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J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o nV o l . 4 5 , N o . 4 , 1 9 6 6
T h e N e p h r o t i c S y n d r o m e o f C h i l d h o o d : I m m u n o l o g i c ,C l i n i c a l , a n d P a t h o l o g i c C o r r e l a t i o n s *KEITH N . DRUM M O N D , t A L F R E D F . M I I C H A E L , 4 R O B E R T A . G O O D , ANDR O B E R T L . V E R N I E R
(From t h e P e d i a t r i c R e s e a r c h L a b o r a t o r i e s o f t h e V a r i e t y C l u b H e a r t H o s p i t a l , a n d t h eD e p a r t m e n t o f M i c r o b i o l o g y , U n i v e r s i t y o f M i n n e s o t a , M i n n e a p o l i s , M i n n . , a n dt h e D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s , M c G i l l U n i v e r s i t y , M o n t r e a l , C a n a d a )
T h e r o l e o f i m m u n o l o g i c p r o c e s s e s i n t h e p a t h o -g e n e s i s o f h u m a n r e n a l d i s e a s e h a s b e e n t h e s u b -j e c t o f i n v e s t i g a t i o n a n d d i s c u s s i o n f o r o v e r h a l f ac e n t u r y . F a c t o r s i n t e r p r e t e d a s f a v o r i n g a n i m -m u n o l o g i c b a s i s f o r s o m e o f t h e d i f f u s e g l o m e r u l a rd i s e a s e s o f man i n c l u d e r e d u c e d s e r u m c o m p l e -m e n t l e v e l s , t h e p r e s e n c e o f a n t i k i d n e y a n t i b o d i e s ,a n d t h e s i m i l a r i t y o f p a t h o l o g i c c h a n g e s i n i m -m u n o l o g i c a l l y i n d u c e d e x p e r i m e n t a l r e n a l d i s e a s et o l e s i o n s i n human g l o m e r u l o n e p h r i t i s . Morer e c e n t l y , t h e d e m o n s t r a t i o n b y i m m u n o f l u o r e s c e n tt e c h n i q u e s o f g l o m e r u l a r d e p o s i t i o n o f i m m u n o -g l o b u l i n s a n d c o m p l e m e n t i n a n u m b e r o f t h e s ed i s o r d e r s h a s p r o v i d e d m o r e c o m p e l l i n g s u p p o r tf o r t h e i m m u n o l o g i c h y p o t h e s i s . * T h e p o s s i b l ep a t h o g e n e t i c m e c h a n i s m s b y w h i c h i m m u n o l o g i cp r o c e s s e s may i n d u c e r e n a l d i s e a s e i n man h a v eb e e n r e c e n t l y r e v i e w e d ( 2 ) .M o s t i m m u n o f l u o r e s c e n t s t u d i e s o f k i d n e y b i o p -s i e s i n t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e h a v e s u g g e s t e d t h a ti m m u n o g l o b u l i n d e p o s i t i o n a l o n g g l o m e r u l a r b a s e -m e n t m e m b r a n e s i s c h a r a c t e r i s t i c ( 3 - 7 ) . S u c hs t u d i e s h a v e d e a l t p r e d o m i n a n t l y w i t h a d u l t n e -p h r o t i c p a t i e n t s , a g r o u p i n w h i c h m e m b r a n o u sg l o m e r u l o n e p h r i t i s i s a f r e q u e n t p a t h o l o g i c a l t e r -
* S u b m i t t e d f o r p u b l i c a t i o n S e p t e m b e r 2 , 1 9 6 5 ; a c c e p t e dJ a n u a r y 3 , 1 9 6 6 .A i d e d b y g r a n t s f r o m t h e U . S . P u b l i c H e a l t h S e r v i c e( A I - 0 2 0 1 8 , H E - 0 5 6 6 2 , H E - 0 6 3 1 4 ) , t h e N a t i o n a l F o u n d a -t i o n , The A m e r i c a n H e a r t A s s o c i a t i o n , a n d t h e M e d i c a lR e s e a r c h C o u n c i l o f C a n a d a ( M A - 1 5 7 9 ) .
P r e s e n t e d i n p a r t a t t h e A n n u a l M e e t i n g o f t h e S o c i e t yf o r P e d i a t r i c R e s e a r c h , S e a t t l e , W a s h . , J u n e 2 0 , 1 9 6 4 ( 1 ) .t A d d r e s s r e q u e s t s f o r r e p r i n t s t o D r . K e i t h N . Drum-m o n d , t h e M o n t r e a l C h i l d r e n ' s H o s p i t a l , 2 3 0 0 T u p p e r S t . ,M o n t r e a l 2 5 , Q u e b e c , C a n a d a .t E s t a b l i s h e d I n v e s t i g a t o r , A m e r i c a n H e a r t A s s o c i a t i o n . A m e r i c a n L e g i o n M e m o r i a l H e a r t R e s e a r c h P r o -f e s s o r o f P e d i a t r i c s a n d M i c r o b i o l o g y .1 1 P r e s e n t a d d re ss : D e p t . o f P e d i a t r i c s , U n i v e r s i t y o fC a l i f o r n i a , L o s A n g e l e s , C a l i f .
a t i o n . H o w e v e r , e v e n i n p a t i e n t s w i t h t h e i d i o -p a t h i c n e p h r o t i c s y n d r o m e , p o s i t i v e s t a i n i n g f o rga m m a g l o b u l i n a n d c o m p l e m e n t h a s b e e n d e -s c r i b e d a s a c h a r a c t e r i s t i c f i n d i n g ( 6 ) . S i m i l a ro b s e r v a t i o n s h a v e b e e n m a d e i n i n f a n t s w i t h t h ec o n g e n i t a l n e p h r o t i c s y n d r o m e ( 8 , 9 ) .T h e p u r p o s e o f t h i s w o r k w a s t o o b t a i n m o r ed e f i n i t i v e i n f o r m a t i o n a b o u t t h e s i g n i f i c a n c e o f i m -
m u n o l o g i c p r o c e s s e s i n a r e l a t i v e l y l a r g e g r o u p o fp a t i e n t s w i t h t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e o f c h i l d h o o d .O u r o b s e r v a t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n 3 5 c h i l d r e nw i t h t h i s d i s e a s e . D e p o s i t i o n o f i m m u n o g l o b u l i nG ( I g G ) a n d b e t a 1 c - g l o b u l i n i n g l o m e r u l i w a ss t u d i e d b y t h e i m u n o f l u o r e s c e n t t e c h n i q u e a n d c o r -r e l a t e d w i t h l i g h t m i c r o s c o p i c f i n d i n g s a n d w i t h t h ec l i n i c a l c o u r s e a n d r e s p o n s e t o t h e r a p y . S e r u mc o m p l e m e n t a c t i v i t y w a s m e a s u r e d i n 1 0 o f t h e s ep a t i e n t s . We f o u n d t h a t i n c h i l d r e n w h o s e n e p h -r o t i c s y n d r o m e i s r e s p o n s i v e t o s t e r o i d t h e r a p ya n d w h o s e r e n a l p a t h o l o g y i s m i n i m a l , i m m u n o -g l o b u l i n a n d c o m p l e m e n t a r e n o t d e m o n s t r a b l e o nt h e g l o m e r u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e , s u g g e s t i n gt h a t i m m u n o l o g i c p r o c e s s e s may n o t b e o f p a t h o -g e n e t i c i m p o r t a n c e i n t h i s g r o u p . H o w e v e r , s u c hm e c h a n i s m s d o a p p e a r t o b e o p e r a t i v e i n many o ft h e n e p h r o t i c c h i l d r e n w h o s e c l i n i c a l c o u r s e s a n dk i d n e y l e s i o n s a r e i n d i c a t i v e o f s e v e r e g l o m e r u l a ri n j u r y .
M e t h o d sS u b j e c t s . T h e p a t i e n t g r o u p c o n s i s t e d o f 3 5 c h i l d r e nwho w e r e a d m i t t e d t o t h e U n i v e r s i t y o f M i n n e s o t a H o s -p i t a l s b e t w e e n 1 9 6 2 a n d 1 9 6 4 w i t h t h e c l i n i c a l a n d l a b o r a -
t o r y f e a t u r e s o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e . P a t i e n t s w e r ec o n s i d e r e d t o h a v e t h i s d i s o r d e r i f t h e y p r e s e n t e d t h e f o l -l o w i n g f e a t u r e s : 1 ) g e n e r a l i z e d e d e m a , w i t h o r w i t h o u ta s c i t e s ; 2 ) m a r k e d p r o t e i n u r i a a s j u d g e d b y a u r i n a r yp r o t e i n c o n c e n t r a t i o n o f 1 , 0 0 0 m g p e r 1 0 0 m l o r m o r e , a2 4 - h o u r u r i n a r y p r o t e i n e x c r e t i o n o f 2 g p e r m 2 o r m o r e ,o r b o t h ; 3 ) d e p r e s s i o n o f s e r u m a l b u m i n b e l o w 2 g p e r1 0 0 m l ; a n d 4 ) e l e v a t i o n o f s e r u m c h o l e s t e r o l a b o v e
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NEPHROTIC SYNDROME OF CHILDHOOD
F I G . 1 . NO FLUORESCENCE I S SEEN IN T H ES E TWO GLO-MERULI FROM A PATIENT I N GROUP I , SUBGROUP A , STAINEDF OR IMMUNOGLOBULiN G ( T G G ) . ( x 2 0 0 . )
2 . 0 mg pe r 1 0 0 m l . I n most p a t i e n t s a l l f e a t u r e s werep r e s e n t a t t h e t i m e o f t h e s t u d y b i o p s y . H o w e v e r , i n af e w f r o m w h o m b i o p s i e s were t a k e n e a r l y i n t h e c o u r s eo f a n e x a c e r b a t i o n , a f t e r o n s e t o f i m p r o v e m e n t , o r a f t e rt h e d e v e l o p m e n t o f c h r o n i c r e n a l d i s e a s e , n o t a l l f e a t u r e swere p r e s e n t a t t h e a c t u a l t i m e o f b i o p s y .On e p a t i e n t h a d a s o r e t h r o a t 1 month p r e c e d i n g o n -s e t o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e a n d s h o w e d a n a n t i s t r e p -t o l y s i n 0 t i t e r o f 5 0 0 Todd U a t t h e t i m e o f b i o p s y .The o t h e r p a t i e n t s h a d no c l i n i c a l o r l a b o r a t o r y e v i d e n c eo f p r e c e d i n g s t r e p t o c o c c a l i n f e c t i o n . None h a d gross he -m a t u r i a , a n d i n none was t h e d i a g n o s i s o f a c u t e p o s t -s t r e p t o c o c c a l g l o m e r u l o n e p h r i t i s c o n s i d e r e d l i k e l y .T w o p a t i e n t s w i t h t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e d e v e l o p i n gi n t h e cou r se o f s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s were n o ti n c l u d e d i n t h e s t u d y . L a b o r a t o r y , c l i n i c a l , a n d p a t h o l o g i cf i n d i n g s were c o n s i d e r e d a d e q u a t e t o e x c l u d e t h i s d i a g -n o s i s i n t h e r e m a i n i n g p a t i e n t s .
