JL Reny Département de médecine interne CH Béziers « Résistances » aux antiplaquettaires : quelle pertinence clinique ?

JL RenyDépartement de médecine interne

CH Béziers

« Résistances » aux antiplaquettaires : quelle pertinence clinique ?

Tuesday, 26 March, 2002, 00:52 GMT Aspirin resistance raises death

riskAspirin is used to help thin the blood People who are resistant to aspirin are more likely to die from heart disease than those who respond to the drug, according to scientists.

HEALTH & FITNESS | July 20, 2004, Tuesday

For Some, Aspirin May Not Help Hearts By ANDREW POLLACK (NYT) words Late Edition - Final , Section F , Page 1 , Column 5

Publications

Résistance à l’aspirine

No

mb

re d

e p

ub

licat

ion

s

Résistance au clopidogrel

Années

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

98 99 00 01 02 03 04 05 06

R. Ross, NEJM 1999;340:115

Wagner D et al. (ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2003;23:2131

Efficacité clinique des antiplaquettaires en prévention secondaire

Risque absolu d’ECV : 4 à 9 % par an

Réduction relative du risque : 20 à 25 %

Antithrombotic Trialists’ collaboration. BMJ 1994-2002Fontana P and Reny JL. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 34:10

Activation plaquettaire

Collagène, thrombine

ThiénopyridinesAspirine

PLA2

Acide arachidonique

TxA2

Récepteur TP

P2Y1

P2Y12

COX-1

ADP

GP IIbIIIa

CD40L, Gas6, eph/ephrines

Activation plaquettaire

ClopidogrelAspirine

TxA2

P2Y12

COX-1

ADP

Acide arachidonique

VASP-P

Plan

1.Résistances à l’aspirine

2.Résistances au clopidogrel

3.Mécanismes et perspectives

Plan

1.Résistances à l’aspirine

2.Résistances au clopidogrel

3.Mécanismes et perspectives

Rapport d’agrégations plaquettaires

Agrégation plaquettaire en sang total

PFA-100™

Temps de saignement

Agrégation plaquettaire en plasma

« Réactivité plaquettaire »

RPFA-ASA™

Résistance(s) à l’aspirine

Prévalence(s)

Infarctus (n=143)

AOMI (n=100)

Coronariens (n=325)

Coronariens (n=40)

AVC (n=306)

AVC (n=180)

Coronariens (n=151)

9.8%

60%

9.5%

43%

25%

36%

19%

Activation plaquettaire

Aspirine

TxA2

COX-1

Acide arachidonique

Résistance à l’aspirine

Implications cliniques

Etude cas-contrôle rétrospective (étude HOPE)

488 patients 488 contrôles

IDM, AVC, mort CV

5 ans

Pas d’évènement

aspirine

Mesure du TxB2 urinaire

Eikelboom JW et al, Circulation 2002;105:1650-5

Eikelboom JW et al, Circulation 2002;105:1650-5

Résistance à l’aspirine

Implications cliniques

Résistance à l’aspirine

Implications cliniques

326 patients CV

Agrégations plaquettaires

17 patients résistants 309 patients sensibles

Suivi pendant 679 jours

Gum PA et al, JACC 2003;41:961-5

P = 0.03

Résistance à l’aspirine

Implications cliniques

HR for aspirin resistance 4.14, 95% CI 1.42 to 12.06, p = 0.009

Résistances à l’aspirine

Implications clinique

Résistance vraie(prévalence ~ 5%)

Résistances non spécifiques(prévalence ~ 30%)

Thromb Res 2005

JACC 2003

Circulation 2002

J Neurol 2003

Platelet Function Analyzer PFA-100™

Test de fonction global, non spécifique

Verify NowTM (Ultegra RPFATM)

Test probablement spécifique (TxA2 et P2Y12)bonne corrélation avec agrégation (AA, ADP)pas de comparaison avec TxB2 ou VASP

Mixing chambers/detection

well

Etude n Patients Méthodologie cliniqueMéthodologie

biologique

Résistancenon-spécifique

%

Résistancevraie

%

Evénementscliniques

Grotemeyer KH et al,1991 (32)

180 AICProspectif : AIC,IDM, mort vasculaire sur 2

ans de suivi"réactivité plaquettaire" 36 ND RR=9.1

Helgason CM et al, 1994(33)

