IVF-ICSI-ET SĠKLUSLARINDA LUTEAL FAZ DESTEĞĠ ĠÇĠN … · 2019. 5. 10. · ÜRÜNSAK bata olmak üzere IVF ünitesinde çalıan Zeynep ÖZCAN‟a, biyologlarımıza ve diğer

T.C.

ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ

KADIN HASTALIKLARI VE

DOĞUM ANABĠLĠM DALI

IVF-ICSI-ET SĠKLUSLARINDA LUTEAL FAZ DESTEĞĠ

ĠÇĠN VERĠLEN PROGESTERON VE PROGESTERON +

ÖSTRADĠOLÜN GEBELĠK ORANLARINA ETKĠSĠ

Dr. Çiğdem AKÇABAY

UZMANLIK TEZĠ

TEZ DANIġMANI

Prof. Dr. Yılmaz ATAY

ADANA - 2010

I

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen saygıdeğer

hocalarım; Prof. Dr. Oktay KADAYIFÇI, Prof. Dr. F. Tuncay ÖZGÜNEN, Prof. Dr. M.

Turan ÇETİN, Prof. Dr. Aytekin ALTINTAŞ, Prof. Dr. M. Ali VARDAR, Prof. Dr.

Cüneyt EVRÜKE, Prof. Dr. Cansun DEMİR, Yard. Doç. Dr. Levent TOKSÖZ, Yard.

Doç. Dr. İ. Ferhat ÜRÜNSAK, Yard. Doç. Dr. A. Barış GÜZEL, Yard. Doç. Dr. Selim

BÜYÜKKURT, Uzm. Dr. Ümran KÜÇÜKGÖZ GÜLEÇ‟e

Tez çalışmamın her aşamasında ve uzmanlık eğitimim süresince tecrübe, bilgi ve

desteğini esirgemeyen tez hocam sayın Prof. Dr. Yılmaz ATAY‟a

Yardımla Üreme Merkezi Ünitesinin değerli öğretim üyesi Yard. Doç. Dr. İ. F.

ÜRÜNSAK başta olmak üzere IVF ünitesinde çalışan Zeynep ÖZCAN‟a,

biyologlarımıza ve diğer çalışanlara,

Bulgularımın istatistiksel değerlendirmesindeki yardımları için Dr. İlker

İNAN‟a,

Asistanlık sürecini paylaştığım, birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum,

bölümümüzden mezun olmuş ve halen asistan olarak görev yapan arkadaşlarıma, tüm

hemşire, personel arkadaşlarıma,

Hiçbir zaman desteğini esirgemeyen eşim Özgür‟e ve bu günlere gelmemi

sağlayan annem, babam ve kardeşlerime teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Çiğdem AKÇABAY

II

ĠÇĠNDEKĠLER

Sayfa No:

TEŞEKKÜR ...................................................................................................................... I

İÇİNDEKİLER ................................................................................................................ II

TABLO LİSTESİ ........................................................................................................... IV

ŞEKİL LİSTESİ ............................................................................................................... V

KISALTMALAR LİSTESİ ........................................................................................... VI

ÖZET ............................................................................................................................ VII

ABSTRACT ................................................................................................................. VIII

1. GİRİŞ ............................................................................................................................ 1

2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 3

2.1. Yardımla Üreme Teknikleri ................................................................................... 4

2.1.1. IVF Endikasyonları ..................................................................................... 5

2.1.1.1. Tubal Faktör İnfertilitesi .............................................................. 6

2.1.1.2. Endometriyozis ............................................................................ 6

2.1.1.3. Erkek Faktörü .............................................................................. 6

2.1.1.4. Açıklanamayan İnfertilite ............................................................ 7

2.1.2. IVF‟de Prognostik Faktörler ....................................................................... 7

2.1.2.1. Maternal Yaş ................................................................................ 7

2.1.2.2. Over Kapasitesi ............................................................................ 8

2.1.3. IVF Öncesi Değerlendirme ......................................................................... 9

2.1.3.1. Over Kapasitesi ............................................................................ 9

2.1.3.2. Erkek Faktörü .............................................................................. 9

2.1.3.3. Enfeksiyöz Hastalıkların Taraması .............................................. 9

2.1.3.4. Deneme Embriyo Transferi ....................................................... 10

2.1.3.5. Uterusun Değerlendirilmesi ....................................................... 10

2.2. Yardımcı Üreme Tekniklerinde Ovulasyon İndüksiyonu .................................... 10

2.2.1. Doğal Siklus .............................................................................................. 11

2.2.2. Klomifen Sitrat .......................................................................................... 11

2.2.3. Klomifen ve Ekzojen Gonadotropin ile Ardışık Tedavi ........................... 11

2.2.4. Uzun Etkili GnRH Agonistleri ile Yapılan Down Regülasyonun

Sonrasında Ekzojen Gonadotropin Uyarımı Uzun (Long) Protokoller ..... 12

2.2.5. GnRH Agonisti ve Ekzojen Gonadotropinlerle Ardışık Olarak Yapılan

Kısa Ya da Flare Protokoller ..................................................................... 14

2.2.6. GnRH Antagonist Eklenerek Yapılan Eksojen Gonadotropin

Protokoller ................................................................................................. 16

2.3. Oosit Toplanması ................................................................................................. 17

2.4. Fertilizasyon ......................................................................................................... 18

2.4.1. Sperm Toplama Teknikleri ....................................................................... 18

2.4.2. İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu (ICSI ) ............................................ 19

2.5. Embriyo Transferi ................................................................................................ 20

2.6. Luteal Faz ............................................................................................................ 20

2.6.1. Corpus Luteum ve Luteal Steroidogenez .................................................. 20

2.6.2. Stimüle Edilmiş Sikluslarda Korpus Luteum Fonksiyonu ........................ 22

2.6.3. Luteal Faz Sırasında Endometriumda Meydana Gelen Değişiklikler ....... 23

III

2.6.4. Endometrial Kapasite (Endometrial Receptivite) ..................................... 25

2.7. Luteal Faz Desteği ............................................................................................... 26

2.7.1. Luteal Fazda Progesteron Desteği ............................................................. 26

2.7.2. Luteal Fazda hCG Kullanımı .................................................................... 28

2.7.3. Luteal Fazda Progesterona Östrojen Eklenmesi ....................................... 28

2.7.4. Luteal Fazda GnRH Kullanımı ................................................................. 28

2.7.5. Luteal Faz Desteği Başlama ve Bitirme Zamanı ...................................... 29

3. MATERYAL VE METOD ......................................................................................... 31

3.1. Hasta Seçimi ........................................................................................................ 31

3.2. Ovulasyon İndüksiyon Protokolü ........................................................................ 31

3.3. Oosit Toplanması ................................................................................................. 32

3.4. ICSI İşlemi ........................................................................................................... 34

3.5. Luteal Faz Desteği ............................................................................................... 34

3.6. Embriyo Transferi ................................................................................................ 34

3.7. Hormonal Ölçümler ............................................................................................. 36

3.8. İstatistiksel Yöntem ............................................................................................. 36

4. BULGULAR ............................................................................................................... 37

5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 45

6. SONUÇLAR ............................................................................................................... 53

KAYNAKLAR ............................................................................................................... 55

ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 65

IV

TABLO LĠSTESĠ

Tablo No: Sayfa No:

Tablo 1. Ġnfertilite Nedenleri .................................................................................................................... 3

Tablo 2. Grupların Ġnfertilite Sebebleri ................................................................................................. 37

Tablo 3. Gruplar Arası Kadın, Erkek YaĢı ve Ġnfertilite Süreleri....................................................... 37

Tablo 4. Grup Özellikleri ........................................................................................................................ 38

Tablo 5. Grupların Gebelik Oranları ..................................................................................................... 39

Tablo 6. Serum E2 Seviyeleri .................................................................................................................. 41

Tablo 7. Gebelik OluĢan ve OluĢmayan Sikluslarda Gruplarından Bağımsız Olarak Özellikleri ... 41

Tablo 8. ET’nin 12. Gününde E2 Seviyeleri .......................................................................................... 43

V

ġEKĠL LĠSTESĠ

ġekil No: Sayfa No:

ġekil 1. Ġnfertilite nedenleri ...................................................................................................................... 4

ġekil 2. GnRH agonisti ile uzun protokol.............................................................................................. 14

ġekil 3. GnRH agonisti ve ekzojen gonadotropinlerle ardıĢık olarak yapılan kısa ya da flare

protokoller .................................................................................................................................. 15

ġekil 4. Oral kontraseptif mikrodoz flare-up protokolü ..................................................................... 16

ġekil 5. Grup I ve II’nin E2 düzeyleri ................................................................................................... 40

ġekil 6. Embriyo transfer gününde E2 düzeyleri ................................................................................. 42

ġekil 7. Gebe olan ve olmayan grupta E2 düzeyleri ............................................................................. 43

ġekil 8. ET sonrası 12. günde gebe olan ve olmayan sikluslarda serum östradiol seviyeleri ............ 44

VI

KISALTMALAR LĠSTESĠ

ART : Assisted Reproductive Technology

E2 : Östradiol

FSH : Follikül Stimulan Hormon

GIFT : Gamet Intrafallopian Transfer

GnRHa : Gonadotropin releasing hormon analogları

hCG : Human koryonik gonadotropin

hMG : Human Menopozal Gonadotropin

ICSI-ET : İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu-Embriyo Transferi

IVF : İn vitro fertilizasyon

IUI : İntra Uterin İnseminasyon

KOH : Kontrollü ovarian hiperstimülasyon

LH : Luteinizan Horman

MESA : Mikroskobik Epididimal Sperm Aspirasyonu

OHSS : Ovarian Hiperstimülasyon Sendromu

P : Progesteron

PESA : Perkutan Epididimal Sperm Aspirasyonu

PGT : Preimplantasyon Genetik Tanı

POST : Peritoneal oosit ve sperm transferi

PZD : Parsiy el Zona Disseksiyonu

rFSH : Rekombinant FSH

SUZI : Subzonal Sperm Enjeksiyonu

TESE : Testiküler Sperm Ekstraksiyonu ve Aspirasyonu

TET : Tubal Embriyo Transferi

YÜT : Yardımla Üreme Teknikleri

ZIFT : Zigot Intrafallopian transfer

VII

ÖZET

IVF-ICSI-ET Sikluslarında Luteal Faz Desteği Ġçin Verilen Progesteron ve

Progesteron + Östradiolün Gebelik Oranlarına Etkisi

Amaç: Gonadotropin releasing hormon analogları (GnRHa) kullanılarak

kontrollü ovarian hiperstimulasyon yapılan IVF- ICSI-ET sikluslarında, luteal faz

desteği için tek başına progesteron ile progesterona ilave olarak verilen östrojen ile elde

edilen gebelik oranlarını karşılaştırmaktır.

Gereç ve Yöntem: GnRH anologunun kullanıldığı kontrollü ovaryan

hiperstimülasyon sikluslarında luteal fazda agonist tedavisi kesildikten sonra hipofizer

baskılanma devam edeceği için luteal faz ortasında östrojen ve progesteron

seviyelerinde düşme olmaktadır. Bu çalışma ile rutin olarak luteal faz desteği amacıyla

kullanılan progesteron desteğine ek olarak östrojen kullanılmasının gebelik oranlarını

iyileştirip iyileştirmediğini araştırdık. Çalışmamız Aralık 2008-Ekim 2009 tarihleri

arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları-Doğum Kliniğinin

Yardımla Üreme Merkezi Ünitesinde prospektif olarak kadın yaşı 20 ile 40 olan 142

infertil hasta alınarak yapıldı. 71 hastaya vajinal yoldan 90 mg progesteron jel, 71

hastaya aynı doz progesterona ek olarak haftada bir transdermal östrojen verildi.

Embriyo transfer günü ve embriyo tranferi sonrası 12. Günde E2 serum seviyeleri

ölçüldü. Her iki grup serum E2 seviyeleri, βhCG pozitifliği, devam eden gebelik

oranları, biyokimyasal abortus, klinik abortus oranları açısından karşılaştırıldı.

Bulgular: Çalışmaya alınan hastalardan progesteron + östrojen alan grupta

βhCG pozitifliği 20 (% 28,2), progesteron alan grupta ise 18 (% 25,4) tesbit edildi.

Devam eden gebelik oranları progesteron + östrojen alan grupta 11 (% 15,5),

progesteron alan grupta ise 10 (% 14,1) hastada tesbit edildi. Biyokimyasal abortus

progesteron + östrojen alan grupta 7 (% 9,9), progesteron alan grupta ise 6 (% 8,5)

hastada tesbit edildi. Klinik abortus her iki grup da 1 (% 1,4) hastada tesbit edildi.

Sonuç: Çalışmamızda progesterona östrojen eklemenin βhCG pozitifliği, devam

eden gebelik, biyokimyasal ve klinik abortus oranlarına etkisi olmamıştır. Östrojen

eklenen grupta embriyo transfer günü ve embriyo transferi sonrası 12. Gün E2

seviyelerinde anlamlı değişiklik izlenmedi. Gebe olanların 12. Gün E2 seviyeleri

istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu. Çalışmadan çıkarılacak sonuç luteal

faza östrojen eklemenin faydası yoktur. Embriyo transferi sonrası 12. Gün E2 seviyesi

OHSS gelişmemiş olan hastalarda gebeliğin bir göstergesi olabilir.

Anahtar Kelimeler: IVF-ICSI-ET siklusları, GnRH agonisti, Luteal faz desteği,

progesteron, östrojen.

VIII

ABSTRACT

Effects of Giving Progesterone and Progesterone + Estrogen on Pregnancy Rates

for Luteal Phase Support, in IVF-ICSI-ET Cycles

Objective: The aim of this study is to compare the pregnancy rate achieved in

IVF/ICSI-ET cycles with gonadotropin releasing hormone analogues (GnRHa) and

supported with only progesterone or progesterone plus estrogen during the luteal phase.

Materail and Methods: While hypophyser suppression will continue after the

cessation of GnRHa which is used in the controlled ovarian hyperstimulation cycles, the

levels of estrogen and progesterone are decreasing in the middle of luteal phase. This

study evaluates whether adding estrogen to the routine progesterone use for luteal phase

support, ameliorates pregnancy rates. The study was conducted in the assisted

reproduction unit of the department of obstetrics & gynecology in the University of

Cukurova School of Medicine between December 2008 and October 2009. Data from

the 142 infertile women aged from 20 to 40 years old were prospectively collected. Half

of them received 90 mg progesterone gel via transvaginal route and the others had

additionally transdermal estrogen patch given weekly. The levels of estrogen are

determined on the day of transfer of embryo and 12th

day. Both groups are compares for

the estrogen levels, β-hCG positivity, continuing pregnancy, biochemical abortion and

clinical abortion rates.

Results: The number of women who had positive β-hCG was 20 (28.2%) in the

group with progesterone + estrogen and 18 (25.4%) in the group progesterone alone.

Continuing pregnancy rate was 11 (15.5%) in the group progesterone + estrogen and 10

(14.4%) in the group progesterone alone. Biochemical and clinical abortion rates were 7

(9.9%) and 6 (8.5%); 1 (1.4%) and 1(1.4%) consecutively in the group of progesterone

+ estrogen and progesterone alone.

Conclusion: Our study showed that adding supplementary estrogen to the

progesterone has no positive effect on the estrogen levels, β-hCG positivity, continuing

pregnancy, biochemical abortion and clinical abortion rates. Furthermore we did not

detect any significant difference on the estrogen levels at the transfer day or 12th

day.

However the 12th

day estrogen level was significantly elevated in pregnants. We

concluded that the adding estrogen has no sense, but increased estrogen levels at the 12th

day may be clue of ovarian hyperstimulation.

Keywords: IVF-ICSI-ET Cycles, GnRH analogues, luteal support, progesterone,

estrogen.

1

1. GĠRĠġ

Son yıllarda Yardımla Üreme Tekniklerindeki (YÜT) ilerlemelere rağmen,

embriyo implantasyon aşaması halen reprodüktif başarıyı sınırlayan en önemli adım

olarak karşımıza çıkmaktadır. Embriyoloji laboratuar tekniklerindeki ilerlemeler

mükemmel embriyoların elde edilmesine imkan verirken, transfer edilen her mükemmel

embriyo endometriuma implante olmayı başaramamaktadır. İmplantasyon embriyo ve

endometrium arasında senkronizasyon gerektiren kompleks bir süreçtir. İmplantasyonun

başarılı olması için, normal olarak gelişen embriyo uterin kaviteye girmeli ve

endometriyumun morfolojik ve moleküller değişiklikleriyle karakterize reseptif (alıcı

olduğu dönemde) fazında uterin epitelle etkileşmelidir.

Endometriyal reseptivite, in vitro fertilizasyon ve embriyo transferi tedavilerinin

başarısında önemli bir sınırlama oluşturur.1

Endometriyal reseptivite normal menstrual

siklusda olduğu gibi direk ovarian steroidler (östrojen ve progesteron) ile indirek olarak

çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinler kontrolünde gelişen endometriyal epitelyal

değişiklikler sonrası gerçekleşir. Bu dönem ovulasyon sonrası mid luteal fazda 7-9.

günler arasına denk gelir. Endometriyum blastokistin adezyonuna ancak bu dönemde

izin verir.2 Bu çalışma kontrollü ovarian hiperstimulasyon (KOH) yapılan

İntrasitoplazmik Sperm enjeksiyonu–Embriyo Transferi (ICSI-ET) sikluslarında

endometriumun implantasyona hazırlanmasına yönelik olarak planlanmıştır. KOH

sikluslarının folliküler fazlarında endometrial gelişim overlerde üretilen östradiol (E2)

tarafından sağlanmaktadır. Endometriumun ultrasonografi yardımı ile kalınlığının

ölçülmesi ve ekojenitesi hekime endometrium reseptivitesi konusunda bir fikir

verebilmektedir. Folliküler fazda E2 ve ultrasonografi ile follikül gelişiminin takibi

tedavinin yönlendirilmesinde yardımcı iki parametredir. Oysa luteal faz için böyle bir

parametre henüz yoktur bu periyotda luteal faz desteği ampirik olarak yapılmaktadır. İn

vitro fertilizasyon (IVF) sikluslarının luteal fazı sırasında endometriumu implantasyona

hazırlayacak uygun bir hormonal tedavi halen tanımlanmamıştır.

KOH yapılan IVF-ET sikluslarında luteal faz ortasında östrojen ve progesteron

seviyelerinde düşüş olmaktadır. Bunun nedeni agonist tedavisini kestikten sonra

hipofizer baskılanma devam edebilir. Luteal faz sırasında ki düşük luteal LH seviyeleri

luteal fonksiyonu sürdürmek ve uyarmak için yeterli olmayabilir ve endometriyumu

2

implantasyona hazırlamak veya oluşursa erken dönemdeki bir gebeliği desteklemek için

önlemler gerekebilir.3

Luteal fazda progesteron ve human koryonik gonadotropin (hCG)

desteğinin implantasyon oranlarını iyileştirdiğine dair literatürde pek çok çalışma

vardır.4

Bu nedenle progesteron ve hCG desteği yaygın olarak kullanılmaktadır. Luteal

fazdaki östrojen seviyeleri ve luteal faz desteği için östrojen kullanımı hakkında veriler

ise hem sınırlı hem de tartışmalıdır.

Bu çalışmanın amacı; gonadotropin releasing hormon analogları (GnRHa)

kullanılarak kontrollü ovarian hiperstimulasyon sağlanan ICSI-ET sikluslarında, luteal

faz desteği için tek başına progesteron ile progesterona ilave olarak verilen E2 ile elde

edilen implantasyon ve gebelik oranlarını karşılaştırmaktır.

3

2. GENEL BĠLGĠLER

Korunmasız ve haftada en az 2-3 kez düzenli cinsel ilişkiye rağmen bir yıl

boyunca gebe kalınamaması infertilite olarak tanımlanmaktadır. Bu reprodüktif yaş

aralığındaki çiftlerin % 10-15‟ini etkilemektedir.5

Fekundabilite, tek menstrüel siklusda

gebe kalabilme olasılığıdır (Normal çiftlerin % 25‟i). Fekundite ise tek menstrüel

siklusda canlı doğum elde edilebilme yeteneği olarak tanımlanmaktadır.6 Günümüzde

evlilik yaşının ileri olması, evlendikten sonra gebeliğin ileri yaşlara ertelenmesi, doğum

kontrol seçeneklerinin artması, provake abortusun yasal olması fertilitede azalmaya

neden olan en önemli faktörlerdir.6

İnfertilitenin sıklığı ve nedenleri bir toplumdan diğerine farklılık göstermektedir.

Çiftlerin % 30-40‟ında erkek, % 40-50‟sinde ise kadın infertiliteden sorumludur. % 10-

15 çiftte ise günümüzdeki mevcut standart tanısal testlerle izah edilemeyen

(açıklanamayan infertilite) mevcuttur.

İnfertilite nedenleri:6

Tablo 1. Ġnfertilite Nedenleri

Ġnfertilitenin Genel Nedenleri Ġnfertilitenin Kadına Bağlı Nedenleri

1-Tubal ve pelvik patoloji (%35) 1-Tubal ve pelvik pataloji (% 40)

2-Erkek faktörü (%35) 2-Ovulatuar disfonksiyon (% 40)

3-Ovulatuar Disfonksiyon (%15) 3-Açıklanamayan infertilite (% 10)

4-Açıklanamayan İnfertilite (% 10) 4-Nadir problemler (% 10)

5-Nadir problemler (% 10)

4

ġekil 1. Ġnfertilite nedenleri

2.1. Yardımla Üreme Teknikleri

Yardımla üreme teknolojisi (ART: Assisted Reproductive Technology), overden

oositlerin elde edilmesini sağlayan tüm teknikleri içermektedir. İlk ve en yaygın yöntem

in vitro fertilizasyondur, ancak gün geçtikçe teknolojik yöntemlerde sayıca artmaktadır.