I n o n e p a t i e n t i t was p o s s i b l e t o r e l a t e t h e d e v e l o p -m e n t o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e t o p r e c e d i n g T r i d i o n e 1a d m i n i s t r a t i o n . I n t h e o t h e r s , a d i s t i n c t i v e d i s e a s e proc-e ss o r known p r e c i p i t a t i n g ca u se was n o t a p p a r e n t .
T i s s u e p r e p a r a t i o n . R e n a l t i s s u e was o b t a i n e d b y per-c u t a n e o u s b i o p s y o r a t a u t o p s y a n d was d i v i d e d i n t o t w op i e c e s . On e p o r t i o n was f i x e d i n 10% b u f f e r e d f o r m a l i n
1 T r i m e t h a d i o n e , A b b o t t L a b o r a t o r i e s , N o r t h C h i c a g o ,Ill.
F I G . 2 . A) THIS GLOMERULUS FROM ANOTHER PATIENTI N GROUP I , SUBGROUP A , STAINED F OR BETAiC-GLOBULINSHOWS NO FLUORESCENCE. (X 4 0 0 . ) B ) LIGHT MICROS-COPY OF A GLOMERULUS FROM THE SAME PATIENT REVEALSNO ABNORMALITY. (PAS X 4 0 0 . ) PAS = p e r i o d i c a c i dS c h i f f s t a i n .
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DRUMMOND, MICHAEL, GOOD, AND V ERNI ER(pH 7 . 3 5 ) a n d p r o c e s s e d f o r r o u t i n e p a t h o l o g i c e x a m i n a -t i o n w i t h t h e p e r i o d i c a c i d S c h i f f ( P A S ) , h e m a t o x y l i na n d e o s i n (H a n d E ) , a n d a z o c a r m i n e s t a i n s o n 4 - e s s e c -t i o n s . T h e o t h e r p i e c e w a s i m m e d i a t e l y f r o z e n i n i s o -p e n t a n e t h a t h a d b e e n p r e c o o l e d t o - 1 7 0 0 C b y l i q u i dn i t r o g e n . T h i s t i s s u e w a s k e p t f r o z en a t - 7 0 C u n t i ls e c t i o n e d a t 4 t t o n a L i p s h a w c r y o t o m e a t - 2 0 0 C . T h et i s s u e w a s s t a i n e d b y t h e d i r e c t i m m u n o f l u o r e s c e n t m e t h o dw i t h f l u o r e s c e i n i s o t h i o c y a n a t e ( F I T C ) - l a b e l e d a n t i s e r a .A n t i s e r a w e r e p r e p a r e d i n r a b b i t s t o p u r i f i e d human I g G , 2a l b u m i n , 3 a n d b e t a i c - g l o b u l i n , 4 a n d i n a g o a t t o r a b b i tgamma g l o b u l i n . 5 T h e m e t h o d s u s e d f o r i m m u n i z a t i o n ,a n t i s e r a p r e p a r a t i o n , FITC c o n j u g a t i o n , t i s s u e s e c t i o n i n g ,s t a i n i n g , a n d m i c r o s c o p i c a n d p h o t o g r a p h i c t e c h n i q u e s a r ed e s c r i b e d i n a n o t h e r p u b l i c a t i o n ( 1 1 ) . A n t i s e r a t o h u -man a l b u m i n a n d t o r a b b i t g a m ma g l o b u l i n w e r e u s e d a sc o n t r o l s t a i n s f o r t h e a n t i s e r a t o human IgG a n d b e t a c -g l o b u l i n . I n n o i n s t a n c e w a s p o s i t i v e g l o m e r u l a r s t a i n -i n g n o t ed w i t h t h e s e c o n t r o l s t a i n s . S p e c i f i c i t y o f I g Ga n d b e t a i c - g l o b u l i n f l u o r e s c e n c e w a s e s t a b l i s h e d b y u s i n gan i n h i b i t i o n t e s t i n w h i c h t h e s e c t i o n was p r e t r e a t e dw i t h u n l a b e l e d a n t i s e r a . T h e s e s e c t i o n s w e r e t h e n c o m -p a r e d w i t h t h o s e i n w h i c h t h e i n h i b i t i o n s t e p w i t h u n -l a b e l e d a n t i s e r a h a d b e e n o m i t t e d . R e d u c t i o n i n f l u o r e s -c e n c e i n t h e i n h i b i t e d s e c t i o n s w a s i n t e r p r e t e d a s i n d i -c a t i n g s p e c i f i c i t y f o r I g G o r b e t a 1 c - g l o b u l i n f l u o r e s c e n c ea n d w a s u n i f o r m l y s e e n i n a l l s e c t i o n s s o t e s t e d . Thet i s s u e s w e r e e x a m i n e d i n d e p e n d e n t l y b y t w o i n v e s t i g a t o r su s i n g a Z e i s s f l u o r e s c e n t m i c r o s c o p e .
S e r u m c o m p l e m e n t a c t i v i t y w a s d e t e r m i n e d b y t h em e t h o d o f K a b a t a n d M a y e r ( 1 2 ) 6 i n 1 0 o f t h e p a -t i e n t s w i t h i n 1 w e e k o f t h e b i o p s y . I n t h i s m e t h o d t h el e v e l o f c o m p l e m e n t a c t i v i t y i s e x p r e s s e d a s t h e t i t e r o fs e r u m c a u s i n g 5 0 % h e m o l y s i s o f a t e s t s u s p e n s i o n o fs e n s i t i z e d s h e e p e r y t h r o c y t e s . C o n t r o l v a l u e s i n o u rl a b o r a t o r y a r e 4 5 + 8 ( m e a n + 1 S D ) .S e c t i o n s f o r r o u t i n e l i g h t m i c r o s c o p y w e r e e x a m i n e di n d e p e n d e n t l y b y a t l e a s t two o f t h e a u t h o r s a n d b y ap a t h o l o g i s t w h o h a d n o k n o w l e d g e o f t h e c l i n i c a l s t a t u s
2 I s o l a t e d b y DEAE c h r o m a t o g r a p h y ; I g G was a l s oo b t a i n e d f r o m I m m u n o l o g y , I n c . , C h i c a g o , I l l .
3 N o r m a l h u m a n se r um a l b u m i n , C u t t e r L a b o r a t o r i e s ,B e r k e l e y , C a l i f .4 P r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f M f i l l e r - E b e r h a r d ,N i l s s o n , a n d A r o n s s o n ( 1 0 ) .5 R a b b i t g a m m a g l o b u l i n , C o h n F r a c t i o n I I , N u t r i t i o n a lB i o c h e m i c a l s C o r p . , C l e v e l a n d , O h i o .6 T h e s e d e t e r m i n a t i o n s w e r e p er f o r m e d b y D r . H e n r yG e w u r z o f t h e D e p t . o f P e d i a t r i c s , U n i v e r s i t y o f M i n n e -s o t a .
TIENT STAINED F OR BETAie-GLOBULIN. T h i s g l o m e r u l u ss h o w s m o r e e x t e n s i v e f l u o r e s c e n c e , w h i c h a r i s e s i n t h er e g i o n o f t h e a f f e r e n t a n d e f f e r e n t a r t e r i o l e s a n d a p p e a r sF I G . 3 . A) ONLY THE R E G I O N O F THE A F F E R E N T A R - t o e x t e n d i n t o t h e s t a l k o r m e s a n g i u m . T h e e x a c t l o c a l i -T E R I O L E I S F L U O R E S C E N T I N T H I S G L O M E R U L U S FROM A P A - z a t i o n o f t h e f l u o r e s c e n c e c a n n o t b e d e t e r m i n e d ; h o w e v e r ,T I E N T I N G R O U P I I , S U B G R O U P D , S T A I N E D F O R I G G . i t i s c l e a r l y n o t a l o n g t h e c a p i l l a r y b a s e m e n t m e m b r a n e s .( X 4 0 0 . ) B ) ANOTHER GLOMERULUS FROM THE SAME PA- ( X 4 0 0 . )
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F I G . 4 . A) TWO GLOMERULI F ROM THE PAT IE NT I NGROUP I I I WITH MEMBRANOUS GLOMERULONEPHRITISSHOWING MARKED D EPOSI T I ON O F I G G ALONG THE CAPIL-LARY BASEMENT MEMBRANES. ( X 2 5 0 . ) B ) D I F F U S E
o f t h e p a t i e n t . 7 An o v e r - a l l a s s e s s m e n t o f t h e d e g r e e o fa b n o r m a l i t y w a s m a d e ; i n a d d i t i o n , t h e s p e c i f i c a b n o r -m a l f e a t u r e s w e r e g r a d e d o n a s c a l e r a n g i n g f r o m 1 +( m i n i m a l ) t o 4 + ( m a r k e d ) .
