Nuevas Terapias para Nuevas Terapias para la Enfermedad de la Enfermedad de Alzheimer Alzheimer Francisco J. Miñano Francisco J. Miñano Director Director Unidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Unidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla Universitario de Valme, Sevilla Catedrático de Farmacología Catedrático de Farmacología Facultad de Medicina Facultad de Medicina Universidad de Sevilla Universidad de Sevilla
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Nuevas Terapias para la Nuevas Terapias para la Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer
Francisco J. MiñanoFrancisco J. Miñano
DirectorDirectorUnidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, SevillaUnidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla
Catedrático de FarmacologíaCatedrático de FarmacologíaFacultad de MedicinaFacultad de MedicinaUniversidad de SevillaUniversidad de Sevilla
CONCEPTO Y DATOS GENERALES:CONCEPTO Y DATOS GENERALES:
““La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida de funciones cognitivas que es capaz de afectar a las actividades funcionales del paciente de forma suficientemente intensa y mantenida como para interferir con su vida social o laboral normal”
-Constituye la causa principal de incapacidad a largo plazo en la 3ª edad.
-La mayoría de demencias se deben a procesos neurodegenerativos diseminados y/o multifocales (Alzheimer: 50-90% de casos).
- Prevalencia: 5-10%.
- Deterioro crónico de funciones.
- Adquirido.
- Nivel de conciencia y atención normales.
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS DEMENCIAS:LAS DEMENCIAS:
SECUNDARIAS:
1. Origen vascular: isquémico.
2. Origen endocrino-metabólico.
3. Origen carencial (vit. B12)
4. Origen tóxico.
5. Por mecanismos expansivos intracraneales.
6. Asociada a carcinoma.
7. De origen infeccioso.
8. Demencia por priones, enfermedad desmielinizante, alteraciones del colágeno y vasculares, enf. psiquiátricas, asoc. a epilepsia, postradioterapia, etc.
PRIMARIAS
Demencia como manifestación
principal
Demencia como parte del cuadro
clínico
Enfermedad de Alzheimer
(50-90%)
Corea de Huntington
Demencia por cuerpos de Lewy
Parálisis supranuclear progresiva
Degeneración frontotemporal (enf. de Pick)
Enfermedad de Parkinson
Manejo de las demencias. Manejo de las demencias. Aproximación general:Aproximación general:
- plan terapéutico, que incluirá:
-- adaptación de su entorno próximo (medidas de tipo social,, tratamiento conductual,, estimulación cognitiva) y
- tratamiento farmacológico.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMER- Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos
8 ó 10 años desde el inicio hasta la muerte.- Período preclínico: errores puntuales de memoria, sin otros déficits.- Posteriormente, alteración de la memoria reciente y de la capacidad
de aprendizaje.- Con el transcurso de la enfermedad, también acaba afectándose la
memoria remota.- Se van sumando alteraciones del lenguaje y trastornos práxicos y
conductas desinhibitorias, depresión, ideas delirantes...).- Fases muy avanzadas: signos extrapiramidales.- Estado vegetativo, muerte (que suele ser una enfermedad
interrecurrente, sobre todo infecciones).
FACTORES DE RIESGO:Edad avanzada.Sexo (+ en mujeres).Existencia de daño cerebral agudo previo (AVC, tx).Enf. Cardiovascular.Síndrome de Down.Mutaciones en el gen de la apolipoproteína E4 (Apo-E4)
Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedades cardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en países desarrollados
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August D : La primera descripción clinica y patológicade la Enfermedad de Alzheimer (1906)
Memoria Lenguage
OrientaciónConducta
Otros hallazgos
Alzheimer A Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64
Neuropatología de August D (1906)
Dr. Alzheimer(conferencencia en Tübingen)
3 hallazgos neuropatológicos:
Daño y número de neuronas
Daño cerebralAcumulación progresiva de material anormal en cerebro
y vasos sanguíneos
– amyloid plaques (amyloid core)
– neurofibrillary tangles (p-tau)
Title “On the peculiar disease process of the cerebral cortex”Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde; Alzheimer 1906)
Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;6455
Fisiopatología:Fisiopatología:- El proceso degenerativo presenta 2
manifestaciones patológicas características:
a) Acúmulo de proteína β-amiloide en parénquima cerebral (placas seniles) y en vasos sanguíneos cerebrales (amiloide vascular).
b) Depósitos intraneuronales (ovillos neurofibrilares) de proteína tau hiperfosforilada.
- Inflamación, muerte de neuronas (mayor vulnerabilidad de céls. piramidales colinérgicas, NA y 5-HT).
- Disminución de ACh y receptores nicotínicos.
FACTORES GENÉTICOS (EA familiar/no familiar).
FACTORES AMBIENTALES.
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NH2
γ - secretase
β-secretase
AmyloidPrecursor
Protein (APP)
Protofibrils
Oligomers
Amiloide :Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos
Brain amyloid
Membrane
Amyloid β (Aβ)Species 1-40,1-42
Blood vesselamyloid
Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normalla E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normal
AlzheimerAlzheimer NormalNormal
OvilllosOvilllos
PlacasPlacas
Bio
mar
ker
mag
nit
ud
e
10
Clinical disease stage
Sperling R, et al. Alz and Dementia. 2011;7:280-292.