IVF-ET işlemi, eksojen gonadotropin ile yapılan kontrollü ovarian stimülasyonu,

transvajinal ultrasonografi altında oosit toplama işlemini, laboratuarda fertilizasyonu ve

embriyoların transservikal olarak transferini içerir. IVF ile Dünya‟ya gelen ilk gebelik

1978‟de gerçekleşmiştir.7

GIFT (Gamet Intrafallopian Transfer): 1984 yılında ilk olarak Asch

tarafından tanımlanan bu yöntem, başlangıçta tubal patolojinin olmadığı, açıklanamayan

ve erkek infertilitesi olanlarda tercih edilmiştir. Bu yöntemde toplanan oositler ve

spermler bir araya getirilip laparoskopik olarak tuba uterinanın ampuller bölgesine

transfer edilir. Uygulama esnasında genel anestezi verilmesi, fertilizasyon ve embriyo

gelişiminin invitro izlenmemesi ve ektopik gebelik riskinin fazla olmasından dolayı bu

yöntem fazla kullanılmamıştır. GİFT ile, döllenme in vitro yerine in vivo ortamda

olmaktadır. Bu sebebten dolayı GİFT kişisel moral, geleneksel nedenlerden dolayı bazı

çiftlerde IVF‟e alternatif olabilir.8,9

5

ZIFT (Zigot Intrafallopian Transfer): Chen tarafından 1986 yılında önerilmiş

bir tekniktir. Bu teknikte zigot tuba uterinalara laparoskopi yardımıyla transfer edilir.10

ZİFT ve GİFT teknik olarak embriyo transferi yapılamadığı durumlarda

uygulanmaktadır. ZİFT‟de döllenme in vitro olurken GİFT de döllenme in vivo

olmaktadır. IVF‟e göre ZİFT ve GİFT de ektopik gebelik riski daha fazla çoğul gebelik

oranları benzerdir.

PZD (Parsiyel Zona Disseksiyonu): Spermin oosite ulaşılabilmesi için zona

pellicudada spermin geçebileceği bir açıklık oluşturduktan oositin insemine

edilmesidir.11,12

SUZI (Subzonal Sperm Enjeksiyonu): Spermlerin mikroenjeksiyon yöntemi

ile subzonal bölgeye yerleştirilmesidir.11,12

TET (Tubal Embriyo Transferi): Laparoskopi yardımıyla fallop tüpüne

bölünmeye başlamış embriyoların bırakılmasıdır.

POST (Peritoneal Oosit ve Sperm Transferi): Oosit ve spermlerin pelvis

boşluğuna bırakılmasıdır.

ICSI (Intrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu): Tek bir spermin çok ince pipet

yardımıyla oosit sitoplazmasına enjekte edilmesidir.

2.1.1. IVF Endikasyonları

IVF ilk olarak cerrahiden faydalanamayan tubal hasarı olan hastalar için

planlanmıştır; ancak günümüzde infertilitenin hemen her sebebinde kullanılmaya

başlanmıştır.

Prematur ovarian yetmezlik problemi olan ve üreme çağını geçmiş kadınlarda,

genç bayanlardan oosit bağışı ile birlikte yüksek IVF başarısı mevcuttur. Normal overi

olan ama fonksiyonel uterusu olamayanlarda (müllerian anomali, şiddetli intrauterin

yapışıklık, geçirilmiş histerektomi), gebeliğin önemli riskler getirebileceği medikal

hastalığa sahip kadınlarda da taşıyıcı annelik uygulama amacıyla IVF uygulanabilir.

Otozomal resesif veya seks geçişli genetik hastalıklarda veya dengeli kromozomal

translokasyonlarda IVF eşliğinde yapılacak PGT (Preimplantasyon genetik tanı) işlemi

etkilenmiş bir çocuğun doğmasını engelleyecektir. İlerlemiş kadın yaşı, tekrarlayıcı

abortusları, tekrarlayıcı IVF başarısızlığı olan kadınlarda IVF sırasında PGT yapılması

anöploid embiyoların dışlanması için giderek daha fazla ilgi çekmektedir.6

6

2.1.1.1. Tubal Faktör Ġnfertilitesi

Distal tubal hastalıkta hafif hasar veya minimal peritubal yapışıklık varlığında

yaşı genç hastalarda cerrahi denense de ciddi hasar varlığında yardımcı üreme tekniği

mutlaka uygulanmalıdır.13

Cerrahiye rağmen 1 yıl içesinde gebe kalamayan olgularda,

hastalığın ciddiyetinden bağımsız olarak yaşı ileri olan kadınlarda ve tekrarlayan distal

tubal tıkanıklığı olan hastalarda yardımcı üreme tekniği tercih edilmelidir.

Şiddetli distal tubal hastalığı olan kadınlarda IVF öncesi cerrahiden fayda

görebilir. Uterin kavite ile bağlantısı olan hidrosalpinks varlığında (proximal açık distal

tıkalı) IVF ile elde edilen gebelik ve canlı doğum oranları neredeyse yarı yarıya azaldığı

gösterilmiştir.14

Hidrosalpinks sıvısı inflamatuar karakterizedir ve embriyo ve

endometriyuma toksik etki gösterebilir. IVF öncesi laparoskopik salpenjektomi

yapılması IVF başarısını artırdığı görülmüştür.15

Proximal tubal tıkanıklık tanısı konulduktan sonra cerrahi denenebilir. Tubal

cerrahi başarısızlığı durumunda, postoperatif 6-12 ay geçmesine rağmen gebelik

oluşmamış ise IVF-ICSI denenmelidir.

Hem proksimal hem de distal tubal hasar varsa cerrahi başarısı çok düşük

olacağından IVF-ICSI en uygun yöntemdir.

2.1.1.2. Endometriyozis

Minimal ve hafif endometriyozis varlığında tedavi seçenekleri bekleme tedavisi,

cerrahi tedavi, ovulasyon indüksiyonu + IUI (İntra Uterin İnseminasyon), IVF olabilir.

İleri evre endometriyozisde tedavi seçeneği cerrahi tedavi ve IVF‟i içerir. İkisini

karşılaştıran randomize klinik çalışma bulunmamaktadır. Şiddetli semptomları olan için

cerrahi en iyi başlangıç tedavisidir. Cerrahi sonrası hastanın yaşı, cerrahi başarısı ve

fertiliteyi etkileyen ek faktör olup olmamasına göre IVF-ICSI uygulanabilir. İleri vre

asemptomatik vakalara cerrahi ya da IVF-ICSI uygulanabilir.

2.1.1.3. Erkek Faktörü

Total motil sperm sayısı 5 milyonun altında ise IVF-ICSI uygulanmalıdır.

7

Total motil sperm sayısı 3 milyonun altında ise, ciddi oligoastenospermi veya

teratospermi mevcutsa ICSI uygulanmalıdır. Azospermik hastalardan da testislerden

sperm elde edilerek ICSI yapılabilir.

Total sperm sayısı 10 milyonun üstünde ise intra uterin inseminasyonda iyi

sonuçlar alınmaktadır. Ortalama 3-4 siklus IUI uygulamasına rağmen gebelik elde

edilmemiş veya ileri bayan yaşı varsa IVF-ICSI uygulanmalıdır.

2.1.1.4. Açıklanamayan Ġnfertilite

Açıklanamayan infertilite de IUI tedavisi 3-4 kez denenebilir. Gebelik

oluşmazsa IVF-ICSI yöntemine geçilir. İleri kadın yaşında özellikle 38 yaş üzeri IUI

uygulamaksızın direk IVF-ICSI yapılabilir.16

2.1.2. IVF’de Prognostik Faktörler

İVF ile ilgili başarı oranları çoğu bilinmeyen birçok faktöre bağlıdır. Bir IVF

siklusuna başlamadan önce maternal yaş, over kapasitesi ve önceki üreme performansı

değerlendirilmelidir. Genç ve normal over kapasitesine sahip kadınlarda gebelik

ihtimali, yaşlı ve kapasitesi daha düşük olanlara göre daha yüksektir. Daha önceden bir

tane canlı doğumu olanlar nulliparlara göre daha şanslıdır. IVF sonuçlarından elde

edilen çalışmalar ile yapılan meta analize göre endometriozisi olan kadınlarda başarı

oranı tubal faktörü olanlara göre daha düşüktür.17

Ancak ulusal ART yıllık

başarılarından elde edilen ulusal raporlara göre azalmış over kapasitesi hariç diğer

infertilite tanılarının ve sebeblerinin IVF başarı şansı üzerine etkisi yoktur.18

Sigara içen

tüm kadınlarda sigara içimi IVF öncesi kesilmelidir; sigara içimi başarı şansını yarı

yarıya azaltmaktadır.19,20

2.1.2.1. Maternal YaĢ

ART ile elde edilen başarı oranları, doğal fertilitedeolduğu gibi, maternal yaş

ilerledikçe azalmaktadır. Elde edilen oosit ve embriyoların sayısı daha az embriyo

fragmentasyonu daha fazla olmaktadır. İmplantasyon ve canlı doğum oranları da genç

kadınlara göre daha düşüktür.18,21,22

8

2001 yılı için yapılmış ulusal özette embriyo transferi başına canlı doğum oranı

35 yaş altında % 41,1, 35-37 yaş arası % 35,1, 38-40 yaş arası % 25,4, 41-42 yaş arası

% 14,5, 43 yaş için % 5,9, 44 yaş ve sonrası için % 2,9‟dur.18

2.1.2.2. Over Kapasitesi

Over kapasitesi kavramı, geriye kalan ovarian follikül havuzunun büyüklüğü ve

kalitesi anlamında olup, ölçüm için çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Bir kadının sahip

olduğu toplam oosit sayısı genetik olarak bellidir ve yaşam boyu giderek düşer.

Doğumda 1-2 milyon iken, pubertede 300.000‟e, 37-38 yaş arası (folliküler azalma

arttığında) 25.000‟e düşer. Menopozda ise 1000‟ den azdır.23,24

Yeterli olgunluğa erişmiş folliküler inhibin-B üretirler bu da hipofizdeki Follikül

Stimulan Hormon (FSH) salgısı için negatif feedback etki yaparak FSH salgısını azaltır.

Yaş ilerledikçe, azalan folliküler havuz daha az İnhibin B salgılar ve özellikle erken

folliküler fazda FSH seviyelerinde yükselmeye yol açar.25-29

Bu yaşla uyumlu fizyolojik

mekenizmalar ovarian testleri ölçmek için kullanılan yöntemlerin ana mantığını

oluşturmaktadır.

Over rezervi testi eksojen gonadotropin tedavisine verilecek cevabı, IVF ile elde

edilebilecek başarı oranını tahmin etmekte ve IVF adaylarının seçiminde kullanılabilir.

Klinik uygulamada adetin 3. günü FSH ölçümü ve klomifen sitrat testi en çok kullanılan

yöntemlerdir.

Adetin 3. günü serum FSH seviyesi: FSH seviyesi artıkça, stimulasyon sırasında

en fazla östradiol seviyesi, toplanan oosit sayısı, gebelik ve canlı doğum oranları

azalır.30-36

3. gün FSH seviyesi 10 IU/L‟nin üzerinde ise azalmış over rezervini gösterir.

Adetin 3. günü serum östradiol seviyesi: Erken folliküler seviyede bakılacak bir

östradiol seviyesi ek yararlı bilgi sağlayabilir. 75-80 pg/ml‟nin üzerinde ki değerler

azalmış over kapasitesini ve tıpkı artmış FSH seviyesi gibi azalmış başarı oranını

gösterir.37-39

Erken dönemde yükselmiş östradiol düzeyleri FSH‟ı baskılayabileceğinden

dolayı hem FSH hem östradiolün aynı anda bakılması daha bilgi vericidir.

Klomifen Sitrat Testi: Siklusun endokrin dinamiğini gösteren sensitif ve

provakatif testtir. Test klomifen sitrat ile tedaviden önce ve sonra bazal ve uyarılmış

durumları göstermektir. Siklusun 3. günü FSH ölçümü yapılır. Siklusun 5-9 günleri 100

mg /gün klomifen sitrat verilir. Siklusun 10. günü FSH ölçümü yapılır. Siklusun 10.

9

günü FSH >12 mlU/ml ya da siklusun 3. günü ve 10. günü FSH değerlerinin toplamı

>26 mIU/ml ise anormal cevap kabul edilir.40

Klomifen sitrat testinde yaşlanan veya

azalmış ovarian kapasiteli kadınlardaki daha küçük folliküllerin daha az İnhibin B ve

östradiol ürettiğini, bunun klomifenin indüklediği hipofiz FSH salınımında negatif

inhibisyonun daha az olmasına neden olduğu gösterilmiştir.41

Klomifen testi bazal FSH

ve östradiol düzey ölçümü ile tanı konulamayan kadınların ayırtedilmesinde faydalı

olmaktadır.

Artmış 3. gün FSH seviyesi veya anormal klomifen testi yaştan bağımsız olarak

IVF başarısı için kötü prognostik faktördür.31,32,35,42,43,44

Anormal over kapasitesi testli

kadınlarda prognoz genellikle kötüdür; genç olsalar bile bu durum geçerlidir. Normal

teste sahip kadınlarda, prognoz yaş ile ilişkilidir ve normal olsa bile yaşın getirdiği kötü

prognostik faktörleri gidermez. Yaş ve over rezervi test sonuçları; IVF sonuçlarında ve

fekundabilitede bağımsız belirleyicilerdir.45

2.1.3. IVF Öncesi Değerlendirme

IVF öncesi; over kapasitesi, erkek faktörü, enfeksiyöz hastalıkların taranması,

transfer testi ve uterusun değerlendirilmesi yapılmalıdır.

2.1.3.1. Over Kapasitesi

Over kapasitesi testinin prognostik önemi vardır ve IVF planlanan her kadına

yapılmalıdır. Over cevabı 3. gün FSH seviyeleri ile ters orantılı olduğu için sonuçlar

uygun tedavi rejimini seçmek ve gonodotropin dozunu belirlemek için önemlidir.

2.1.3.2. Erkek Faktörü

IVF öncesi sperm tahlili tekrarlanmalıdır. Sperm morfolojisinin

değerlendirilmesi aynı zamanda ICSI‟nin önerilip önerilmeyeceğini belirler.

2.1.3.3. Enfeksiyöz Hastalıkların Taraması

IVF başarısını azaltabilecek ya da gebe kalınan siklusda spontan düşük riskini

artırabilecek fark edilmemiş Klamidya enfeksiyonunu saptamak için rutin tarama

10

yapılmalıdır.46-48

Her iki partnerin HIV, hepatit B, hepatit C infeksiyonu açısından rutin

taramaları tibbi ve laboratuar ekibin korunması, IVF sonucu elde edilecek fetüsün

korunması ve dondurulmuş embriyolar arasında çapraz kontaminasyon olmaması

açısında önerilmektedir.

2.1.3.4. Deneme Embriyo Transferi

Deneme embriyo transferi uterin kavite derinliğini ve en başarılı ve atravmatik

embriyo transferini saptamak için uygulanır. Gözlemler kaydedilmelidir. Randomize ve

kontrollü çalışmadan elde edilen sonuçlar deneme embriyo transferlerinin zor embriyo

transferi sıklığını azaltarak IVF başarısını artırdığını göstermektedir.49

2.1.3.5. Uterusun Değerlendirilmesi

Submüköz myomlar veya endometrial polipler implantasyonu etkileyebilir ya da

gebelik sonuçları üzerine olumsuz etkileri olabilir. Bu yüzden uterin kavite çok iyi

değerlendirilmelidir. Yaklaşık 6 aylık normal bır histerosalpingografi varsa yeterlidir.

Eğer uterin kavite hiç değerlandirilmemiş ise ya da daha önceden değerlendirilmiş ve

uterin patolojiden şüphelenilecek bir durum söz konusu ise sonohisterografi veya ofis

histeroskopi endikasyonu vardır.

2.2. Yardımcı Üreme Tekniklerinde Ovulasyon Ġndüksiyonu

Birçok tedavi rejimi vardır.

1- Hiç uyarım yapmamak (doğal siklus)

2- Minimal uyarım yapmak (Klomifen sitrat)

3- Hafiif uyarım yapmak (Klomifen sitrat ve düşük doz gonadotropin ile ardışık

tedavi)

4- Agresif uyarım yapmak (GnRH agonosti veya agonisti ile beraber ya da tek

başına yüksek doz gonadotropin tedavisi)

11

2.2.1. Doğal Siklus

İlk başarılı IVF gebeliği spontan bir menstruel siklusda tek bir oosit

toplanmasını takiben gerçekleştirilmiştir.7 Doğal siklusda sadece bir olgun oosit ve tek

bir embriyo elde edilir. Siklus başına başarı şansı düşüktür.50-53

Doğal IVF siklusu; over

uyarımına zaten düşük cevap veren hastalar veya uyarımın medikal sebeblerden dolayı

sakıncalı olabileceği durumlarda bir seçenek olabilir. Eksojen hCG enjeksiyonu önder

follikül yeterli olgunluğa eriştiğinde yapılır ve bu yüzden oosit toplama için en uygun

zamanı saptamak için endojen LH monitorizasyonu yapmaya gerek yoktur.6

Paulson ve arkadaşları normal ovulatuar siklusları olan 46 çiftten oluşan bir

grubun doğal sikluslarını izleyerek bu sikluslarda uygulanan IVF için devam eden

gebelik başarısını % 12 bulmuşlardır.54

2.2.2. Klomifen Sitrat

Klomifen sitratın IVF için tek ilaç olarak kullanılması nadirdir. Klomifen sitrat

tedavisi siklusun 3-5. günlerinden itibaren 5-7 gün süreyle günlük 50-150 mg olarak

uygulanabilir. Klomifen sitrat 2 ya da daha fazla follikül geliştirir. Uyarılmamış

sikluslara göre follikül daha büyük, ekzojen gonadotropinlere göre bir miktar daha

küçüktür. Siklus iptali oranları doğal siklusdan daha düşük ve toplanan oosit sayısı,

transfer edilen embriyo ve gebelik oranları daha yüksektir. Doğal sikluslarda olduğu

gibi, eksojen hCG enjeksiyonu follikül belli bir olgunluğa ulaşınca yapılacaktır.

Klomifen ile uyarılmış ve doğal IVF sikluslarında ki sonuçları karşılaştıran randomize

klinik deneylerde klomifen tedavisinin endometrium üzerine herhangi bir yan etkisi

yoktur.55

2.2.3. Klomifen ve Ekzojen Gonadotropin ile ArdıĢık Tedavi

Tek başına klomifen tedavisine göre klomifen ve ekzojen gonadotropin ile

yapılan ardışık tedavi daha başarılıdır. Klomifen sitratın, Human menopozal

gonadotropin (hMG) ve FSH ile birlikte kullanılması daha fazla sayıda follikül gelişimi

sağlamakta ve daha fazla sayıda embriyo elde edilmektedir.54

Siklus takibi için seri

ultrasonografik ölçümler ve günlük östradiol ölçümleri yapılabilir. Erken LH

yükselmeleri olabilir, fakat tek başına klomifen sitrat kullanılmasına göre daha azdır.

12

Tedavi rejimine GnRH antagonisti eklenmesi azda olsa erken LH salınımı riskini azaltır

ama aynı zamanda maliyeti de artırır.59,60

18 mm‟lik en az bir follikül elde edildiğinde

intramusküler hCG uygulanır. Oosit toplama işlemi 34-36 saat sonra yapılır. Uzun

protokole göre daha az oosit toplanmış ve daha az embriyo elde edilmiş olsa da gebelik

oranları çok düşük değildir ve ovarian hiperstimülasyon riski daha azdır.

2.2.4. Uzun Etkili GnRH Agonistleri ile Yapılan Down Regülasyonun Sonrasında

Ekzojen Gonadotropin Uyarımı Uzun (Long) Protokoller

Uzun etkili GnRH agonistlerinin ortaya çıkması ile ART‟de endojen hipofizer

gonadotropin stimulasyonu baskılamak ve erken LH salınımını engelemek mümkün

olmuştur. GnRH anologları hipofizden salınan FSH ve LH seviyelerini azaltır, folliküler

gelişimi durdurur ve overin istirahatte olduğu dönemde ekzojen gonadotropinlere

başlanır. Erken lutealizasyon IVF sikluslarının % 20 kadarında henüz oositler

toplanamadan siklusların iptal edilmesine neden oluyordu.61-63

GnRH agonisti altında

vakaların ancak % 2 kadarı erken luteinizasyon ile komplike olduğundan dolayı

folliküller yeterince gelişip olgunlaşıncaya kadar induksiyona devam edilebilir.

Toplanan yumurta sayısı ve elde edilen gebelik oranı tek başına gonadotropin verilen

sikluslara göre daha yüksektir.64,65

GnRH tedavisinin süresinde oynama yapılarak

gonadotropin tedavisine başlanma zamanında esneklik ve kolaylık sağlar. GnRH

agonist tedavisinin tek dezavantajı; bazen bir sonraki gonadotropin tedavisine karşı bir

duyarsızlığa sebeb olup ihtiyaç duyulan gonadotropin dozunu artırmaktadır. Agonist ve

gonadotropin tedavisinin birlikteliği maliyeti artırmaktadır. Yine de GnRH

agonistlerinin dezavantajlarına göre avantajları daha çok olduğundan son zamanlarda en

çok tercih edilen yöntemdir.

GnRH agonistlerini içeren protokoller genel başlıklar halinde şu şekilde

özetlenebilir:

1- Uzun Protokoller, 2-Oral kontraseptif ve uzun protokoller, 3-stop protokoller,

4-mikrodoz flare up, 5-kısa protokoller.

Uzun GnRHa siklusda, GnRH agonist tedavisi midluteal aşamada, ovulasyondan

yaklaşık bir hafta sonra ya da adetin 21. gününde başlanır. Bu dönemde endojen

gonadotropin seviyeleri düşüktür ve agonistlerin sahip olduğu alev (flare) etkileri yeni

bir folliküler gelişimi uyarmak anlamında en düşük seviyededir.66

En çok kullanılan

13

GnRH agonistleri; löprolid asetat (cilt altı enjeksiyon) ve nafarelin asetatdır (intranasal

olarak uygulanır) Buserelin (ciltaltı veya intranasal uygulama) ve triptorelin (ciltaltı) de

yaygın olarak kullanılmaktadır.

