dan mengaktifkan DP2 reseptor, juga dikenal sebagai chemoattractant
reseptor homolog diungkapkan pada sel TH2 (CRTH2), yang menengahi
chemotaksis TH2 sel dan eosinofil (gambar 1) .5,52 ada peningkatan
ekspresi dari PGD2 pada pasien dengan parah asthma.53 beberapa
CRTH2 antagonis sekarang dalam pengembangan klinis untuk asma,
termasuk AMG-853, OC000459, dan MK-7246, yang telah menunjukkan
awal kemanjuran klinis sebagai pengobatan lisan untuk asma dan
rhinitis. Sebuah studi OC00049 di steroidnaive pasien asma
menunjukkan tidak ada perbaikan dalam fungsi paru-paru tapi
pengurangan kecil dalam gejala dan tidak ada pengurangan yang
signifikan dalam dahak dari kategori nomor dibandingkan dengan
nilai-nilai tersebut setelah placebo.54
PGD2 also activates DP1 receptors, whichmediate vasodilatation
and enhance TH2 cell polarization bydendritic cells, so that a dual
DP1/DP2 antagonist might bemore effective, whereas an inhibitor of
PGD synthase wouldblock PGD2 synthesis and also prevent the
bronchoconstrictoreffects of PGD2 that are mediated through
thromboxane receptorson airway smooth muscle.
PGD2 juga mengaktifkan DP1 reseptor yang menengahi
vasodilatation dan meningkatkan TH2 sel polarisasi oleh sel
dendritik, sehingga antagonis DP1/DP2 ganda mungkin lebih efektif,
sedangkan inhibitor PGD sintase akan memblokir PGD2 sintesis dan
juga mencegah pengaruh bronchoconstrictor PGD2 yang dimediasi
melalui thromboxane reseptor pada otot halus saluran udara.
Cytokine blockadeCytokines play a key role in orchestrating
chronic inflammationand remodeling airway structure and therefore
have becomeimportant targets for blockade in asthmatic patients,
particularlypatients with severe disease whose symptoms are not
controlledwith high doses of ICSs.55 More than 50 cytokines have
been implicatedin asthma, and several have already been targeted in
clinicalstudies, often with disappointing results.56 There is a
greatredundancy of cytokines, and therefore it might be difficult
to inhibitan inflammatory process effectively with a selective
blocker.Another problem is the high cost of blocking mAbs, and
thereforethese drugs are likely to be cost-effective only in
patients with severedisease. It is possible that production costs
might be reducedby the development of higher-affinity antibodies or
the use offragments, such as domain antibodies, that are cheaper
toproduce.
Sitokin blokade sitokin memainkan peran penting dalam merancang
peradangan kronis dan renovasi saluran udara struktur dan oleh
karena itu telah menjadi target penting blokade di pasien asma,
terutama pasien dengan penyakit parah gejala yang tidak
dikendalikan dengan dosis tinggi ICSs.55 lebih dari 50 sitokin
telah terlibat dalam asma, dan beberapa sudah telah ditargetkan
dalam studi klinis, sering dengan mengecewakan results.56 ada
redundansi besar dari sitokin, dan karena itu mungkin akan sulit
untuk menghambat proses inflamasi secara efektif dengan Pemblokir
selektif. Masalah lain adalah biaya tinggi memblokir mAbs, dan
karena itu obat ini cenderung menjadi efektif hanya pada pasien
dengan penyakit parah. Mungkin bahwa biaya produksi mungkin
dikurangi dengan pengembangan afinitas lebih tinggi antibodi atau
penggunaan fragmen, seperti domain antibodi, yang lebih murah untuk
memproduksi.
Another problem is that there has been a major focus on
TH2cytokines in the belief that TH2 cells drive allergic
inflammation.57 Corticosteroids are very effective in suppressing
TH2celldriven inflammation, at least in part because they are
verypotent inhibitors of the TH2 regulating transcription
factorGATA3.58 Animal models of asthma have also been developedthat
highlight TH2 celldriven inflammation, and these modelsmight be
inappropriate for the development of treatments for
severeasthma.
Masalah lain adalah bahwa telah ada fokus utama pada TH2 sitokin
dalam keyakinan bahwa sel-sel TH2 drive alergi peradangan. 57
Kortikosteron sangat efektif dalam menekan TH2 sel % u2013driven
peradangan, setidaknya sebagian karena mereka sangat ampuh
inhibitor TH2 mengatur transkripsi faktor GATA3.58 hewan model asma
juga telah dikembangkan yang menekankan TH2 sel % u2013driven
peradangan, dan model ini mungkin tidak sesuai untuk pengembangan
pengobatan untuk asma parah.
Because different immune mechanisms are likely operate inmany
patients with severe asthma, it might be necessary to
targetdifferent sets of cytokines, such as those involving TH1
andTH17 cells. TH17 cells have been implicated in patients with
severeasthma, particularly those patients with a
predominantlyneutrophilic pattern of inflammation.59 Interestingly,
TH17 cellsappear to be corticosteroid resistant and might therefore
contributeto the corticosteroid resistance seen in patients with
severeasthma.60
Karena mekanisme imun yang berbeda mungkin beroperasi di banyak
pasien dengan asma parah, mungkin diperlukan untuk set yang berbeda
sasaran sitokin, yang melibatkan sel-sel TH1 dan TH17. Sel-sel TH17
telah terlibat dalam pasien dengan asma parah, terutama orang
pasien dengan pola didominasi neutrophilic inflammation.59
Menariknya, sel-sel TH17 tampaknya kortikosteroid tahan dan oleh
karena itu mungkin berkontribusi perlawanan kortikosteroid yang
terlihat pada pasien dengan berat asthma.60
Inhibiting TH2 cytokinesInhibition of IL-4 by using inhaled
soluble receptors proved tobe disappointing, but there is continued
interest in blocking IL-13, a related cytokine that regulates IgE
formation, particularlyin patients with severe asthma. IL-13 can
also induce corticosteroidresistance and therefore appears to be an
appropriatetarget for patients with severe asthma.61,62 Pitrakinra
is a mutatedform of IL-4 that blocks IL-4 receptor a, the common
receptorfor IL-4 and IL-13, and significantly reduces the
lateresponse to inhaled allergen in patients with mild asthmawhen
administered subcutaneously or by means of nebulization,63 and
larger clinical trials are currently in progress withthis protein.
Several IL-13 and IL-4 receptor a blocking antibodiesare also in
clinical development, but thus far, clinicalstudies in patients
with severe asthma have been disappointing.
Menghambat TH2 sitokin inhibisi dari IL-4 dengan menggunakan
menghirup reseptor larut terbukti menjadi mengecewakan, namun ada
terus minat dalam menghalangi IL - 13, sitokin terkait yang
mengatur IgE formasi, terutama pada pasien dengan asma parah. IL-13
juga dapat menyebabkan kortikosteroid perlawanan dan oleh karena
itu muncul untuk menjadi sasaran yang tepat untuk pasien dengan
parah asthma.61,62 Pitrakinra adalah bentuk bermutasi IL-4 bahwa
reseptor IL-4 blok, reseptor umum untuk IL-4 dan IL-13, dan secara
signifikan mengurangi respon akhir untuk menghirup alergi pada
pasien dengan asma ringan ketika diberikan subcutaneously atau
dengan nebulizationuji klinis 63 dan lebih besar sedang berlangsung
dengan protein ini. Beberapa IL-13 dan IL-4 reseptor antibodi
pemblokiran yang juga dalam pengembangan klinis, tapi sejauh ini,
studi klinis pada pasien dengan asma parah telah mengecewakan.
