1 Ufficio Monitoraggio della Spesa Farmaceutica e Rapporti con le Regioni Appropriatezza prescrittiva della vitamina D Istruttoria Marzo 2019 Il presente rapporto è stato curato da: Federica Mammarella, Maria Alessandra Guerrizio, Francesco Trotta: Agenzia Italiana del Farmaco Roberto Da Cas: Istituto Superiore di Sanità Emilio Maestri: Azienda USL Reggio Emilia
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Ufficio Monitoraggio della Spesa Farmaceutica e Rapporti con le Regioni
Appropriatezza prescrittiva della vitamina D
Istruttoria Marzo 2019
Il presente rapporto è stato curato da:
Federica Mammarella, Maria Alessandra Guerrizio, Francesco Trotta: Agenzia Italiana del Farmaco
Roberto Da Cas: Istituto Superiore di Sanità
Emilio Maestri: Azienda USL Reggio Emilia
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Appropriatezza prescrittiva della vitamina D: istruttoria
La CTS, tenendo conto dei dati pubblicati nell’ultimo rapporto OSMED, ha ritenuto opportuno approfondire
il tema dell’appropriatezza prescrittiva della vitamina D.
La presente istruttoria ha l’obiettivo di rispondere alla richiesta della CTS.
In particolare, il documento è articolato secondo il seguente schema:
1. Inquadramento della problematica
2. Analisi delle indicazioni autorizzate
3. Analisi dei consumi e della spesa
4. Analisi dell’uso nella popolazione generale
5. Analisi delle evidenze e delle linee-guida
6. Possibili soluzioni regolatorie
7. Simulazioni dell’impatto economico a seguito di eventuali rinegoziazioni
8. Bibliografia
ANNEX 1
ANNEX 2
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1. Inquadramento della problematica
La vitamina D in Italia rappresenta nel 2017 la prima categoria in termini di spesa tra i farmaci utilizzati nel
trattamento dell’osteoporosi, la seconda per le malattie dell’apparato gastrointestinale, ed il quarto tra i
primi 30 principi attivi a maggiore spesa convenzionata. Va ricordato che la vitamina D è erogata a carico
del SSN con ricetta ripetibile.
Negli ultimi anni si è assistito ad un notevole aumento del consumo di vitamina D, infatti la spesa a carico
del SSN è passata dai 96 milioni di euro nel 2013 ai 260 milioni del 2017 (Osservatorio Nazionale
sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2017. Roma: Agenzia Italiana del
Farmaco, 2018). Afferiscono alla classe farmacologica della vitamina D ed analoghi le seguenti molecole:
TOTALE 127.879.199 100,0 20.564.920 100,0 286.545.514 100,0 39.822.096 100,0
Tra le molecole ad oggi disponibili in Italia per il trattamento del deficit di vitamina D il colecalciferolo, sia
come monocomponente (ATC A11CC05) che in associazione fissa con calcio (ATC A12AX), è la molecola
maggiormente prescritta. In particolare l’ATC A11CC05, rappresenta oltre l’80% delle confezioni (il 91% del
totale dell’ATC A11CC relativo a Vitamina D ed analoghi) e della spesa convenzionata (il 90% considerando il
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solo ATC A11CC). Il calcitriolo (ATC A11CC04), il calcifediolo (ATC A11CC06) e l’alfacalcidolo (ATC A11CC03)
incidono sulla spesa in modo trascurabile, rispettivamente per il 4,5%, il 2,3% e il 2,1%. (Tabella 1).
Pertanto, in considerazione della distribuzione di spesa e consumi registrati nel 2017, il presente
approfondimento è relativo al colecalciferolo sia nella formulazione come unico componente (ATC
A11CC05) che in associazione fissa con calcio (ATC A12AX).
2. Analisi delle indicazioni autorizzate
Nella Tabella 2 è riportata la lista dei principi attivi afferenti alla classe farmacologica della Vitamina D ed
analoghi con le indicazioni terapeutiche autorizzate, la classe di rimborsabilità/modalità prescrittiva e
alcune annotazioni esplicative di carattere clinico.