Uzun GnRHa protokolde leuprolide adet başlayıncaya kadar veya gonadotropin

enjeksiyonuna kadar 1,0 mg ile tedavi başlanır. Bundan sonra 0,5 mg‟a düşülür ve hCG

enjeksiyonuna kadar devam edilir. Naferelin için ise başlama dozu tipik olarak günde 2

kez 400 μg kadardır ve gonadotropin başladığında 200 μg‟a düşer. Tek sefer uygulanan

uzun etkili GnRH agonisti tedavileride (Goserelin, löprolid) uygun yaklaşımlardır;

ancak gonadotropin indüksiyonu için kullanılan doz ve süre günlük enjeksiyonlara göre

daha fazladır.67

Kötü over kapasitesi olduğu bilinen hastalarda aşırı hipofiz

baskılanmasına yol açmamak için dozu düşürmek veya agonist tedavisinin erken

dönemlerinde (gonadotropin uyarısının 5 gününde) tamamen kesmek verilecek over

cevabında düzelmeye yol açar ve tüm sonuçlarda düzelmeyi sağlayabilir.68-70

Hastaya GnRHa ile önerilen dozda medikasyon başladıktan sonra adetin 2-4.

gün arasında serum östradiol (E2) tayini ve transvajinal ultrasonografik muayenesi

yapılır. Östradiol seviyesi <60 pg/ml‟ye düşmesi ve yapılan transvajinal

ultrasonografide 10-15 mm çapından daha büyük follikül saptanmaması ile yapılan

hipofizer baskılanmanın yeterli olduğu ortaya konulur. Serum E2 seviyesinin

baskılanmaması veya >15 mm follikül saptanması durumunda mevcut siklus iptal edilir.

Hipofizer baskılanma saptanmış ise hastanın yaşı, vücud kitle indeksi, antral folikül

seviyesi ve önceki ovulasyon indüksiyonda verdiği optimum cevaba göre bireysel

gonadotropin dozu ile uyarım yapmaya başlanır. Genel olarak başlangıç dozu 150 ve

300 IU üriner FSH (uFSH), rekombinat FSH (rFSH) veya üriner menotropin (hMG)

uygulanır. İndüksiyon şemasında step up ya da daha çok kullanılan step down yöntemi

kullanılır. İlk indüksiyona başlanmasından 3-5 gün sonra yapılan serum E2 ve

follikülometreden sonra hastanın verdiği cevaba göre 1-3 gün aralarla monitarizasyona

devam edilir. Çoğu kadın 7-12 günlük bir uyarı dönemi gerektirir. Genelde hedef en az

2 tane 17-18 mm çapında follikül elde etmektir ve ideal olarak birkaç tane 14-16 mm

arasında olabilir.

Tipik olarak, stimulasyon sırasında endometrial kalınlık izlenmelidir. Birçok

çalışmada endometrial kalınlığın ART sikluslarında prognostik önemi tartışmalıdır. Bir

çoğunda en iyi sonuç endometrial kalınlık 8-9 mm arasında iken veya trilaminar

14

görünüm saptandığında alınmaktadır. Endometrial ölçüm rutin olsada kullanımları ve

işe yararlılıkları belli değildir. İndüksiyon rejimlerinde değişiklikler ve siklus iptalinin

endometrial kalınlık ve görünümüne göre fark etmesi henüz karar verilmemiş bir

durumdur.71

Hedeflenen follikül sayısına ulaşıldıktan sonra son oosit maturasyonu için

5000-10000 IU hCG verilmelidir. Eş dozda rekominant hCG yaklaşık 250 µg‟dır ve

uygun bir alternatif yaklaşımdır.72

Küçük follikülerin daha da büyümesi için hCG

enjeksiyonu geçiktirilmesi kötü yanıtlı hastalarda bir seçenek olsa da bu uygulama

başarılı olmayıp tam tersi olumsuz etkilere sebeb olabilir.

ġekil 2. GnRH agonisti ile uzun protokol

2.2.5. GnRH Agonisti ve Ekzojen Gonadotropinlerle ArdıĢık Olarak Yapılan Kısa

Ya da Flare Protokoller

Kısa veya flare protokoller; Kısa protokolde gonadotropinlerin flare-up

etkisinden yararlanır. GnRH analoglarını ilk verilişini takiben dolaşımdaki LH

seviyelerinde yaklaşık 400, FSH seviyelerinde ise yaklaşık 40 kat artış olur buna Flare-

up etkisi denir. Hem uzun dönemli bir GnRH agonistinin ilk baştaki agonistik etkisini

hem de daha uzun tedavi döneminde uyarılan endojen gonadotropin salgısındaki

baskılanmayı sağlaması açısından uygun alternatif yaklaşımlardır.73,74

Özellikle kötü

over kapasitesi olduğu düşünülen kişilere GnRH uygulama süresinin kısa veya dozunun

azaltılması uygun stratejilerdir. Kısa protokolde GnRHa adetin 2-4 günü verilir, daha

sonra dozu azaltılır ve gonadotropin enjeksiyonu adetin 3. günü başlanır. Eğer gerek

olursa gonadotropin dozunda oynamalar, hCG zamanı tıpkı diğer protokollerde ki

15

gibidir. Kısa ve uzun protokolleri karşılaştıran yedi adet klinik çalışmayı içeren meta

analizde her iki grupta benzer siklus iptali ve gebelik oranları saptanmıştır.75,76

ġekil 3. GnRH agonisti ve ekzojen gonadotropinlerle ardıĢık olarak yapılan kısa ya da flare

protokoller

Ultra kısa GnRH agonist protokolü; flare etkiyi stimüle etmek için agonist

tedavisi 3 gün boyunca verilir ama daha sonra kesilir; tedavi sadece gonadotropin ile

devam edilir. Kısa ve uzun protokollere göre erken LH artışı daha sıktır. Ultrakısa

protokol kısa ve uzun protokollere göre daha düşük başarı oranına sahiptir.77,78

Oral kontraseptif mikrodoz flare-up protokolü; kısa prokotokolun bir çeşitidir.

Oral kontraseptif ile ovarian baskılanmayı takiben adetin 3. gününden itibaren mikrodoz

löprolid (günde 2 kez 40 mikrogram) tedavisi başlanır. Gonadotropin başlanması ve

hCG zamanlaması diğer protokollerle aynıdır. Bu protokolün kısa protokole göre

avantajı bu rejimde serum progesteron ve androjen konsantrasyonlarında bariz artış

olmamasıdır. Bunun nedeni GnRH agonisti miktarının az olması ve oral kontraseptif

sebebiyle corpus luteumun baskılanmış olmasıdır. Oral kontraseptif – mikrodoz flare

protokolü, serum FSH seviyeleri dramatik olarak yükselmiş ve daha önce kötü cevap

verdiği bilinen kadınlarda, daha önce unilateral ooferektomize olmuş veya over

cerrahisi geçirenlerde uygun tedavi yaklaşımıdır. Bu hasta grubunda daha düşük siklus

iptal oranları, daha yüksek tepe estradiol düzeyleri, transfer oranları ve en önemlisi daha

cesaretlendirici klinik ve devam eden gebelik oranları sağlanmaktadır.79,80

16

ġekil 4. Oral kontraseptif mikrodoz flare-up protokolü

2.2.6. GnRH Antagonist Eklenerek Yapılan Eksojen Gonadotropin Protokoller

İlk önce uyaran ama daha sonra inhibe eden uzun etkili agonistlerin tersine

GnRH antagonistleri doz bağımlı şekilde GnRH reseptörlerini bloke ederler ve çabuk

bir şekilde hipofizer inhibisyon ortaya çıkarırlar.81

GnRH antagonistlerin agonistlere göre avantaj ve dezavantajları vardır.

Avantajları; ovulasyon indüksiyon süresinin daha kısa olması, hipofizer supresyonun

daha çabuk ortaya çıkması, folliküler evrenin geç aşamalarına kadar uygulanabilir

olması, ortaya çıkabilecek östrojen eksikliği belirtilerinin daha hafif ve az olması,

toplam kullanılan gonadotropin dozunun az olması, flare-up etkisinin olmaması nedeni

ile asimetrik follikül gelişiminin daha az olması ve en önemli avantajı hiperstimülasyon

riskinin daha az olabileceğidir.82,83

GnRH antagonistlerinde dezavantajları mevcuttur.

Günlük düşük dozlarda uygulandığı zaman tedaviye mutlak uymak gerekir. Agonistler

göre endojen gonadotopin salgısını daha kesin durdurmaktadır. Ayrıca uzun agonist

protokol kullananlara göre antagonist tedavisi alanlarda gebelik oranları hafif bir

düşüklük gösterbilir. Bunun nedeni GnRH antagonistlerin follikülogenez, blastomer

oluşumu ve endometrial gelişmede önemli bir yere sahip mitotik programlamanın

etkilenmesinden dolayı olabilir.84,85

Kullanılan iki tip GnRH antagonist mevcuttur. Cetrorelix ve Ganirelix dir. Her

ikisi de erken LH artışını engelemek için cilt altına günlük 0,25 mg kadar uygulanır.

Uygulanacak günlük enjeksiyonlar ise iki yöntemle uygulanabilir. Birinci tedaviye

gonadotropin tedavisi başladıktan 5-6 gün sonra başlanmasıdır ve fiks protokol adını

alır. Diğer yöntem ise verilen ovulasyon indüksiyon cevabına göre serum E2 seviyesi

17

400 pg/ml‟yi geçtiğinde ya da en büyük follikül 13-14 mm çapına ulalşıldığında

antagonist başlanması şeklindedir ve flexible protokol adını alır. Her iki yöntemde de

hCG enjeksiyonuna kadar medikasyona devam edilir. Araştırmalar sonucu flexible

tedavi planında gerekli olan düşük doz tedavi ile daha iyi sonuç alınıyor gibi

durmaktadır.86

Günlük antagonist enjeksiyonuna alternatif olarak tek ve yüksek dozda setrorelix

enjeksiyonu (3,0 mg) uygulanabilir bir alternatifdir. Böylece LH artışını 96 saat

geciktiricektir.

GnRH antagonist protokolleri özellikle normal kapasiteli kadınlar için uygun

tedavidir. Özellikle agonistlere göre OHSS sıklığının daha az olması ve son oosit

maturasyonu için hCG yerine GnRH agonisti kullanılması imkanını sağlaması ilgiyi

polikistik over sendromlu hastalarda ki kullanımına çekmiştir.

2.3. Oosit Toplanması

Oosit toplanması genellikle hCG enjeksiyonunda 36 sonra

gerçekleştirilmektedir.

Oosit toplanması ilk olarak laparoskopik olarak yapılmaktaydı. Fakat bu teknik

çok zor ve bazı olgularda ise ciddi tubal hastalık, çoklu yapışıklıklar ve saklı over

yüzündan başarısız oluyordu. Artık intravenöz sedasyon altında transvajinal

ultrasonografi eşliğinde oosit toplanması standart tedavidir.

Proflaktik antibiyotik tedavisi tedavisi (doksisiklin 100 mg, sefoksitin 2 gr)

toplamadan 30-60 dakika önce yapılması sıktır. Alternatif olarak oral antibiyotikler

işlemden hemen sonra başlanabilir (tetrasiklin, doksisiklin).

Oositlerin toplanması için vajen steril salinle birkaç kez yıkanmalıdır. Mesane

kalıcı olmayan kateterle boşaltılmalıdır. Transvajinal prob ve beraberinde tutturulmuş

aspirasyon iğnesi ile folliküller en büyük çapından aspire edilir.

Oosit toplanması sırasında ciddi komplikasyonlar olması sık değidir. İğne

yerinden vajinal kanama sıktır. (% 8) Overden olan akut kanama veya uterin, ovarian

veya iliak damarlardan olan hematomlar nadirdir. (0,04-0,07) Post operatif pelvik

enfeksiyon riski düşüktür.

18

2.4. Fertilizasyon

Fertilizasyon özellikle erkek faktörü ve düşük fertilizasyon ihtimali varsa

konvansiyonel mikroinseminasyon ya da ICSI (İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu) ile

sağlanabilir. Erkek faktörü infertilitesi olan IVF çiftlerin yaklaşık % 80 kadarında

ICSI‟de yapılmıştır.

Oosit toplanmadan hemen önce ya da sonra mastrubasyonla ile semen örneği

alınmalıdır. Sperm hazırlamak içinde 2 yöntem kullanılr. Yüzme (swim-up) ve

yoğunluk grandienti santrifugasyon (density grandient centrifugation) yöntemleridir.

Her iki yöntemde inseminasyon için yüksek hızdaki hareketli spermleri saptayabilirse

de ikinci yöntem ayrıca şekil olarakda normal olanları ayırır.87,88

Ayrılan spermler daha

sonra kapasitasyon amacıyla yüksek oranda protein içeren mediumda 0.5-4 saat

inkubasyona bırakılır.

Her oosit 50-100 bin hareketli sperm ile beraber 37 derece, % 5‟lik

karbondioksitli ve % 98‟lik nemli ortamda 12-128 saat kadar bekletilir. Akrosom

reaksiyonu zona pellusidayı geçmek için şarttır ve sperm ile zonanın teması ile ortaya

çıkmaktadır. Sperm penetrasyonu ile kortikal reaksiyon ortaya çıkarak diğer spermlerin

geçişine nisbeten daha dirençli bir yapı oluşturur. Konvansiyonel IVF tekniği de % 50-

70 arasında fertilizasyon sağlar.

ICSI (İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu); spermlerin zona pellusidayı geçme

ihtiyaçlarını ortadan kaldırmak için geliştirilmiş tekniktir.

2.4.1. Sperm Toplama Teknikleri

Ejakulat olmadığında (aspermi) veya spermin nadir ya da hiç olmadığında

(azospermi) fertilizasyon amacıyla kullanılacak spermlere ulaşmak için bazı yöntemler

mevcuttur. Azospermi duktal tıkanıklığa (obstruktif) veya Sertoli-cell only sendromuna,

maturasyon duraklamasına veya hipospermatogeneze (nonobstruktif azospermiye) bağlı

olabilir.

Şiddetli sperm sorunu olanlarda ICSI öncesi genetik değerlendirme yapılmalıdır.

Retrograd ejakulasyonu olanlarda, internal sfinkteri kontrol etmek amacıyla

sempatomimetikler verilebilir. Bu tedavi başarısız olursa sperm masturbasyon sonrası

mesaneden elde edilebilir.

19

Vibratuar uyarı ve elektroejekulasyon; psikojenik ejakulasyon sorunu olanlarda

veya spinal kord hasarlarında (T6 altında) vibratuar uyarı çoğu zaman etkilidir. Rectal

prob ile elektrik uyarısı elektroejekülasyon yöntemidir. Elektroejekülasyon vibratuar

uyarıya yanıt vermeyen ve retroperitoneal cerrahi geçirenlerde uygulanabilir.89,90

Perkutan Epididimal Sperm Aspirasyonu: (PESA) Uygun bir iğne ile

perkutan kutanöz epididimal sperm aspirasyonu ile sperm elde edilmeye çalışılır. Bu

işlem körlemesine yapılan tehlikeli bir ponksiyon olması ve epididimin vasküler olması

nedeniyle komplikasyon gelişmeye eğilimli bir yöntemdir.

Mikroskobik Epididimal Sperm Aspirasyonu: (MESA) üreme kanalı

obstrüksiyonlu hastaların genişlemiş tübülünden mikroskobik olarak aspirasyonla sperm

elde etme yöntemidir.

Testiküler Sperm Ekstraksiyonu ve Aspirasyonu: (TESE) Nonobstruktif

azospermilerde ve epididimal sperm aspirasyon tekniğinin uygulanamadığı durumda

uygulanır. Açık mikrocerrahi sperm eldesi, perkutanöz biyopsi ve testis aspirasyonu

yöntemleri vardır. Mikrocerrahi açık teknik kullanılarak erkeklerin büyük bir kısmından

hatta nonobstruktif olanlardan bile sperm elde edilmektedir.

Nonobstruktif azospermilerde TESE en uygun oosit toplama günü veya herhangi

bir gün içerisinde yapılmaktadır.

2.4.2. Ġntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu (ICSI )

Tek bir spermin çok ince bir pipet yardımıyla oosit sitoplazmasına enjekte

edilmesi olarak tanımlanır. ICSI tekniğinde sperm ve oosit hazırlandıktan sonra

mikroaletlerle önce sperm immobilizasyonu, spermin pipete çekilmesi, holding

yardımıyla oositin tutulması pozisyon verilmesi ve son olarakta spermin oosit içine

yerleştirilmesi ile gerçekleşir.

ICSI tekniği IVF ile fertilizasyonun büyük oranda düşük ya da başarısız olacağı

düşünülen, önceki IVF denemelerinde fertilizasyon olmayan, kötü sperm

parametrelerine sahip, ya da testis veya epididimisden cerrahi yolla sperm elde

edilebilen hasta grubu için uygulanmaktadır.

ICSI Endikasyonları;91

1- Şiddetli oligo-astheno-teratozoospermi

20

2- Geçirilmiş başarısız IVF öyküsü veya fertilizasyon sağlanamayanlarda

3- Cerrahi olarak sperm elde edildiği durumlar (MESA ya da TESE ile elde

edilmiş olması)

4- Preimplantasyon genetiği planlanan durumlar

5- Antisperm antikorları

6- Spermin oosite bağlanma ve penetrasyondaki problemler

2.5. Embriyo Transferi

Embriyo transferi en sık fertilizasyondan sonraki 3. günde yapılır. İdeal 3. gün

embriyo, eşit boyutlarda 6-8 hücreye sahip ve hiç sitoplazmik fragmentasyonu

olmayandır. Embriyo transferinde en önemli faktör zamanlama ve tekniktir. Zamanlama

olarak 3. gün ve 5. gün (blastokist dönemi) karşılaştıran 10 tane çalışmayı toplayan

meta analizde implantasyon, gebelik, canlı doğum, abortus, çoğul gebelik açısından fark

bulunamamıştır. Ancak uzamış kültür sürelilerde artmış siklus iptali belirgindir.92

Ancak

bu çalışmalarda blastokistlerin için en iyi sonuç alındığı medyumlar kullanılmamış ve

daha az embriyo transferine rağmen implantasyon ve gebelik oranları benzedir.92

Blastokistlerin 3. Gündeki embriyolara göre daha yüksek implantasyon oranlarına sahip

olduğunu gösteren çalışmalar vardır.93

Embriyo transferinde amaç; olabildiğince atravmatik ve çabuk bir şekilde

embriyoları uterusa yerleştirmektir. Mümkün ise kan mukus ve uterin

kontraksiyonlarından kaçınılmalıdır. Önceden deneme transferi yapılması tedaviden

önce servikal dilatasyondan fayda görebilecek kadınların seçilmesi için önemli olabilir.

Ultrasonografi eşliğinde düşük hacimlerde, yumuşak kateter ile yapılan transferler en iyi

sonuçları vermektedir.94,95

2.6. Luteal Faz

2.6.1. Corpus Luteum ve Luteal Steroidogenez

Follikülin çatlaması ve ovumun atılmasından önce granüloza hücrelerinin

büyüklüğü artmaya başlar ve sarı pigmentin birikimi ile karakteristik vakuollü bir

görünüm alırlar. Bu pigment lutein olarak bilinmekte ve luteinizasyon sürecine girmekte

ve corpus luteum adını almaktadır. Ovulasyondan sonraki ilk 3 gün boyunca granuloza

21

hücreleri büyümeye devam eder. Kapiller granuloza tabakasına girer ve ilerlerler.

Ovulasyondan sonraki 8-9. günlerde vaskülarizasyon en üst noktaya ulaşmış olup

kandaki progestron ve östradiol en yüksek seviyelerine gelmiş olur. Korpus luteum

dakika başına en yüksek kan akımının olduğu vücut kitlelerinden biridir. Normal luteal

fonksiyon için optimal preovulatuar folliküler gelişme gereklidir. Yapılan çalışmalar

foliküller faz boyunca meydana gelen LH reseptör birikiminin luteinizasyonun

derecesini ve korpus luteumun kapasitesini etkilediğini ortaya koymaktadır. LDL-

Kolestrol kompleksi kan yoluyla granuloza hücre tabakasına ulaşmaktadır. LH‟nın en

önemli fonksiyonlarından biri de LDL‟nin reseptörlere bağlanmasını ve hücre içerisine

alınmasını ayarlamak ve bundan sonraki sentez basamaklarını düzenlemektir.6

Korpus luteumun ömrü ve steroidojenik kapasitesi sürekli tonik LH

sekresyonuna bağlıdır. Korpus luteumun LH‟ya olan bağımlığı GnRH agonistlerinin

veya pulsatil GnRH kullanımı ile yapılan ovulasyon indüksiyonunda GnRH agonistinin

kesilmesi ile ortaya çıkan hızlı luteoliz ile de desteklenmektedir.96

Korpus luteumu

oluşturan hücreler farklı morfolojik, endokrin ve biyokimyasal özelliklere sahiptir.

Histolojik incelemeler korpus luteumun küçük (teka –lutein), büyük (granuloza-lutein)

fibroblast, endoteliyal ve immun hücreler tarafından oluşturulduğu ortaya çıkarmıştır.

Bu hücrelerin sayısı, şekli, fonksiyonu, salgı kapasitesi luteal faz boyunca

değişmektedir. Büyük luteal hücreler oksitosin, relaksin, daha büyük aromataz

aktivitesi, progesteron sentezi ile küçük hücrelere kıyasla steridogenezde daha aktiftir.97

LH ve hCG reseptörleri özellikle küçük hücrelerde bulunmaktadır. Bu nedenle küçük

hücreler hCG‟ye maruz kaldıklarında steroid üretimini daha fazla artırırlar.98

Corpus luteumda luteal hücrelerden başka endoteliyal hücreler, makrofajlar,

fibroblastlar bulunmaktadır. Hücrelerin yaklaşık % 30-40 endoteliyal hücrelerdir. Bu

yüksek oran korpus luteumdaki yoğun kapiller ağın bir neticesidir. Luteal damarlanma

sentez için substratların alınması ve sentezlenen steroidlerin dolaşıma verilmesi için

önemlidir. Damarlanma VEGF (Vasküler endotelial growth faktör), IGFBP-3 (İnsulin-

like growth factor bindining protein -3) gibi faktörler tarafından düzenlenir. Lökositler;

interlökin-1 ve tümör nekroze edici faktör-β gibi bazı sitokinleri üretmektedir.99

Ayrıca

lökositler anjiogenez, steriodogenez ve luteolizde görevli sitolitik enzimler,

prostaglandin ve büyüme faktörleri salgılarlar.