R e s u l t sI m m u n o f l u o r e s c e n t s t u d i e sOn t h e b a s i s o f t h e i m m u n o f l u o r e s c e n t f i n d i n g s
i t w a s p o s s i b l e t o s e p a r a t e t h e p a t i e n t s i n t o t h r e eg r o u p s . T h e f i r s t g r o u p ( I ) c o n s i s t e d o f 2 2 p a -t i e n t s w h o s e r e n a l g l o m e r u l i s h o w e d n o d e p o s i t i o no f I g G o r b e t a l c - g l o b u l i n ( F i g u r e s 1 , 2 A ) .
I n t h e s e c o n d g r o u p ( I I ) w e r e s e v e n p a t i e n t sw h o s e g l o m e r u l i s h o w e d a c o a r s e f o c a l o r b a s a ld i s t r i b u t i o n o f I g G o r b e t a i c - g l o b u l i n . D e p o s i t i o no f t h e s e p r o t e i n s a l o n g g l o m e r u l a r b a s e m e n t m e m -b r a n e s w a s n e g l i g i b l e . O c c a s i o n a l l y t h e f l u o r e s -c e n c e w a s c o n f i n e d t o t h e s t a l k o r m e s a n g i a l r e -g i o n o r t o t h e b a s a l a r e a n e a r t h e a f f e r e n t o r e f -f e r e n t a r t e r i o l e s . I n s o m e i n s t a n c e s t h e f l u o r e s -c e n c e a p p e a r e d t o b e w i t h i n c a p i l l a r y l u m i n a o r i nB o w m a n ' s s p a c e . O f t e n t h e a r e a o f f l u o r e s c e n c ew a s o n l y o n e - t e n t h t o o n e - t w e n t i e t h o f t h e g l o -m e r u l a r s u r f a c e a r e a , a n d d i f f e r e n t g l o m e r u l i f r o ma g i v e n s p e c i m e n w e r e i n v o l v e d t o a v a r i a b l e d e -g r e e ( F i g u r e 3 , A a n d B ) .T h e t h i r d g r o u p ( I I I ) c o m p r i s e d s i x p a t i e n t sw h o s e b i o p s i e s s h o w e d e x t e n s i v e g l o m e r u l a r d e p o -s i t i o n o f b o t h I g G a n d b e t a 1 c - g l o b u l i n . T h e d e p o -s i t i o n w a s u s u a l l y l i n e a r a n d a p p e a r e d t o b e o nt h e b a s e m e n t m e m b r a n e , a l t h o u g h i n s o m e c a s e sn o d u l a r e x c r e s c e n c e s a n d l u m p y d e p o s i t s a l o n g t h eb a s e m e n t m e m b r a n e w e r e a l s o o b s e r v e d . R e -g a r d l e s s o f t h e p r e d o m i n a n t p a t t e r n i t w a s c l e a rt h a t t h e f l u o r e s c e n c e w a s r e l a t e d t o t h e b a s e m e n tm e m b r a n e s o f t h e c a p i l l a r y l o o p s o f t h e g l o m e r u l i( F i g u r e 4 A ) .C l i n i c a l c o u r s e a n d r o u t i n e l a b o r a t o r y s t u d i e s
( T a b l e s I a n d I I )G r o u p I . T h e s e 2 2 p a t i e n t s s h o w i n g n o g l o -m e r u l a r f l u o r e s c e n c e c o u l d b e s e p a r a t e d i n t o t w og r o u p s , A a n d B , o n t h e b a s i s o f t h e i r r e s p o n s e s t o
7 We a r e i n d e b t e d t o D r . B a r b a r a B u r k e o f t h e D e -p a r t m e n t s o f P e d i a t r i c s a n d P a t h o l o g y , U n i v e r s i t y o fM i n n e s o t a , f o r h e r a s s i s t a n c e i n t h i s e v a l u a t i o n .THICKENING O F T H E CAPILLARY BASEMENT MEMBRANES I SSEEN IN T H E LIGHT M I C R O S C O P I C STUDY OF T H E SAME PA-T I E N T . (PAS X 4 0 0 . )
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DRUMMOND, M ICHAEL, GOOD, AND V E R N I E RTABLE I
C l i n i c a l f e a t u r e s a n d l a b o r a t o r yN o . o fp r e c e d i n g C l i n i c a l s t a t u sG r o u p P a t i e n t S e x Age a t o n s e t t A g e a t b i o p s y e p i s o d e s a t b i o p s y :
- - - . L - ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~m oe a r sI A 1 M 62 M 33 F 54 M 55 M 46 M 57 M 18 M 29 M 21 0 M 11 1 F 31 2 M 11 3 M 11 4 F 1 41 5 M I 8
1 6 M 2I B 1 71 81 92 02 12 2
H I C
I I D
M 3IM 1M 1F 5F 3
n m n s y e a r s3 66 1 05 82 51 158 1 76 526 1 083 46 68 1 44 82 2
m o n t h s4113151 06511 01 0963
0 1 + e d e m a1 4+ e d e m a , a s c i t e s4 1 + e d e m a , a s c i t e s0 1 + e d e m a8 1 + e d e m a , a s c i t e s0 3 + e d e m a , a s c i t e s8 1 + e d e m a7 1 + e d e m a2 3 + e d e m a , a s c i t e s1 8 3+ e d e m a , a s c i t e s3 No e d e m a1 No e d e m a8 No e d e m a0 1 + e d e m a0 3 + e d e m a0 2 + e d e m a , a s c i t e s
1 3 3 0 , 1+ e d e m a5 6 0 4+ e d e m a , a s c i t e s1 1 1 0 0 4+ e d e m a , a s c i t e s1 1 3 0 4+ e d e m a , a s c i t e s3 1 3 5 7 3+ e d e m a , a s c i t e s6 3 6 2 + e d e m a , a n e m i a ,a z o t e m i a , h y p e r -t e n s i o n2 3 F 2 1 0 5 7 1 No e d e m a2 4 F 2 8 8 9 1 + e d e m a , a s c i t e s2 5 M 9 7 9 1 0 1 3+ e d e m a , a s c i t e s2 6 M 5 8 6 5 1 1 + e d e m a2 7 F 1 42 8 F 22 9 M I 7
1 4 4 0 1 + e d e m a1 0 2 1 1 0 T r i d i o n e f o r 1 y e a r4+ e d e m a , a s c i t e s8 7 1 0 0 3+ e d e m a , a s c i t e sI I I 3 0 F3 1 F3 2 M I3 3 M
3 4 M3 5 F
1 2 2 1 2 3 0 3+ e d e m a , a s c i t e s1 1 3 1 1 4 0 1 + e d e m a5 6 5 7 0 3+ e d e m a , a s c i t e s1 2 2 0 8 2 + e d e m a , u r e m i a ,a n e m i a7 1 0 9 1 2 H y p e r t e n s i o n - n oe d e m a3 6 8 3 1+ e d e m a , a s c i t e s ,h y p e r t e n s i o n* A b b r e v i a t i o n s : BUN = b l o o d u r e a n i t r o g e n , C c r = c r e a t i n i n e c l e a r a n c e .t The a g e a t w h i c h t h e f i r s t e p i s o d e o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e o c c u r r e d .4 T h e d e g r e e o f e d e m a a n d a s c i t e s h a s b e e n g r a d e d f r o m 1 + ( m i n i m a l ) t o 4+ ( m a r k e d ) . C ' H 5 o r e p r e s e n t s t h e t i t e r o f s e r u m t h a t w i l l c a u s e 50% l y s i s o f a t e s t s u s p e n s i o n o f s e n s i t i z e d s h e e p e r y t h r o c y t e s .N o r m a l c o n t r o l v a l u e s i n o u r l a b o r a t o r y a r e 4 5 8 ( m e a n 1 S D ) .