Tabella 2. Classe farmacologica Vitamina D ed analoghi: principio attivo, ATC, indicazioni terapeutiche, classe di rimborsabilità/regime di prescrizione
Principio attivo, ATC Indicazione terapeutica autorizzata Classe di rimborsabilità/
Regime di prescrizione
ANNOTAZIONI
ERGOCALCIFEROLO ATC A11CC01
Sindromi da carenza di vitamina D2 (rachitismo, disordini del metabolismo calcio-fosforo, osteomalacia, spasmofilia).
A/RR L’utilizzo, in ambito clinico, è estremamente limitato a causa della disponibilità della sola forma farmaceutica in fiale, e dalla scarsa affidabilità delle metodiche di dosaggio
DIIDROTACHISTEROLO ATC A11CC02
Ipoparatiroidismo (idiopatico e postoperatorio). Pseudoipoparatiroidismo.
C/RR Non presenta l’indicazione per ipovitaminosi D
ALFACALCIDOLO ATC A11CC03
Osteodistrofia da insufficienza renale in dialisi o meno. Ipoparatiroidismo. Rachitismo ed osteomalacia D-resistente o D-dipendente (pseudo-deficitaria). Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali dovute al metabolismo della vitamina D. Osteoporosi post-menopausale.
A/RR Limitato utilizzo clinico per l’impossibilità di dosarlo e per le limitate evidenze disponibili.
CALCITRIOLO ATC 11CC04
Osteodistrofia renale in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare in quelli sottoposti ad emodialisi. Ipoparatiroidismo, di tipo sia idiopatico che chirurgico. Pseudoipoparatiroidismo. Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente. Rachitismo familiare vitamina D pseudo-dipendente. Osteoporosi post-menopausale: la diagnosi differenziale dovrà accuratamente escludere condizioni che presentano sintomatologie a carico dello scheletro similari, quali il mieloma multiplo e le osteolisi tumorali per le quali il trattamento non è indicato.
A/RR Rappresenta il prodotto finale attivo sul recettore della Vitamina D. E’ utilizzato principalmente in caso di insufficienza renale severa e di ipoparatiroidismo. L’utilizzo nella prevenzione delle fratture è limitato dalla maggiore frequenza di effetti avversi (ipercalcemia).
COLECALCIFEROLO ATC A11CC05
Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D
A/RR* *Lazio PT carteceo
regionale per solo impiego scheletrico
È l’indicazione in assoluto più ampia. Presenta il maggior numero di forme farmaceutiche disponibili. E’, inoltre, la molecola più studiata.
CALCIFEDIOLO ATC A11CC06
BAMBINI: ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo, rachitismo carenziale con
A/RR Il derivato idrossilato in posizione 25 è’ la molecola
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ipocalcemia, rachitismo vitamino-resistente, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemie da corticoterapia; da ipopararitoidismo idiopatico, da anticonvulsivanti. ADULTI: osteomalacia nutrizionale da carenza o malassorbimento, osteomalacia da anticonvulsivanti, osteoporosi con componente osteomalacica, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemia da affezioni epatiche, ipoparatiroidismo idiopatico o postoperatorio, spasmofilia da carenza di vitamina D, osteoporosi post-menopausale.
attualmente dosata dai test di laboratorio, ritenuta espressione più attendibile dello status vitaminico. Normalizza più rapidamente i livelli di Vitamina D. Le indicazioni terapeutiche riportate fanno riferimento alla sola molecola commercializzata nel 1981 e disponibile esclusivamente in gocce. A partire dal 2018 è disponibile una formulazione in capsule molli a dosi più elevate per una somministrazione ad intervalli più ampi. Non sono disponibili dati sull’efficacia antifratturativa.