22

Progesteron düzeyleri, ovulasyondan sonra hızlı bir şekilde artış göstererek LH

ani artışından yaklaşık 8 gün sonra tepe değerine ulaşırlar. Luteal fazda yeni follikülerin

gelişmemesi östrojen, progesteron, inhibinin negatif feed-back ile gonadotropin

düzeylerini inhibe etmesi ile gerçekleşmektedir.

Progesteron ve östradiolün luteal faz boyunca salınımı epizodik olup

değişiklikleri LH atımları ile yakından ilişkilidir.100

Normal siklusda LH‟nın

midsiklustaki ani artışından mense kadar geçen zaman, sabit bir şekilde 14 güne

yakındır. 11-17 gün arası süren luteal fazlar normal olarak değerlendirilebilir.101

Gebeliğin oluşmadığı durumda, korpus luteum ovulasyondan 9-11 gün sonra hızla

küçülmektedir. Dejenerasyon mekanizması tam bilinmemektedir. Korpus luteumun

morfolojik gerilemesinde korpus luteumdan salınan östradiol ile başlatılabilir. Korpus

luteumu içeren overe yapılan direkt östradiol enjeksiyonları luteolizi başlatmaktadır.

Ancak karşı overe yapılan böyle bir işlem luteolizi başlatmaz.102

Östrojenin bu rolü

nitrik oksit ile ilişkili olabilir. Nitrik oksit luteal prostaglandin sentezini uyarır ve

progesteron üretimini azaltır. Nitrik oksit luteal hücrelerin apoptozisi ile ilgilidir. Ancak

luteoliz için son sinyal lokal üretilen östrojene cevap olarak overde üretilen

prostaglandin F2 α tarafından gerçekleşir. Deneysel çalışmalar prostaglandin F2 α‟nın

luteolitik etkisi kısmen endotelin-1 ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Prostaglandin F2 α

endotelin-1 yapımını uyarmakta, endotelin-1 luteal steriodogenezi inhibe etmektedir.

Ayrıca endotelin-1 apoptozise yol açan bir büyüme faktörü Tümör Nekroze Edici

Faktörün salınımını uyarmaktadır.6

Gebelik oluştuğu durumda hCG korpus luteum gelişiminin en iyi olduğu

dönemde salınmaya başlar. hCG luteal regresyonu önler ve korpus luteumun

gestasyonun 9-10 haftalarına kadar steroidogenezi devam ettirmesini sağlar. 9-10.

Haftada plasental steriodogenez tam olarak başlar. Birçok gebede luteal-plasental geçiş

7. hafta kadar erken bir dönemde gerçekleşir. Gestasyonun 7. haftasından önce yapılan

korpus luteumun cerrahi olarak çıkartılması hemen hemen her zaman spontan düşüklere

yol açtığı çalışmalarda gösterilmiştir.103

2.6.2. Stimüle EdilmiĢ Sikluslarda Korpus Luteum Fonksiyonu

Ovulasyon sonrası oluşan corpus luteumun fonksiyonunu devam ettirebilmesi

ancak luteal faz sürecince salgılanan endojen gonadotropinlerin desteğiyle yani

23

GnRH‟ya bağımlı LH sekresyonu ile düzenlenmektedir. GnRH anologlarının

kullanıldığı ovarian hiperstimulasyon protokollerinde hipotalamik GnRH sekresyonun

uzun süreli baskılanmasına bağlı olarak LH konsantrasyonları düşük düzeyde seyreder.

GnRH analogu kesildikten sonra da hipofizer baskılanma devam eder. Bunun sonucu

olarakta kısa ya da uzun GnRH agonist protokollerin uygulandığı sikluslarda kısa luteal

faz ve düşük progesteron düzeyleri görülmektedir.104

Progesteron luteal fazın dominant

hormonu ve implantasyon regulasyonu sağlayan esas faktördür. Progesteron

endometrial reseptiviteyi, embriyonun appozisyon ve yapışmasının sağlayan çeşitli

molekül, sitokin ve growth faktörlerin salınımını artırma ya azaltma yoluyla indirekt

olarak etki eder.

Sekretuar endometriumun fonksiyonel olarak normal olması östrojen /

progesteron dengesi ile ilişkilidir. Progesteron reseptör up-regulasyonu östrojenler

tarafından sağlanmaktadır. Bu nedenle yetersiz folliküler faz yetersiz luteal faza neden

olabiir. IVF sikluslarında luteal fazdaki progesteron seviyeleri normal sikluslara göre

daha yüksek olmasına karşı süreleri belirgin olarak kısa olduğu gösterilmiştir. 105

Ovarian hiperstimulasyonda aşırı östrojen yüksekliklerinin prematür luteolizisi

başlatabileceği öne sürülmüştür.106

Prematür luteolizis endometrial gelişimi ve

embriyonun tubal transportunu olumsuz etkiler.107

IVF siklusların luteal fazın farklı olmasının bir başka nedeni de oosit toplamak

için yapılan follikül aspirasyon işlemidir. Bu işlem sırasında, granüloza hücrelerinin de

aspire edilmesi luteal fazın bozulmasına neden olmaktadır.108

Tüm bu veriler luteal faz desteğinin gerekliği olup olmadığı, gerekliyse bu

amaçla hangi ajanların kullanılabileceği, bu ajanlar arasında fark olup olmadığı, luteal

fazın ne zaman başlaması ve ne zaman bitmesi gerektiğini, antagonist sikluslarda

durumun değişip değişmediği gibi sorular gündeme gelmesine neden olmuştur.

2.6.3. Luteal Faz Sırasında Endometriumda Meydana Gelen DeğiĢiklikler

Progesteron, luteal faz sırasında endometriumu implantasyona hazırlayan bir

takım morfolojik değişiklikleri ve protein sentezini başlatır. Progesteron, östrojenler

tarafından regüle edilen reseptörler yoluyla etki eder. Proliferatif faz progesteron

etkisine hazırlık dönemi oluşturur. Morfolojik değişikliler ilk olarak endometrial

bezlerden başlar ve implantasyon penceresi döneminde en üst seviyeye ulasır.

24

Endometriumdaki bu değişiklikler overden periyodik salınan progesteron ve östrojen

tarafından başlatılır. Endometriumdaki morfolojik değişiklikler hipotalamo-hipofiz-over

aksının fonksiyonel durumunun göstergesidir. Endometrium proliferasyon, sekresyon,

menstruasyon ve bunu takiben rejenerasyona gider. Proliferasyon, sekresyon ve

menstruasyon endometriumun üst üçte ikisinde yani fonksiyonalis tabakasında olur. Alt

1/3‟lük kısmı ise bazal tabaka olup rejenerasyondan sorumludur. Bu periyodik

değişiklikler implantasyon için uygun ortam oluşturur.

Ovulasyondan sonra östrojene rağmen epitel proliferasyonu durur. Bu kontrol

progesteron ile sağlanmaktadır. Sektetuar fazda stromal elemanların her biri büyümeye

devam ederken yüksekliğin sabit kalması bezlerde ve spiral damarlarda kıvrılmaya

neden olur.

Siklusun 21-22. günlerinde (implantasyon zamanı) en belirgin morfolojik özellik

endometrial stromanın ödemidir. Bu değişiklik östrojen ve progesteron aracılığıyla

endometriumda oluşturulmuş yerel prostaglandin üretimine sekonder olabilir. Kapiller

geçirgenlikteki artış prostaglandinlerin lokal artışına bağlıdır. Endometrial kan damar

duvarlarında seks steroidleri için reseptör bulunmaktadır. Prostaglandin sentezi için

enzim sistemi hem arteriollerin endotelinde hem de kas tabakasında bulunmaktadır.

Spiral damarların kıvrımlaşmasına neden olan vasküler proliferasyon östrojen ve

progesterona cevap olarak oluşan otokrin ve parakrin yanıttır. Endometriumun stromal

hücreleri hormonal uyarılara cevap vererek prostaglandin sentezlerler, desidual

hücrelere dönüşdükleri zamanda birçok madde salgılarlar. Bunlardan bazıları prolaktin,

relaksin, renin, insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF) ve insülin benzeri büyüme

faktörü bağlayıcı proteinlerdir (IGFBF). Önceleri kemik iliği hücrelerinden oluştuğu

sanılan desidual hücrelerin öncüsü endometrial stromal hücrelerin artık primitif uterin

mezenkimal kök hücrelerinden köken aldığı düşünülmektedir.109

Desidualizasyon işlemi

luteal fazda progestronun etkisi ile olmakta ve stromal hücrelerden gelişen desidua

gebeliğin önemli yapısal ve biyokimyasal dokusuna dönüşür. Desidual hücreler

trofoblastların invazif özelliğini kontrol eder ve desiduanın ürünleri fetal ve maternal

dokuda önemli otokrin/ parakrin roller oynar.

25

2.6.4. Endometrial Kapasite (Endometrial Receptivite)

Embriyo implantasyonu iyi kalitedeki embriyolar ile reseptif bir endometriumun

ideal bir etkileşimde olmasına bağlıdır.

Blastokist sadece endometriyumdaki morfolojik ve moleküler değişiklikleriyle

karakterizeolan reseptif fazında implante olur. Endometrial reseptivite, in vitro

fertilizasyon ve embriyo transferi tedavilerinin başarısında önemli bir sınırlama

oluşturur.1

Primer gereksinim progesteron hormonudur. Endometrium implantasyon

zamanında midluteal fazda 10-14 mm kalınlığında olup sekretuar aktivite tepe noktasına

gelmiştir ve endometrial hücrelerin lipid ve glikojen içeriği zenginleşmiştir. Böylece

embriyonun beslenmesi için uygun bir ortam sağlanmıştır.

Endometrial reseptivite penceresi 28 günlük normal bir siklusun 20-24 günleri

arasında sınırlıdır.110

İmplantasyon boyunca, progesteronun etkisiyle uterin boşluğa

uzanan epitelyal hücrelerin apikal membranları mikrovillüslerini kaybeder, geniş ve düz

membran uzantıları gelişir. Endometrial yüzeydeki bu uzantılar implantasyon

penceresinin ince yapı belirteçleri olarak tanımlanmıştır ve pinopodlar olarak bilinirler.

Pinopodlar uterin kavitedeki sıvıyı absorbe ederek blastokistin endometrial epitel ile

temasını sağlar. Reseptivite kazanılan bu kısa süre 48 saatten azdır. Bazı araştırmacılar

uterin reseptivite gelişimi ve pinopod ekspresyonunun kesinlikle progesterona bağlı

olduğu ve bunun yanında, östrojenin yüksek dozunun hem pinopod formasyonunu hem

de blastokist implantasyonunu inhibe edeceğini rapor etmişler.110

Maximum pinopod

formasyonu olduğunda, endometriyum lümen epitelyal hücrelerde heparin bağlayıcı

epidermal büyüme faktörlerinin yoğun bulunduğu ve pinopodlarla birlikte

implantasyonda önemli bir rol oynadıkları düşünülmüştür.111

Pinopod ekspresyonu,

implantasyon penceresini lokalize etmede ve endometrial reseptivitenin

değerlendirilmesinde faydalı bir biyolojik belirteç olabilir.1

Blastokist implantasyonunu destekleyen endometriyum farklılaşması

progesteron ve östrojen tarafından ayarlanır. Progesteron pinopod formasyonunu

düzenler. Ayrıca endometrial reseptiviteyi, embriyonun appozisyon ve yapışmasını

sağlayan çeşitli molekül, sitokin ve growth faktörin ekspresyonunu artırma ve azatma

yoluyla indirekt olarak etkiler. Colony Stimulating Faktör (CSF), interlökinler,

prostaglandinler, vasküler endotelial growth faktör (VEGF), glycodelin A, insülin –like

growth faktör-2 (IGF-II), heparin binding epidermal growth factor (HB-EGF),

26

fibronectin, mucin-I (MUC-I), L-selektin ekspresyonu progesteron ile artarken, B-3

integrin ve leukemia inhibiting factor (LIF) ekspresyonu progesteron ile down regüle

olmaktadır.112

Yine de, blastokist implantasyonda, endometrium reseptivitesini sağlayan

bu moleküler mekanizma tam olarak anlaşılmış değildir. Bu alandaki ileri çalışmalar

yeni iyileştirici fırsatlar sunabilir.

2.7. Luteal Faz Desteği

GnRH anologlarının kullanıldığı sikluslarda serum LH ve diğer hipofizer

gonadotropin konsantrasyonları en az 10 gün daha baskılanmış olarak kalır.3 GnRH

anologların kullanıldığı stimüle edilmiş sikluslarda luteal faz desteğinin kullanılması

önerilmektedir.

Luteal destek amaçlı, hCG, progesteron (vajinal, oral ve intramusküler), luteal

GnRH agonist ve östradiol kullanılan ajanlardır.

2.7.1. Luteal Fazda Progesteron Desteği

Progesteron, hem uterusu embriyo implantasyonu için hazırlamak hem de

gebelik esnasında endometriumu stabilize etmek açısından gerekidir. Çalışmalar

progesteronun ayrıca embriyo transferi sırasında ve daha sonrasında oldukça önemli

olan uterusu gevşetici etkisinin olduğunu göstermiştir.

Progesteronun oral, vajinal, intramusküler uygulamaları vardır. İntramusküler

yolla uygulamada 12,5-25-50 veya 100 mg arasında günlük olarak uygulanmaktadır.

Ülkemizde Prolutan Depot Ampül olarak pazarda bulunan 17-alfa hidroksiprogesteron 3

günde bir 341 mg uygulaması mevcuttur (Prolutan içerisinde 500 mg/2 ml). Ayrıca

günlük intramüskuler progesteron uygulanabilir. (Progynex 50 mg ampül)

Vajinal uygulamada progesteronun krem formları 50-100 mg günde 2-4 kez

veya 200 mg 2-3 kez önerilmektedir. Yavaş salınımlı gellerin (Crinone % 8) ise 90 mg

günde 1-2 kez kullanılması önerilmektedir.

Oral progesteron formları içerisinde dydrogesterone (Duphaston) 10 mg günde 3

kez, medroksiprogesteron asetat (Farlutal) günlük 10-40 mg, mikronize formları

(Progestan) 300 mg günde 2 kez ya da 200 mg günde 3-4 kez uygulanır.

27

Oral yol en az tercih edilen yoldur. İlk geçiş etkisine bağlı düşük serum

konsantrasyonu ve biyoyararlılık söz konusudur. Ayrıca metabolizması sonucu oluşan

yıkım ürünleri bilinç bulanıklığı, uyku hali, sedasyon, hipnotik, baş ağrısı gibi yan

etkilere sebeb olabilir.

İntramusküler uygulama da yağlı bir taşıyıcı ajanla uygulanmaktadır. Bu

uygulama yüksek etkinliğe sahiptir. Bu uygulamanın dezavantajı enjeksiyona bağlı

lokal ağrı, steril abse formasyonu gelişebilir.

Vajinal uygulama, mikronize tabletler, suppozituvarlar, jel olmak üzere birçok

preparat mevcuttur. Vajinal uygulama lokal ağrı, karaciğerden ilk geçiş etkisi (first pass

effect), hipnotik gibi istenmeyen yan etkilerin olmaması, kullanım uygunluğu,

uygulama sonrası düşük plazma yüksek doku (uterus) düzeylerin izlenmesi yani lokal

endometrial etki olması nedeniyle avantajlıdır.

Lutea faz desteği ile ilgili son metaanaliz Daya ve Gunby tarafından yapılmış ve

2004 yılında Cochrone kütüphanesinde yayınlanmıştır.113

İntramusküler ile oral yolu karşılaştıran iki çalışma bulunmuş, klinik gebelik ve

devam eden gebelik oranları intramusküler yolda 2 kattan daha fazla artış bulunmasına

rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Çalışmalarda OHSS ve canlı

doğum oranları ile ilgili sonuç çıkartılamamıştır. Bu çalışmada denek sayısı az olduğu

için bu sonuçlarla yorum yapmak yetersizdir.

Vajinal ile oral yolu karşılaştıran 2 çalışma vardır. Klinik gebelik, devam eden

gebelik, düşük ve çoğul gebelik oranları açısından bir fark bulunmamıştır.

Vajinal ile intramusküler yolu karşılaştıran 10 çalışmada vajinal yolda klinik

gebelik oranları % 18 düşük bulunmasına rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamlılık

kazanmamıştır. Ancak ilginç olarak canlı doğum oranları ve devam eden gebelik

oranları vajinal yolda belirgin olarak düşük bulunmuştur. Klinik gebelik oranları ve

düşük oranları açısından fark çıkmamış olması, devam eden gebelik oranları konusunda

elde edilen farkı oluşturan çalışmaların heterojen olması ve canlı doğım oranlarının 2

çalışma ile belirlenmesi nedeniyle sonuçları değerlendirirken dikkatli olamamızı

gerektirir.

Saucedo LLE ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada genel olarak kabul edilen

görüş vajinal yolla intramüsküler yolun sonuçları benzerdir.114

Vajinal jel ve diğer

vajinal preparatlar karşılaştıran 4 çalışma vardır. Tüm parametreler benzer bulunmuştur.

28

Bu metaanalizlerden elde edilen veriler oral preparatların diğer yollara göre daha

kötü sonuçlar alındığına dair kanıt ortaya koymamiştır.115,116

Oral uygulamanın

dezavantajı ilk geçiş etkisine bağlı düşük serum konsantrasyonu ve metabolitlerinin yan

etkileridir. Vajinal yol ile intramusküler yolun sonuçlarının benzer olduğudur.

2.7.2. Luteal Fazda hCG Kullanımı

hCG‟nin luteal fazı desteklemesi LH‟ı taklit ederek corpus luteumu stimüle

etmesidir. hCG enjeksiyonları overleri daha da stimüle etme dezavantajları vardır. Bu

yüzden ovarian hiperstimülasyon riski artmıştır.

Daya S‟nin metaanalizinde hCG ile progesteronu karşılaştıran 14 çalışma

bulunmuştur. Klinik gebelik, devam eden gebelik, düşük ve çoğul gebelik açısından her

iki ajan arasında herhangi bir fark bulunamamıştır. Canlı doğum oranları hCG grubunda

biraz daha fazla olma eğilimi gösterse de istatistiksel olarak bu fark anlamlı

bulunmamıştır. İki ajan arasındaki en önemli fark ciddi OHSS oranlarının hCG

grubunda önemli oranda artışıdır.

Daya S metaanalizinde progesteron +hCG ile tek başına progesteron kullanımı

karşılaştıran 8 çalışma bulunmuştur. Progesterona hCG ilave edilmesinin, tek başına

progesterona bir üstünlüğü gösterilememiştir. Bu çalışmalarda elde edilen en önemli

veri hCG ilave edilen grupta OHSS oranlarının barız artışıdır.

2.7.3. Luteal Fazda Progesterona Östrojen Eklenmesi

Bu uygulamada östrojenlerin luteal faz desteğine katkısı progesteronların

reseptör sayısını artırıcı etkisinden faydalanmaktır. Ayrıca yüksek östrojen seviyeleri

implantasyon oranları arasında negatif korelasyon olduğunu gösteren çalışmalar

mevcuttur.117

2.7.4. Luteal Fazda GnRH Kullanımı

GnRH agonist uygulamanın ne tür mekanizmayla bunu sağladığı konusu açık

olmamakla birlikte hipofiz üzerine, direkt over üzerine, endometrium üzerine ve hatta

embriyo üzerine farklı etkileri olduğu konusunda hipotezler ortaya atılmaktadır.118

29

En son yapılan çalışma Human Reproduction dergisinde yayınlanmıştır. ICSI

programında bulunan 300 agonist siklusu, 300 antagonist siklusunda olan hastalar

çalışmaya alınmıştır. Tüm hastalara luteal fazda hCG, progesteron, östrojen desteği

verilmiş, her grubun yarısına oosit toplanması sonrası 6. günde 0. 1 mg triptorelin tek

doz diğer yarısına da plasebo tek doz yapılmış ve sonuçlar karşılaştırılmıştır. Triptorelin

yapılan grupta implantasyon oranları, canlı doğum oranları hen agonist hem de

antagonist sikluslarında belirgin olarak artmıştır.119

Luteal fazda GnRH uygulaması rutin uygulama için erken gibi görünsede yakın

gelecekte rutin uygulama içine girecektir.

2.7.5. Luteal Faz Desteği BaĢlama ve Bitirme Zamanı

Luteal faz desteğinin ne zaman başlaması gerektiği ve ne kadar devam etmesi

konusunda belirgin görüş birliği yoktur.