306 AICProspectif : Augmentation dose asp au cours du

temps chez les sujets résistantsAgrégation AA, ADP,

épinéphrine

26résistancepersistante

ND ND

Buchanan MR et al, 1995(34)

10+40

VS -PAC TransversalTemps saignement,TXA2 plaquetttaire

41 ND ND

Mueller MR et al, 1997(35)

100AOMI-

ATLProspectif : occlusion site ATL à 18 m. 3

groupes selon résultats agrégationAgrégation sang total

AA, ADP, collND ND

8% occlusion si agrégationvs 0% si pas d'agrégation

Valles J et al, 1998 (36) 82IDM et

AICTransversal

"recrutementplaquettaire" AA

61 ND ND

Hurlen M et al, 1998 (37)143+54

IDM etcontroles

Cas-contrôles Agrégats plaquettaires 10 ND ND

Tarjan J et al, 1999 (38) 75 SCA TransversalAgrégation AA, ADP,

coll, épi34 ND ND

Sane DC et al, 2002 (39) 88FEVG<40%

Transversalagrégation coll, ADP,

cytométrie57 ND ND

Roller RE et al, 2002 (40) 26 AOMI avant et après asp PFA-100<165 sec39 à 100mg16 à 300mg

ND ND

Eikelboom JW et al,2002(17)

976étudeHOPE

Cas-contrôle "nested" issu d’un essaithérapeutique prospectif

11-déhydro-TxB2urinaire

NDrépartitionquartiles

quartile sup vs quartile infIDM : OR=2

mort vasculaire: OR=3.5Andersen K et al, 2002(41)

129 IDMEtude rétrospective de cohorte issue de

WARISPFA-100<95ème

percentile35-40 ND pas de différence

Grundmann K et al, 2003(42)

53 AIC Transversal. Atcd AIC vs AIC récidivant PFA-100<165 sec 0-35 NDasympt: 0

récidive: 35Gum PA et al, 2001-2003(43, 44)

325 atcd IDM Transversal et suivi prospectif Agrégation AA, ADP ND 5décès, IDM, AIC: RR=4.1 si

résistanceAlberts MJ et al, 2004(45)

129 AIC Transversal. analyse selon dose d'aspirine PFA-100<170 sec56 à <162mg28 à > 325mg

ND ND

Yilmaz MB et al, 2005(46)

28 IDMCas-contrôle : occlusion de pontage aorto-

corornairePFA-100<193 sec

50 chez cas7 chez ctrl

ND ND

Jefferson BK et al, 2005(47)

330 Atcd IDM Etude rétrospective de cohorte Agrégation AA ND 29% ND

R Vraie=5-48%R non-spé=8-78 %

Très variable

TXA2

RéactivitéPFA

AgrégTS

Cas-témoins, transversale, rétrospective, nested, prospectiven=28-976 (192)

Résistances à l ’aspirine

Méta-analyse« laboratory-defined aspirin resistance »

Variation coef bleeding time <26% w/ and w/o aspirin

PFA-100TM CEPI CT < 165 s

LTA > 70% (10µM ADP) and > 20% (0.5mg/mL AA)

Plasma TxB2 > lowest values in aspirin non users

… ETC...

TEG > 50% (AA and collagen) and plasma > 25% of baseline

Snoep J et al, Arch Intern Med. 2007; 167:1593

Méta-analyse« laboratory-defined aspirin resistance »

STATISTICAL HETEROGENEITY p=0.03

Verify NowTM ASA , PFA100TM CEPI et agrégation AA

Harrison P et al. Stroke. 2005;36

Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les

patients sous aspirine »

Reny JL et al. 2007. Soumis

Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les

patients sous aspirine »

Etudes non-prospectives

Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les

patients sous aspirine »

Reny JL et al. 2007. Soumis

Pas d ’hétérogénéitép=0.22

Etudes non-prospectives

Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les

patients sous aspirine »

Etudes prospectives

Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les

patients sous aspirine »Etudes prospectives

Pas d ’hétérogénéitép=0.10 => p=0.36

Méta-analyse« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les

patients sous aspirine » : les limites ...