A blocking mAb to IL-13, lebrikizumab, has been studied
inasthmatic patients whose symptoms are not controlled withhigh
doses of ICSs and showed a small increase in FEV1 (approximately5%)
compared with placebo after 12 weeks butno significant effect at 24
weeks.64 There are no significant improvementsin symptoms or
asthma-related health status and noreduction in exacerbations.
Interestingly, increased concentrationsof the plasma biomarker
periostin, which was discoveredby means of proteomic analysis of
IL-13stimulated epithelialcells, showed a slightly better response
(approximately 8%) than low concentrations, suggesting that it can
be used as a biomarkerto predict greater responses. An mAb
targeting IL-4 receptora (AMG317), which therefore blocks the
effects of IL-4and IL-13, has been ineffective in controlling
asthma symptomsor lung function in 3 different doses over a 12-week
period inpatients with mild asthma.65
MAb memblokir untuk IL-13, lebrikizumab, telah mempelajari pada
pasien asma gejala yang tidak dikontrol dengan dosis tinggi ICSs
dan menunjukkan peningkatan kecil dalam FEV1 (sekitar 5%)
dibandingkan dengan plasebo setelah 12 minggu tetapi tidak
berpengaruh signifikan pada 24 weeks.64 ada yang tidak ada
perbaikan yang signifikan dalam gejala atau status kesehatan
terkait asma dan tidak ada pengurangan dalam exacerbations.
Menariknya, peningkatan konsentrasi periostin penanda plasma, yang
ditemukan dengan analisis proteomic IL-13% u2013stimulated sel
epitel, menunjukkan respons yang sedikit lebih baik (sekitar 8%)
daripada konsentrasi rendah, menyarankan bahwa hal itu dapat
digunakan sebagai untuk memprediksi tanggapan yang lebih besar. MAb
penargetan IL-4 reseptor (AMG317), yang karena itu blok efek IL-4
dan IL-13, telah menjadi tidak efektif dalam mengontrol gejala asma
atau paru-paru fungsi dalam 3 dosis yang berbeda selama 12 minggu
pada pasien dengan ringan asthma.65
One question about the poor efficacy of antiIL-13
strategiesmight be whether the dose is sufficient to block
endogenous IL-13in the airways. In a recent study a blocking
antiIL-13 mAbprofoundly suppressed IL-13 in nasal secretions after
localallergen challenge, yet there was no significant reduction
ineosinophil numbers or nasal symptoms.66 IL-4 and IL-13
signalthrough the transcription factor signal transducer and
activatorof transcription 6, and small-molecule inhibitors, such
asAS1517499, have now been developed that are active in a
murinemodel of asthma but have yet to be developed
clinically.67
Satu pertanyaan tentang kemanjuran miskin anti strategi
u2013IL-13% mungkin dosis Apakah cukup untuk memblokir endogen
IL-13 pada saluran udara. Dalam sebuah studi baru-baru ini
menghalangi anti mAb u2013IL-13% sangat ditindas IL-13 di hidung
sekresi setelah lokal alergi tantangan, namun ada tidak ada
pengurangan yang signifikan dalam jumlah dari kategori atau hidung
symptoms.66 IL-4 dan IL-13 sinyal melalui Faktor transkripsi sinyal
transduser dan penggerak transkripsi 6, dan molekul kecil
inhibitor, seperti AS1517499, sekarang telah dikembangkan yang
aktif dalam model murine asma tapi memiliki belum akan dikembangkan
clinically.67
IL-5 is of critical importance for eosinophilic inflammation,and
a blocking antibody to IL-5 (mepolizumab) depletes eosinophilsfrom
the circulation and sputum of asthmatic patients butdisappointingly
has no effect on the response to inhaled allergen,airway
hyperresponsiveness, symptoms, lung function, or
exacerbationfrequency in asthmatic patients.68,69 However, more
recentstudies show that mepolizumab reduces exacerbations inhighly
selected patients who have persistent sputum eosinophiliadespite
high doses of ICSs, although there is no improvement insymptoms,
lung function, or airway hyperresponsiveness.70,71
IL-5 adalah sangat penting untuk eosinophilic peradangan, dan
antibodi memblokir IL-5 (mepolizumab) depletes eosinofil dari
sirkulasi dan dahak pasien asma tapi mengecewakan tidak berpengaruh
pada respon untuk menghirup alergi, saluran udara
hyperresponsiveness, gejala, fungsi paru-paru, atau eksaserbasi
frekuensi di asma patients.68,69 Namun, studi lebih baru-baru ini
menunjukkan bahwa mepolizumab mengurangi exacerbations di sangat
dipilih pasien yang telah terus-menerus dahak eosinophilia meskipun
dosis tinggi ICSs, meskipun tidak ada perbaikan dalam gejala,
fungsi paru-paru atau saluran udara hyperresponsiveness.70,71
Another IL-5 blocking antibody, reslizumab, failed to
improveasthma control over 12 weeks in patients with sputum
eosinophiliadespite high doses of ICSs, but there was some
reductionin symptoms and sputum eosinophils.72 An antibody against
theIL-5 receptor a (benralizumab, MEDI-563) might more
effectivelydeplete airway eosinophils than blocking IL-5
itselfthrough antibody-dependent cytotoxicity of eosinophils and
iscurrently being studied in clinical trials.73 Inhaled
antisenseoligonucleotides that block the common b chain of IL-5
andGM-CSF receptors together with the chemokine receptor CCR3(TPI
ASM8) have a small effect in reducing allergen responsesand airway
inflammation.74 Overall, blocking IL-5, although effectivein
reducing eosinophilic inflammation, has been disappointing,although
it might be effective in highly selectedpatients, as well as in
patients with other hypereosinophilic diseases,such as
Churg-Strauss syndrome and eosinophilicesophagitis.75,76
Lain IL-5 memblokir antibodi, reslizumab, gagal untuk
meningkatkan asma kontrol selama 12 minggu pada pasien dengan dahak
eosinophilia meskipun dosis tinggi ICSs, tapi ada beberapa
pengurangan gejala dan dahak eosinophils.72 antibodi terhadap
reseptor IL-5 (benralizumab, MEDI-563) mungkin lebih efektif
menguras saluran udara eosinofil daripada menghalangi IL-5 sendiri
melalui antibodi cytotoxicity eosinofil dan saat ini sedang
dipelajari dalam klinis trials.73 Inhaled antisense
oligonucleotides yang menghambat rantai b umum IL-5 dan GM-CSF
reseptor bersama-sama dengan reseptor chemokine CCR3 (TPI ASM8)
memiliki pengaruh yang kecil dalam mengurangi alergi tanggapan dan
saluran udara inflammation.74 secara keseluruhan, memblokir IL-5,
meskipun efektif dalam mengurangi peradangan eosinophilic, telah
mengecewakan, walaupun mungkin efektif dalam pasien sangat dipilih,
juga seperti pasien dengan penyakit hypereosinophilic lainnya,
seperti Churg-Strauss syndrome dan eosinophilic
esophagitis.75,76
Another TH2 cytokine that is currently being targeted is
IL-9,which plays a role in mast cell proliferation, although there
isrecent evidence that it is produced particularly by a subset
ofCD41 T cells designated TH9 cells.77 Clinical studies havebeen
encouraged by animal studies showing that inhibition ofIL-9 leads
to reduced allergic inflammation and mucus hypersecretion,and a
blocking IL-9 antibody (MEDI-528) has beenshown to be safe after
weekly subcutaneous injections, with atrend toward reduction in
exercise-induced asthma, which is mediatedthrough mast cell
activation.78 Larger clinical trials arenow in progress.