Bu konu ile ilgili ilk çalışma Sohn ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. OPU

dan 12 saat önce ve 12 saat sonra luteal destek yapılan iki grup karşılaştırılmıştır. İlk

grupta gebelik oranlarının % 12 daha düşük olduğu tesbit edilmiştir.120

OPU‟dan 6 gün sonra ve 3 gün sonra luteal desteğin başladığı iki grup

karşılaştırılmış ve ilk grupta gebelik oranları % 24 daha düşük bulunmuştur.121

Mochtar MH çalışmasında 385 hasta hCG günü, OPU günü ve ET günü luteal

desteğe başlanacak şekilde randomize edilmiştir. Bu üç grup arasında kimyasal, klinik

ve devam eden gebelik oranları arasında fark bulunamamıştır.122

Bu çalışmaların sonunda embriyo transfer gününde desteğe başlamak mantıklı

ve ekonomik görünsede daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Luteal desteğin ne zaman kesileceği de tam netleşmemiştir. 7. haftadan itibaren

progesteronun plasentadan yapıldığı bilgisiyle luteal faz desteği 8-12. gebelik

haftalarına kadar devam etmesini savunanlar çoğunluktadır. Bu konuyla ilgili ilk

çalışma Prietl ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. IVF sonrası pozitif beta hCG si olan

120 hastanın 55 tanesine östrojen ve progesteron desteğine 12. haftaya kadar devam

edilmiş, 65 hastayada luteal desteğe devam edilmemiştir. Tedavi verilen grupta abortus

oranları belirgin olarak düşük bulunmuştur.123

Schmidt ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada gebe kalan 200 hastaya erken

gebelikte progesteron verilmesine devam edilmiş diğer 200 hastaya ise tedavi

30

verilmemiştir. Bu çalışmada gebelik tesbit edilmesinden sonra progesteronun kesilmesi

abortus ve canlı doğum oranları üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir.124

Stovall ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada özellikle progesteron seviyeleri

yüksek olan hastalarda gebelik tespitinden sonra luteal faz desteğinin kesilebileceğini

iddia etmiştir.125

Yapılan çalışmalar da luteal fazın ne zaman kesileceği konusunda görüş birliği

yoktur. Ancak gebelik testi pozitif olduktan sonra desteğin kesileceği konusunda

kanıtlar ortaya koymaktadır. Çıkarılacak en güçlü kanıt 12. gebelik haftasına kadar

devam etmenin gereksiz olduğudur.126

31

3. MATERYAL VE METOD

3.1. Hasta Seçimi

Çalışmamız Aralık 2008- Ekim 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi

Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları-Doğum Kliniğinin Yardımla Üreme Merkezi

Ünitesinde prospektif olarak yürütüldü. Kadın yaşı 20 ile 40 yaş arası olan 142 infertil

çift değerlendirmeye alındı. Hastalar ilk başvurduklarında öyküleri alınıp, fizik

muayene ve pelvik muayene yapılarak dosyalarına kayıt yapıldı. Her hastanın siklusun

2 veya 3. gün bazal serum FSH, LH, östradiol, prolaktin, TSH, serbest T3, T4 seviyeleri

ölçüldü. Çalışmaya adetin 2-3. gün ölçülen serum FSH 10 IU/ml ve E2 80 pg/ml altında

olan hastalar dahil edildi. Transvajinal ultrasonografi ile over volümü ve antral follikül

sayısı belirlendi. Histerosalpingografi ile endometrial kavite ve tubalar değerlendirildi.

Hastalar; erkek faktörü, yaş faktörü (38 ve üstü yaş grubu), açıklanamayan faktör, tubal

faktör endikasyonları nedeniyle IVF-ICSI-ET için hazırlandı. Çalışmamızda

endometriozis ayrı bir grup olarak alınmadı.

3.2. Ovulasyon Ġndüksiyon Protokolü

Çalışmamızda tüm hastalara GnRH agonisti ile uzun protokol uygulandı.

Tedaviye bir önceki siklusun 21. gününde GnRH anologu (löprolid asetat-Lucrin,

Triptorelin asetat- Decapeptyl) Lucrin 1 mg/gün, decapeptly 0,1 mg/gün dozunda

subkutan olarak başlandı. Hastalar adetin 2-3. gününde hipofizer down regulasyonun

olup olmadığının belirlenmesi için çağrıldı. Transvajinal ultrasonografide folliküler

aktivitenin olmaması ve serum E2‟nin 80 pg/ml altında olması down regulasyon olarak

kabul edildi. Hastaya rekombinant FSH (rFSH) ya da rekombinant FSH/human

menopozal gonadotropin (rFSH/hMG) kombinasyonu ile ovulasyon indüksiyonuna

başlandı. Prematur LH yükselmelerini önlemek amacıyla hCG gününe kadar GnRH

anologunun dozu yarıya düşülerek devam ettirildi. Gonadotropin dozu; hastanın yaşı,

kilosu, bazal E2, FSH seviyesine, over volümüne ve varsa daha önceki ovulasyon

indüksiyonu cevabına bakılarak belirlendi. Belirlenen doz ve ilaçın kullanılması hastaya

anlatıldı. Her gün aynı saate 5 gün uyguladıktan sonra follikül gelişimi, serum E2

32

seviyesi belirlenmek üzere kontrole çağrıldı. Hastanın cevabına göre gonadotropin dozu

tekrar ayarlandı ya da aynı dozda idame ettirildi.

Seri ultrasonografi kontrolleri ve serum E2 kontrollerinden sonra 18 mm‟den

büyük en az 2-3 follikül geliştiği ya da hastanın isteği ve sağlık güvencesinin sunduğu

imkanları kullanmak isteyen hastalarda 18 mm‟den büyük tek follikül gelişse bile oosit

toplama işlemi planlandı. hCG (Pregnyl 5000 IU) ya da rekombinant hCG (Ovitrelle

250 µg) gece 21:00-24:00 arasında hCG 10.000 IÜ intramusküler ya da 250 μg

rekombinant hCG subcutan uygulandı.

3.3. Oosit Toplanması

Oosit toplama işlemi hCG dozundan itibaren 35-37. saatte gerçekleştirildi. Oosit

toplama işlemi yapılacağı günün sabahı doku kültür kabinin ısıtıcı tablası ve

havalandırma sistemi çalıştırıdı. Kabinin tablasına yeterli sayıda petri kabı konuldu.

Follikül sıvısını barındıran tüplerin konulacağı ısıtıcı blok 37 0C çalıştırıldı. OPU

esnasında kullanılacak olan HEPES tampon içeren medyum ve flush solüsyonu

OPU‟dan 1 saat öncesinde 37 derecede ısıtılmaya başlandı. OPU işlemi sırasında

oositlerin zarar görmemesi için laboratuar ve doku kültür kabinin ışıklandırılması

kapatıldı.

Oosit toplama işlemi, hCG dozundan itibaren 35-37. saatte embriyoloji

laboratuvarına küçük pencere ile bağlı olan müdahale odasında yapıldı. Hasta opreasyon

masasında dorsal litotomi pozisyonu verilerek yatırıldı. Steril örtüler örtüldü. Anestezi

ekibi tarafından sedasyon anestezisi uygulandı. Steril serum fizyolojikle vulva

yıkanarak temizlendi. Steril spekulum uygulanarak vajen serum fizyolojik ile yıkandı.

6.5 Mhz‟lik vajinal proba (Medison Digital Sonoace 5500) steril jel

uygulandıktan sonra steril prezervatif giydirildi ve metal rehber proba takılarak

sabitlendi. İğne (MDT-Medical development 8 Technology BU 17 qauqe / 15×300mm)

aspiratöre (Labotect Aspirator 4014) bağlandı ve prob vajene yerleştirilip overin

lokalizasyonu belirlendi. Steril aspirasyon iğnesi proba bağlı quide içinden geçirilerek

fornikse yönlendirildi. Aspire edilecek follikül ultrasonografi cihazının ekranındaki

rehber çizgi üzerine getirilerek iğne ile delindi ve ortalama (-150) mmHg basınçla

aspire edildi. Follikül kollapsından sonra bitişik folliküle geçildi. Aspire edilen follikül

33

sıvısı daha önceden ısıtılmış olan falkon tüplerde toplandı ve hemen bitişikteki

embriyoloji laboratuarına teslim edildi.

OPU yapılan hasta anestezi doktoru tarafından vital bulguları takip edildi.

Kanama kontrolünü takiben hasta yatak ıstırahattine alındı. İşlemin yapıldığı günden

embriyo transfer gününe kadar günde 2 kez Tetrasiklin antibiyotik profilaksisi

uygulandı.

Aspire edilen follikül sıvısının içeriği, laminar hava akım kabini içerisinde alttan

aydınlatmalı stereo disseksiyon mikroskobu kullanılarak incelendi ve oosit-kumulus

kompleksi ayıklandı. Tesbit edilen oositler steril bir pastör pipeti yardımıyla Herpesli

tampon içeren gamet medyumu içerisinde birkaç defa yıkanarak temizlendi. Çalışılan

bu medyumun üzeri mineral yağ ile kapatılmıstı. Toplanan oositler dört kuyulu petrinin

değişik gözlerine dağıtıldı. Oositler % 6 karbondioksit ve 37 oC‟deki inkübatörde

bekletildi. 2-4 saat sonra daha önceden hazırlanmış HEPES tamponlu, 80 IU

hyalüronidaz içeren medyum kullanılarak oosit çevresindeki kumulus-korona kompleksi

mekanik ve enzimatik yolla uzaklaştırıldı. Böylece oosit sadece zona kalacak şekilde

çıplak hale getirildi. Oositler gelişimine göre GV, MI, MII olarak sınıflandırıldı. M2

(matur oosit) ICSI için hazırlandı. GV ve MI‟ler in vitro oosit maturasyon işlemine

alınarak 16-24 saat içersinde polar cisimciklerini atmaları beklendi. ICSI için hazırlanan

oositler aynı medyumda 30–60 dakika 37 C⁰ ve % 5 CO2 içeren ortamda inkubasyona

bırakıldı.

Bu arada erkek eşden alınan semen, işlemden geçirilerek yüzdürüldü. Hastalar 2-

3 günlük cinsel perhizden sonra masturbasyon yaparak semen verdiler. Sperm örneği

alındıktan sonra 1 hacime 1 hacim DMEM (Dulbecco‟s minimum essential medium

Sigma D-5796) konuldu. 1 cc‟lik plastik pipet ile yaklaşık bir dakika pipetting yapıldı.

Hücre süspansiyonu olan medium inkübatörde 20-25 dakika kadar bekletildi. Numune

tüp alındı ve 2500 rpm‟de 20 dk santrifüj edildi. Tüm supernatant atıldı, ancak pipetle

negatif basınç uygulanırken türbulans olmamasına dikkat edildi. Pellet 2 cc medyum ile

yeni pipetle homojenize edildi ve bu şekilde 5 dakika inkübatörde bekletildi. İkinci

santrifüj 2000 rpm‟de 10 dakika yapıldı. Pelletin üzerine 0.6 cc medyum konuldu.

45o‟lik açı ile tüp 60 dakika bekletildi. Makler kamerasında + 3 ve + 4 olanlar sayıldı.

Azospermi olan hastalara ürolog tarafından TESE işlemi uygulandı.

34

3.4. ICSI ĠĢlemi

Uygulama, damlacıklar halinde yerleştirilen HEPES tamponlu medyumda

yapıldı. Oosit sayısına göre bu damlacıklar petri kabına belli bir düzenle konuldu.

Spermlerin konulacağı PVP (polyvinlypyrrolidone) damlacığı da bunların kenarına

konularak hepsinin üzeri mineral yağ ile kapatıldı. PVP içine inceltilmiş pastör pipetiyle

sperm süspansiyonun kenarından aspire edilen spermler konuldu.

Tutucu (holding) ve injeksiyon (ICSI) pipetleri tutuculara takıldıktan sonra joy

sticklerle uygun pozisyon almaları sağlandı. Hazırlanan ICSI petrisi yerleştirildi. ICSI

pipeti ile PVP alanından bir sperm kuyruğu kırılarak hareketsiz hale getirilerek pipet

içerisine çekildi. Daha sonra oosit yanına getirildi. MII oositler ICSI‟ye alındı. Oositin

kutup cisimciği (polar body) saat 6 veya 12 hizasına getirildi. Saat 3 hizasından oosite

yaklaştırıldı. Tutucu pipet yardımıyla oosit tutuldu. ICSI pipeti ile oosit içersine girilip

biraz sitoplazma aspire edildi ve ardından spermle beraber bu sitoplazma bırakıldı.

Böylece ICSI tamamlanmış oldu.

3.5. Luteal Faz Desteği

Hastalar rastgele olarak ya tek başına vajinal yolla progesteron jel (Crinone % 8

vaginal jel 90 mg progesteron) günde bir kez ya da transdermal östradiol (Climara forte

transdermal sistem -25 cm²‟lik flaster 7,8 mg estradiol içerir) haftada bir ve aynı doz

vajinal progesteron jel aldılar. Progesteron ve östradiol alanlar 1. gruba, sadece

progesteron alanlar 2. gruba dahil edildi. Tedaviye oosit toplandığı gün başlandı.

β-hCG sonucuna göre devamına karar verildi. β-hCG negatif ise her iki tedavi

kesildi. β-hCG pozitif ise östradiol tedavisi kesilip, progesteron desteğine 12. gebelik

haftasına kadar devam edildi. Ayrıca oosit toplandıktan sonra hastalar 3 gün süreyle

metilprednisolon 16 mg / gün (Prednol 16 mg) aldılar.

3.6. Embriyo Transferi

Oosit toplanmasından itibaren 2 ya da 3. gün embriyo transferi uygulandı.

Hastalar mesaneleri dolu olarak dorsal litotomi pozisyonunda operasyon masasında

hazırlandı. Hastanın üzeri steril örtülerle örtüldükten sonra vulva steril serum fizyolojik

ile yıkandı. Servikal kanal ve vajen medyumla yıkandı. Masa hafif trandelenburg

35

pozisyonuna getirildi. Uygun büyüklükteki bir spekulum vajene yerleştirilerek serviks

ortaya çıkarıldı. Daha sonra vajen steril serum fizyolojik ile yıkandı ve gaz tampon ile

temizlendi. Kateterin servikal kanaldan uterin kaviteye geçişini zorlaştıran uterusun

aşırı anteversiyon yda retroversiyon durumunda serviks tenakulum ile nazikçe

tutulduktan sonra uterusun pozisyonu düzeltildi. Servikal stenoz durumunda kanal

nazikçe dilate edildi.

Embriyolar inkübatörden çıkartılarak stereo diseksiyon mikroskobu altında

kontrol edildi ve skorlanarak kaydedildi. 1-2 saat önce ısıtılan Transfer kateteri

(Labotect Embryo Transfer Catheter Set) etüvden çıkarıldı. 1 ml‟lik enjektöre transfer

medyumu çekildi ve kateterden boşaltılarak kateterin içi yıkandı. Katetere Hamilton

enjektörü takıldı. Kateter 5µL medyum çekildi ve tekrar hava çekildi. Embriyolar

mikroskop altında gözlendikten sonra yaklaşık 10-15 µL medyum içerisinde katetere

alındı. Daha sonra 10 µL hava çekildi ve embriyoları içeren medyumun seviyesi

kateterin ucunda görüldü. Kateter iki ucunda hava kabarcığı oluşturularak embriyoların

ileri ve geri hareket etmesi engelendi ve transfer sırasında hava kabarcıkların basıncıyla

embriyoların uterus boşluğuna rahatça verilmesi sağlandı. Kateterin ucu yukarıda

olacak şekilde transferi yapacak hekime teslim edildi. Embriyoların olduğu kateter

abdominal ultrasonografi eşliğinde serviksden nazikçe geçirilerek kaviteye iletildi.

Transabdominal ultrasonografi ile kateterin kavitedeki pozisyonu belirlendi ve fundusa

yaklaşık 0.5-1 cm mesafeden embriyolar kaviteye bırakıldı. Ultrasonografide kavitedeki

damlanın varlığı kontrol edildi. Kateter nazikçe geri çekilip embriyoloğa teslim edildi.

Tüm embriyoların verilip verilmediğinden emin olmak için kateter tekrar kontrol edildi.

Transabdominal ultrasonografi ile embriyo transferi sırasındaki endometrial kalınlık

ölçüldü. Transferin süresi, zamanı, güçlüğü ve verilen embriyo sayısı ve kalitesi

kaydedildi.

Transferden sonra hasta 30 dakika dinlendirildikten sonra yatağına alındı.2

saatlik istırahatten sonra evine gönderildi.

Tüm hastalara oosit toplandıktan 3 gün sonra yani embriyo transfer günü ve

embriyo transferinden 12 gün sonra serum E2 düzeylerine bakıldı. Embriyo

transferinden 12 gün sonra β-hCG bakıldı.

36

3.7. Hormonal Ölçümler

E2 ölçümleri katalog numarası 03000079 122 olan ticari kit kullanılarak sistem

Electrochemiluminescence İmmunoassay (ECLIA) yöntemiyle Roche preanalitik

modular sistem (Modular Analytics E-170) cihazında çalışıldı.

FSH ölçümleri katalog numarası 11775863 122 olan ticari kit kullanılarak

Electrochemiluminescence İmmunoassay (ECLIA) yöntemiyle Roche preanalitik

modular sistem( Modular Analytics E-170) cihazında çalışıldı.

Β-hCG ölçümleri katalog numarası 03271749 190 olan ticari kit kullanılarak

Electrochemiluminescence Immunoassay (ECLIA) yöntemiyle Roche preanalitik

modular sistem (Modular Analytics E-170) cihazında çalışıldı.

3.8. Ġstatistiksel Yöntem

Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 17.0 paket programı kullanıldı. Kategorik

ölçümler sayı ve yüzde olarak, sürekli ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli

yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin

gruplar arasında karşılaştırılmasında Ki Kare test istatistiği kullanıldı. Gruplar arasında

sürekli ölçümlerin karşılaştırılmasında varsayımların sağlanması durumunda Bağımsız

gruplarda t testi varsayımların sağlanmamsı durumunda ise Mann Whitney U testi

kullanıldı. Hamile olan ve olmayanlarda kadın yaşı, erkek yaşı, infertilite süresi ve

kullanılan Gonadotropin miktarı arasındaki ilişki Sperman Korelasyon katsayısı ile

incelendi. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı

37

4. BULGULAR

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Yardımla Üreme Merkezi Ünitesine Aralık

2008-Ekim 2009 tarihleri arasında başvuran ve IVF-ICSI-ET uygulanan 142 hasta

değerlendirilmeye alındı. 142 hastanın 71‟si luteal faz desteği için vajinal yolla jel

progesteron ve transdermal östrojen aldı. Kalan 71 hasta sadece vaginal yolla jel

progesteron aldı.

1. Gruptaki hastaların 27 (% 38)‟sine, 2. Gruptaki hastalarında 27 (% 38)‟sine

erkek faktörü, 1. gruptaki hastaların 31 (% 43,7), 2. grupta ise 38 (% 53,6) hasta

açıklamayan infetilite, 1. Grupta 7 (% 9,9), 2. Grupta 2 (% 2,8) hastaya tubal faktör, 1.

grupta 4 (% 5,6), 2.grupta 2 (% 2,8) yaş faktörü, 1.grupta 2 (% 2,8), 2.grupta 2 (% 2,8)

hasta yaş + erkek faktörü nedeniyle IVF-ICSI-ET işlemi uygulandı. (Tablo 2)

1. gruptaki 71 hastaya rekombinant FSH (rFSH) başlandı.1. gruptaki 23 hastaya

rFSH ilave olarak Human Menopozal Gonadotropin (hMG), 2. Gruptaki 71 hastaya da

rFSH başlandı ve 18 hastaya hMG ilave edildi.1. grupta 3, 2. grupta 4 hastaya da

pürifiye FSH ilave edildi.

1. gruptaki 7 (% 25,9), 2.grupta 13 (48,1) hastaya erkek faktörü nedeniyle TESE

işlemi uygulandı.

Çalışmaya katılan her iki grup arasında kadın yaşı, erkek yaşı, infertilite süresi

açısından anlamlı fark bulunamadı (Tablo 3).

Tablo 2. Grupların Ġnfertilite Sebebleri

Ġnfertite Sebepleri Grup 1 Grup 2

Erkek Faktörü 27 (% 38) 27 (% 38)

Açıklanamayan İnfertilite 31 (% 43,7) 38 (% 53,6)

Tubal Faktör 7 (% 9,9) 2 (% 2,8)

Yaş Faktörü 4 (% 5,6) 2 (% 2,8)

Yaş + Erkek Faktörü 2 (% 2,8) 2 (% 2,8)

Tablo 3. Gruplar Arası Kadın, Erkek YaĢı ve Ġnfertilite Süreleri

Ölçümler Grup 1 Grup 2 P

Kadın Yaşı Ort. 30,92 ± 4,77

(22-40)

Ort. 31,13 ± 4,748

(20-39) 0,792

Erkek Yaşı Ort. 34,28 ± 5,55

(25-51)

Ort. 35,24 ± 5,25

(24-50) 0,293

İnfertite Süresi Ort. 7,24 ± 3,42

(1-15)

Ort. 7,69 ± 4,25

(1-18) 0,834

38

Her iki grup arasında bazal FSH, ortalama kullanılan gonadotropin dozu,

indüksiyon süresi, matür follikül seviyesi, hCG gününde E2 düzeyi, toplanan oosit

sayısı, fertilize oosit sayısı, transfer edilen embriyo sayısı, transfer günündeki

endometriyal kalınlık ve E2 seviyesi, βHCG günündeki E2 seviyelerinde anlamlı

farklılık saptanmamıştır (Tablo 4).

İki grup arasında bazal E2 düzeylerine bakıldığında 1. grup için 38,79 ± 14,57,

2. grup için ise 45,74 ± 15,45 hesaplandı. Bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı

bulundu (p= 0,005). Bu farklılık klinik olarak göz önünde bulundurulmadı (Tablo 4).

hCG günündeki endometriyal kalınlık grup 1‟de 10,25±1,94, 2. grupta 9,55

±2,29 olarak saptandı. Bu durumda grup 1 de grup 2‟e göre yüksek bulunmuştur. Bu

farklılık istatistiksel olarak sınırda anlamlı bulunmuştur. Bu fark çalışmamızda anlamlı

kabul edilmedi (p= 0,054) (Tablo 4).

Tablo 4. Grup Özellikleri

Grup 1 Grup 2 P

Bazal FSH 7,07 ± 1,90 6,98 ± 1,54 0,744

Bazal E2 38,79 ± 14,57 45,74 ± 15,45 0,005

Kullanılan Ortalama Gonadotropin Dozu 2148,94 ± 727,22 2221,41 ± 714,62 0,459

Ortalama İndiksiyon Süresi 10,63 ± 1,94 10,79 ± 1,91 0,633

Matür Folükül Sayısı 3,63 ± 1,56 3,80 ± 1,73 0,790

HCG Günündeki Endometrial Kalınlık 10,25 ± 1,95 9,55 ± 2,29 0,054

HCG Günündeki E2 Düzeyi 1845,0 ± 1050,85 1929,78 ± 1050,65 0,677

Oosit Sayısı 7,58 ± 4,66 8,51 ± 6,23 0,681

Fertilize Oosit Sayısı 3,46 ± 2,46 3,86 ± 2,95 0,458

Transfer Edilen Embriyo Sayısı 2,38 ± 0,78 2,48 ± 0,75 0,413

Transfer Sırasındaki Endometrial Kalınlık 10,77 ± 2,58 10,50 ± 2,70 0,551

Transfer Sırasındaki E2 Düzeyi 1214,25 ± 833,60 1303,0 ± 871,44 0,363

ET sonra 12. GünE2 Düzeyi 191,34 ± 275,11 156,24 ± 215,56 0,777

Embriyo transfer sonrası 12. gün βHCG pozitifliği 1. grupta 20 (% 28,2)

hastada, 2. Grupta 18 (% 25,4) hastada tesbit edilidi. Çalışmadaki tüm hastalara

bakıldığında 142 hastanın 38 (26,8) tanesinde 12. gün βHCG pozitifliği saptandı.