s t e r o i d t h e r a p y . I n t h i s a n d t h e s u b s e q u e n t g r o u p sp a t i e n t s w e r e c o n s i d e r e d t o h a v e r e s p o n d e d t o s t e r -o i d t h e r a p y o r t o h a v e h a d c e s s a t i o n o f p r o t e i n u r i ai f t h e q u a l i t a t i v e t e s t f o r u r i n a r y p r o t e i n w a s n e g a -t i v e o r i f t h e e x c r e t i o n o f p r o t e i n w a s l e s s t h a n1 0 0 m g p e r m 2 p e r 2 4 h o u r s . P a t i e n t s w e r e c o n -s i d e r e d r e s i s t a n t t o s t e r o i d t h e r a p y i f t h e f e a t u r e so f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e , a s d e s c r i b e d e a r l i e r ,
p e r s i s t e d a f t e r 4 t o 6 w e e k s o f t r e a t m e n t ( p r e d n i -s o n e , 6 0 m g p e r m 2 p e r d a y ) .S u b g r o u p A . T h e 1 6 p a t i e n t s i n t h i s s u b g r o u pw e r e i n m o s t r e s p e c t s t y p i c a l o f c h i l d r e n w i t h t h ei d i o p a t h i c n e p h r o t i c s y n d r o m e . A l t h o u g h t h e a g eo f o n s e t r a n g e d f r o m 1 y e a r 3 m o n t h s t o 1 4 y e a r s8 m o n t h s , i n o n l y t h r e e i n s t a n c e s w a s i t o v e r 6y e a r s . T e n o f t h e p a t i e n t s h a d h a d p r e v i o u s e p i -
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NEPHRO TIC SYNDROME OF CHILDHOODTABLE Id a t a a t t i m e o f s t u d y b i o p s y *
Serum p r o t e i n s Serumc h o l e s -A l b u m i n G l o b u l i n t e r o l U r i n a r y p r o t e i n BUN C c . C ' H 6 o R e s p o n s e Ig / 1 0 0 m l m g / 1 0 0 m l
1 . 1 3 . 4 5 4 20 . 7 3 . 2 7 5 60 . 7 3 . 0 5 2 80 . 7 2 . 9 5 7 00 . 9 2 . 9 4 7 60 . 7 3 . 2 6 2 02 4 71 . 0 3 . 7 4 0 90 . 8 2 . 7 4 1 41 . 8 2 . 7 3 3 71 . 7 2 . 8 4 0 62 . 6 2 . 5 2 2 72 . 7 3 . 0 1 7 71 . 5 2 . 9 4 9 80 . 5 3 . 7 4 8 70 . 4 3 . 0 3 5 30 . 8 2 . 4 3 7 80 . 9 2 . 9 2 6 40 . 3 3 . 8 6 4 20 . 2 2 . 1 3 5 50 . 6 2 . 9 5 4 20 . 9 3 . 5 7 2 2
g / 2 4 h o u r s3 . 24+ S 3 . 53+ 2 . 11 . 74+ 1 9 . 03+ 1 . 33+ 2 . 84+ 3 . 64+ 1 . 13+ 6 . 04+ 2 . 24+ 2 . 42 + 0 . 42 0 . 03 . 8
1 + 2 . 53+ 1 . 94+ 5 . 04+ 8 . 04+ 1 7 . 04+ 5 . 72 + 6 . 0
m g / l O O m l7
1 21 881 681 31 41 11 51 21 681 31 72 61 25 872 2 6
L/24 h o u r s /1 . 7 3 m '1 1 01 2 51 3 11 5 01 5 41 7 7
1 7 81 3 61 2 9
X 2 0 01 0 71 6 94 81 5 6
+4 0 - +++++42 +38 ++++
4 3 +3 3 -2 9 -
_**
2 . 1 3 . 3 9 6 1 + 0 . 30 . 5 3 . 3 3 7 5 3+ 2 . 70 . 4 2 . 8 5 3 2 4+1 . 6 3 . 2 2 9 7 4+ 1 . 51 . 8 2 . 7 4 0 61 . 6 2 . 5 3 9 11 . 0 2 . 9 4 0 6
4+3+
6 . 61 3 . 0
2 099
+3 3 +8 6 +2 2 0 3 4 +1 0 1 4 22 5 3 3
5 . 2 2 0 7 61 . 0 2 . 2 2 7 4 3+ 8 . 0 6 40 . 7 2 . 6 5 2 8 3+ 2 . 7 7 50 . 5 3 . 4 4 4 0 4+ 3 . 9 8 81 . 8 2 . 2 2 7 9 4+ 2 . 6 1 9 01 . 5 2 . 3 3 5 7 4+ 6 . 4 2 11 . 6
3 4 4 0 -2 0_ **
8 7 1 4 -1 . 9 4 4 0 3+ 6 . 2 1 4 1 0 7
1 1 R e f e r s t o t h e 4 - t o 6 - w e e k p e r i o d a f t e r o n s e t o f t h e r a p y ; + = c e s s a t i o n o f p r o t e i n u r i a w i t h i n 1 m o n t h ; - = f a i l u r et o r e s p o n d . Q u a l i t a t i v e t e s t f o r u r i n a r y p r o t e i n : 1 + = 3 0 t o 1 0 0 m g p e r 1 0 0 m l , 2 + = 1 0 0 t o 5 0 0 m g p e r 1 0 0 m l , 3 + = 5 0 0 t o1 , 0 0 0 m g p e r 1 0 0 m l , a n d 4+ = m o r e t ha n 1 , 0 0 0 m g p e r 1 0 0 m l .* * D e c e a s e d .s o d e s o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e , a n d a l l h a d e x -p e r i e n c e d c e s s a t i o n o f p r o t e i n u r i a w i t h p r e v i o u st h e r a p y . A t t h e t i m e o f b i o p s y , e d e m a , a s c i t e s , o rb o t h , w e r e p r e s e n t i n a l l b u t t h r e e p a t i e n t s , a l -t h o u g h e a c h o f t h e s e h a d s h o w n t h e s e p h y s i c a lf i n d i n g s i n t h e p a s t . N o n e o f t h e p a t i e n t s w e r er e c e i v i n g d a i l y s t e r o i d t h e r a p y a t t h e t i m e o fb i o p s y .
M a r k e d p r o t e i n u r i a w a s p r e s e n t i n a l l p a t i e n t s ,a n d d e p r e s s i o n o f t h e s e r u m a l b u m i n w a s s e e n i na l l b u t o n e , i n w h o m i t w a s n o t m e a s u r e d , a l -t h o u g h d u r i n g t h i s p a t i e n t ' s p r e v i o u s n e p h r o t i ce p i s o d e s h y p o a l b u m i n e m i a w a s d o c u m e n t e d . S e -rum c h o l e s t e r o l v a l u e s w e r e e l e v a t e d i n a l l b u t o n ep a t i e n t , who h a d r e c e n t l y r e s p o n d e d t o s t e r o i dt h e r a p y a n d h a d p r o t e i n - f r e e u r i n e u n t i l 3 d a y s
6 2 5
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DRUMMOND, MICHAEL, GOOD, AND V ERNI ERTABLE I IC o r r e l a t i o n o f i m m u n o f l u o r e s c e n t , m o r p h o l o g i c , a n d c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s i n 3 5 c h i l d r e n w i t h t h e n e p h r o t i c s y n d r o m eR e n a l p a t h o l o g y
M i n i -mal SerumD e p o s i t i o n o f a b n o r - c o m p l e m e n tI g G * a n d b e t a i c - N o . o f R e s p o n s e t o s t e r o i d N o r - m a l i - A b n o r - l e v e l s tG r o u p g l o b u l i n P a t i e n t s t h e r a p y t m a l t i e s m a l Comments
I N e g a t i v e 2 2 A . R e s p o n s i v e 1 6 2 1 3 Normal 4 P a t i e n t s w i t h s u b s e q u e n t e x a c e r b a t i o n sh a v e r e m a i n e d s t e r o i d r e s p o n s i v e .B . R e s i s t a n t 6 2 4 N o r m a l 2 T h r e e d e a d w i t h r e n a l f a i l u r e .
I I C o a r s e , f o c a l , 7 C . R e s p o n s i v e 4 4 Normal 2 No c l i n i c a l o r l a b o r a t o r y d i f f e r e n c e ss t a l k , o r b a s a l f r o m g r o u p I A.D . R e s i s t a n t 3 2 1 T r i d i o n e a d m i n i s t r a t i o n p r e c e d i n gn e p h r o t i c s y n d r o m e i n o n e p a t i e n t .
I I I Basement 6 R e s i s t a n t 6 6 Normal 1 On e d e a d w i t h r e n a l f a i l u r e .membran e Lo w i l l* I m m u n o g l o b u l i n G .R e f e r s t o t h e 4 - t o 1 6 - w e e k p e r i o d a f t e r o n s e t o f t h e r a p y . A , B , C , a n d D a r e s u b g r o u p s .Al l s e r u m c o m p l e m e n t l e v e l s w e r e o b t a i n e d w i t h i n 7 , an d i n m o s t i n s t a n c e s w i t h i n 4 , d a y s o f s t u d y b i o p s y . T r i m e t h a d i o n e .G r e a t e r t h a n 2 SD b e l o w n o r m a l c o n t r o l v a l u e s .
b e f o r e b i o p s y . N o r m a l v a l u e s f o r c r e a t i n i n e c l e a r -ance were f o u n d i n t h e 1 1 p a t i e n t s i n w h o m i t wasd e t e r m i n e d . T h e s e 1 6 p a t i e n t s were c h a r a c t e r i z e db y t h e r e s p o n s i v e n e s s o f t h e i r n e p h r o t i c s y n d r o m et o s t e r o i d t h e r a p y . W i t h i n 2 0 d a y s o f i n i t i a t i n gd a i l y s t e r o i d t h e r a p y ( p r e d n i s o n e , 6 0 mg pe r m 2pe r d a y ) a l l e x p e r i e n c e d c e s s a t i o n o f p r o t e i n u r i a ,a n d w h e n e d e m a was p r e s e n t a d i u r e s i s o c c u r r e d .I n t h o s e p a t i e n t s who h a v e h a d s u b s e q u e n t e x-a c e r b a t i o n s a c o n t i n u i n g r e s p o n s i v e n e s s t o s t e r o i dt h e r a p y h a s b e e n n o t e d .
S u b g r o u p B . The s e c o n d g r o u p o f p a t i e n t s w i t hno g l o m e r u l a r f l u o r e s c e n c e c o n s i s t e d o f s i x pa -t i e n t s who f a i l e d t o r e s p o n d t o s t e r o i d t h e r a p y .On e p a t i e n t was o n l y 5 , a n d two w e r e o n l y 1 3 ,m o n t h s o f age w h e n t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e wasd i a g n o s e d ; o t h e r w i s e , t h e c l i n i c a l f e a t u r e s t h a tt h e s e c h i l d r e n p r e s e n t e d d i d n o t d i s t i n g u i s h t h e mf r o m t h o s e o f s u b g r o u p A . T h e l a b o r a t o r y s t u d -i e s i n t h e s e s i x p a t i e n t s r e v e a l e d e s s e n t i a l l y t h esame f e a t u r e s as s e e n i n t h o s e o f s u b g r o u p A , e x-c e p t t h a t t h r e e p a t i e n t s h a d e v i d e n c e o f g l o m e r u l a ri n s u f f i c i e n c y , a s i n d i c a t e d b y e l e v a t i o n o f t h e b l o o du r e a n i t r o g e n , r e d u c e d c r e a t i n i n e c l e a r a n c e , o rb o t h .
T h e s e p a t i e n t s were r e s i s t a n t t o w h a t were c o n -s i d e r e d a d e q u a t e t r i a l s o f s t e r o i d t h e r a p y - p r e d -n i s o n e , 6 0 mg pe r m 2 pe r d a y f o r 1 t o 2 m o n t h s .I n t h r e e p a t i e n t s , d e a t h u l t i m a t e l y r e s u l t e d f r o mt h e r e n a l d i s e a s e . I n t h e o t h e r s , p e r s i s t e n t pro-t e i n u r i a a n d o t h e r c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y f i n d i n g si n d i c a t e d c o n t i n u e d a c t i v e ' r e n a l d i s e a s e .