120

130

140

150

160

170

180

190

200

210

CT

CE

PI c

ut-o

ff (s

ec)

0 100 200 300 400 500 600N

Regression Plot

R=0.7, p=0.006

Seuil CTCEPI et tailles des études

Prévalence «R» et tailles des études

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50P

reva

lenc

e of

“N

on-R

espo

nder

s” (

%)

0 100 200 300 400 500 600N

Regression Plot

R=0.6, p=0.02

0

1

2

3

4

5

6

Cou

nt

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20OR

Odds ratios et tailles des études

N = 28-91

Méta-analyse« PFA-100TM CTCEPI et ischémie aiguë »

Linden M et al. JTH 2007; 5: 761

« Résistances » à l’aspirine

• Résistance vraie : pas d ’inhibition de la COX-1 – TxA2 , agreg AA , Verify Now (RPFA)TM ?– Pertinence clinique : probable mais … rare

• « Résistances » non spécifiques : – inhibition COX-1 mais fonction globale conservée– PFA100TM, TEG, autres

=> réactivité plaquettaire résiduelle– pertinence clinique : probable mais … mal définie

Plan

1.Résistances à l’aspirine

2.Résistances au clopidogrel

3.Mécanismes et perspectives

Résistance au clopidogrel

Prévalence

Coronariens (n=105)

Coronariens (n=96)

Coronariens (n=18)

Coronariens (n=63)

11%

31%

27%

24%

Agrégation plaquettaire

Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux

Liaison du fibrinogène aux plaquettes

Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux

Activation plaquettaire

ClopidogrelP2Y12

ADP

VASP-P

VASPActine-F

EVH1 PRO EVH2

profiline-actine

ZyxineVinculine

Taline

P P P

Phosphorylation

VASPVASP VASP-PVASP-P

Gp IIbIIIaGp IIbIIIaactivéeactivée

Gp IIbIIIaGp IIbIIIainactivéeinactivée

AdenylateCyclase

AMPc

PKA

ADPADP PGI2PGI2PGE1PGE1

PQ

GB

Activation plaquettaire

ClopidogrelP2Y12

ADP

VASP-P

Variation de réponse biologique au clopidogrel

Aleil B et al. JTH 2005

Implications cliniques

Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171

60 patients avec IDM

PTCA

ASA (300mg) + clopidogrel (300mg et 75mg/j)

Agrégation plaquettaire (ADP) de J1 à J6

Implications cliniques

Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171

Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171

« Résistance » au clopidogrel

Implications cliniques

106 patients admis pour un syndrome coronarien aigu

- agrégation plaquettaire à l’ADP 12 heures après la dose de charge- suivi des patients pendant 1 mois

« Résistance » au clopidogrel

Implications cliniques

Cuisset T et al, JTH 2006(n=12)

« Résistances » au clopidogrel

Study n Patients Clinical methodologyBiological

methodologyResistance with non

specific test (%)Resistance withspecific test (%)

Association with clinicalevents

Barragan P et al.34 46 MICase-controls, coronary stent

thrombosisVASP-P ND ND

Yes, VASP-P lower ifstent thrombosis

Muller I et al.35 105 MITransversal before and after

clopidogrelPlatelet aggregation ND 5-11 ND

Matzesky S et al.11 60 MITransversal before and after

clopidogrel, 6-month follow-upPlatelet aggregation ND

Quartilesrepartition

Yes, 40% of events vs0% in quartiles 1 and 4

Serebruany VL et al.36 544HS, MI,stroke

Transversal before and afterclopidogrel

Platelet aggregation ND 4 ND

Wenaweser P et al.32 82 CPCase-control, stent restenosis: yes

vs noPlatelet aggregation ND

4 in cases 6 incontrols

No

Aleil B et al.12 114HS andpatients

Case-control, evaluation in HS andpatients treated or not with

clopidogrelVASP-P ND 33 ND

R Vraie=4-33%R non-spé= ?

HomogèneVASP-P

Agreg ADP

Cas-témoins outransversalen=82-544 (158)

« Laboratory-defined clopidogrel nonresponsiveness »: Méta-analyse

LTA 5-20 µM ADPSeuils variables

Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221

« Laboratory-defined clopidogrel nonresponsiveness »: Méta-analyse

STATISTICAL HETEROGENEITY p=0.009

Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221

Verify NowTM P2Y12 et réponse au clopidogrel

Lightsource

Platelets in whole blood maximally activated by

agonist in mixing chamber

Fibrinogen-coated beads

+Agonist

Agglutinated beads aggregate in clusters

Mixingchamber

Verify NowTM P2Y12 et réponse au clopidogrel

Van Werkum J. J Thromb Haemost 2006; 4: 2516. von Beckerath N. Thromb Haemost 2006; 95: 910

Out-of-hospital 6-month outcomes stratified by reactivity using VerifyNow in patients on consistent clopidogrel therapy at 6 months*

0.0%

1.0%

0.0%

1.0%

2.6%

1.8%

4.6%

6.5%

CV death non-fatal MI ST CV death/MI/ST

First and second tertile of PRU Upper tertile of PRU

P = 0.04 P = 0.6

P = 0.009

P = 0.004

N = 317

*On clopidogrel at 30-day and 6-month follow-up, or reached an endpoint on clopidogrel by 6-month follow-up.