Embriyo transfer sonrası 12. gün βHCG pozitifliği yönünden istatistiksel olarak anlamlı

fark saptanmadı (p=0,850).

Devam eden gebelik, 12. gebelik haftasına ulaşan ve devam eden gebelikler

olarak kabul edildi. 1. grupta 20 gebeliğin 11 (% 55,0) tanesi 12. haftayı geçti.

39

2. gruptaki 18 gebeliğin 10 tanesi (% 55,6) 12. gebelik haftasını geçti. Devam eden

gebelik oranları için iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı

(p= 1,0).

Biyokimyasal Abortus serum biyokimyasında βHCG pozitifliği saptanan ancak

ultrasonografide gebelik saptanmayan ve daha sonra βHCG pozitifliği kaybolan hastalar

alındı.1. grupta 20 hastanın 7 (% 35,0) tanesinde, 2.grupta 18 hastanın 6 (% 33,3)

tanesinde biyokimyasal abortus oldu. Biyokimyasal abortus oranları açısından iki grup

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 1,0).

Klinik abortus gebeliğin 6. Haftasında yapılan transvajınal ultrasonografi sonrası

fetal kardiak aktivitenin görüldükten sonra gerçekleşen abortusdur. 1 grupta 20 hastadan

1 kişide (% 5,0), 2. Grupta 18 hastadan 1 kişide (% 5,6) klinik abortus görüldü. Klinik

abortus yönünden iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=

1,0).

Ektopik gebelik tüm sikluslarda 2 hastada görüldü. Hastaların 1 tanesi 1. Grup

diğeri ise 2. gruptandı. Sadece vajinal progesteron alan yani grup 2 deki ektopik gebelik

nedeniyle takip edilen hasta methotreaxate tedavisi aldı. Diğer gruptaki ektopik gebelik

herhangi medikal ya da cerrahi tedavi almadan takip edildi. Ektopik gebelik açısından

her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p= 1,00).

Her iki grupta da çoğul gebelik saptandı. 1.grupta 5 hasta ikiz 2. grupta ise 3

hastada ikiz ve 2. grupta bir hastada üçüz görüldü. Çoğul gebelik görülme açısından iki

grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p= 0,444).

1. gruptaki hastaların 4 tanesi canlı doğum yapmış geri kalan 7 gebenin

gebelikleri devam etmektedir. 2. gruptaki 6 hasta canlı doğum yapmış geri kalan 4

gebenin gebelikleri devam etmektedir.

Tablo 5. Grupların Gebelik Oranları

Grup 1 Grup 2 P

βHCG Pozitifliği 20 (% 28,2) 18 (% 25,4) 0,850

Biyokimyasal Abortus 7 (%9,9) 6 (% 8,5) 1,0

Klinik Abortus 1 (% 1,4) 1 (% 1,4) 1,0

Devam Eden Gebelik 11 (% 15,5) 10 (% 14,1) 1,0

Canlı Doğum 4 (% 5,6) 6 (% 8,5) 0,745

Ektopik Gebelik 1 (% 1,4) 1 (% 1,4) 1,0

40

HCG gününde bakılan serum E2 düzeyi grup 1 için 1845,0±1050,85, grup 2 için

ise 1929 ± 1050,65 bulundu. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmadı (p= 0,677) (Tablo 6, Şekil 5).

Embriyo transfer gününde bakılan E2 seviyesi iki grup arasında

karşılaştırıldığında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,363) (Tablo 6, Sekil 5).

Siklusların 12. gününde βHCG bakıldığı gün serum E2 seviyelerine bakıldı. Her

iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 0,777) (Tablo 6,

Şekil 5).

ġekil 5. Grup I ve II’nin E2 düzeyleri

41

Tablo 6. Serum E2 Seviyeleri

SERUM E2 SEVİYESİ GRUP I GRUP II P

HCG gününde 1845,00 ± 1050,85 1929,78 ± 1050,65 0,677

Embriyo transfer gününde (ET) 1214,25 ± 833,60 1303,07 ± 871,44 0,363

ET nin12. Günü 191,34 ± 275,11 156,24 ± 215,56 0,777

Gebelik oluşan ve oluşmayan sikluslarda gruplarından bağımsız olarak

karşılaştırıldığında kadın yaşı, erkek yaşı, ortalama kullanılan gonadotropin miktarları

açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. Gebe olan hasta grubunda kadın yaşı,

erkek yaşı daha küçük ve kullanılan gonadotropin miktarı daha az bulunmuştur. Ancak

bazal E2 ve FSH düzeyleri arasında istatistiksel olarak fark anlamlı bulunamadı

(Tablo 7).

Tablo 7. Gebelik OluĢan ve OluĢmayan Sikluslarda Gruplarından Bağımsız Olarak Özellikleri

(P < 0,05)

Gebelik oluşanlar

(38)

Gebelik oluşmayanlar

(104) P değeri

Bazal FSH 6,71 ± 1,35 7,13 ± 1,83 0,198

Bazal E2 42,84 ± 13,32 42,05 ± 16,09 0,788

Kadın Yaşı 29,68 ± 4,51 31,51 ± 4,75 0,042

Erkek Yaşı 33,11 ± 4,58 35,37 ± 5,57 0,027

Ortalama kullanılan

gonadotropin miktarı 1948,68 ± 572,42 2271,59 ± 749,93 0,017

Gebe olan ve olmayan grupta bazal E2 seviyesi, gebe olan için 42,84 ± 13,32

gebe olmayan için ise 42,05 ± 16,09 bulunmuştur. Gebe olan ve olmayan arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p= 0,788).

Gebe olan ve olmayan grupta hCG gününde E2 seviyesi, gebe olan için 1825,22

± 1011,35, gebe olmayan için ise 1909,99 ± 1064,81 bulunmuştur. Gebe olan ve

olmayan arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p= 0,735).

Gebe olan ve olmayan grupta embriyo transfer gününde yani erken luteal fazda

bakılan E2 düzeyi, gebe olan için 1357,224 ± 962,51, gebe olmayan grupta 1222,64±

808,32 olarak saptandı. Arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=

0,474) (Şekil 6).

42

ġekil 6. Embriyo transfer gününde E2 düzeyleri

Gebe olan ve olmayan grupta E2 düzeylerine bakıldığında bazal E2, hCG

gününde ve ET yapıldığı günde farklılık saptanmamıştır. Ancak 12. gün gebe olan

grupta E2 seviyesi yüksek bulunmuştur (Şekil 7).

43

ġekil 7. Gebe olan ve olmayan grupta E2 düzeyleri

Gebelik olanların 12. gün E2 seviyeleri gebe olmayanlara göre her iki grupta da

anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p= 0,00) (Tablo 8, Şekil 8).

Tablo 8. ET’nin 12. Gününde E2 Seviyeleri

12. Gündeki E2 Düzeyi Grup 1 Grup 2 P

Gebelik Olan 474,44 ± 388,87 286,69 ± 297,41 0,00

Gebelik Olmayan 80,32 ± 62,17 111,94 ± 160,44 0,00

44

BH

CG

Gü

nü

nd

eki E

2 D

üzeyi (p

g/m

L)

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

ProgesteronÖstrojen + Progesteron

Var

Yok

Gebelik

ġekil 8. ET sonrası 12. günde gebe olan ve olmayan sikluslarda serum östradiol seviyeleri

45

5. TARTIġMA

Embriyo implantasyon aşaması halen reprodüktif başarıyı sınırlayan en önemli

adım olarak karşımıza çıkmaktadır. Embriyo implantasyonu embriyo ve

endometriyumun yapısal ve morfolojik değişikliklerini içeren kompleks ve dinamik bir

süreçtir.

Blastokistin implantasyonu ve gebeliğin sürdürülmesi için uygun bir

endometriyum gerekmektedir. Endometriyumun uygun gelişimi için ovaryan steroidlere

(östrojen ve progesteron) ihtiyaç vardır. Endometriyumun gelişimi folliküler fazda

östrojen luteal fazda progesteron etkisiyle gerçekleşir. Östradiol folliküler fazda

endometriyumun epitelyal, stromal ve glanduler proliferasyonunda rol oynar. Ayrıca

östradiol progesteron reseptörü gibi bazı spesifik proteinlerin ve büyüme faktörlerinin

de sentezini uyarmaktadır. Progesteron ise luteal fazda etkili olup endometriyumun

salgılama fonksiyonu ile ilgilidir.6 Uterin reseptivite gelişimi ve pinopod

ekspresyonunun da progesterona bağlı olduğu gösterilmiştir.1

Östradiolün

implantasyonda ve devamındaki rolü; luteal progesteron düzeyi implantasyona izin

verecek düzeye eriştiğinde tartışmalıdır.127

Ovulasyon indüksiyonu yapılan IVF-ICSI-ET sikluslarında serum LH ve diğer

hipofizer gonadotropin konsantrasyonları GnRHa son dozundan itibaren en az 10 gün

daha baskılanmış olarak kalır.3

Bu nedenle GnRH anologların kullanıldığı stimüle

edilmiş sikluslarda, korpus luteum desteğinin ortadan kalkması endişesini ortaya

çıkarmıştır. Yapılan çalışmalarda agonist kullanılan sikluslarda progesteron yapımının

bozulduğu, pulsatilitesinin baskılandığı gösterilmiştir.128-129

IVF sikluslarında herhangi

bir hormon replasmanı yapılmazsa luteal fazda E2 ve progesteron düşük seviyelere

inmektedir. Luteal fazdaki seks steroidlerindeki düşüklük yetersiz implantasyon ve

gebelik oranlarıyla ilişkilendirilmiştir.130

Bu veriler ile IVF sikluslarında luteal faz

desteğini rutin uygulama haline gelmiştir. Luteal faz desteği konusunda mükemmel bir

protokol belirlenmemiştir. Ancak hCG ve progesteron desteği verilen sikluslarda

implantasyon ve gebelik oranlarını arttığı bildirilmektedir.116

Daya S ve Gunby J tarafından yapılan Cochrane kütüphanesinde yayınlanan

metaanalizde hCG veya progesteron kullanımının IVF sikluslarında gerekli olduğunu

göstermiştir. Bu metaanalizde hCG ve progesteron desteğini de karşılaştırmıştır.

46

Progesterona hCG ilave edilmesinin, tek başına progesterona bir üstünlüğü

gösterilememiştir. Bu çalışmada en önemli veri hCG ilave edilen grupta OHSS

oranlarındaki bariz artıştır.113

Luteal faz desteği amacıyla östrojenlerin verilmesi ilgili fikir birliği olmamakla

birlikte bu konuda birçok çalışma vardır.

GnRH/hMG uyarılmış sikluslarda luteal fazın başlangıcındaki östradiol

düzeylerinin çok yüksek seyretmesine bağlı luteal östradiol desteğinin yararlı

olmadığını savunan araştırmalar bulunmaktadır.131

Uyarılmış sikluslarda luteal fazın

başlangıcında görülen yüksek östrojen düzeyi LH üzerine güçlü negatif feedback

uygulamakta ve luteal fazın daha kısa sürmesine neden olmaktadır.127

Normal

ovulatuvar sikluslarda ise Becker ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada luteal fazda

kısalma saptamamışlardır. Bunun nedeni ise corpus luteumun oluşumu ve gonadotropin

etkisinden bağımsız olarak 3 güne kadar luteoliz etkilerini önleyebilmesidir.132

Ovulasyon indüksiyonu ile çok sayıda follikülün gelişmesi ile östradiol

seviyeleri fizyolojik sınırların üzerine çıkmaktadır. Yüksek östradiol seviyelerinin

endometriyum reseptivitesini bozduğunu gösteren çalışmalar da vardır.110

Bizim

çalışmamızda luteal fazın başlangıcında ölçülen E2 düzeyleri (Embriyo transfer günü)

gruplardan bağımsız olarak gebe olan ve olmayan grupta bakılan E2 düzeyi, gebe olan

için 1357,224 ± 962,51, gebe olmayan grupta 1222,64± 808,32 olarak saptandı.

Arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p= 0,474).

Saharara ve Mc Clamrock çalışmasında ise hCG günü ölçülen östradiol

değerinin luteal faz ortasındaki östradiol değerine oranının IVF başarısı için bir markır

olup olmayacağını araştırmış ve bu oranın IVF başarısı için oldukça iyi bir markır

olduğunu iddia etmişler. Bu çalışmanın neticesinde östradiol seviyelerinin hızlı

düşüşünün endometriyum bütünlüğünü bozduğu iddia edilmiştir. Bu oranın 5‟in üzerine

çıkmasıyla gebelik oranlarının düştüğü bildirmektedirler.133

763 siklusu kapsayan başka

bir çalışmada Saharara‟nın bulguların aksine östradiolün luteal fazda hızlı düşüşünün

yardımla üreme sikluslarının başarısı üzerine olumsuz etkisi olmadığını

göstermişlerdir.134

Fakat bu iki çalışmanın farkı Saharara‟nın luteal fazdaki östradiol

ölçümleri hCG uygulamasından sonraki 8. gün diğer çalışma ise (Hung Yu Ng ve

arkadaşları) 10. gün yapılmıştır. En son 2009 yılında Ghanem ve arkadaşlarının yaptığı

çalışmada da hCG günü ölçülen E2‟nin midluteal E2‟ye oranı ne kadar düşük olursa

47

gebelik oranları iyi, düşük oranlarının az görüldüğü gösterilmiştir.135

Bu çalışmalar da

luteal fazda östrojenin önemini ve östrojenin hızlı azalmasının gebelik oranlarını

düşürdüğü gösterilmiştir. Çalışmamızda mid luteal faz östrojen seviyesi ölçülmediği

için bu parametre değerlendirilmedi.

Luteal fazda yüksek E2 değerleri ile gebelik arasına pozitif korelasyonu gösteren

çalışmalara karşı Muasher ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, luteal fazın 11 gününe

kadar, döllenmenin gerçekleştiği ve gerçekleşmediği sikluslar karşılaştırılmış serum E2

düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.136

Serum östradiol ve progesteron konsantrasyonları korpus luteum fonksiyonu

yansıtmaktadır ve erken gebeliğin desteklenmesinde önemli bir faktördür. Laufer ve

arkadaşları östradiol ve progesteron seviyelerinin gebelik oluştuğu doğal sikluslarda

devamlı bir artış gösterdiğini bildirmektedirler.137

Benzer şekilde ovulasyon

indüksiyonu yapılan ve gebelik elde edilen ve edilmeyen sikluslarda gebelik elde

edilende geç luteal östradiol seviyelerinin artığı gösterilmiştir.130

Özellikle 12. gündeki

E2 yükselmeleri embriyonun salgıladığı hCG‟nin korpus luteumu uyarmasından

dolayıdır.

Çalışmamızda gebelik olanların embriyo transferi sonrası 12. gün yani geç luteal

fazda E2 seviyeleri gebe olmayanlara göre her iki grupta da anlamlı olarak yüksek

bulunmuştur (p= 0,00).

Luteal faz desteği amacıyla östrojenlerin verilmesi ilgili fikir birliği olmamakla

birlikte bu konuda birçok çalışma vardır. Bu çalışmalarda östrojenin kullanım şekli

(oral, transdermal, vajinal), dozu çeşitlilik göstermektedir.

Smitz ve arkadaşlarının 1993‟de yaptığı çalışmada 6 mg oral Estradiol valerat

kullanılmış Progesterona östrojen ilavesinin faydası gösterilememiştir.138

2000 yılında Farhi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada luteal faza progesteronla

birlikte 4 mg estradiol valerat kullanımının sadece progesteron kullanımına göre daha

iyi bir destek sağladığı vurgulanmıştır. Bu çalışmada luteal faz için hCG verilmesinin

kontrendike olduğu ovaryan hiperstimulasyon durumlarında progesterona ek olarak

östradiolün kullanılmasının faydalı olacağını belirtmişlerdir.139

Görkemli ve arkadaşlarının 2004 yılındaki çalışmasında IVF-ICSI-ET

sikluslarına luteal fazda vajinal progesterona ek olarak transdermal östradiol 100

µgr/gün ilave edilerek sadece progesteron alan ile iki grupu karşılaştırılmış ve östrojen

48

desteğini transferden 14 gün sonra kesmiştir. Östrojen alan gruplarda gebelik oranları ve

devam eden gebelik oranları daha yüksek bulunmuştur. Sadece vajinal progesteron

alanlarda βhCG pozitifliği % 13,5, E2 + P alan grupta ise % 38,57 olarak saptanmıştır.

Devam eden gebelik oranları ise Progesteron alan grupta % 9,45‟e karşı östrojen +

progesteron grupunda ise % 31,4 olarak bulunmuştur. Biyokimyasal abortus E2+P alan

grup için % 6,75, P alan grup için % 4,05 bulunmuş olup iki grup arasında anlamlı fark

saptanmamıştır. Klinik abortus açısından ise E2+ P grupunda % 6,75, P grupunda ise

% 0,0 saptanmış olup klinik abortus östrojen alan grupta anlamlı olarak yüksek

saptanmıştır.140

Lukaszuk ve arkadaşlarının 2005‟de yaptığı çalışmada GnRHa ile yapılan uzun

protokollü IVF-ICSI-ET sikluslarında luteal faz desteği olarak oosit toplandığı gün

progesterona 2 mg ya da 6 mg östrojen eklenmesi ile sadece progesteron verilmesi

karşılaştırılmıştır. Çalışmada 6 mg E2 eklenmesi, hiç eklenmemesine ve 2 mg

eklenmesine kıyasla implantasyon ve gebelik oranlarında belirgin artış izlenmiştir.

Sadece progesteron grupunda gebelik oranı % 23,1, 2 mg E2 ve progesteron alan grupta

% 32,8, 6 mg E2 ve progesteron alan grup için de % 51,3 (p=<0,01) saptanmıştır.

Spontan abortus oranları sadece progesteron grupunda % 22,2, 2 mg E2+P için % 17,4,

6 mg E2+P içim ise % 12,8 olarak bulunmuş gruplar karşılaştırıldığında istatistiksel

olarak abortus yönünden farklılık saptanmamıştır.141

Drakakis ve arkadaşlarının yaptığı 2007‟deki çalışmada luteal faza oosit

toplandığı gün 6 mg Estradiol valerate 15 gün + 4 günde bir 50 µg transdermal östrojen

kullanılarak yapılmıştır. Östrojen + progesteron alan grupta klinik gebelik % 33,3,

sadece progesteron alan gruptada klinik gebelik ise % 13,2 olarak bulunmuştur. Bu

çalışmada biyokimyasal abortus E2+ P % 10,3, P grupu için % 2,6 saptanmıştır.

Sonuçta klinik gebelik oranı östrojen + progesteron alan grupta yüksek olup bu grup da

biyokimyasal abortusda daha yüksektir.127

Serna ve arkadaşlarının yaptığı 2008 çalışmada da transdermal östradiol 100 µg

kullanılmıştır. Progesteron oosit toplandığı gün başlanırken, çalışma grupuna östrojen

100 µg/gün haftada 2 kez embriyo transfer günü başlanmıştır. Luteal desteğe çalışma

grupunda 10. gebelik haftasına kadar devam ettirildi. Karaciğerden ilk geçiş

eliminasyonu vaginal ve transdermal uygulama da azalmaktadır. βhCG pozitifliği

sadece progesteron alan grup için % 49,4 iken E2 + P grubunda bu oran % 48,1, devam

49

eden gebelik ise Progesteron grupu için % 42 iken Progesteron + transdermal östrojen

alan grup için ise % 41,8 olarak, abortus progesteron grupu için % 15,0 diğer grup için

ise % 13,2 saptanmıştır. Bu çalışmada luteal fazın östrojen ile desteklenmesi ile

desteklenmemesi arasında fark bulunamamıştır.142

Engmann ve arkadaşlarının 2008 yaptığı çalışmada luteal destek amacıyla

intramüsküler progesterona ilave olarak günde 2 kez vajinal östrojen verilmiştir.

Progesteron oosit toplandığı günde başlanıp ultrasonografide fetal kardiak aktivite

örülene kadar devam ettirilmiştir. Vajinal östrojen de embriyo transfer gününde başlayıp

ultrasonografide fetal kardiak aktivite görülene kadar devam etmiştir. Vajinal

uygulamada daha tutarlı serum E2 seviyeleri ve hedef organa direkt dağılımı

beklenmekte olup buna rağmen bu çalışmada E2 desteğinin belirgin avantajı

gösterilmemiştir. Vajinal uygulamada oral uygulamaya göre endometriyuma öncellikle

absorbisyonu sağlar bu da yüksek endometriyal / serum E2 oranını sağlar. Vajinal

östrojen alan grup ile almayan grup arasında gebelik oranları E2+P % 70,2, P grupu için

ise % 72,0 olarak saptanmıştır (p=0,8). Devam eden gebelik oranları P grupu için %

56,1 / E2+P için ise % 47,6) arasında fark görülmemiştir (p=0,3). Biyokimyasal abortus

için bu çalışmada E2+P grupunda % 22,0 P grupunda ise % 8,5 olarak bulunmuş olup

progesteron + östrojen alan grup için anlamlı olarak yüksektir (p= 0,04). Klinik abortus

açısından ise E2+P grup için % 8,5, P grup için ise % 13,6 olup anlamlı fark yoktur

(p= 0,38).143

Ghanem ve arkadaşlarının yaptığı 2009‟daki çalışmada 3 grup alınmıştır. 1.