G r o u p I I . T h i s g r o u p o f s e v e n p a t i e n t s was
c h a r a c t e r i z e d b y a c o a r s e f o c a l p a t t e r n o f g l o m e r u -l a r I g G a n d b e t a i c - g l o b u l i n d e p o s i t i o n . T h e s e p a -t i e n t s c o u l d a l s o b e s u b d i v i d e d i n t o t w o s u b g r o u p s( C a n d D ) o n t h e b a s i s o f t h e i r r e s p o n s e s t o s t e r -o i d t h e r a p y .S u b g r o u p C . T h i s c o n s i s t e d o f f o u r p a t i e n t sw h o h a d e x p e r i e n c e d a t l e a s t o n e p r e v i o u s e p i -
s o d e o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e f r o m w h i c h t h e yh a d r e c o v e r e d w i t h c e s s a t i o n o f p r o t e i n u r i a . Ont h e b a s i s o f t h e i r c l i n i c a l a n d r o u t i n e l a b o r a -t o r y f i n d i n g s a n d t h e i r f a v o r a b l e r e s p o n s e s t o s t e r -o i d t h e r a p y , i t w a s n o t p o s s i b l e t o s e p a r a t e t h e s ep a t i e n t s f r o m t h o s e o f G r o u p I ( s u b g r o u p A ) w h or e s p o n d e d t o s t e r o i d t h e r a p y .S u b g r o u p D . T h i s s u b g r o u p c o n s i s t e d o f t h r e ep a t i e n t s w h o f a i l e d t o r e s p o n d t o s t e r o i d t h e r a p y .On e h a d t a k e n T r i d i o n e a s t r e a t m e n t f o r s e i z u r e si n t h e y e a r p r e c e d i n g t h e c l i n i c a l o n s e t o f t h e n e -p h r o t i c s y n d r o m e . T w o h a d r e d u c t i o n o f c r e a t i -n i n e c l e a r a n c e a n d e l e v a t i o n o f b l o o d u r e a n i t r o g e na t t h e t i m e o f t h e s t u d y . O t h e r w i s e , t h e s e p a t i e n t sw e r e n o t s e p a r a b l e o n t h e b a s i s o f t h e i r c l i n i c a l a n dl a b o r a t o r y f i n d i n g s f r o m t h e o t h e r p a t i e n t s o fg r o u p s I a n d I I .G r o u p I I I . T h i s g r o u p o f s i x n e p h r o t i c p a t i e n t ss h o w i n g g l o m e r u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e d e p o s i -t i o n o f I g G a n d b e t a i c - g l o b u l i n d i f f e r e d i n s e v e r a lr e s p e c t s f r o m t h e p a t i e n t s i n g r o u p s I a n d I I .T h e i r a v er a g e a g e w a s h i g h e r ( t h r e e p a t i e n t s w e r eo v e r 1 1 y e a r s o l d a t t h e t i m e o f o n s e t ) , a n d i n g e n -e r a l t h e i r c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y f i n d i n g s i n d i c a t e dm o r e s e v e r e d i s e a s e t h a n i n t h e p a t i e n t s o f g r o u p sI a n d I I . E a c h p a t i e n t s h o w e d m i c r o s c o p i c h e -
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NEPHROTIC SYNDROME OF CHILDHOODm a t u r i a , f i v e h a d r e d u c t i o n i n g l o m e r u l a r f i l t r a t i o nr a t e , s e v e r a l w e r e h y p e r t e n s i v e , a n d o n e who h a ss i n c e d i e d was i n a d v a n c e d r e n a l i n s u f f i c i e n c y w i t hu r e m i c p e r i c a r d i t i s . None r e s p o n d e d t o t h e u s u a lcour se s o f s t e r o i d t h e r a p y .R e n a l p a t h o l o g y o f group I ( F i g u r e 2 B )
S u b g r o u p A . T h e r e n a l t i s s u e i n two o f t h ep a t i e n t s s h o w e d no a b n o r m a l i t y . I n o n e , a l t h o u g ha s u i t a b l e s p e c i m e n was o b t a i n e d f o r immuno-f l u o r e s c e n t s t u d y , no g l o m e r u l i were p r e s e n t i nt h e r o u t i n e p a t h o l o g i c p r e p a r a t i o n . M i n i m a l a b -n o r m a l i t i e s were s e e n i n t h e o t h e r 1 3 , i n c l u d i n gf o c a l g l o m e r u l a r h y p e r c e l l u l a r i t y , s e g m e n t a t i o n o ft h e g l o m e r u l a r t u f t , p r o m i n e n c e o r p r o l i f e r a t i o no f t h e m e s a n g i a l o r s t a l k r e g i o n , f o c a l t h i c k e n i n go f t h e g l o m e r u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e s , f o c i o f i n -t e r s t i t i a l c a l c i u m d e p o s i t i o n , a n d t u b u l a r d i l a t a t i o no r a t r o p h y . S i x p a t i e n t s s h o w e d i n f r e q u e n t h y -a l i n i z e d g l o m e r u l i . T h e s e a b n o r m a l i t i e s w e r e n o ts t r i k i n g ; w h e n j u d g e d on a s c a l e o f s e v e r i t y f r o m1 + ( m i n i m a l ) t o 4 + ( m a r k e d ) , t h e g r e a t ma-j o r i t y w e r e c o n s i d e r e d t o b e 1 + a n d n o n e w e r ew o r s e t h a n 2 + .
S u b g r o u p B . By c o n t r a s t , o f t h e s i x p a t i e n t sw i t h no g l o m e r u l a r f l u o r e s c e n c e who r e s i s t e d s t e r -o i d t h e r a p y , f o u r s h o w e d c l e a r l y a b n o r m a l r e n a lt i s s u e . I n e a c h o f t h e s e p a t i e n t s t h e r e was m a r k e dm e s a n g i a l o r s t a l k p r o l i f e r a t i o n . I n a d d i t i o n , f o -c a l g l o m e r u l a r s c a r r i n g , i n t e r s t i t i a l f i b r o s i s , h y -a l i n i z e d g l o m e r u l i , a n d t u b u l a r d i l a t a t i o n weres e e n i n s o m e o f t h e m . T w o s h o w e d m i n i m a la b n o r m a l i t i e s s i m i l a r i n t y p e a n d s e v e r i t y to t h o s es e e n i n p a t i e n t s w ho r e s p o n d e d t o s t e r o i d t h e r a p y .R e n a l p a t h o l o g y o f g r o u p I I
R e n a l a b n o r m a l i t i e s i n t h i s g r o u p were s i m i l a rt o t h o s e o f g r o up I . I n e a c h o f t h e p a t i e n t s w h or e s p o n d e d t o s t e r o i d t h e r a p y ( s u b g r o u p C ) o n l ym i n i m a l a b n o r m a l i t i e s , i n d i s t i n g u i s h a b l e fromt h o s e o f g r o u p I , s u b g r o u p A , w e r e s e e n . Of t h es t e r o i d r e s i s t a n t p a t i e n t s ( s u b g r o u p D ) , two h a dm i n i m a l a b n o r m a l i t i e s , a n d o n e s h o w e d c l e a r l y a b -n o r m a l r e n a l t i s s u e w i t h e p i t h e l i a l c r e s c e n t s a n dc a p s u l a r a d h e s i o n s .R e n a l p a t h o l o g y o f gr o up I I I
A l l p a t i e n t s i n t h i s g r o u p s h o w e d seve r e p a t h o -l o g i c c h a n g e s . I n t h r e e , t h e l e s i o n s o f p r o l i f e r a -t i v e s u b a c u t e g l o m e r u l o n e p h r i t i s w e r e f o u n d . I n
t w o t h e l e s i o n s , a l t h o u g h a s s e v e r e , w e r e m o r ec h r o n i c , i n t h a t s c a r r i n g w a s m o r e p r o n o u n c e d a n db a s e m e n t m e m b r a n e t h i c k e n i n g m o r e w i d e s p r e a d ;t h e s e c h a n g e s a r e c o m p a t i b l e w i t h t h e p a t h o l o g i cd i a g n o s i s o f c h r o n i c g l o m e r u l o n e p h r i t i s . I n o n ep a t i e n t , t h e c h a n g e s w e r e t h o s e o f a d i f f u s e m e m -b r a n o u s g l o m e r u l o n e p h r i t i s ( F i g u r e 4 B ) , a r e l a -t i v e l y common p a t h o l o g i c f i n d i n g i n a d u l t s w i t ht h e n e p h r o t i c s y n d r o m e ( 1 3 ) , b u t uncommon i nn e p h r o t i c c h i l d r e n .S e r u m c o m p l e m e n t l e v e l s . E a c h o f t h e e i g h tv a l u e s o b t a i n e d f r o m t h e p a t i e n t s i n g r o u p I a n dI I f e l l w i t h i n n o r m a l l i m i t s ; i n g r o u p I I I o n e v a l u ew a s n o r m a l a n d o n e w a s l o w .