CALCIO/COLECALCIFEROLO ATC A12AX
Trattamento degli stati di carenza concomitante di vitamina D e calcio in soggetti anziani. Supplemento di vitamina D e calcio come aggiunta a terapie specifiche per il trattamento dell’osteoporosi in soggetti a rischio di carenza concomitante di vitamina D e calcio.
A/RR La prescrizione dovrebbe avvenire previa valutazione da parte del clinico del reale intake di calcio con la dieta.
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3. Analisi dei consumi e della spesa
Questa sezione riporta approfondimenti relativi a:
a) Trend temporale dei consumi
b) Variabilità regionale e nazionale dei consumi
c) Analisi del mercato
I dati si riferiscono sempre al colecalciferolo da solo o in associazione fissa al calcio.
a) Trend temporale dei consumi
Il consumo di colecalciferolo è progressivamente aumentato negli anni, facendo registrare tra il 2013 ed il
2017 un Compound Annual Growth Rate (CAGR) del +33,8% (Figura 1a), mentre il consumo di
colecalciferolo in associazione fissa con calcio è gradualmente diminuito (CAGR -4,5%), stabilizzandosi
tuttavia dal 2015 (Figura 1b).
Figura 1a - Trend temporale dei consumi (DDD per 1000 ab. / die) per Colecalciferolo . Anni 2013 – 2017
CAGR Annuale: + 33,8%
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Figura 1b - Trend temporale dei consumi (DDD per 1000 ab. / die) per Calcio in associazione con Vitamina D . Anni 2013 – 2017
CAGR Annuale: -4,5%
b) Variabilità regionale e nazionale dei consumi
Le figure 2a-b e 3a-b riportano la variabilità geografica del consumo (espresso come DDD per 1000 ab. /
die) di colecalciferolo da solo e in associazione tra il 2016 al 2017. Per quanto riguarda la variabilità del
consumo regionale rispetto alla media nazionale (Figure 2a e 2b), è possibile osservare una elevata
eterogeneità: la PA di Bolzano, il Veneto e la Sardegna sono aree geografiche con il livello di consumo più
elevato, mentre Valle d’Aosta, Calabria e Sicilia fanno registrare un consumo molto al di sotto del valore
medio nazionale. È anche importante sottolineare che dal 2016 al 2017 si registra un minore livello di
variabilità tra le regioni con valori tendenziali che si avvicinano alla media nazionale.
Relativamente, invece, al consumo di colecalciferolo in associazione fissa a calcio le regioni con consumi
superiore alla media nazionale sono la provincia autonoma di Bolzano, il Piemonte e la Sardegna, mentre
Campania, Abruzzo e Liguria sono quelle che presentano i livelli di consumo più contenuti. Si osserva,
inoltre, che le regioni Toscana, Marche, Molise e Sicilia abbiano un consumo analogo a quello medio
nazionale in entrambi gli anni .
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Figura 2a. Consumi regionali per colecalciferolo (DDD per 1000 ab. / die) Confronto con valori nazionali Anni 2016 e 2017
Figura 2b. Consumi regionali per Calcio in associazione con Vitamina D (DDD per 1000 ab. / die) Confronto con valori nazionali Anni 2016 e 2017
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Relativamente alle differenze regionali espresse in termini di consumi assoluti di colecalciferolo registrati
nel 2017 si nota una crescita marcata in tutte le regioni, rispetto all’anno precedente (Figura 3a). La regione
nella quale si riscontra l’aumento più significativo è la Calabria, che ha raddoppiato in consumi rispetto al
2016 (+49,3%) a fronte di un incremento medio nazionale del 25,6%. Gli incrementi più “contenuti” sono,
invece, stati registrati nella PA di Bolzano (+6,6%) e nella regione Emilia Romagna (+9,9%). Similmente al
2016, anche per il 2017, la Sicilia è risultata la regione con il minor consumo di colecalciferolo, sebbene
anche in questa regione si registri un incremento significativo nel 2017 (+36,5%), mentre il Veneto è la
regione con il consumo più elevato in Italia (circa 15 DDD/1000 ab die) ed in ulteriore crescita rispetto
all’anno precedente (+14,7%).