Grup sadece intramusküler progesteron, 2. Grup aynı progesteron dozuna ilave olarak 6

mg oral E2 valerate, 3. Grup ise progesterona ilave 3 doz halinde hCG verildi. Gruplara

progesteron ve estradiol valerat oosit toplandığı gün hCG ise embriyo transfer günü

başlanmıştır. Gebelik testinin sonucuna kadar devam etmiştir. Grup 2 de grup 1‟e göre

klinik gebelik oranları ve implantasyon oranları yüksek bulunmuştur (% 40,9‟a karşı %

20,4 p= 0,002). Grup 2 de grup 3‟e göre klinik gebelik ve implantasyon oranları yüksek

bulunmuştur (% 40,9‟a % 29,5 p>0,5). hCG, luteal desteğe eklenmesi corpus luteumdan

sadece progesteron değil östrojen salgılamasını sağlar. Bu nedenle 3. gruptaki

parametreler iki grupun arasında yer alır.135

Bizim çalışmamamızda östrojen transdermal haftalık olarak verilmiştir.

Uygulanan transdermal sistem (Climara TTS forte 25 cm²) 70 pg/ml ortalama serum

50

düzeyi elde edilmektedir. Çalışmamızda luteal desteğe oosit toplandığı gün başlanmış

olup 12. günde gebelik varsa östrojen kesilip progesterona devam edildi. Diğer

çalışmalarda da oosit toplandığı gün ya da embriyo transfer günü başlanmıstır. Östrojen

luteal fazda başlanma zamanı çalışmamızda diğer çalışmalarla benzerdir. Luteal

östrojen desteğinin sonlandırılması da diğer çalışmalarla benzedir. Fakat, Serna ve

arkadaşlarının yaptığı çalışmada 10. Gebelik haftasına kadar, Engmann ve

arkadaşlarının çalışmasında ise ultrasonografide fetal kardiak aktiviteya kadar

sürdürülmüştür. Bu iki çalışma bizim çalışmamızdan bu yönden farklıdır.

Embriyo transferinden sonraki 12. gün βHCG pozitifliği progesteron ve

transdermal östrojen alan grupta 20 (% 28,2) hastada, sadece progesteron alan grupta ise

18 (% 25,4) hastada tesbit edilidi. Çalışmadaki tüm hastalara bakıldığında 142 hastanın

38 (26,8) tanesinde 12. gün βHCG pozitifliği saptandı. 12. gün βHCG pozitifliği

yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,850).

Devam eden gebelik olarak, 12. gebelik haftasına ulaşan ve devam edenler kabul

edildi. E2+ P grupu 20 gebeliğin 11 (% 15,5) tanesinde 12. haftayı geçti. Progesteron

grupundaki 18 gebeliğin 10 tanesi (% 14,1) 12. gebelik haftasını geçti. Devam eden

gebelik oranları için iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı

(p= 1,0).

Biyokimyasal Abortus serum biyokimyasında βHCG pozitifliği saptanan ancak

ultrasonografide gebelik saptanmayan ve daha sonra βHCG pozitifliği kaybolan

hastalara bakıldığında E2+ P grupunda 7 (% 9,9) hastada, sadece P grupunda 6 (% 8,5)

hastada biyokimyasal abortus görüldü. Biyokimyasal abortus oranları açısından iki grup

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 1,0).

Klinik abortus gebeliğin 6. Haftasında yapılan transvajınal ultrasonografi sonrası

fetal kardiak aktivitenin görüldükten sonra gerçekleşen abortuslara bakıldığında E2+P

grupunda 1 kişide (%1,4), P grupunda da 1 kişide (%1,4) klinik abortus görüldü. Klinik

abortus yönünden iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı

(p= 1,0).

Bizim çalışmamızda luteal faza östrojen eklenmesinin faydası olmadığını

gösteren çalışmalar ile benzer sonuca sahiptir.

Çalışmamızda GnRH agonisti ile uzun protokol uygulanmış olup, literatürdeki

çalışmaların çoğunda da bu protokol ile çalışma yapılmıştır. İlk defa Fatemi ve

51

arkadaşların yaptığı çalışmada GnRH antagonist tedavisi uygulanmıştır. Bu çalışmada

vajinal progesteron ile vajinal progesteron +4 mg estradiol valerate oosit

toplanmasından bir gün sonra başlanmış olup, luteal desteğe gebelik varsa 7. Gebelik

haftasına kadar devam edilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda da luteal faz desteği için

progesterona östrojen eklemenin yararı saptanmamıştır.144

Çalışmamızda kullanılan östrojen transdermal ve 70 pg/ml serum

konsantrasyonu oluşturacak şekilde haftada bir uygulandı. Litetatürdeki çalışmalarda

kullanılan östrojen dozlarından fazla değildi. Diğer çalışmalardaki transdermal östrojen

uygulamaları ile oluşan serum E2 konsantrasyonları benzerdi. İmplantasyon sürecinde

endometriyumdaki yüksek östradiol seviyelerinin embriyo implantasyonu üzerine direkt

toksik etki gösterdiği bildirilmiştir.110

Yapılan araştırmalar uterus reseptivite gelişiminin

temel olarak progesterona bağımlı olduğu ve yüksek serum E2 düzeyleri endometriyal

pinopod formasyonunu ve embriyo implantasyonunu inhibe edeceğini

göstermişlerdir.145

Engmann ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada GnRH agonist grupunda klinik

gebelik oranları düşük ve biyokimyasal abortus oranlar daha yüksek bulunmuştur. Bu

çalışmada östrojen vajinal uygulanmış olup oral uygulamaya göre 10 kat serum ve 70

kat daha fazla endometriyal E2 düzeyi sağlar.143

Drakakis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da östrojen desteği alan grupta

gebelik oranları yüksek olmasına karşı aynı grupta yüksek abortus hızına doğru bir

meyil vardır. Bunu da östradiolün endometriyal adezyon üzerine olumsuz etkisiyle

açıklayabiliriz.127

Valbuena ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada estradiolün embriyo üzerine mi

yoksa endometriyum üzerine mi etkisi olduğunu saptamaya çalışmışlar ve geç embriyo

transferinin embriyo transferinde estradiolün istenmeyen etkilerini azaltıp azaltmadığı

araştırılmıştır. Embriyonun adezyon safhasını bozduğunu ve embriyo üzerine direkt

olarak toksik etkisinin olduğunu iddia etmişlerdir.146

Bu çalışma göz önünde

bulundurulsa ovulasyon indüksiyonuna aşırı cevap veren kadınlarda elde edilen

embriyolar o siklusda dondurulup bir sonraki siklusda transfer edilmesi düşünülebilir.146

Bizim çalışmamızda verilen östrojen dozları çok yüksek olmayıp biyokimyasal

abortus ve klinik abortus yönünden gruplar arasında anlamlı fark oluşmamıştır.

52

Östrojen desteğinin ne kadar devam etmesi de tartışmalıdır. Bizim çalışmamızda

gebelik testi pozitif olunca kesildi. 1950 yıllarında kullanılan dietilstilbestrol daha sonra

teratojenik etkisi (vajinal adenozis) olduğu anlaşılması nedeniyle çalışmamızda gebelik

testi pozitif olduktan sonra östrojen tedavisine devam edilmedi.

Sonuç olarak GnRH agonisti ile yapılan IVF-ICSI-ET sikluslarında luteal faz

desteği uygulanmalıdır. Bugün için luteal faz desteği amacıyla kullanacağımız ajanlar

progesteron ve hCG‟dir. hCG uygulamalarında OHSS riski olduğu için dikkatli

olunmalıdır. Luteal destek için östrojen eklenmesi bizim çalışmamızda fayda

sağlamamıştır. Çalışmalarda luteal fazda östrojenin rolünü ortaya koyan, optimal doz ve

kullanım şeklinin ne olacağını açıklayacak net veriler yoktur.

53

6. SONUÇLAR

Son yıllarda YÜT ilerlemelere rağmen, embriyo implantasyon aşaması halen

reprodüktif başarıyı sınırlayan en önemli adım olarak karşımıza çıkmaktadır.

Embriyoloji laboratuar tekniklerindeki ilerlemeler mükemmel embriyoların elde

edilmesine imkan verirken, transfer edilen her mükemmel embriyo endometriuma

implante olmayı başaramamaktadır. İmplantasyonu artırmak için çeşitli stratejiler

geliştirilmektedir. Bu çalışma da buna yönelik planlanmıştır. Bu çalışmada uzun

protokol kullanılarak yapılan kontrollü ovaryan hiperstimulasyon sağlanan siklusların

luteal fazına progesterona ilave olarak östradiol kullanılmasının gebelik oranlarına etkisi

araştırılmıştır. Çalışmamızda elde ettiğimiz sonuçlar şunlardır:

1- Embriyo transfer sonrası 12. gün βHCG pozitifliği 1. Grupta yani östrojen +

progesteron alan 20 (% 28,2) hastada, 2. grup sadece progesteron 18 (% 25,4) hastada

tesbit edilidi. Çalışmadaki tüm hastalara bakıldığında 142 hastanın 38 (26,8) tanesinde

12. gün βHCG pozitifliği saptandı. Embriyo transfer sonrası 12. gün βHCG pozitifliği

yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,850).

2- Devam eden gebelik olarak, 12. gebelik haftasına ulaşan ve devam edenler

kabul edildi.1. grupta 20 gebeliğin 11 (% 15,5) tanesi 12. haftayı geçti. 2. gruptaki 18

gebeliğin 10 tanesi (% 14,1) 12. gebelik haftasını geçti. Devam eden gebelik oranları

için iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 1,0). Bizim

çalışmamızda luteal faza östrojen eklenmesinin faydası bulunamamıştır.

3- Biyokimyasal Abortus serum biyokimyasında βHCG pozitifliği saptanan

ancak ultrasonografide gebelik saptanmayan ve daha sonra βHCG pozitifliği kaybolan

hastalar alındı. 1. grupta 7 (% 9,9) hastada, 2. grupta 6 (% 8,5) hastada biyokimyasal

abortus gerçekleşti. Biyokimyasal abortus oranları açısından iki grup arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 1,0). Bizim çalışmamızda östrojen

eklemek biyokimyasal abortus oranlarını etkilememiştir.

4- Klinik abortus gebeliğin 6. Haftasında yapılan transvajınal ultrasonografi

sonrası fetal kardiak aktivitenin görüldükten sonra gerçekleşen abortusdur. 1 grupta 1

kişide (% 1,4), 2. Grupta da 1 kişide (% 1,4) klinik abortus görüldü. Klinik abortus

yönünden iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 1,0).

54

5- Ektopik gebelik tüm sikluslarda 2 hastada görüldü. Hastaların 1 tanesi 1. grup

diğeri ise 2. gruptandı. Sadece vajinal progesteron alan yani grup 2 deki ektopik gebelik

nedeniyle takip edilen hasta methotreaxate tedavisi aldı. Diğer gruptaki ektopik gebelik

herhangi medikal ya da cerrahi tedavi almadan takip edildi. Ektopik gebelik açısından

her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p= 1,00).

6- Östrojen ve Progesteron kullanan grup ile sadece progesteron kullanan grup

arasında HCG gününde bakılan serum E2 düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı

farklılık saptanmadı (p= 0,677). Embriyo transfer gününde bakılan E2 seviyesi iki grup

arasında karşılaştırıldığında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,363). Siklusların embriyo

transfer sonrası 12. gününde βHCG bakıldığı gün serum E2 seviyelerinde her iki grup

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,777). Bu çalışmada

östrojen eklenmesi luteal fazın erken ve geç döneminde serum E2 düzeylerinde farklılık

oluşturmamıştır.

7- Gebelik olanların embriyo transfer sonrası 12. gün E2 seviyeleri gebe

olmayanlara göre her iki grupta da anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p= 0,00). Bu

çalışmada östrojen alsın ya da almasın her iki grupta da gebelik mevcut ise embriyo

transfer sonrası 12. gün E2 seviyeleri yüksek bulundu. Embriyonun salgıladığı hCG‟nin

corpus luteumu uyarması ile corpus luteumda hem progesteron hem östrojen salgılanır.

Bu durum gebe olanların embriyo transfer sonrası 12. günde E2 seviyelerinin yüksek

olmasını açıklar. Embriyo transfer sonrası 12. gün E2 yükselmesi OHSS yoksa gebeliğe

işaret edebilir.

8- Gebelik oluşan ve oluşmayan sikluslarda gruplarından bağımsız olarak

karşılaştırıldığında kadın yaşı, erkek yaşı, ortalama kullanılan gonadotropin miktarları

açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. Gebe olan hasta grubunda kadın yaşı,

erkek yaşı daha küçük ve kullanılan gonadotropin miktarı daha az bulunmuştur. Bu

çalışmada gebeliklerin daha genç yaş grupundaki hastalarda meydana geldiği

görülmüştür. İlerleyen kadın yaşı ile birlikte gebelik oranları azaldığı göz önünde

bulundurulursa IVF endikasyonu olan hastaların tedavilerini ertelememeleri önerilir.

55

KAYNAKLAR

1- Bahar L, Baykal Tülin. The Role of Endometrial Reseptivity in Implantation. Mersin Üniversitesi

Sağlık Bilim Dergisi 2008; 1 (2):1-6

2- Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy.

N. Engl J Med 1999; 340:1796-9

3- Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a metaanalysis of the

randomized trials. Human Reproduction. 2002; 17:2287

4- Soliman S, Daya S, Collins J, Hughes EG. The role of luteal phase support in infertility treatment:

a meta-analysis of randomized trials. Fertil Steril 1994; 61:1068-76

5- Mosher WD, Pratt WF. Fecundity and infertility in the United States: Incidence and Trends. Fertil

Steril 1991; 56:192

6- Speroff L, Fritz M. A. Infertilite. Erk. A, Günalp. S. Eds. Klinik Jinekolojik Endokrinoloji ve

İnfertilite, 7. Baskı, Güneş Tıp Kitabevi, 2007;1013,1014 / 1215-1257

7- Steptoe PC, Edwards RG. After the reimplantation of a human embryo. Lancet 1978; 2:366

8- Letoon J, Parazzini F. A controlled study between the use of gamete intrafallopian transfer and in

vitro fertilization and embriyo transfer in the management of idiopathic and male infertility. Fertil

Steril 1987; 48:3,605-609

9- Testart J, Plachot M. World Colloborative report on IVF-ET and GİFT:1989 results. Hum Reprod

1992; 72:2, 362-367

10- Van Steritegham A, Lice J, Nagy Z. Use of assisted fertilization. Hum Reprod 1993; 8:1784-

1788

11- Gürbüz R. İnfertilite ile ilgili kavramlar ve infertilite sebebleri. Bölüm 2. Erkek İnfertilitesi

(Yaklaşın ve tedavi ) Nobel Kitabevi, İstanbul. 1994; 23-25

12- Sigman M. Assisted Reproductive tecnics and Male İnfertility .The Urologic Clinics of North

America 1994; 21:3,505-515

13- Donnez J, Casanas-Roux F. Prognostic factors of fimbrial microsurgery. Fertil Steril 1986;

46:200-4

14- Strandell A, Lindhard A, Waldenstrom U, Thorburn J. Hydrosalpinx and IVF outcome:

cumulative results after sapingectomy in a randomized contralled trial. Hum Reprod 2001;

16:2403-10

15- Johnson NP, Mak W, Sowter MC. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo

in vitro fertilization. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3:CD002125

16- TıraĢ MB, Aybar F. İnvitro Fertilizasyon (IVF) – İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu (ICSI)

Endikasyonları. Türkiye Klinikleri, J Surg Med Sci 2006; 2(5):37-41

17- Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on invitro fertilization.

Fertil Steril 2002; 77:1148

56

18- Centers for Disease Control and Prevention, American Society for Reproductive Medicine,

2001 assisted reproductive technology success rates, US. Department of Health and Human

Services, Public Health Service, Atlanta, GA. 2003

19- Hughes EG, Brennan BG. Does cigarette smoking impair natural or as assisted fecundity. Fertil

Steril 1996; 66:679

20- Feichtinger W, Papalambrau K, Poehl M, Krischker U, Neumann K. Smoking and in vitro

fertilization: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet 1997; 14:596

21- Hull MG, Fleming CF, Hughes AO, McDermott A.The age – related decline in female

fecundity: a quantitative contralled study of implanting capacity and survival of individual

embryos after in vitro fertilization. Fertil Steril 1996; 65:783

22- Ziebe S, Loft A, Petersen JH, Andersen AG, Lindenberg S, Petersen K, Andersen AN.

Embryo quality and developmental potential is compromised by age. Acta Obstet Gynecol Scand

2001; 80:169

23- Gougeon A, Echochard R, Thalabard JC. Age – related changes of the population of human

ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non-growing and early –growing follicles in

aging women. Biol Reprod 1994; 50:653.

24- Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF. Accelerated disappearance of

ovarian follicles in mid-life:implications for forecasting menopause. Hum Reprod 1992; 7:1342

25- Klein NA, Illingworth PJ, Groome NP, McNeilly AS, Battaglia DE, Soules MR. Decreased

inhibin-B secretion is associated with the monotropic FSH rise in older, ovulatory women: a study

of serum and folliküler fluid levels of dimeric inhibin A and İnhibin B in spontaneous menstrual

cycles. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2742

26- Klein NA, Battaglia DE, Fujimato VY, Davis GS, Bremmer WJ, Soules MR. Reproductive

aging: accelerated ovarian follicular development associated with a monotropic follicle –

stimulating hormone rise in normal older women. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1038

27- Hoffmann GE, Danforth DR, Seifer DB. İnhibin B: the physiologic basis of the clomiphene

citrate challenge test for ovarian reserve screening. Fertil Steril 1998; 69:474

28- Welt-CK, McNicholl DJ, Taylor AE, Hall JE. Female reproductive aging is marked by

decreased secretion of dimeric inhibin. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:105

29- Seifer DB, Scott RT, Jr, Bergh PA, Abrogast LK, Friedman CI, Mack CK, Danforth DR.

Women with declining ovarian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin-B

before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone. Fertil Steril 1999; 72:63

30- Muasher SJ, Oehninger S, Simonnetti S, Matta J, Ellis LM, Liu HC, Jones GS, Rosenwaks Z. The value of bazal and/or stimulated serum gonadotropin levels in prediction of stimulation

response and in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1988; 50:298

31- Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, Oehninger S, Robinson S, Rosenwaks Z. Follicle –

stimulating hormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil

Steril 1989; 51:651

32- Toner JP, Philput CB, Jones GS, Muasher SJ. Bazal follicle – stimulating hormone level is a

beter predictor of in vitro fertilization performance than age. Fertil Steril 1991; 55:784

57

33- Pearlstone AC, Fournet N, Gambone JC, Pang SC, Buyalos RP. Ovulation induction in women

age 40 and older: the importance of bazal follicle –stimulating hormone level and chronological

age. Fertil Steril 1992; 58:674

34- Scott Jr RT, Hofmann GE. Prognostic assessment of ovarian reserve. Fertil Steril 1995; 63:1

35- Bukmann A, Heineman MJ. Ovarian reserve testing and the use of prognostic models in patients

with subfertility. Hum Reprod Uptade 2001; 7:581

36- Barosso G, Oehninger S, Monzo A, Kolm P, Gibbons WE, Muasher SJ. High FSH: LH ratio

and low LH levels in basal cycle day 3: impact on follicular development and IVF outcome. J

Assist Reprod Genet 2001; 18:499

37- Smotrich DB, Widra EA, Gindoff PR, Levy MJ, Hall JL, Stillman RJ. Prognostic value of day

3 estradiol on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1995; 64:1136

38- Licciardi FL, Liu HC, Rossenwaks Z. Day 3 estradiol serum concentrations as prognosticators of

ovarian stimulation response and pregnancy outcome in patients undergoing in vitro fertilization.

Fertil Steril 1995; 64:991

39- Buyalos RP, Daneshmand S, Brzechffa PR. Bazal estradiol and follicle –stimulating hormone

predict fecundity in women of advanced reproductive age undergoing ovulation induction therapy.

Fertil Steril 1997; 68:272

40- Beksaç M.S. Üreme Endokrinolojisi & İnfertilite Jinekolojik onkoloji. “1.Baskı”, Ankara: Öncü

Basımevi, 2006

41- Hofmann GE, Danforth DR, Seifer DB. İnhibin –B: the physiologic basis of the clomiphene

citrate challenge test for ovarian reserve screening. Fertil Steril 1998; 69:474

42- El-Toukhy T, Khalaf Y, Hart R, Taylor A, Braude P. Young age does not protect aganist the

adverse effects of reduced ovarian reserve-an eight year study. Hum Reprod 2002; 17:1519

43- Csemiczky G, Harlin J, Fried G. Predictive power of clomiphene citrate challenge test for failure

of in vitro fertilization treatment. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81:954

44- Yanushpolsky EH, Hurwitz S, Tikh E, Racowsky C. Predictive usefulness of cycle day 10

follicle–stimulating hormone level in a clomiphene citrate challenge test for in vitro fertilization

outcome in women younger than 40 years of age. Fertil Steril 2003; 80:111

45- Akande VA, Fleming CF, Hunt LP, Keay SD, Jenkins JM. Biological versus chronological

ageing of oocytes, distinguishable by raised FSH levels in relation to the succes of IVF treatment.

Hum Reprod 2002; 17:2003

46- Rowland GF, Forsey T, Moss TR, Steptoe PC, Hewitt J, Darougar S. Failure of in vitro

fertilization and embryo replacement following infection with Chlamiydia trachomatis. J In Vitro

Fert Embryo Transf 1985; 2:151

47- Lunenfeld E, Shapiro BS, Sarow B, Sarow I, Insler V, Decherney AH. The association between

chlamydial – specific Ig G and Ig A antibodies and pregnancy outcome in an in vitro fertilization

program. J In Vitro Fert Embryo Transf 1989; 6:222

48- Licciardi F, Grifo JA, Rosenwaks Z, Witkin SS. Relation between antibodies to Chlamydia

trachomatis and spontaneous miscarriage following in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet

1992; 9:207

58

49- Monsour R, Aboulghar M, Serour G. Dummy embryo transfer: a technique that minimizes the

problems of embryo transfer and improves the pregnancy rate in human in vitro fertilization. Fertil

Steril 1990; 54:678

50- Paulson RJ, Sauer MV, Francis MM, Macaso TM, Lobo RA. In vitro fertilization in

unstimulated cycles; the University of Southern California experience. Fertil Steril 1992; 57:290

51- Claman P, Domingo M, Garner P, Leader A, Spence JEH. Natural cycle in vitro fertilization –

embryo transfer at the University of Ottawa: an inefficient therapy for tubal infertility. Fertil Steril

1993; 60:298

52- Fahy UM, Cahill DJ, Wardle PG, Hull MG. In vitro fertilization in completely natural cycles.