Sitokin TH2 lain yang saat ini sedang ditargetkan adalah IL-9,
yang memainkan peran dalam proliferasi sel tiang, meskipun ada
beberapa bukti bahwa itu diproduksi terutama oleh subset dari sel
CD41 T ditunjuk TH9 cells.77 studi klinis telah didorong oleh hewan
studi menunjukkan bahwa inhibisi IL-9 Lead untuk mengurangi
peradangan alergi dan hypersecretion lendir, dan antibodi-IL-9
memblokir (MEDI-528) telah terbukti aman setelah suntikan subkutan
mingguan, dengan kecenderungan penurunan latihan yang disebabkan
asma, yang dimediasi melalui tiang sel activation.78 besar uji
klinis yang sekarang dalam kemajuan.
There has been considerable interest in thymic
stromallymphopoietin (TSLP), an IL-7related cytokine that is
secretedby airway epithelial cells, because it instructs dendritic
cells tosecrete chemokines that attract TH2 cells into the airways
and potentiatesthe activation of these cells.79 TSLP expression by
airwayepithelial cells is increased in a subset of patients
withsevere asthma treated with high doses of ICSs, suggesting that
this might be a good target, especially because it acts as an
upstreamcytokine.80 Several pharmaceutical companies are
developingantibodies to TSLP and its receptor, as well as to
OX40and OX40 ligand, which act as costimulatory molecules toTSLP,
although bronchial OX40/OX40 ligand expression is notincreased in
patients with severe asthma compared with thatseen in patients with
mild asthma.81
Telah ada banyak minat dalam timat jaringan stroma lymphopoietin
(TSLP), IL-7% u2013related sitokin yang dikeluarkan oleh sel-sel
epitel saluran udara, karena memerintahkan sel dendritik untuk
mengeluarkan chemokines yang menarik sel-sel TH2 ke dalam saluran
dan potentiates aktivasi ini ekspresi TSLP cells.79 oleh sel-sel
epitel saluran udara meningkat pada subset dari pasien dengan asma
parah diperlakukan dengan dosis tinggi ICSs, menyarankan bahwa ini
mungkin menjadi sasaran yang baik, terutama karena bertindak
sebagai cytokine.80 Hulu beberapa perusahaan farmasi sedang
mengembangkan antibodi TSLP dan reseptor yang, dan juga untuk OX40
dan OX40 ligan, yang bertindak sebagai molekul yang costimulatory
untuk TSLP, meskipun berhubungan dgn cabang tenggorokan ekspresi
ligan OX40/OX40 tidak meningkat pada pasien dengan asma parah
dibandingkan dengan yang terlihat pada pasien dengan ringan
asthma.81
Other cytokinesAnother cytokine targeted in asthmatic patients
is TNF-a,which might play a significant role in those with severe
asthma.Several uncontrolled or small studies suggested that
anti-TNFtherapies (TNF blocking antibodies infliximab or soluble
receptoretanercept) might be useful in reducing symptoms,
exacerbations,and airway hyperresponsiveness in patients with
severeasthma,82,83 but a recent large multicenter trial with the
humanizedantibody golimumab showed no beneficial effect on
lungfunction, symptoms, or exacerbations, and there were
increasedreports of pneumonia and cancer.84 A study of etanercept
over4 weeks in patients with moderate-to-severe asthma showed
noclinical efficacy, but there were no safety problems.85
Sitokin lain lain sitokin yang ditargetkan pada pasien asma
adalah TNF-a, yang mungkin memainkan peran penting dalam mereka
yang parah asma. Beberapa studi yang tidak terkendali atau kecil
menyarankan bahwa terapi anti-TNF (menghalangi antibodi infliksimab
atau larut larut reseptor TNF) mungkin akan berguna dalam
mengurangi gejala, exacerbations, dan saluran udara
hyperresponsiveness pada pasien dengan asma parah, 82, 83, tetapi
baru-baru ini multicenter besar percobaan dengan antibodi humanized
golimumab menunjukkan tidak ada efek bermanfaat pada fungsi
paru-paru, gejala, atau exacerbations, dan ada peningkatan laporan
dari radang paru-paru dan cancer.84 a study dari larut selama 4
minggu pada pasien dengan asma moderat hingga berat yang
menunjukkan tidak ada kemanjuran klinis, tapi ada tidak ada
keselamatan problems.85
Several other cytokine blockers are currently being targeted
inasthmatic patients, including IL-17, IL-25, IL-33, GM-CSF,
andstem cell factor, but thus far, no clinical studies in patients
withsevere asthma have been reported.56
Beberapa blocker sitokin saat ini sedang ditargetkan di pasien
asma, termasuk IL-17, IL-25, IL-33, GM-CSF, dan sel induk faktor,
tetapi sejauh ini, tidak ada studi klinis pada pasien dengan asma
parah telah reported.56
Chemokine receptor antagonistsChemokines are small cytokines
that attract inflammatorycells, including mast cells, eosinophils,
and TH2 cells, into the airwaysand are therefore appropriate
targets for therapy, particularlybecause they signal through G
proteincoupled receptorsfor which small-molecule antagonists can be
developed.86 Themajor focus of interest in asthmatic patients has
been the chemokinereceptor CCR3, which is predominantly expressed
on eosinophilsand mediates the chemotactic response to
CXCL11(eotaxin), which is secreted in asthma. CCR3 is also
expressedon mast cells and some TH2 cells. Several small-molecule
inhibitorsof CCR3 have been in clinical development, but their
effectsin asthmatic patients have not yet been reported because
they haveusually been discontinued because of toxicology
problems.
Chemokine reseptor antagonis Chemokines yang kecil sitokin yang
menarik sel peradangan, termasuk sel biang, eosinofil, dan TH2 sel,
ke dalam saluran dan karena itu sesuai target untuk terapi,
terutama karena mereka sinyal melalui g protein % u2013coupled
reseptor yang kecil-molekul antagonis dapat menjadi fokus utama
minat pada pasien asma telah reseptor chemokine CCR3, yang
didominasi dinyatakan pada eosinofil dan menengahi menanggapi
chemotactic CXCL11 developed.86 (eotaxin), yang dikeluarkan di
asma. CCR3 juga dinyatakan pada mastosit dan beberapa sel TH2.
Beberapa molekul kecil inhibitor dari CCR3 telah dalam pengembangan
klinis, tetapi efeknya pada pasien asma belum belum dilaporkan
karena mereka biasanya dihentikan karena toksikologi masalah.
An inhaledantisense oligonucleotide that targets CCR3 has some
effectin reducing sputum eosinophils, but results are difficult to
interpretbecause IL-5 and GM-CSF b chain antisense were
coadministered.87
Oligonukleotida antisense menghirup yang menargetkan CCR3
memiliki beberapa efek dalam mengurangi dahak eosinofil, tetapi
hasil sulit untuk menafsirkan karena IL-5 dan GM-CSF b rantai
antisense coadministered. 87
Other chemokine receptors that are targeted forasthma therapy
are CCR2 on monocytes and T cells and CCR4,CCR8, and CXCR4 on TH2
cells. A defucosylated antibody toCCR4 (mogamulizumab, also known
as KW-0761 and AMG-761) results in prolonged cytotoxic effects on
TH2 cells, markedand prolonged depletion of TH2 cells, and reduced
lung inflammationin animal models. This antibody is now in early
clinical trialsfor asthma and adult T-cell leukemia-lymphoma.88
CXCR2 is expressedon neutrophils and monocytes and might be
involved inthe recruitment of neutrophils into the airways of
patients with severe(neutrophilic) asthma. Several small-molecule
inhibitors ofCXCR2 are now in clinical development.89 An oral
CXCR1/CXCR2 antagonist, navarixin (SCH-527123), is effective
inblocking ozone-induced sputum neutrophilia in healthy subjects90
and is currently in clinical trials in patients with
severeasthma.