Price MJ. ACC 2007.

Being in the upper tertile of PRU was an independent predictor of MACE at 6 months (OR 7.9)

Résistances au clopidogrel

• Résistance vraie : pas d’inhibition du P2Y12

– index de réactivité (VASP-P) P2Y12 , agrég ADP, VerifyNowTM P2Y12?

– Pertinence clinique: probable mais … mal définie

– Essais pragmatiques : phase aiguë de l ’ischémie

• Résistance non spécifique : concept à définir ??…

– activité plaquettaire résiduelle malgré inhibition P2Y12??..

Plan

1.Résistances à l’aspirine

2.Résistances au clopidogrel

3.Mécanismes et perspectives

Facteur génétiqueFramingham Heart Study

O’Donnel C et al, Circulation. 2001; 103: 3051-6

Facteur génétiqueGP IIIa – PLA1/PLA2

Cooke G et al, JACC. 2006; 47: 541-6

Facteur génétiqueGP Ia – 807C/T

Angiolillo D et al, Am J Cardiol. 2005; 96: 1095-9

Facteur génétiqueP2Y12 – H1/H2

n = 74 21 3H1/H1 H1/H2 H2/H2

100

50

30

0

I - C139T

G46T

I - T745C

I-ins802A

P = 0.0071

67.9

82.4

34.7

EX1

EX2

Haplotype Cas Contrôles OR univarié p OR multivarié * p

n=184 n=330

H1H1 129 262

H1H2 51 59 1,6 [1,1-2,5] 0,019 2,2 [1,3-3,7] 0,004

H2H2 4 9

* Tabac, Hypercholestérolémie, HTA, Diabète

Facteur génétiqueCytochrome P450 2C19

Brandt J. ACC 2006. Hulot J et al, Blood. 2006;108:2244-7. Fontana P.

• 74 sujets sains. 300 mg clopidogrel. Agreg ADP. 13/35 non répondeurs mutés vs 5/39, p=0.02

• 28 sujets sains. 75 mg/j clopidogrel. Agreg ADP et VASP J7. agreg mutés (n=8) > agreg non mutés : 72 vs 49 %, p<0.003

• GENAR : CYP 2C19 associé à la réponse au clopidogrel mais explique faible part de la variance

Lésion endothéliale et résistance ASA

Poston R et al, J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 131: 122-30

225 PAC avec 408 greffons veine saphène

Etude intégrité de l’endothélium des GVSASA-R si 2/3 critères biologique de résistance

16 occlusions GVS

« Sex differences in platelet reactivity… »

Becker D et al, JAMA. 2006; 295: 1420-7

« Sex differences in platelet reactivity… »suite

Lev E et al, JACC. 2006; 47: 27-33

Gardons les idées claires…

Perspectives

• Essais pragmatiques d ’intervention– ex: Verify Now

• Etudes d ’observations

– ex : étude ADRIE

PCI with DES

(N = 5,900)

PCI with DES

(N = 5,900)

VN P2Y12

Rnon-resp

responders

GRAVITAS: Gauging Responsiveness With A VerifyNow assay- Impact On Thrombosis And Safety

Primary Clinical Endpoint: 6 month cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosisSecondary Endpoint: 30 day & 1 year cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosisPrimary Physiologic Endpoint: Change in PRU at 30 days

PI: Matthew J Price, MD

75 mg/day (n=980)

30 dayFU

+

plateletfunctiontesting

6 month

+

1 year

FU

150 mg/day(n=980)

Coordinating Site: Scripps Clinic

Antiplatelet Drug Resistances and Ischemic EventsADRIE

Objectif principal

Résistances biologiques plaquettaires vraies aux AAP =

facteurs prédictifs indépendants d'accidents ischémiques artériels ?