Hum Reprod 1995; 10:572

53- Ng EH, Chui DK, Tang OS Lau EY, Yeung WS, Chung HP. In vitro fertilization and embryo

transfer during natural cycles. J Reprod Med 2001; 46:95

54- Paulson RJ, Sauer MV, Francis MM, Macaso TM, Lobo RA.İn vitro fertilization in

unstimulated cycles; the University of Southern California experience. Fertil Steril 1992;

57(2):290-3

55- Ingerslev HJ, Hojgaard A, Hindkjaer J, Kesmodel U. A randomized study comparing IVF in

the unstimulated cycle with IVF following clomiphene citrate. Hum Reprod 2001; 16:696

56- Diamond MP, Hill GA, Webster BW, Herbert CM, Rogers BJ, Osteen KG, Maxson WS,

Vaughn WK, Wentz AC. Comparison of human menopausal gonodatropin, clomiphene citrate,

and combined human menopausal gonadotropin-clomiphene citrate stimulation protocols for in

vitro fertilization. Fertil Steril 1986; 46:1108

57- Corfman RS, Milad MP, Bellavance TL, Ory SJ, Erickson LD, Ball GD. A novel ovarian

stimulation protocol for use with the assisted reproductive Technologies. Fertil Steril 1993: 60;

864

58- Dor J, Ben-Shlomo I, Levran D, Rudak E, Yunish M, Mashiach S. The relative success of

gonadotropin releasing hormone analogue, clomiphene citrate, and gonadotropin in 1,099 cycles of

in in vitro fertilization. Fertil Steril 1992; 58:986

59- Williams SC, Gibbons WE, Muasher SJ, Oehninger S. Minimal ovarian hyperstimulation for in

vitro fertilization using sequential clomiphene citrate and gonadotropin with or without the

addition of a gonadotropin – releasing hormone antagonist. Fertil Steril 2002; 78:1068

60- Engel JB, Ludwing M, Felberbaum R, Albano C, Devroey P, Diedrich K. Use of cetrorelix in

combination with clomiphene citrate and gonadotrophins : a suitable approach to „friendly IVF‟?.

Hum Reprod 2002; 17:2022

61- Meldrum D. GnRH agonists as adjuncts for in vitro fertilization. Obstet Gynecol 1989; 44:314

62- Edwards RG, Lobo R, Bouchard P. Time to revolutionize ovarian stimulation. Hum Reprod

1996; 11:917

63- Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, Schats R, Bernards JM, Rekers-Mombarg LT,

Schoemaker J. Does-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in

IVF: a prospective, randomized, double – blind, placebo-controlled study. Hum Reprod 2000;

15:2333

59

64- Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S, Sagle MA, Van de Koppel P, Collins JA. The routine use

of gonadotropin-releasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian

transfer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 1992; 58:888

65- Daya S. Gonadotropin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro

and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2000; CD001299

66- Urbancsek J, Witthaus E. Midluteal buserelin is superior to early follicular phase buserelin in

combined gonadotropin-releasing hormone analog and gonadotropin stimulation in in vitro

fertilization. Fertil Steril 1996; 65:966-71

67- Albuquerque LE, Saconato H, Maciel MC, Baracat EC, Freitas V. Depot versus daily

administrationof GnRH agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction

cycles: A Cochrane Reviev. Hum Reprod 2003; 18:2008-17

68- Kowalik A, Barmat L, Damario M, Liu HC, Davis O, Rosenwaks Z. Ovarian estradiol

production in vivo. Inhibitory effect of leuprolide acetate. J Reprod Med 1998; 43:413-417

69- Faber BM, Mayer J, Cox B, Jones D, Toner JP, Oehninger S,Muasher SJ. Cessation of

gonadotropin-releasing hormone agonist therapy combined with high-dose gonadotropin

stimulation yields favorable pregnancy results in low responders. Fertil Steril 1998; 69:826-30

70- Pinkas H, Orvieto R, Avrech OM, Rufas O, Ferber A, Ben-Rafael Z, Fisch B. Gonadotropin

stimulation following GnRH-a priming for poor responders in in vitro fertilization-embryo transfer

programs. Gynecol Endocrinol 2000; 14:11-4

71- De Geyter C, Schmitter M, De Geyter M, Nieschlag E, Holzgreve W, Schneider HP. Prospective evaluation of the ultrasound appearance of the endometrium in a cohort of 1186

infertile womem. Fertil Steril 2000; 73:106

72- Ludwig M, Doody KJ, Doody KM. Use of recombinant human chorionic gonadotropin in

ovulation induction. Fertil Steril 2003; 79:1051-9

73- Garcia JE, Padilla SL, Bayati J, Baramki TA. Follicular phase gonadotropin-releasing hormone

agonist and human gonadotropins: A beter alternative for ovulation induction in in vitro

fertilization. Fertil Steril 1990; 53:302-5

74- Padilla SL, Dugan K, Maruschak V, Shalika S, Smith RD. Use of the flare-up protocol with

high dose human follicle stimulating hormone and human menopausal gonadotropins for in vitro

fertilization in poor responders. Fertil Steril 1996; 65:796-9

75- Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S, Sagle MA, Van de Koppel P, Collins JA. The routine use

of gonadotropin-releasing hormone prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer:

a meta- analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 1992; 58:888

76- Daya S. Gonadotropin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro

fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev 2000;

CD001299

77- Ron-EL R, Herman A, Golan A, Soffer Y, Nachum H, Caspi E. Ultrashort gonadotropin-

releasing hormone agonist (GnRHa) protocol in comparision with the long-acting GnRH-a

protocol and menotropin alone. Fertil Steril 1992; 58:1164

78- Tan SL, Maconochie N, Doyle P, Campell S, Balen A, Bekir J, Brinsden P, Edwars RG,

Jacobs HS. Cumulative conception and live-birth rates after in vitro fertilization with and without

use of long, short, ultrashort regimen of the gonadotropin–releasing hormone agonist buserelin. Am

J Obstet Gynecol 1994; 171:513

60

79- Scott RT, Navot D. Enhancement of ovarian responsiveness with mikrodoses gonadotropin

releasing hormone agonist during ovulation induction for in vitro fertilization. Fertil Steril 1996;

65:796-9

80- Surrey ES, Bower J, Hill DM, Ramsey J, Surrey MW. Clinical and endocrine effects of a

microdose GnRH agonist flare regimen administered to poor responders who are undergoing in

vitro fertilization. Fertil Steril 1998; 69:419-24

81- Matikainen T, Ding YQ, Vergara M, Huhtaniemi I, Couzinet B, Schaison G. Differing

responses of plazma bioactive and immunoreactive follicle-stimulating hormone and luteinizing

hormone to gonadotropin releasing hormone antagonist and agonist treatment in postmenopausal

women. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 75:820-5

82- Albano C, Felberbaum RE, Smitz J, Riethmüller-Winzen H, Engel J, Diedrich K, Devroey

P.Ovarian stimulation with HMG: Results of prospective randomized phase III European study

comparing the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH )-antagonist cetrorelix and the

LHRH-agonist buserelin. European – Cetrorelix Study Group. Hum Reprod 2000; 15:526-31

83- Felberbaum RE, Albano C, Ludwig M, Riethmüller-Winzen H,Grigat M, Devroey P,

Diedrich K. Ovarian stimulation for assisted reproduction with HMG and concomitant midcycle

administration of the GnRH antagonist cetrorelix according to multiple dose protocol: A

prospective uncontrolled phase III study. Hum Reprod 2000; 15:1015-20

84- Al-Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: A Cochrane review. Hum

Reprod 2002; 17:874-875

85- Hernandez ER. Embryo implantation and GnRH antagonists: embryo implantation: The Rubicon

for GnRH antagonists. Hum Reprod 2000; 15:1211-6

86- Ludwig M, Katalinic A, Banz C, Schrödor AK, Löning M, Weiss JM, Diedrich K. Tailoring

the GnRH antagonist cetrorelix aceate to individual patients needs in ovarian stimulation for IVF:

Results of a prospective randomized study. Hum Reprod 2002; 17:2842-5

87- Prakash P, Leykin L, Chen Z,Toth T, Sayegh R, Schiff I, Isaacson K. Preparation by

differential grandient centrifugation is better than swip-up in selecting sperm with normal

morphology (strict criteria). Fertil Steril 1998; 69:722

88- Van der Zwalmen P, Bertin-Segal G, Geerts L, Debauche C, Schoysman R. Sperm

morphology and IVF pregnancy rate: comparison between Percoll gradient centrifugation and

swip-up procedures. Hum Reprod 1991; 6:581

89- Gerig NE, Maecham RB, Ohi DA. Use of electroejaculation in the treatment of ejaculatory

failure secondary to diabetes mellitus. Urology 1997; 49:239

90- Ohi DA, Sonksen J, Menge AC, McCabe M, Keller LM. Electroejeculation versus vibratory

stimulation in spinal cord injured men: sperm quality and patient preference. J Urol 1997;

157:2147

91- American Society for Reproductive Medicine. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI ). Aug.

2001.

92- Blake D, Proctor M, Johnson N, Olive D. Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transfer

in assisted conception. Cochrane Database Syst Rev 2002: CD002118

93- Wilson M, Hartke K, Kiehl M, Rodgers J, Brabec C, Lyles R. Intergration of blastocyst transfer

for all patients. Fertil Steril 2002; 77:693

61

94- Schoolcraft WB, Surrey ES, Gardner DK. Embryo transfer: techniques and variables affecting

success. Fertil Steril 2001; 76:863

95- Mansour RT, Aboulghar MA. Optimizing the embryo transfer technique. Hum Reprod 2002;

17:1149

96- Hutchison JS, Zeleznik AJ. The rhesus monkey corpus luteumis dependent on pituitary

gonadotropin secretion throughout the luteal phase of the menstrual cycle. Endocrinology 1984;

115:1780-6

97- Mass S, Jarry H, Teichmann A, Rath W, Kuhn W. Wuttke W. Paracrine actions of oxytocin,

prostaglandin F2alfa, and estradiol within the human corpus luteum. J Clin Endocrinol Metab

1992; 74:306

98- Retamales I, Carrasco I, Troncoso J, L Las Heras J, Devoto L, Vega M. Morpho-functional

study of human luteal cell subpopulations. Hum Reprod 1994; 9:951-956

99- Castro A, Castro O, Troncoso JL, Kohen P, Simon C, Vega M, Devoto L. Luteal leukocytes

are modulators of the steroidogenic process of human mid-luteal cells. Hum Reprod 1998; 13:1584

100- Fillicori MJ, Butler JP, Crowley WF. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the

human: evidence for pulsatile progesterone secretion. J Clin Invest 1984; 73:1638

101- Lenton EA, Landgren B, Sexton L, Harper R. Normal variation in the length of the follicular

phase of the menstrual cycle: effect of chronological age. J Obstet Gynaecol 1984; 91:681

102- Gore BZ, Caldwell B, Speroff L. Estrogen – induced human luteolysis. J Clin Endocrinol Metab

1973; 36:615

103- Csapo AI, Pulkkinen MO, Kaihola HL. The relationship between the timing of luteectomy and

the incidence of complete abortions. Am J Obstet Gynecol 1974; 118:985-9

104- Stewart DR, Overstreet JW, Nakajima ST, Lasley BL. Enchanced ovarian steroid secretion

before implantation in early human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76(6):1470-6

105- Jones, H. W. What has happened? Where are we? Hum Reprod 1996; 11(suppl.1):7-24

106- Laatikainen T, Kurunmaki H, Koskimies A. A short luteal phase in cycles stimülated with

clomiphene and human menopausal gonadotropin for in vitro fertilization. J In Vitro Fertil Embryo

Trans 1988; 5:14

107- Haspels DA, Andriesse R. The effect of large doses of estrogens post coitum in 2000 women. Eur

J Obstet Gynecol Repro Biol 1973; 3/4:113

108- Garcia J, Jones C, Acosta A,Wright G. Corpus luteum function after follicle aspiration for

oocyte retrieval. Fertil Steril 1981; 36:565-72

109- Ferenczy A, Bergeron C.Histology of the human endometrium: from birth to senescence, In:

Bulletti C, Gurpide E, eds. The Primate endometrium, The New York Academy of Sciences, New

York 1991; 6:27

110- Makrigiannakis A, Minas V. Mechanisms of implantation. Reprod Biomed Online 2007; 14:102-

9

111- Leach RE, Khalifa R, Armant R, Brudley A, Das SK, Dey SK, Fazlebas AT. Heparin-binding

EGF –like growth factor modulation by antiprogestin and CG in baboon. J Clin Endocrinol Metab

2001; 86:4520-8

62

112- Hoozemans AD, Schats R, Lambalk BC, Homburg R, Peter G. A Human embryo implantation:

current knowledge and clinical implications in assisted reproductive technology. RBM Online

2004; 9:692-715

113- Daya S, Gunby J. Luteal phase support in assisted reproduction cycles. Cochrone Database of

Systematic Reviews 2004; Issue 3

114- Saucedo LLE, Galache VP, Hernandez AS, Santos HR, Arenas ML, Patrizio P. Randomized

trial of three different forms of progesterone supplementation (abstract P-175) Fertil Steril 2000;

74( 3S ):205

115- Pabuccu R, Akar ME. Luteal phase support in assisted reproductive technology. Curr Opin

Obstet Gynecol 2005; 17:277-81

116- Penzias AS. Luteal phase support. Fertil Steril 2002; 77:318-23

117- Forman R, Fries N,Testart J, Belaisch-Allart J, Hazout A, Frydman R. Evidence for an

adverse effect of elevated serum estradiol concentration on embryo implantation. Fertil Steril

1988; 49:118-22

118- Tesarik J, Hazout A, Mendoza C. Enhancement of embryo developmental potential by a single

administration of GnRH agonist at the time of implantation. Hum Reprod 2004; 19:1176-80

119- Tesarik J, Hazout A,Tesarik RM, Mendoza N, Mendoza C. Beneficial effect of luteal-phase

GnRH agonist administration on embryo implantation after ICSI in both GnRH agonist-and

antagonist-treated ovarian stimulation cycles. Hum Reprod 2006; 21:2572-9

120- Sohn SH, Penzias AS, Emmi AM, Dubey AK, Layman LC, Reindollar RH, DeCherney AH.

.Administration of progesterone before oocycte retrieval negativeyl affects the implantation

rate.Fertil Steril 1999; 71:11-4

121- Willams SC, Oehninger S, Gibbons WE, Van Cleave WC, Muasher SJ. Delaying the initiation

of progesterone supplementation results in decreased pregnancy rates after in vitro fertilization: A

randomized, prospective study. Fertil Steril 2001; 76:1140-3

122- Mochtar MH, Van Wely M, Van der Veen F.Timing luteal phase support in GnRH agonist

down-regulated IVF/embryo transfer cycles.Hum Reprod 2006; 21:905-8

123- Prietl G, Diedrich K, van der Ven HH, Luckhaus J, Krebs D. The effect of 17 alpha-

hydroxprogesterone caproate/oestradiol valerate on the development and outcome of early

pregnancies following in vitro fertilization and embryo transfer: A prospective and randomised

controlled trial. Hum Reprod 1992; 7(suppl.1):1-5

124- Schmidt KLT, Ziebe S, Popovic B,Lindhard A, Loft A, Anderson AN. Progesterone

supplementation during early gestation after IVF has no effect on the delivery rates. Fertil Steril

2001; 75:337-41

125- Stovall DW, Van Voorhis BJ, Sparks AET, Adams LM, Syrop CH. Selective early elimination

of luteal support in assisted reproduction cycles using agonadotropin-releasing hormone agonist

during ovarian stimulation. Fertil Steril 1999; 70:1056-62

126- BağıĢ T. Luteal phase support in assisted reproductive technıques cycles. Türkiye Klinikleri. J

Surg Med Sci 2007; 3(13):51-56

63

127- Drakakis P, Loutradis D, Vomvolaki Konstantinos Stefanidis, Kiapekou E, Anagnostou E,

Milingos S, Antsaklis A. Luteal estrogen supplementation in stimulated cycles may improve the

pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization / intracytoplasmic sperm injection –

embryo transfer. Gynecological Endocrinology 2007; 23 (11):645-65

128- Smitz J, Bourgain C, Devroey P, Camus M, Wisanto A, Van Steirteghem AC. The luteal phase

after GnRH analogues- HMG or clomiphene –HMG superovulation: Endocrinology and

endometrial morphology. In: Calaf Alsinaj eds. GnRH y Analogos en Medicina Reproductiva.

Barcelona 1990.p.163-8

129- Kubik CJ. Luteal phase dysfunction following ovulation induction. Semin Reprod Endocrinol

1986; 4:293-9

130- Hutchinson - Willams K, Lunenfeld B, Diamond MP, Lavy G, Boyers SP, DeCherney AH.

Human chorionic gonadotropin, estradiol and progesterone profiles in conception and

nonconseption cycles in vitro fertilization program. Fertil Steril 1989; 52:441-445

131- Chenette PE, Sauer MV, Paulson RJ. Very high serum estradiol levels are not detrimental to

clinical outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 1990; 54:858-863

132- Becker NG, Maclon NS, Eijkemans MJ, Ludwig M, Felberbaum RE, Diedrich K, Bustion S,

Loumaye E, Fauser BC. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of

recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin

releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocycte maturation in in vitro fertilization

patients after ovarian stimulation with recombinant follicle- stimulating hormone and GnRH

antogonist co treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4186-4192

133- Sharara FI, McClamrock HD. Ratio of oestradiol concerntration on the day of human chorionic

gonadotropin administrtion to mind luteal oestradiol concentration is preditive of in vitro

fertilization outcome. Hum Reprod 1999; 14(11) :2777-82

134- Hung Yu Ng E, Shu Biı Yeung W, Yee Lan Lau E, Wai Ki So W ve Chung Ho P. A rapid

decline in serum oestradiol concentrations around the mid- luteal phase had no adverse effect on

outcome in 763 assisted reproduction cycles. Hum Reprod 2000; 115 (9):1903-1908

135- Mohamad E, Ghanem MD, Ehab E, Sadek M.D, Laila A, Elboghdady MD, Adel S, Helal

MD, Anas Gamal MD, Amany Eldiasty MD, Nagwa I, Bakre MD, Maha Houssen MD. The

effect of luteal phase support protocol on cycle outcome and luteal phase hormone profile in long

agonist protocol intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized clinical trial. Fertil Steril

2009; 92:486-493

136- Muasher S, Acosta AA, Garcia JE, Jones GS, Jones HW Jr. Luteal phase serum estradiol and

progesterone in in vitro fertilization. Fertil Steril 1984; 41:838-843

137- Laufer N, Navot D and Schenker, JG. The pattern of luteal phase plazma progesterone and

estradiol in fertile cycles. Am. J. Obstet Gynecology 1982; 143:808-813

138- Smitz J, Bourgain C, Devroey P, Camus M, Van Waesberghe L and Van Steirteghem A. A

Prospective randomized study on estradiol valerate supplementation in addition to intravaginal

micronized progesterone in buserelin and HMG induced superovulation. Human Reproduction

1993; 8:40-45

139- Fahri J, Weissman A, Steinfeld Z, Shorer M, Nahum H and Levran D. Estradiol

supplementation during the luteal phase may improve the pregnancy rate in patients undergoing in

vitro fertilization – embryo transfer cycles. Fertil Steril 2000; 73:761-765

64

140- Görkemli H, Ak D, Akyürek C, Aktan M, Duman S. Comparison of pregnancy outcomes of

progesterone or progesterone +estradiol for luteal phase support in ICSI-ET cycles. Gynecol Obstet

Invest 2004; 58:140-144

141- Krzystof Lukaszuk MD, Ph D, Joanna Liss, Mariusz Lukaszuk, Bozena Maj M. Sc.

Optimization of estradiol supplementation during the luteal phase improves the pregnancy rate in

women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril 2005; 83:1372-1376

142- Serna J, Cholquevilque JL, Cela V, Salazar JM, Requena A, Velasco GV. Estradiol

supplementation during the luteal phase of IVF-ICSI patients: a randomized, controlled trial. Fertil

Steril 2008; 90:2190-2195

143- Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Benadiva C, Maier D, Nulsen J.The effect of luteal phase

vajinal estradiol supplementation on the success of in vitro fertilization treatment: a prospective

randomized study. Fertil Steril 2008; 89:554-561

144- Fatemi H.M, Kolibianakis E.M, Camus M, Tournaye H, Donoso P, Papanikolaou E, Devroey

P. Addition of estradiol to progesterone for luteal supplementation in patients stimulated with

GnRH antagonist / rFSH for IVF: a randomized controlled trial. Human Reproduction 2006;

21:2628-2632

145- Martel D, Monier MN, Roche D,Psychoyos A. Hormonal dependence of pinopode formation at

the uterine luminal surface. Human Reproduction 1991; 6:597-603

146- Valbuena D, Martin C, De Paplo JL, Ramohi J, Pellicer A, Simon C. Increasing levels of

oestradiol are deleterious to embryonic implantation because they directly affect the embryo. Fertil

Steril 2001; 76:962-968

65

ÖZGEÇMĠġ

Adı Soyadı : Çiğdem AKÇABAY

Doğum Tarihi ve Yeri : 17.08.1978 / Elazığ

Medeni Durumu : Evli

Adres : Mahfesıgmaz Mh. 75 Sok Selin Sitesi A Blok 5 / 10

Telefon : 0 (505) 616 71 89

Fax :

E. mail : [email protected]

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Varsa Mezuniyet Derecesi :

Görev Yeri : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın

Hastalıkları ve Doğum

Dernek Üyelikleri : Türk Jinekoloji ve Obstertik Derneği

Alınan Burslar :

Yabancı Dil(ler) : İngilizce