Reseptor chemokine lain yang ditargetkan untuk asma terapi yang
CCR2 pada monosit dan sel t dan CCR4, CCR8, dan CXCR4 pada sel-sel
TH2. Antibodi defucosylated untuk CCR4 (mogamulizumab, juga dikenal
sebagai KW 0761 dan AMG - 761) mengakibatkan berkepanjangan
sitotoksik efek pada sel-sel TH2, ditandai dan berkepanjangan
pemiskinan TH2 sel, dan paru-paru mengurangi peradangan pada hewan.
Antibodi ini sekarang di awal uji klinis untuk asma dan dewasa
T-sel leukemia-lymphoma.88 CXCR2 menyatakan pada neutrofil dan
monosit dan mungkin terlibat dalam perekrutan neutrofil ke airways
pasien dengan asma (neutrophilic) yang parah. Beberapa molekul
kecil inhibitor dari CXCR2 berada di klinis development.89 lisan
CXCR1 / CXCR2 antagonis, navarixin (SCH-527123), efektif dalam
menghalangi ozon yang disebabkan dahak neutrophilia sehat pelajaran
90 dan saat ini sedang dalam uji klinis pada pasien dengan asma
parah.
BROAD-SPECTRUM ANTI-INFLAMMATORYTREATMENTSThe fact that the
symptoms of patients with severe asthmamight not be controlled by
high doses of ICSs plus LABAs andsometimes even oral
corticosteroids has prompted a search foralternative
anti-inflammatory therapies that can be added toexisting therapies
to provide additional control. In addition,inflammation in some
patients with severe asthma is predominantlyneutrophilic so that
inhibitors of neutrophilic inflammationare needed, and
corticosteroids are poorly effective againstneutrophilic
inflammation.
BROAD-SPECTRUM anti-inflamasi perawatan fakta bahwa gejala dari
pasien dengan asma parah mungkin tidak dikendalikan oleh steroid
dosis tinggi ICSs ditambah LABAs dan bahkan kadang-kadang lisan
kortikosteron telah mendorong pencarian untuk terapi anti-inflamasi
alternatif yang dapat ditambahkan ke terapi yang ada untuk
memberikan kontrol tambahan. Selain itu, peradangan pada beberapa
pasien dengan asma parah didominasi neutrophilic sehingga inhibitor
neutrophilic peradangan yang diperlukan, dan Kortikosteron buruk
efektif terhadap neutrophilic peradangan.
Several approaches to treating neutrophilicinflammation might be
applicable to the treatment ofsevere asthma. Although several
classes of broad-spectrumnoncorticosteroid anti-inflammatory
treatments have been indevelopment, there have usually been
problems with side effectswhen the drugs are administered orally,
and this has had limitedclinical development. This suggests that it
might be necessary todevelop potent topically active
anti-inflammatory treatments thatavoid systemic exposure, but thus
far, this has proved to be amajor challenge.
Beberapa pendekatan untuk mengobati peradangan neutrophilic
mungkin berlaku untuk pengobatan asma parah. Meskipun beberapa
kelas spektrum yang luas noncorticosteroid anti-inflamasi perawatan
telah dalam pembangunan, biasanya ada masalah dengan efek samping
ketika obat-obatan yang dikelola secara lisan, dan ini telah
membatasi pengembangan klinis. Ini menunjukkan bahwa mungkin
diperlukan untuk mengembangkan perawatan anti inflamasi topikal
aktif ampuh yang menghindari paparan sistemik, tapi sejauh ini, ini
telah terbukti menjadi tantangan besar.PDE4 inhibitorsThe most
advanced of the anti-inflammatory therapies arePDE4 inhibitors,
which have a wide spectrum of antiinflammatoryeffects that are
relevant to severe asthma, inhibitingT cells, eosinophils,
neutrophils, mast cells, airway smoothmuscle, epithelial cells, and
nerves and are highly effective inanimal models of asthma.91 PDE4
inhibitors are effective againstneutrophilic inflammation, making
them an attractive potentialtherapy for severe asthma when there is
neutrophilic inflammation.An oral PDE4 inhibitor, roflumilast, has
an inhibitory effecton allergen-induced responses in patients with
mild asthma andalso reduces symptoms and lung function similar to a
low doseof ICS.92
Inhibitor PDE4 yang paling maju terapi anti-inflamasi adalah
inhibitor PDE4, yang memiliki berbagai macam efek antiinflammatory
yang relevan dengan parah asma, menghambat sel T, eosinofil,
neutrofil, mastosit, otot halus saluran udara, sel-sel epitel dan
saraf dan sangat efektif dalam hewan model asthma.91 PDE4 inhibitor
efektif terhadap neutrophilic peradangan, membuat mereka menarik
potensi terapi untuk asma parah ketika neutrophilic peradangan.
PDE4 lisan inhibitor, roflumilast, memiliki efek penghambatan pada
alergi yang disebabkan tanggapan pada pasien dengan asma ringan dan
juga mengurangi gejala dan fungsi paru-paru yang mirip dengan dosis
rendah ICS.92
Roflumilast is currently licensed for use in patientswith severe
COPD, and therefore there has been increased interestin its
potential for the treatment of severe asthma. However, a
majorlimitation to this class of drug is the mechanism-based
side-effectprofile, including nausea, headaches, and diarrhea,
which isdose limiting.
Roflumilast saat ini berlisensi untuk digunakan pada pasien
dengan COPD yang parah, dan oleh karena itu ada peningkatan minat
pada potensi untuk pengobatan asma parah. Namun, keterbatasan utama
untuk kelas ini obat efek samping berbasis mekanisme profil,
termasuk mual, sakit kepala, dan diare, yang adalah dosis
membatasi.