D i s c u s s i o nT h e s e d a t a s u g g e s t t h a t i t i s p o s s i b l e , o n t h eb a s i s o f i m m u n o p a t h o l o g i c s t u d i e s , t o d e l i n e a t e
t w o g r o u p s o f c h i l d r e n w i t h n e p h r o t i c s y n d r o m e .I n o n e , c o m p r i s i n g t h e m a j o r i t y o f c h i l d r e n w i t hn e p h r o s i s , n o e v i d e n c e t h a t i m m u n o l o g i c m e c h a -n i s m s a r e o p e r a t i v e w a s o b t a i n e d w i t h t h e m e t h o d su s e d ; i n t h e o t h e r , i m m u n o l o g i c m e c h a n i s m s a r ep r o b a b l y o f p a t h o g e n e t i c i m p o r t a n c e . T h e l a t t e rg r o u p , r e p r e s e n t e d b y o u r g r o u p I I I , w a s s e p a -r a b l e o n t h e b a s i s o f c l i n i c a l , l a b o r a t o r y , o r p a t h o -l o g i c f i n d i n g s f r o m p a t i e n t s o f g r o u p s I a n d I I .T h e d i a g n o s e s i n c l u d e m e m b r a n o u s g l o m e r u l o -n e p h r i t i s [ o r m e m b r a n o u s n e p h r o s i s o f C h u r g a n da s s o c i a t e s ( 1 3 ) ] a n d s u b a c u t e a n d c h r o n i c g l o -m e r u l o n e p h r i t i s . D e p o s i t i o n o f I g G a n d b e t a l c -g l o b u l i n w a s s e e n a l o n g t h e g l o m e r u l a r b a s e m e n tm e m b r a n e s . T h e s e p a t i e n t s a l l f a i l e d t o r e s p o n dt o c o n v e n t i o n a l d o s e s o f c o r t i c o s t e r o i d s , b u t s e v -e r a l d i d r e s p o n d t o s u b s e q u e n t l a r g e d o s e s o f i m -m u n o s u p p r e s s i v e a g e n t s , a m o n g t h e m p r e d n i s o n e( 1 4 ) . G r o u p I I I c o n s t i t u t e s o n l y a r e l a t i v e l ys m a l l p r o p o r t i o n o f c h i l d r e n w i t h t h e n e p h r o t i cs y n d r o m e . H o w e v e r , s i n c e t h e n e p h r o t i c s y n -d r o m e c a n o c c u r a s a m a n i f e s t a t i o n o f a c u t e p o s t -s t r e p t o c o c a l g l o m e r u l o n e p h r i t i s ( 1 5 ) , a n d s i n c er e c e n t s t u d i e s h a v e e s t a b l i s h e d t h a t i m m u n o l o g i cm e c h a n i s m s a r e o p e r a t i v e i n t h i s d i s e a s e ( 1 1 , 1 6 ,1 7 ) , p a t i e n t s d e v e l o p i n g t h e n e p h r o t i c s y n d r o m ei n t h e c o u r s e o f t h i s d i s e a s e c o u l d b e i n c l u d e d i nt h i s g r o u p .P a t i e n t s i n g r o u p s I a n d I I s a t i s f y t h e c l i n i c a la n d p a t h o l o g i c c r i t e r i a o f i d i o p a t h i c n e p h r o t i cs y n d r o m e o f c h i l d h o o d . I n n o n e o f t h e s e p a t i e n t sw a s I g G o r b e t a l c - g l o b u l i n d e t e c t e d a l o n g t h e g l o -m e r u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e . I n g r o u p I a l l g l o -
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DRUMMOND, MICHAEL, GOOD, AND V E R N I E Rm e r u l i e x a m i n e d w e r e c o m p l e t e l y n e g a t i v e , w h e r e a si n g r o u p I I t h e r e w e r e f o c a l g l o m e r u l a r d e p o s i t s o ft h e s e i m m u n o p r o t e i n s . T h e s e a p p e a r e d t o l i ew i t h i n t h e m e s a n g i u m , a t t h e b a s e o f t h e g l o m e r u -l u s i n t h e r e g i o n o f t h e a f f e r e n t o r e f f e r e n t a r t e r i -o l e s , w i t h i n c a p i l l a r y l u m i n a , o r w i t h i n B o w m a n ' ss p a c e . T h e s i g n i f i c a n c e o f t h e s e i m m u n e d e p o s i t si s n o t c l e a r ; h o w e v e r , we a r e i n c l i n e d t o i n t e r p r e tt h e m a s s e c o n d a r y t o t h e p r o t e i n u r i a a n d n o t o fp r i m a r y p a t h o g e n e t i c s i g n i f i c a n c e s i n c e t h e y a r en o t l o c a l i z e d i n t h e g l o m e r u l a r m e m b r a n e s a t t h es i t e o f t h e f u n c t i o n a l l e s i o n . F u r t h e r s t u d y i s n e c -e s s a r y t o c l a r i f y t h e s e r e l a t i o n s h i p s , b u t c e r t a i n l yt h e q u a n t i t y a n d d i s t r i b u t i o n o f t h e i m m u n o g l o b u -l i n a n d c o m p l e m e n t d e p o s i t s i n g r o u p I I c l e a r l yd i s t i n g u i s h t h e m f r o m t h o s e o f g r o u p I I I , w h i c hi n v o l v e d m o s t o f t h e g l o m e r u l a r s u r f a c e o f a l l t h eg l o m e r u l i e x a m i n e d a n d w e r e l o c a t e d p r e d o m i -n a n t l y a l o n g t h e c a p i l l a r y b a s e m e n t m e m b r a n e .
I n v i e w o f p r e v i o u s l y p u b l i s h e d r e p o r t s o f g l o -m e r u l a r i m m u n o p r o t e i n d e p o s i t i o n a s a c h a r a c -t e r i s t i c f i n d i n g i n t h e i d i o p a t h i c n e p h r o t i c s y n -d r o m e ( 3 - 7 ) , i t i s i m p o r t a n t t o a t t e m p t r e c o n c i l i -a t i o n o f s u c h o b s e r v a t i o n s w i t h t h e r e s u l t s o f t h ep r e s e n t s t u d y . F i r s t , m o s t o f t h e s e r e p o r t s h a v ed e a l t w i t h a d u l t s . I n a d u l t s , m e m b r a n o u s g l o -m e r u l o n e p h r i t i s [ o r m e m b r a n o u s n e p h r o s i s ( 1 3 ) ]i s a common p a t h o l o g i c f i n d i n g . B y c o n t r a s t ,c h i l d r e n w i t h n e p h r o s i s r a r e l y h a v e d i f f u s e t h i c k -e n i n g o f t h e b a s e m e n t m e m b r a n e ( 1 8 ) . I n o u ro n e p a t i e n t w i t h m e m b r a n o u s g l o m e r u l o n e p h r i t i s ,d e p o s i t i o n o f I g G a n d b e t a i c - g l o b u l i n w a s f o u n do n t h e g l o m e r u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e s . S e c -o n d l y , a t l o w i n t e n s i t i e s o f f l u o r e s c e n c e , s u b j e c t i v ea n d t e c h n i c a l f a c t o r s b e c o m e m o r e i m p o r t a n t ; wemay b e u n d e r i n t e r p r e t i n g , o r o t h e r s o v e r i n t e r -p r e t i n g , t h e r e s u l t s o b t a i n e d . T h e q u e s t i o n i s as i g n i f i c a n t o n e , n e v e r t h e l e s s , a n d h e r e c e r t a i n o b -s e r v a t i o n s a r e p e r t i n e n t . I n p a t i e n t s w i t h e a r l yd i s s e m i n a t e d l u p u s e r y t h e m a t o s u s i n w h o m r e n a ld i s e a s e i s n o t d e t e c t a b l e b y c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r ye v a l u a t i o n , m i n i m a l d e p o s i t s o f I g G a n d b e t a l c -g l o b u l i n a r e r e a d i l y d e t e c t a b l e a l o n g g l o m e r u l a rb a s e m e n t m e m b r a n e s ( 1 9 ) . I n p a t i e n t s w i t h a c u t ep o s t s t r e p t o c o c c a l g l o m e r u l o n e p h r i t i s s h o w i n g m i n -i m a l p r o t e i n u r i a , d e p o s i t s o f t h e s e i m m u n o p r o t e i n sa r e e a s i l y f o u n d a l o n g c a p i l l a r y b a s e m e n t m e m -b r a n e s ( 1 1 ) . When m a s s i v e p r o t e i n u r i a o c c u r si n t h e s e d i s e a s e s , e x t e n s i v e d e p o s i t i o n o f I g G a n db e t a 1 c - g l o b u l i n i s a l w a y s p r e s e n t a l o n g t h e g l o -
m e r u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e s . L u p u s n e p h r i t i sa n d a c u t e p o s t s t r e p t o c o c c a l g l o m e r u l o n e p h r i t i s a r ec o n s i d e r e d t h e p r o t o t y p e s o f human r e n a l d i s e a s e st h a t h a v e a n i m m u n o l o g i c b a s i s . I t s e e m s e x -t r e m e l y u n l i k e l y t h a t i m m u n o p r o t e i n d e p o s i t s o nb a s e m e n t m e m b r a n e s l a r g e e n o u g h t o b e o f p a t h o -g e n e t i c i m p o r t a n c e i n t h e d e v e l o p m e n t o f m a s s i v ep r o t e i n u r i a o f t h e c h i l d r e n o f g r o u p s I a n d I I a r ee s c a p i n g d e t e c t i o n b y t h e t e c h n i q u e s e m p l o y e d i nt h i s s t u d y . M o r e o v e r , i n i m m u n o l o g i c a l l y i n d u c e de x p e r i m e n t a l r e n a l d i s e a s e i n a n i m a l s [ n e p h r o t o x i cs e r u m n e p h r i t i s ( 2 0 ) , a n t i g e n - a n t i b o d y c o m p l e xn e p h r i t i s ( 2 1 ) , a n d t h e " a u t o i m m u n e " m o d e l o fHeymann ( 2 2 , 2 3 ) ] , r e n a l d a m a g e s u f f i c i e n t t or e s u l t i n p r o t e i n u r i a i s a s s o c i a t e d w i t h r e a d i l y d e -t e c t a b l e d e p o s i t s o f i m m u n o p r o t e i n s o n g l o m e r u -l a r m e m b r a n e s .O f p a r t i c u l a r i n t e r e s t w a s t h e f a i l u r e t o d e m -o n s t r a t e I g G a n d b e t a i c - g l o b u l i n i n t h e g l o m e r u l io f f o u r p a t i e n t s i n g r o u p I w h o s e r e n a l p a t h o l o g i cc h a n g e s w e r e m o d er a t e t o s e v e r e . T h e i r c l i n i c a la n d l a b o r a t o r y f e a t u r e s d i d n o t d i s t i n g u i s h t h e mf r o m t h e o t h e r p a t i e n t s w i t h t h e i d i o p a t h i c n e -p h r o t i c s y n d r o m e ; h o w e v e r , t h e y p r o v e d r e s i s t a n tt o s t e r o i d t h e r a p y . T h i s a b s e n c e o f i m m u n e g l o b -u l i n d e p o s i t i o n d e s p i t e s i g n i f i c a n t r e n a l p a t h o l o g ys u g g e s t s t h a t i m m u n e g l o b u l i n d e p o s i t i o n i s n o ts i m p l y a s e c o n d a r y p h e n o m e n o n t h a t o c u r s w h e ng l o m e r u l a r d a m a g e i s s e v e r e . C o n v e r s e l y , a s m e n -t i o n e d e a r l i e r , g l o m e r u l a r i m m u n e g l o b u l i n d e p o -s i t i o n h a s b e e n o b s e r v e d e a r l y i n t h e c o u r s e o f d i s -s e m i n a t e d l u p u s e r y t h e m a t o s u s i n p a t i e n t s w h o s er o u t i n e l i g h t m i c r o s c o p i c e x a m i n a t i o n s r e v e a l e dm i n i m a l o r n o a b n o r m a l i t i e s ( 1 9 ) . T h e s e o b -s e r v a t i o n s s u g g e s t t h a t t h e p r e s e n c e o r a b s e n c e o fi m m u n e g l o b u l i n d e p o s i t i o n , a s d e t e c t e d b y t h e i m -m u n o f l u o r e s c e n t t e c h n i q u e , i s n o t d i r e c t l y r e l a t e dt o t h e s e v e r i t y o f t h e p a t h o l o g i c c h a n g e s .