Severidad de la enfermedadSeveridad de la enfermedadSeveridad de la enfermedadSeveridad de la enfermedad
MCIMCIMCIMCI
Papel desconocido
Terapia con Memantina en EATerapia con Memantina en EA* *
Beneficios cognitivos
Preserva función global
Preserva ADLs Beneficios conductuales*Aprobada para EA moderada-severa en USA, sola o en combinación con
inhibidores de la colinesterasa
Efectos adversos comunesEfectos adversos comunes
Inhibidores de la Colinesterasa
Antagonista
Receptor NMDA• Nausea• Vómitos• Diarrea• Pérdida de apetito y peso• Debilidad muscular
• Vértigo• Cefalea• Constipación• Confusión
National Institute on Aging. Alzheimer’s disease medications. November 2008. NIH Publication
No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. .
Husain MM, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008;4(4):765–777.
¿Como se pueden realizar avances ¿Como se pueden realizar avances prometedores en el tratamiento de la EA?prometedores en el tratamiento de la EA?
Modificación de la enfermedadModificación de la enfermedad Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos
Mejorando la eficaciaMejorando la eficacia No solo cognitiva, sino también ADLs y conductaNo solo cognitiva, sino también ADLs y conducta
Fortaleciendo la respuestaFortaleciendo la respuesta Retraso de la discapacidadRetraso de la discapacidad Pocos efectos adversosPocos efectos adversos Simple de administrarSimple de administrar Número reducido de pacientes no respondedores al Número reducido de pacientes no respondedores al
tratamientotratamiento
Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de AlzheimerGenetic Factors
The figure depicts apparently continuous processes, though they are likely to be asynchronous . Yaari and Tariot 2008
Neuropatología
Normal
Normal
Ovillos, Placas
Tangles, Plaques Neurodegeneration
Fenotipe clínico
Normal
Normal
Deterioro cognitivo leve
Dementia
¿Dónde estamos en términos de avances ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos?farmacoterapéuticos?
Decepciones:Decepciones: TarenflurbilTarenflurbil TramiprosateTramiprosate Vitamina EVitamina E B6, B12, folato (combinación)B6, B12, folato (combinación) Omega 3 fatty acidOmega 3 fatty acid EstatinasEstatinas GlitazonasGlitazonas ValproatoValproato LitioLitio Gingko biloba para prevenciónGingko biloba para prevención NSAIDNSAID’’s para tratamiento, prevencións para tratamiento, prevención THS para tratamiento, prevenciónTHS para tratamiento, prevención
Pero las preguntas siguen siendo importantesPero las preguntas siguen siendo importantes
¿Dónde estamos en términos de avances ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos?farmacoterapéuticos?
Demasiado pronto para saberloDemasiado pronto para saberlo Cloruro de Metiltioninio (rember™)Cloruro de Metiltioninio (rember™) Huperzine (Ensayos +/- resultados)Huperzine (Ensayos +/- resultados) Glitazonas en deterioro cognitivo leveGlitazonas en deterioro cognitivo leve Fase III:Fase III: Latreperdine (dimebolin) Latreperdine (dimebolin)
Otras terapias potenciales antiamiloideasOtras terapias potenciales antiamiloideas BapineuzumabBapineuzumab Otros Ab monoclonalesOtros Ab monoclonales IVIG (Inmunoglobulina iv)IVIG (Inmunoglobulina iv) Inhibidores de la secretasaInhibidores de la secretasa Inhibidores RAGE (Inhibidores RAGE (Receptor for Advanced Glycation Receptor for Advanced Glycation
Polifarmacia RacionalPolifarmacia Racional Debido a que el número de posibles terapias combinadas es Debido a que el número de posibles terapias combinadas es
demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente:es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente: Efectos aditivos or sinérgicosEfectos aditivos or sinérgicos Grado de progresión de la enfermedadGrado de progresión de la enfermedad Interacciones Interacciones Fácil administración Fácil administración SeguridadSeguridad TolerabilidadTolerabilidad
Disease modification may slow deterioration without improvement if Disease modification may slow deterioration without improvement if existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic agents is anticipatedagents is anticipated11
1. Salloway S, et al. Alzheimers Dementia. 2008;4:65-79.
Enfermedad de Alzheimer: Enfermedad de Alzheimer: Horizonte del tratamientoHorizonte del tratamiento
Terapia modificadora de enfermedadTerapia modificadora de enfermedad Combinación tCombinación terapia modificadora de enfermedad y erapia modificadora de enfermedad y
terapia terapia sintomáticasintomática Reconocimiento temprano de la enfermedad de Reconocimiento temprano de la enfermedad de
AlzheimerAlzheimer Integración de los biomarcadores en la práctica clínicaIntegración de los biomarcadores en la práctica clínica