On the basis of animal models, the antiinflammatoryeffects
appear to be mediated by inhibition ofPDE4B, whereas nausea and
vomiting are mediated throughPDE4D inhibition, suggesting that
PDE4B-selective inhibitorsmight be better tolerated.93 Another
approach is to deliverPDE4 inhibitors by means of inhalation, but
thus far, these drugshave had no efficacy. Inhaled PDE3/4
inhibitors are also in developmentand might have the advantage of
bronchodilatationthrough PDE3 inhibition.36
Berdasarkan model hewan, efek antiinflammatory tampak ditengahi
oleh inhibisi PDE4B, sedangkan mual dan muntah dimediasi melalui
PDE4D inhibisi, menyarankan bahwa inhibitor selektif PDE4B mungkin
lebih baik tolerated.93 pendekatan lain adalah untuk memberikan
PDE4 inhibitor melalui inhalasi, tapi sejauh ini, obat-obatan ini
memiliki kemanjuran tidak. Menghirup PDE3/4 inhibitor juga dalam
pengembangan dan mungkin memiliki keuntungan dari bronchodilatation
melalui PDE3 inhibition.36
Kinase inhibitorsKinases play a key role in regulating the
expression ofinflammatory genes in asthmatic patients and might
amplifyinflammation in patients with severe asthma.94 There are
nowseveralkinase inhibitors that might be useful in the treatment
of severeasthma (Fig 2). The transcription factor nuclear factor
kB(NF-kB) regulates many of the inflammatory genes that are
abnormallyexpressed in asthmatic patients and is activated in
asthmaticairways. Small-molecule inhibitors of the key
enzymeIKK2/IKKb (inhibitor of kB kinase) block inflammation
inducedby NF-kB activation and are now in preclinical
testing.95
Kinase inhibitor enzim kinase memainkan peran kunci dalam
mengatur ekspresi gen peradangan pada pasien asma dan mungkin
memperkuat peradangan pada pasien dengan parah asthma.94 ada
nowseveral kinase inhibitor yang mungkin akan berguna dalam
perawatan parah asma (gambar 2). Faktor transkripsi nuklir faktor
kB (NF-kB) mengatur banyak peradangan gen yang abnormal dinyatakan
dalam pasien asma dan diaktifkan di airways asma. Molekul kecil
inhibitor enzim kunci IKK2/IKKb (inhibitor kB kinase) blok
peradangan yang disebabkan oleh NF-kB aktivasi dan sekarang di
praklinis testing.95
p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) activatessimilar
inflammatory genes to NF-kB, is activated in cells frompatients
with severe asthma,96 and has been linked to
corticosteroidresistance.97 A p38 MAPK inhibitor appears to improve
corticosteroidresponsiveness in cells from patients with
severeasthma.98 p38 MAPK also plays a key role in activation
ofGATA3, a transcription factor that regulates TH2 cell
differentiationand expression of TH2 cytokines.99 Corticosteroids
blockGATA3 activation and are mimicked by p38 MAPK inhibitors.58An
antisense that blocks p38 MAPK demonstrated efficacy in amurine
asthma model.100 Several small-molecule p38 inhibitorsare now in
clinical development for the treatment of inflammatorydiseases, but
side effects after systemic administration haveproved to be a major
problem.101
P38 diaktifkan mitogen protein kinase (MAPK) mengaktifkan
peradangan gen homolog untuk NF-kB, diaktifkan dalam sel dari
pasien dengan asma parah, 96 dan telah dikaitkan dengan
resistance.97 kortikosteroid p38 MAPK inhibitor muncul untuk
meningkatkan kortikosteroid responsif dalam sel dari pasien dengan
parah asthma.98 p38 MAPK juga memainkan peran penting dalam
aktivasi GATA3, Faktor transkripsi yang mengatur diferensiasi sel
TH2 dan ekspresi TH2 cytokines.99 kortikosteron memblokir GATA3
aktivasi dan menirukan oleh p38 MAPK inhibitors.58 antisense yang
menghalangi p38 MAPK menunjukkan keberhasilan dalam asma murine
model.100 beberapa molekul kecil p38 inhibitor berada di
pengembangan klinis untuk pengobatan penyakit radang, tetapi efek
samping setelah administrasi sistemik telah terbukti menjadi
problem.101 utama
Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) also regulates inflammationand
has several isoforms, but nonselective inhibitors are likely tobe
toxic.102 The isoenzyme PI3Kg is important in chemotactic
responses,and selective inhibitors are in development, whereasPI3Kd
activation results in reduced corticosteroid responsivenessthrough
reduced HDAC2 activity, so that PI3Kd inhibitors mightpotentially
reverse corticosteroid resistance in patients with severeasthma.103
Theophylline is a selective inhibitor of PI3Kd,and theophylline
derivatives that lack PDE inhibition or selectivePI3Kd inhibitors
might therefore be of therapeutic value.A general concern about
novel kinase inhibitors is that they mighthave side effects because
they target mechanisms that are found inmany cell types. Therefore
it might be necessary to develop inhaledformulations for use in
asthmatic patients in the future, asproved necessary for
corticosteroids.
Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) juga mengatur peradangan dan
memiliki beberapa isoforms, tetapi nonselective inhibitor mungkin
untuk menjadi toxic.102 isoenzyme PI3Kg penting dalam chemotactic
tanggapan, dan selektif inhibitor dalam pembangunan, sedangkan
PI3Kd aktivasi mengakibatkan mengurangi kortikosteroid responsif
melalui mengurangi aktivitas HDAC2, sehingga PI3Kd inhibitor
mungkin berpotensi terbalik kortikosteroid perlawanan pada pasien
dengan parah asthma.103 teofilina inhibitor selektif PI3Kd, dan
derivatif teofilina yang kekurangan PDE inhibisi atau selektif
PI3Kd inhibitor karena itu mungkin nilai terapeutik. Perhatian umum
tentang novel kinase inhibitor adalah bahwa mereka mungkin memiliki
efek samping karena mereka menargetkan mekanisme yang ditemukan
dalam banyak jenis sel. Oleh karena itu mungkin diperlukan untuk
mengembangkan menghirup formulasi untuk digunakan pada pasien asma
masa depan, karena dirasa perlu untuk kortikosteron.
Spleen tyrosine kinase (Syk) is involved in activation of
mastcells and other immune cells, and several small-molecule
Sykkinase inhibitors are in development, particularly for patients
withsevere asthma.104 An antisense inhibitor of Syk kinase is
effectivein an animal model of asthma,105 and the small-molecule
inhibitorR112 administered nasally reduces nasal symptoms in
patientswith hay fever.106 More potent inhibitors, such as R343
andBay 61-3606, are in development for inhalation in
asthmaticpatients. Because Syk is widely distributed in immune and
neuronalcells, there are concerns about side effects. As with
otherkinase inhibitors, there can be side effects with systemic
administration,and therefore inhalation might be preferred.
Limpa tirosin kinase (Syk) yang terlibat dalam aktivasi mastosit
dan sel imun lainnya, dan beberapa molekul kecil Syk kinase
inhibitor adalah dalam pembangunan, terutama untuk pasien dengan
parah asthma.104 inhibitor antisense Syk kinase efektif dalam model
hewan asma, 105 dan molekul kecil inhibitor R112 diberikan nasally
mengurangi hidung gejala pada pasien dengan jerami fever.106 lebih
ampuh inhibitor, seperti R343 dan Teluk 61-3606, dalam pengembangan
untuk menghirup pada pasien asma. Karena Syk didistribusikan secara
luas dalam sel-sel kekebalan dan saraf, ada kekhawatiran tentang
efek samping. Seperti inhibitor kinase lain, ada efek samping
dengan administrasi sistemik, dan karena itu inhalasi mungkin lebih
disukai.
Peroxisome proliferatoractivated receptor gagonistsPeroxisome
proliferatoractivated receptor (PPAR) g agonistshave a wide
spectrum of anti-inflammatory effects, includinginhibitory effects
on macrophages and T cells and neutrophilicinflammation, and
polymorphisms of the PPARg gene have beenlinked to increased risk
of asthma.107 The PPARg agonist rosiglitazoneproduced a small
improvement in lung function in smokingasthmatic patients in whom
ICSs were ineffective108 and amodest (15%) reduction in late
response to inhaled allergen in patientswith mild asthma.109 This
suggests that PPARg agonists,such as thiazolidinediones, have
little therapeutic potential inasthma therapy.
Peroksisom proliferator % u2013activated reseptor g agonists
peroksisom proliferator % u2013activated reseptor (PPAR) g agonists
memiliki spektrum yang luas dari anti-inflamasi efek, termasuk
penghambatan efek pada makrofaga dan sel t dan neutrophilic
peradangan, dan polymorphisms dari gen PPARg telah dihubungkan ke
peningkatan risiko asthma.107 The PPARg agonist rosiglitazone
menghasilkan perbaikan kecil dalam fungsi paru-paru di merokok asma
pasien yang ICSs adalah ineffective108 dan pengurangan (15%)
sederhana respon akhir untuk menghirup alergi pada pasien dengan
ringan Asthma.109 ini menunjukkan bahwa PPARg agonists, seperti
thiazolidinediones, memiliki potensi terapeutik kecil dalam terapi
asma.