C h u r g a n d a s s o c i a t e s ( 1 3 ) r e c e n t l y s e p a r a t e dp a t i e n t s w i t h t h e i d i o p a t h i c n e p h r o t i c s y n d r o m ei n t o t w o g r o u p s o n t h e b a s i s o f l i g h t a n d e l e c t r o nm i c r o s c o p i c f i n d i n g s . O n e e x h i b i t e d m i n i m a l o rn o c h a n g e s b y l i g h t m i c r o s c o p y a n d f u s i o n o f e p i -t h e l i a l f o o t p r o c e s s e s b y e l e c t r o n m i c r o s c o p y , a n dt h e o t h e r s h o w e d d i f f u s e m e m b r a n o u s t h i c k e n i n gb y l i g h t m i c r o s c o p y a n d n u m e r o u s d e n s e d e p o s i t sa l o n g t h e b a s e m e n t m e m b r a n e b y e l e c t r o n m i c r o s -c o p y . T h e s e d i s t i n c t i v e f i n d i n g s w e r e s e e n i n t h ei n i t i a l s t u d i e s o f t h e p a t i e n t s , a n d p r o g r e s s i o n f r o ml e s i o n s o f t h e f i r s t t y p e t o t h o s e o f t h e s e c o n d w a s
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NEPHROTIC SYNDROME OF CHILDHOODn o t o b s e r v e d ( 1 3 , 1 9 ) , s u g g e s t i n g d i f f e r e n t p a t h o -g e n e t i c m e c h a n i s m s . M o s t o f o u r p a t i e n t s t h a ts h o w e d n o m e m b r a n e d e p o s i t i o n o f I g G a n d b e t a L -g l o b u l i n w o u l d b e c l a s s i f i e d m o r p h o l o g i c a l l y w i t hC h u r g ' s g r o u p t h a t h a d i s o l a t e d f o o t p r o c e s s l e -s i o n s . T h e s i n g l e c h i l d i n o u r s t u d y who h a d d i f -f u s e m e m b r a n o u s g l o m e r u l o n e p h r i t i s e x h i b i t e dm a r k e d d e p o s i t i o n o f b o t h I g G a n d b e t a l c - g l o b u -l i n o n t h e g l o m e r u l a r m e m b r a n e .N o n e o f t h e p a t i e n t s i n g r o u p s I a n d I I h a d d e -p r e s s e d s e r u m c o m p l e m e n t l e v e l s . S e v e r a l a u -t h o r s h a v e r e p o r t e d s u c h d e p r e s s i o n i n p a t i e n t sw i t h t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e ( 2 4 - 2 6 ) . B y c o n -t r a s t , E l l i s a n d W a l t o n ( 2 7 ) f o u n d n o r m a l v a l u e si n s o m e o f t h e i r p a t i e n t s w i t h " u n c o m p l i c a t e dn e p h r o t i c s y n d r o m e , " p r e s u m a b l y t h e i d i o p a t h i cn e p h r o t i c s y n d r o m e . W e s t , N o r t h w a y , a n d D a v i s( 1 7 ) u s e d a n i m m u n o d i f f u s i o n t e c h n i q u e t o m e a s -u r e s e r u m b e t a l o - g l o b u l i n l e v e l s a n d f o u n d n o r m a lv a l u e s i n p a t i e n t s w i t h i d i o p a t h i c n e p h r o t i cs y n d r o m e .I t s e e m s u n l i k e l y f r o m t h e s e d a t a t h a t i m m u n o -l o g i c m e c h a n i s m s o f t h e t y p e t h u s f a r a s s o c i a t e dw i t h t h e p a t h o g e n e s i s o f r e n a l d i s e a s e a r e o p e r a t i v ei n t h e m o s t common f o r m o f c h i l d h o o d n e p h r o s i s .P e r h a p s i m m u n o l o g i c m e c h a n i s m s t h a t r e q u i r egamma g l o b u l i n a n d c o m p l e m e n t i n m o l e c u l a rq u a n t i t i e s n o t d e t e c t a b l e b y t h e s e t e c h n i q u e s mayp r o d u c e t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e ; h o w e v e r , o u ri n t e r p r e t a t i o n o f t h e o b s e r v a t i o n s h e r e i n r e p o r t e dl e a d s u s t o f a v o r a b i o c h e m i c a l o r m e t a b o l i c d e -f e c t t h a t l e a d s t o e p i s o d i c a n d p o t e n t i a l l y r e v e r s i b l ec h a n g e s i n t h e p e r m e a b i l i t y o f t h t g l o m e r u l a r b a s e -m e n t m e m b r a n e a s t h e b a s i c a b n o r m a l i t y i n t h en e p h r o t i c s y n d r o m e o f c h i l d h o o d .
SummaryR e n a l t i s s u e f r o m 3 5 c h i l d r e n w i t h t h e n e p h r o t i cs y n d r o m e w a s s t u d i e d b y t h e i m m u n o f l u o r e s c e n t
t e c h n i q u e f o r I g G a n d b e t a , ( - g l o b u l i n d e p o s i t i o n .F i n d i n g s w e r e c o r r e l a t e d w i t h t h e c l i n i c a l c o u r s ea n d w i t h p a t h o l o g i c c h a n g e s s e e n b y l i g h t m i c r o s -c o p y .T w e n t y - t w o c h i l d r e n s h o w e d n o d e p o s i t i o n o fe i t h e r I g G o r b e t a l c - g l o b u l i n . M o s t o f t h e s e c h i l -d r e n h a d m i n i m a l r e n a l c h a n g e s b y l i g h t m i c r o s -c o p y a n d r e s p o n d e d t o s t e r o i d t h e r a p y . C l i n i c a l l y ,t h e p a t i e n t s o f t h i s g r o u p c o r r e s p o n d e d t o t h e m o s tc o m m o n l y s e e n f o r m o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m eo f c h i l d h o o d .
S e v e n p a t i e n t s s h o w e d a f o c a l t y p e o f g l o m e r u -l a r I g G a n d b e t a l o - g l o b u l i n d e p o s i t i o n . A l t h o u g ht h e e x a c t l o c a l i z a t i o n o f t h e s e d e p o s i t s w a s n o tc l e a r , t h e y w e r e n o t a l o n g c a p i l l a r y b a s e m e n t m e m -b r a n e s . I t w a s n o t p o s s i b l e t o s e p a r a t e t h e s e p a -t i e n t s c l i n i c a l l y a n d p a t h o l o g i c a l l y f r o m t h e g r o u ps h o w i n g n o i m m u n e d e p o s i t s .A f i n a l g r o u p o f s i x n e p h r o t i c p a t i e n t s w h o s eg l o m e r u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e s s h o w e d m a r k e dd e p o s i t i o n o f I g G a n d b e t a l c r g l o b u l i n w a s d e f i n e d .T h e r e n a l p a t h o l o g i c c h a n g e s i n t h e s e c h i l d r e nw e r e m a r k e d , a n d n o n e o f t h e m r e s p o n d e d t os t e r o i d t h e r a p y .L e v e l s o f s e r u m c o m p l e m e n t a c t i v i t y w e r e d e -t e r m i n e d i n 1 0 o f t h e p a t i e n t s . N o r m a l v a l u e sw e r e o b t a i n e d i n t h e p a t i e n t s o f t h e f i r s t t w og r o u p s .We c o n c l u d e d t h a t i m m u n o l o g i c m e c h a n i s m s o ft h e t y p e t h u s f a r a s s o c i a t e d w i t h t h e p a t h o g e n e s i so f r e n a l d i s e a s e a r e p r o b a b l y n o t o p e r a t i v e i n t h em a j o r i t y o f c h i l d r e n w i t h t h e i d i o p a t h i c n e p h r o t i cs y n d r o m e .