Objectifs secondaires

Réponses aux AAP et hémorragies Résistances non spécifiques et évènements Résistances et territoires Résistances et sévérité de la maladie Pharmacogénétique

Etude ADRIE

Critères de sélection• Inclusion : AOMI - CI - AIC et traitement AAP < 5 ans• Non - inclusion : Thrombopathie, thrombophilie, anticoagulant, AINS, espérance de vie < 3 mois, néoplasie évolutive.

Critères biologiques• Thromboxane B2 sérique• Index de réactivité de VASP-P• Agrégations plaquettaires : AA, ADP, collagène• PFA100®• « standard », vWF, hsCRP, urines (isoP), ADN, monocytes, plaq.

Critères cliniques• Accident ischémique artériel aigu d ’origine athérothrombotique. • Accident hémorragique. • NSN: 800 => RR > 2.1 d ’événement si résistance vraie

AOMI AIC CI n=270 n=270 n=270

V0 Inclusion: info, consentement, clinique

V1 (1 mois) Clinique, test fonctionnels, urines, ADN, ARN

V2 (3 mois) Clinique, test fonctionnelsANALYSE 1: DESCRIPTIF + BIOLOGIE

V3 (6 mois) ° ° Observance, status clinique °V8 (36 mois)

ANALYSE 2: SURVIE

CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE

AOMI

AIC

INCLUSIONS TOTALESn = 237/300

18 mai 2007

MISE EN PLACE ETUDE A MONTPELLIER LE 22/05/2007. OBJECTIF 100 PATIENT AOMI ET AIC

Inclusion pour les patients atteints de cardiopathies

ischémiques

0

50

100

150

200

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Semaines d'étude

No

mb

re d

e p

atie

nts

incl

us

Inclusionsattendues

inclusionseffectives

Inclusion des patients atteints d'AIC

0

50

100

150

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Semaines d 'étude

No

mb

re d

e p

atie

nts

incl

us

Inclusionsattendues

Inclusionseffectives

Inclusion de patients atteints d'AOMI

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Semaines d 'étude

No

mb

re d

e p

atie

nts

incl

us

Inclusions

attendues

Inclusions

effectives

Inclusions totales

0

100

200

300

400

1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51

Semaines d 'étude

No

mb

re d

e p

atie

nts

Inclusions

attendues

Inclusions

effectives

Mécanismes

- Compliance

- Interactions médicamenteuses

- Production de plaquettes augmentée

- Présence de COX-2 dans les plaquettes

- Polymorphismes génétiques

- Sévérité de la maladie

Clopidogrel

P450CYP3A4

Molécule active

Statines lipophiliques (simvastatine, atorvastatine)

Métabolites

PLA2

Acide arachidonique

TxA2

Récepteur TP

P2Y1

P2Y12

COX-1

ADP

GP IIbIIIa

Thiénopyridines

AspirinePLA1/A2

H1/H2

G287AA592GT626CC655T

…

A842GC50TSEVERITE DE LA MALADIE

Nombre de territoiresIPS

Nombre de facteurs de risquesNombre de coronaires avec sténose significative

hsCRPIsoprostanes (15-F2t-IsoP urinaire) ?

Investigateurs - collaborateursP Fontana, P Berdagué, I Barazer, JF Schved, C

Biron, H Rabesandratana, I Quéré, C Marty Ané, H Bounameaux, P de Mooerlose, C Vergnes, S

Sedighian, Y Boukriche, S Cazaban, Laboratoire, Cardiologues et Neurologues HUG, P Fabbro-

Peray.

Institutions - FinancementsCH Béziers - CHU Montpellier- CHU Nîmes - HUG

- PHRC régional 2005

JP Courrèges, E Oziol et JL Reny

En partenariat avec

Poids, IMC et résistances

Angiolillo D et al, J Invasive Cardiol. 2004;16:169-74.

48 patients PTCA

ASA + 300 mg clopidogrel

Agrégation ADP

IMC < 25kg/m2

n=1939 ± 18%

IMC 25kg/m2

n=2942 ± 18%

P = 0.02

IMC et résistance au clopidogrelImportance et pertinence

Fontana P, communication perso; Kelly R et al, J Invasive Cardiol. 2006;18:115-9.

Etude sur 80 patients : IMC explique 3 % de la variance de la réponse spécifique au clopidogrel (p<0.05)

Conséquences cliniques : analyse post-hoc de CREDORR=25 % avec chaque de 5 kg/m2 de l’IMC (p=0.009)

Augmenter les doses : Etude Albion

Montalescot G et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:931– 8.