MAST CELL INHIBITORSMast cell activation is important as a
driving mechanism insome patients with severe asthma.53 There are
several approachesto inhibiting mast cell activation (Fig 3),5 and
anti-IgE has alreadybeen shown to be of value in the treatment of
some patients withsevere asthma. Stem cell factor is a key
regulator of mast cell survivalin the airways and acts through the
receptor c-Kit on mastcells.110 Plasma concentrations of stem cell
factor are increasedin patients with severe asthma.111 Blockade of
stem cell factoror c-Kit is effective in animal models of asthma,
suggesting thatthis pathway might be a good target for new asthma
therapies.Masitinib is a potent tyrosine kinase inhibitor that
blocks c-Kit(as well as platelet-derived growth factor receptors)
and providessome symptomatic benefit in patients with severe
asthma.112More selective c-Kit inhibitors are in development.
TIANG sel INHIBITOR tiang sel aktivasi penting seperti mengemudi
mekanisme pada beberapa pasien dengan parah asthma.53 ada beberapa
pendekatan untuk menghambat tiang sel aktivasi (gambar 3), 5 dan
anti-IgE telah ditunjukkan untuk menjadi dari nilai dalam perawatan
beberapa pasien dengan asma parah. Sel induk faktor kunci regulator
tiang sel hidup pada saluran udara dan bertindak melalui reseptor
c-Kit pada tiang cells.110 Plasma konsentrasi sel induk faktor
meningkat pada pasien dengan parah asthma.111 blokade sel induk
faktor atau c-Kit efektif pada hewan asma, menyarankan bahwa jalur
ini mungkin target yang baik untuk terapi asma baru. Masitinib
ampuh tirosin kinase inhibitor bahwa blok c-Kit (serta reseptor
berasal trombosit faktor pertumbuhan) dan memberikan beberapa
manfaat gejala pada pasien dengan parah asthma.112 lebih selektif
c-Kit inhibitor adalah dalam pengembangan.
Cromones (cromolyn sodium and nedocromil sodium) inhibitthe
activation of human mucosal mast cells and are very
effectiveagainst allergen and other indirect challenges that
involve mastcell activation.113 The effects of cromones are closely
mimickedby the diuretic furosemide, suggesting that they might act
throughion channels. However, the molecular target for cromones
wasnever identified, although recent studies suggest that an
orphanG proteincoupled receptor called GPR35 might be a
target.114
Cromones (natrium cromolyn dan natrium nedocromil) menghambat
aktivasi manusia esofageal mastosit dan sangat efektif terhadap
alergi dan tantangan lain tidak langsung yang melibatkan tiang sel
activation.113 efek cromones dekat mimickedby furosemide diuretik,
menyarankan bahwa mereka mungkin bertindak melalui saluran ion.
Namun, target molekul cromones pernah diidentifikasi, walaupun
penelitian terbaru menyarankan bahwa mungkin anak yatim g protein %
u2013coupled reseptor disebut GPR35 target.114
THE PROBLEM OF CORTICOSTEROID RESISTANCEResistance to the
anti-inflammatory effects of corticosteroidsmight be an important
factor in determining asthma severity.Several molecular mechanisms
have now been described toaccount for corticosteroid resistance in
asthmatic patients, includingactivation of p38 MAPK activity (as
described above),increased expression of an alternatively spliced
variant of theglucocorticoid receptor GRb, increased production of
macrophagemigratory inhibitory factor (MIF), and reduced
expressionof HDAC2.115
MASALAH KORTIKOSTEROID PERLAWANAN terhadap anti-inflamasi efek
kortikosteron mungkin menjadi faktor penting dalam menentukan
keparahan asma. Beberapa mekanisme molekuler telah sekarang telah
dijelaskan untuk memperhitungkan kortikosteroid perlawanan pada
pasien asma, termasuk aktivasi p38 MAPK kegiatan (seperti yang
dijelaskan di atas), meningkatkan ekspresi atau disambung varian
dari reseptor glucocorticoid GRb, peningkatan produksi makrofag
migrasi penghambatan faktor (MIF), dan mengurangi ekspresi dari
HDAC2.115
This suggests that there might be therapies thatcould
potentially reverse corticosteroid resistance and that theremight
be different phenotypes of corticosteroid resistance inasthma that
could require different therapeutic approaches. p38MAPK inhibitors
have been shown to increase the antiinflammatoryresponses to
corticosteroids in PBMCs from patientswith severe asthma,98 and as
discussed above, p38 MAPKinhibitors are in clinical development for
the treatment of severeasthma. MIF is reported to be increased in
patients with severeasthma and block the anti-inflammatory effects
of corticosteroids,116 but the molecular mechanisms are poorly
understood,and it has been difficult to find drugs that block its
actions.117MIF can signal and cause corticosteroid resistance
through the activationof p38 MAPK.118
Ini menunjukkan bahwa mungkin ada terapi yang berpotensi dapat
membalikkan kortikosteroid perlawanan dan bahwa mungkin ada
berbagai fenotipe kortikosteroid perlawanan di asma yang bisa
memerlukan pendekatan terapeutik yang berbeda. P38 MAPK inhibitor
telah terbukti untuk meningkatkan antiinflammatory responses to
kortikosteron di PBMCs dari pasien dengan asma parah, 98 dan
seperti yang dibahas di atas, p38 MAPK inhibitor adalah dalam
pengembangan klinis untuk pengobatan asma parah. MIF dilaporkan
meningkat pada pasien dengan asma parah dan memblokir
anti-inflamasi efek Kortikosteron, 116 tetapi mekanisme molekuler
yang kurang dipahami, dan sulit untuk menemukan obat yang
menghambat yang actions.117 MIF dapat sinyal dan menyebabkan
kortikosteroid perlawanan melalui aktivasi p38 MAPK.118
HDAC2 activationThere is increasing evidence that corticosteroid
resistance inpatients with COPD is due to a reduction in HDAC2
activity andexpression as a result of oxidative and nitrative
stress.119 This resultsin increased acetylation of the
glucocorticoid receptor, which prevents it from inhibiting
NF-kBdriven inflammation.120There is evidence that a similar
mechanism might underlie corticosteroidresistance in patients with
severe asthma, in whom thereis increased oxidative stress from
endogenously generated oxidants.121,122 A novel therapeutic
strategy is reversal of this corticosteroidresistance by increasing
the expression and activity ofHDAC2, and this can be achieved in
several ways (Fig 4).
ktivasi HDAC2 sana adalah meningkatkan bukti bahwa
kortikosteroid perlawanan pada pasien dengan COPD adalah karena
penurunan dalam kegiatan HDAC2 dan ekspresi sebagai akibat dari
stress.119 oksidatif dan nitrative ini menghasilkan peningkatan
acetylation reseptor glucocorticoid, yang mencegah dari menghambat
NF-kB % u2013driven inflammation.120 ada bukti bahwa mekanisme yang
serupa mungkin mendasari kortikosteroid perlawanan pada pasien
dengan asma parah, yang ada peningkatan Stres oksidatif dari
oksidan endogenously dihasilkan. 121,122 Novel terapeutik strategi
adalah pembalikan perlawanan kortikosteroid ini dengan meningkatkan
ekspresi dan aktivitas dari HDAC2, dan ini dapat dicapai dalam
beberapa cara (ara 4).