R e f e r e n c e s1 . D r u m m o n d , K . N . , A . F . M i c h a e l , J r . , R . A . G o o d ,a n d R . L . V e r n i e r . I m m u n o p a t h o l o g i c s t u d i e s i nt h e n e p h r o t i c s y n d r o m e ( a b s t r a c t ) . J . P e d i a t1 9 6 4 , 6 5 , 1 1 1 4 .2 . M i c h a e l , A . F . , K . N . D r u m m o n d , R . L . V e r n i e r , a n dR . A . G o o d . I m m u n o l o g i c b a s i s o f r e n a l d i s e a s e .P e d i a t . C l i n . N . A m e r . 1 9 6 4 , 1 1 , 6 8 5 .3 . M e l l o r s , R . C . , a n d L . G . O r t e g a . A n a l y t i c a l p a t h o l -o g y . I I I . Ne w o b s e r v a t i o n s o n t h e p a t h o g e n e s i so f g l o m e r u l o n e p h r i t i s , l i p i d n e p h r o s i s , p e r i a r t e r i t i sn o d o s a , a n d s e c o n d a r y a m y l o i d o s i s i n m a n . A m e r .J . P a t h . 1 9 5 6 , 3 2 , 4 5 5 .4 . M e l l o r s , R . C . , L . G . O r t e g a , a n d H . R . H o l m a n .R o l e o f gamma g l o b u l i n s i n p a t h o g e n e s i s o f r e n a ll e s i o n s i n s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s a n d c h r o n i cm e m b r a n o u s g l o m e r u l o n e p h r i t i s , w i t h a n o b s e r v a -t i o n o n t h e l u p u s e r y t h e m a t o s u s c e l l r e a c t i o n . J .e x p . M e d . 1 9 5 7 , 1 0 6 , 1 9 1 .5 . B u r k h o l d e r , P . M . C o m p l e m e n t f i x a t i o n i n d i s e a s e dt i s s u e s . I . F i x a t i o n o f g u i n e a p i g c o m p l e m e n t i ns e c t i o n s o f k i d n e y w i t h m e m b r a n o u s g l o m e r u l o -n e p h r i t i s a n d r a t s i n j e c t e d w i t h a n t i - r a t k i d n e ys e r u m . J . e x p . M e d . 1 9 6 1 , 1 1 4 , 6 0 5 .6 . L a n g e , K . , G . T r e s e r , E. W a s s e r m a n , a n d I . S a g e l .R o u t i n e i m m u n o h i s t o l o g y a s a n a i d i n t h e d i a g n o -s i s a n d p r o g n o s i s o f r e n a l d i s e a s e s ( a b s t r a c t ) .A n n . i n t e r n . M e d . 1 9 6 4 , 6 0 , 7 3 8 .7 . F r e e d m a n , P . , J . H . P e t e r s , a n d R . M . K a r k .L o c a l i z a t i o n o f g a m m a - g l o b u l i n i n t h e d i s e a s e dk i d n e y . A r c h . i n t e r n . M e d . 1 9 6 0 , 1 0 5 , 5 2 4 .
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DRUMMOND, MICHAEL, GOOD, AND VERNIER8 . L a n g e , K . , M . W a c h s t e i n , E . W a s s e r m a n , F . A l p t e k i n ,a n d L . B . S l o b o d y . N e p h r o t i c s y n d r o m e i n t h en e w b o r n i n f a n t : a n i m m u n e r e a c t i o n ? ( a b s t r a c t ) .A m e r . J . D i s . C h i l d . 1 9 6 2 , 1 0 4 , 4 9 6 .9 . K o u v a l a i n e n , K I m m u n o l o g i c a l f e a t u r e s i n t h e con-g e n i t a l n e p h r o t i c s y n d r o m e . A c l i n i c a l a n d e x-p e r i m e n t a l s t u d y . A n n . P a e d i a t . F e n n . 1 9 6 3 , 9 ,
( s u p p l . 2 2 ) .1 0 . M u l l e r - E b e r h a r d , H . J . , U . N i l s s o n , a n d T . A r o n s s o n .I s o l a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f t w o B 1 - g l y c o -p r o t e i n s o f h u m a n s e r u m . J . exp. M e d . 1 9 6 0 , 1 1 1 ,2 0 1 .1 1 . M i c h a e l , A . F . , K . N . D r u m m o n d , R . A . G o o d , a n dR . L . V e r n i e r . A c u t e p o s t s t r e p t o c o c c a l g l o m e r u -l o n e p h r i t i s : i m m u n e d e p o s i t d i s e a s e . J . c l i n . I n -v e s t . 1 9 6 6 , 4 5 , 2 3 7 .1 2 . K a b a t , E . A . , a n d M . M . M a y e r . C o m p l e m e n t a n dc o m p l e m e n t f i x a t i o n i n E x p e r i m e n t a l I m m u n o c h e m -i s t r y , 2 n d e d . S p r i n g f i e l d , I l l . , C h a r l e s C T h o m a s ,p . 1 4 9 .1 3 . C h u r g , J . , E. G r i s h m a n , M . H . G o l d s t e i n , S . L .Y u n i s , a n d J . G . P o r u s h . I d i o p a t h i c n e p h r o t i cs y n d r o m e i n a d u l t s : a s t u d y a n d c l a s s i f i c a t i o n b a s e do n r e n a l b i o p s i e s . Ne w E n g l . J . M e d . 1 9 6 5 , 2 7 2 ,1 6 5 .1 4 . M i c h a e l , A . F . , K . N . D r u m m o n d , R . L . V e r n i e r , a n dR . A . G o o d . I m m u n o s u p p r e s s i v e t h e r a p y o f d i f -f u s e g l o m e r u l a r d i s e a s e . I n p r e p a r a t i o n .1 5 . W i l s o n , S . G . J . , a n d W. H e y m a n n . A c u t e gl o m e r u -l o n e p h r i t i s w i t h t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e . P e d i -a t r i c s 1 9 5 9 , 2 3 , 8 7 4 .1 6 . S e e g a l , B . C . , G . A . A n d r e s , K . C . H s u , a n d J . B .Z a b r i s k i e . S t u d i e s o n t h e p a t h o g e n e s i s o f a c u t ea n d p r o g r e s s i v e g l o m e r u l o n e p h r i t i s i n man b y i m -m u n o f l u o r e s c ei n a n d i m m u n o f e r r i t i n t e c h n i q u e s .F e d . P r o c . 1 9 6 5 , 2 4 , 1 0 0 .1 7 . W e s t , C . D . , J . D . N o r t h w a y , a n d N . C . D a v i s .S e r u m l e v e l s o f b e t a i c g l o b u l i n , a c o m p l e m e n t com-p o n e n t , i n t h e n e p h r i t i d e s , l i p o i d n e p h r o s i s , a n do t h e r c o n d i t i o n s . J . c l i n . I n v e s t . 1 9 6 4 , 4 3 , 1 5 0 7 .
1 8 . V e r n i e r , R . L . , H . G . W o r t h e n , a n d R . A . G o o d .T h e p a t h o l o g y o f t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e . J .P e d i a t . 1 9 6 1 , 5 8 , 6 2 0 .1 9 . D r u m m o n d , K . N . , A . F . M i c h a e l , R . A . G o o d , a n dR . L . V e r n i e r . U n p u b l i s h e d o b s e r v a t i o n s .2 0 . H a m m e r , D . K . , a n d F . J . D i x o n . E x p e r i m e n t a lg l o m e r u l o n e p h r i t i s . I I . I m m u n o l o g i c e v e n t s i nt h e p a t h o g e n e s i s o f n e p h r o t o x i c s e r u m n e p h r i t i si n t h e r a t . J . e x p . M e d . 1 9 6 3 , 1 1 7 , 1 0 1 9 .2 1 . D i x o n , F . J . , J . D . F e l d m a n , a n d J . J . V a s q u e z . E x -p e r i m e n t a l g l o m e r u l o n e p h r i t i s . T h e p a t h o g e n e s i so f a l a b o r a t o r y m o d e l r e s e m b l i n g t h e s p e c t r u m o fh u m a n g l o m e r u l o n e p h r i t i s . J . e x p . M e d . 1 9 6 1 , 1 1 3 ,8 9 9 .2 2 . H e y m a n n , W. F u r t h e r s t u d i e s i n e x p e r i m e n t a l a u t o -i m m u n e r e n a l d i s e a s e o f r a t s i n R e n a l M e t a b o l i s ma n d E p i d e m i o l o g y o f S o m e R e n a l D i s e a s e s . P r o -c e e d i n g s o f t h e 1 5 t h A n n u a l C o n f e r e n c e o n t h e K i d -n e y , J . M e t c o f f , E d . Ne w Y o r k , N a t i o n a l K i d n e y
F o u n d a t i o n , 1 9 6 4 , p p . 2 1 7 - 2 1 .2 3 . O k u d a , R . , M . H . K a p l a n , F . E . C u p p a g e , a n d W.H e y m a n n . D e p o s i t i o n o f a u t o l o g o u s gamma g l o b -u l i n i n k i d n e y s o f r a t s w i t h n e p h r o t i c r e n a l d i s -e a s e o f v a r i o u s e t i o l o g i e s . J . L a b . c l i n . M e d . 1 9 6 5 ,6 6 , 2 0 4 .2 4 . L a n g e , K . , L . S l o b o d y , a n d R. S t r a n g . P r o l o n g e di n t e r m i t t e n t ACTH a n d c o r t i s o n e t h e r a p y i n t h en e p h r o t i c s y n d r o m e ; i m m u n o l g i c b a s i s a n d r e s u l t s .P e d i a t r i c s 1 9 5 5 , 1 5 , 1 5 6 .2 5 . W e d g w o o d , R . J . P . , a n d C . A . J a n e w a y . S e r u mc o m p l e m e n t i n c h i l d r e n w i t h " c o l l a g e n d i s e a s e s . "P e d i a t r i c s 1 9 5 3 , 1 1 , 5 6 9 .2 6 . F i s c h e l , E . E . , a n d D . C . G a j d u s e k . S e r u m c o m p l e -m e n t i n a c u t e g l o m e r u l o n e p h r i t i s a n d o t h e r r e n a ld i s e a s e s . A m e r . J . M e d . 1 9 5 2 , 1 2 , 1 9 0 .2 7 . E l l i s , H . A . , a n d K . W. W a l t o n . V a r i a t i o n s i n s e -rum c o m p l e m e n t i n t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e a n do t h e r f o r m s o f r e n a l d i s e a s e . I m m u n o l o g y 1 9 5 8 , 1 ,2 3 4 .
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