Low doses of oral theophylline increase HDAC2 expression
inalveolar macrophages from patients with COPD and therebyrestore
steroid responsiveness.123,124 It has previously beenshown that
addition of low-dose theophylline to moderate dosesof ICSs is more
effective in patients with severe asthma than increasingthe dose of
ICS to the maximum tolerated dose125 andthat withdrawal of low-dose
theophylline causes a loss of asthmacontrol in patients with severe
asthma.126 In smoking asthmaticpatients who become refractory to
corticosteroids, low-dosetheophylline is effective when added to a
dose of ICS, which isineffective alone.127 The molecular mechanism
of action oftheophylline in increasing HDAC2 levels is independent
ofPDE inhibition and appears to be mediated by inhibitionof
oxidant-activated PI3Kd.103,128
Dosis rendah lisan teofilina meningkatkan HDAC2 ekspresi di
alveolar makrofaga dari pasien dengan COPD dan dengan demikian
memulihkan steroid responsiveness.123,124 yang sebelumnya telah
menunjukkan bahwa penambahan teofilina dosis rendah ke moderat
dosis ICSs lebih efektif pada pasien dengan asma parah daripada
meningkatkan dosis ICS untuk maksimum dose125 ditoleransi dan bahwa
penarikan teofilina dosis rendah menyebabkan hilangnya kontrol asma
pada pasien dengan parah asthma.126 di merokok pasien asma yang
menjadi tahan api untuk Kortikosteron, dosis rendah teofilina
efektif ketika ditambahkan ke dosis ICS, yang merupakan alone.127
tidak efektif mekanisme molekuler aksi teofilina dalam meningkatkan
tingkat HDAC2 independen dari PDE inhibisi dan tampaknya ditengahi
oleh inhibisi oksidan-diaktifkan PI3Kd.103,128
The tricyclic antidepressantnortriptyline also reverses
corticosteroid resistance by inhibitingPI3Kd and therefore might
have clinical benefit as an add-on therapy,although clinical trials
have not yet been done in patientswith severe asthma.129 Selective
PI3Kd inhibitors might be ofpotential value in patients with severe
asthma in combinationwith ICSs. Selective PI3Kd inhibitors are now
in clinical developmentfor the treatment of B-cell leukemia but
might also be usefulin patients with severe asthma, especially if
administered bymeans of inhalation to avoid any hematologic side
effects.
Nortriptyline tricyclic antidepresan juga membalikkan
kortikosteroid perlawanan oleh menghambat PI3Kd dan karena itu
mungkin memiliki manfaat klinis sebagai add-on terapi, meskipun uji
klinis tidak belum telah dilakukan pada pasien dengan parah
asthma.129 PI3Kd selektif inhibitor mungkin potensi nilai pada
pasien dengan asma parah dalam kombinasi dengan ICSs. Selektif
PI3Kd inhibitor berada di pengembangan klinis untuk pengobatan
leukemia sel b tapi juga mungkin berguna pada pasien dengan asma
parah, terutama jika dikelola dengan menghirup untuk menghindari
hematologic efek samping.
AntioxidantsOxidative stress is increased in patients with
severe asthma,130particularly during exacerbations, and reactive
oxygen speciesare likely to amplify inflammation and contribute to
its pathophysiology. Oxidative stress also reduces steroid
responsivenessthrough a reduction in HDAC2 activity and
expression.This suggests that antioxidants might reverse
corticosteroid resistanceand also reduce inflammation.
Unfortunately, currentlyavailable antioxidants based on glutathione
are relatively weakand are inactivated by oxidative stress, and
therefore new andmore potent and stable antioxidants are needed,
such as superoxidedismutase mimics and NADPH oxidase
inhibitors.131
Antioksidan Stres oksidatif meningkat pada pasien dengan asma
parah, 130 terutama selama exacerbations, dan spesi oksigen mungkin
untuk memperkuat peradangan dan berkontribusi patofisiologi yang.
Stres oksidatif juga mengurangi steroid responsif melalui
pengurangan dalam HDAC2 kegiatan dan ekspresi. Ini menunjukkan
bahwa antioksidan dapat membalikkan kortikosteroid perlawanan dan
juga mengurangi peradangan. Sayangnya, saat ini tersedia
antioksidan berdasarkan glutathione relatif lemah dan inactivated
oleh Stres oksidatif, dan oleh karena itu, baru dan lebih ampuh dan
stabil antioksidan yang diperlukan, seperti superoksida dismutase
mimics dan NADPH oksidase inhibitors.131
Thetranscription factor nuclear factor erythroid 2related factor
2(Nrf2) plays a key role in the regulation of endogenous
antioxidantgenes and might be dysfunctional in patients with
severeasthma. Several Nrf2 activators, such as sulforaphane
(whichoccurs naturally in broccoli) and the synthetic triterpenoid
1-(2-cyano-3-,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oyl)imidazole-methyl
ester,have now been identified,132 and Nrf2 activators are now
inclinical development.
Transkripsi faktor faktor nuklir erythroid 2% u2013related
faktor 2 (Nrf2) memainkan peran kunci dalam peraturan gen endogen
antioksidan dan mungkin disfungsional pada pasien dengan asma
parah. Beberapa Nrf2 activators seperti sulforaphane (yang terjadi
secara alami pada brokoli) dan triterpenoid sintetis
1-(2-cyano-3-,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oyl)imidazole-methyl
ester, sekarang telah diidentifikasi, 132 dan aktivator Nrf2 yang
sekarang dalam pengembangan klinis.
MACROLIDESThere is evidence that some patients with severe
asthma arechronically infected with atypical bacteria, such as
Mycoplasmapneumoniae and Chlamydia pneumoniae.133 In patients with
infectionconfirmed by means of PCR and culture, there was a
significantimprovement in FEV1 after a 6-week course
ofclarythromycin.134 However, in a larger trial of patients
withpoorly controlled asthma, treatment with clarithromycin over
a16-week period did not produce any clinically meaningful
improvementin asthma control, even in the patients who had
positivePCR results for atypical bacteria, although there was
asignificant reduction in airway hyperresponsiveness.135 It haslong
been recognized that macrolides have anti-inflammatory effectsthat
might be independent of their antibiotic effects.136
Macrolidesappear to inhibit inflammation by inhibiting NF-kB
andother transcription factors, but the precise molecular
mechanismshave not yet been determined.
MAKROLID ada bukti bahwa beberapa pasien dengan parah asma
kronis terinfeksi dengan bakteri atipikal, seperti Mycoplasma
pneumoniae dan Chlamydia pneumoniae.133 pada pasien dengan infeksi
dikonfirmasi dengan PCR dan budaya, ada peningkatan yang signifikan
dalam FEV1 setelah 6 minggu tentu clarythromycin.134 Namun, dalam
sidang besar pasien dengan asma buruk terkendali, perawatan dengan
klaritromisin selama 16-minggu tidak menghasilkan perbaikan klinis
bermakna mengendalikan asma, bahkan pada pasien yang positif PCR
hasil untuk atipikal bakteri, walaupun ada penurunan yang
signifikan dalam saluran udara hyperresponsiveness.135 telah lama
diakui bahwa Makrolid memiliki anti-inflamasi efek yang mungkin
independen mereka antibiotik effects.136 Makrolid muncul untuk
menghambat peradangan oleh menghambat NF-kB dan faktor-faktor
transkripsi lain, tetapi mekanisme molekuler yang tepat belum
ditentukan.
In patients with severe neutrophilicasthma, a course of
azithromycin significantly reduced sputumneutrophil numbers and
CXCL8 concentrations, with some improvementin symptoms.137 This
suggests that it might be worthusing a therapeutic trial of
macrolide antibiotics in patients withsevere asthma who have
predominantly neutrophilic inflammation.A nonantibiotic macrolide
(EM-703) reverses corticosteroidresistance caused by oxidative
stress by increasing HDAC2 activity.138 Several nonantibiotic
macrolides are now in developmentas anti-inflammatory
therapies.139
Pada pasien dengan asma neutrophilic parah, kursus azitromisin
secara signifikan mengurangi dahak neutrofil nomor dan konsentrasi
CXCL8, dengan beberapa perbaikan di dalam symptoms.137 ini
menunjukkan bahwa mungkin layak menggunakan sidang terapi
antibiotik kali diisolasi pada pasien dengan asma parah yang
memiliki sebagian besar neutrophilic peradangan. Nonantibiotic kali
diisolasi (EM-703) membalikkan perlawanan kortikosteroid yang
disebabkan oleh Stres oksidatif dengan meningkatkan aktivitas
HDAC2. 138 Beberapa Makrolid nonantibiotic yang sekarang dalam
pengembangan sebagai anti-inflamasi therapies.139
BRONCHIAL THERMOPLASTYBronchial thermoplasty delivers controlled
thermal energy tothe bronchial wall to selectively reduce the
amount of airwaysmooth muscle and has been studied in patients with
severeasthma. It is usually administered as 3 outpatient
bronchoscopicprocedures separated by 3 weeks. In a large controlled
trial ofalmost 200 patients with severe asthma, bronchial
thermoplastycompared with a sham procedure produced a small
improvementin asthma-specific quality-of-life scores (although this
was farless than the minimal clinically significant difference for
this test)and a small reduction in exacerbations after
treatment.140
Berhubungan dgn cabang berhubungan dgn cabang TENGGOROKAN
THERMOPLASTY tenggorokan thermoplasty memberikan dikendalikan
energi termal dinding berhubungan dgn cabang tenggorokan untuk
secara selektif mengurangi jumlah saluran udara otot halus dan
telah mempelajari pada pasien dengan asma parah. Biasanya dikelola
sebagai 3 rawat jalan prosedur bronchoscopic yang dipisahkan oleh 3
minggu. Dalam sidang dikontrol besar hampir 200 pasien dengan asma
parah, berhubungan dgn cabang tenggorokan thermoplasty dibandingkan
dengan prosedur palsu diproduksi perbaikan kecil dalam skor
kualitas kehidupan asma-spesifik (meskipun ini adalah jauh lebih
sedikit daripada sedikit perbedaan klinis signifikan untuk tes ini)
dan pengurangan kecil exacerbations setelah treatment.140
However,significantly more patients were hospitalized, and
thereforeit is uncertain whether the small clinical benefit is
justifiable. Inanother study asthma control was improved compared
with thatseen in a control group in patients taking ICSs in whom
long actingb2-agonists were withdrawn,141 suggesting that it
wouldprovide no greater benefit than a bronchodilator. The safety
ofthe procedure has been followed for up to 5 years with no lossof
lung function, suggesting that there are no structural changesas a
consequence of the therapy.142
Namun, secara signifikan lebih banyak pasien yang dirawat, dan
oleh karena itu sangat tidak pasti apakah manfaat klinis kecil
dibenarkan. Dalam studi lain asma kontrol telah meningkat
dibandingkan dengan yang terlihat pada kelompok kontrol pada pasien
yang mengambil ICSs yang lama bertindak b2-agonists ditarik, 141
menyarankan bahwa hal ini akan memberikan tidak ada manfaat yang
lebih besar daripada bronkus. Keselamatan prosedur telah mengikuti
sampai 5 tahun tanpa kehilangan fungsi paru-paru, menyarankan bahwa
ada tidak ada perubahan struktural sebagai akibat dari
therapy.142
It is still unclear how muchbenefit this procedure provides in
patients with severe asthma,and the clinical outcomes show little
change and might noteven be apparent when patients are treated with
long-acting bronchodilators.It is possible that this procedure is
indicated in carefullyselected patients in whom airway smooth
musclehypertrophy is predominant, as evidenced by pronounced
airwayhyperresponsiveness. The mechanism of action of bronchial
thermoplastyhas been determined from studies in normal dogs, and
itis uncertain how the procedure affects the airways of
asthmaticpatients or whether it leads to reduced inflammation by
reducingairway smooth muscle cell secretion of inflammatory
mediatorsin the airways of asthmatic patients.
Ini masih belum jelas berapa banyak keuntungan prosedur ini
menyediakan pada pasien dengan asma parah, dan hasil klinis
menunjukkan sedikit perubahan dan mungkin bahkan tidak jelas ketika
pasien yang dirawat dengan bronchodilators berkelanjutan. Mungkin
bahwa prosedur ini ditunjukkan pada pasien dengan hati-hati dipilih
yang hipertropi otot halus saluran udara dominan, sebagaimana
dibuktikan oleh saluran udara diucapkan hyperresponsiveness.
Mekanisme kerja dari berhubungan dgn cabang tenggorokan
thermoplasty telah ditentukan dari studi di normal anjing, dan
tidak pasti bagaimana prosedur mempengaruhi airways pasien asma
atau apakah itu mengarah ke peradangan dikurangi dengan mengurangi
saluran udara otot halus sel sekresi mediator inflamasi dalam
airways pasien asma.
FUTURE DIRECTIONSIt is now becoming clear that there are several
distinctphenotypes of severe asthma and that these might
requiredifferent therapeutic approaches. For example, patients
whosesymptoms were not controlled on maximal inhaled therapies
thathave high sputum eosinophilia and frequent exacerbations
mightbenefit from antiIL-5 therapy with mepolizumab or
reslizumab.By contrast, neutrophilic asthma might respond to
antiinflammatorytherapies that target neutrophilic
inflammation,including PDE4 inhibitors, p38 MAPK inhibitors,
CXCR2antagonists, or macrolides.
Masa depan arah itu sekarang menjadi jelas bahwa ada beberapa
fenotipe berbeda parah asma dan bahwa ini mungkin memerlukan
pendekatan terapeutik yang berbeda. Sebagai contoh, pasien gejala
yang tidak dikendalikan pada terapi menghirup maksimal yang
memiliki tinggi dahak eosinophilia dan sering exacerbations mungkin
mendapat manfaat dari anti terapi u2013IL-5% dengan mepolizumab
atau reslizumab. Sebaliknya, asma neutrophilic mungkin menanggapi
terapi antiinflammatory bahwa target neutrophilic peradangan,
termasuk PDE4 inhibitor, p38 MAPK inhibitor, CXCR2 antagonis, atau
Makrolid.
Corticosteroid resistance is likely tobe an important mechanism
contributing to poor treatment controlin patients with severe
asthma and might respond to therapies thattarget the molecular
mechanisms of corticosteroid resistance,such as p38 MAPK inhibitors
in some patients, or treatments thatincrease HDAC2 levels, such as
theophylline, nortriptyline, andPI3Kd inhibitors among others.
Analysis of large datasets ofadults and children with severe asthma
is now beginning torecognize distinct phenotypes.143,144 It will be
important to identifybiomarkers that predict response to identify
therapeutic subphenotypesof asthma, and this area requires more
research so thattherapy can be personalized, particularly for
therapies that targetspecific mediators or mechanisms, because only
a small proportionof patients with severe asthma are likely to
respondadequately.
Kortikosteroid perlawanan cenderung menjadi sebuah mekanisme
penting yang memberikan kontribusi untuk mengontrol perlakuan buruk
pada pasien dengan asma parah dan mungkin menanggapi terapi target
itu mekanisme molekuler kortikosteroid perlawanan, seperti p38 MAPK
inhibitor dalam beberapa pasien, atau perawatan yang meningkatkan
tingkat HDAC2, seperti teofilina, nortriptyline, dan PI3Kd
inhibitor antara lain. Analisis dataset besar orang dewasa dan
anak-anak dengan asma parah sekarang awal untuk mengenali berbeda
phenotypes.143,144 itu akan menjadi penting untuk mengidentifikasi
biomarkers yang memprediksi Respon untuk mengidentifikasi
subphenotypes terapeutik asma, dan daerah ini membutuhkan lebih
banyak penelitian sehingga terapi dapat dipersonalisasi, terutama
untuk terapi yang menargetkan mediator tertentu atau mekanisme,
karena hanya sebagian kecil dari pasien dengan asma parah cenderung
untuk merespon secara memadai.