Figura 3a. Consumi regionali e nazionali per Colecalciferolo (DDD per 1000 ab. / die) – Anni 2016 e 2017
La valutazione della variabilità regionale del consumo di colecalciferolo in associazione fissa con calcio (ATC
A12AX), consente, a fronte di una riduzione media nazionale del 4,1%, di identificare un range di variazioni
che passa dal -0,5% della Basilicata al -9,1% della Val d’Aosta, mentre l’Umbria è l’unica regione con un
consumo stabile (+0,2%). Nel 2017 la Provincia Autonoma di Bolzano, sebbene abbia fatto registrare una
riduzione dei consumi del 7,8% si conferma al primo posto in termini di consumo, così come la Campania
resta anche nel 2017 la regione con i consumi più bassi ed in ulteriore riduzione rispetto al 2016 del 4,5%
(Figura 3b).
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Figura 3b. Consumi regionali e nazionali per Calcio in associazione con Vitamina D (DDD per 1000 ab. / die) – Anni 2016 e 2017
c) Analisi del mercato
Nel 2017 il colecalciferolo da solo (ATC A11CC05), con le 40 specialità medicinali disponibili, distribuite nelle
tre formulazioni (gocce, soluzioni iniettabili e soluzione orale), ha fatto registrare una spesa SSN di
233.891.032 euro (3,86 euro pro capite) per un totale di 32.621.985 confezioni (538 ogni mille abitanti -
Tabella 3a); da notare che per i prodotti a base di colecalciferolo essendo disponibili i generici è stata
registrata una compartecipazione (differenza rispetto al prezzo di riferimento) del cittadino pari al 9,5%
(22.327.059 euro) per l’acquisto dei medicinali branded. Nel caso del colecalciferolo in associazione fissa
con calcio (ATC A12AX) la spesa è risultata nettamente inferiore (27.103.032 euro) per un totale di
3.539.168 confezioni vendute relativamente alle 26 specialità disponibili in commercio, ma con una
incidenza della compartecipazione del cittadino superiore in termini percentuali rispetto al colecalciferolo
da solo (e pari al 24,3%; 6.596.561 euro) (Tabella 3b). Le formulazioni farmaceutiche più prescritte sono
rappresentate rispettivamente, per l’ATC A11CC05, dalla soluzione orale in flacone monodose da 25.000 UI
nelle due confezioni disponibili da 1 e 2 flaconi, con una spesa complessiva pari a 132.296.700 euro
(62.753.720 e 69.542.980 euro rispettivamente), e dalle compresse da 600 mg + 400 UI per l’ATC A12AX
con una spesa di 8.128.599 euro. Il colecalciferolo in soluzione orale, nei vari dosaggi disponibili, ha fatto
registrare una spesa pari a 174.120.544 euro, seguita da quella per le formulazioni in gocce orali
(28.063.329 euro), per la soluzione iniettabile per uso orale/intramuscolare (3.656.638 euro) e per la
soluzione iniettabile (326.448 euro).
La soluzione orale da 25.000 UI (confezioni da 1 e 2 flaconi) rappresenta il 30% della spesa, la soluzione
orale da 50.000 UI (confezioni da 1 e 2 flaconi) il 29,4 % della spesa, la soluzione orale da 25.000 UI con
siringa dosatrice il 26,8% della spesa, pertanto, complessivamente, alle soluzioni orali è ascrivibile circa
l’87% della spesa, il 12% alle gocce orali mentre la restante quota è da attribuire alle soluzioni iniettabili.
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Tabella 3a: spesa convenzionata per colecalciferolo: numero di specialità, di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio
Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : numero di specialità , di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio
FORMATO / FORMA FARMACEUTICA Specialità NUM.
CONFEZIONI
% confezioni
sul totaleSPESA
% spesa sul
totaleCOMPARTECIPAZIONE
GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML 10000UI per ml 8 5,364,109 16.4% 28,063,329 12.0% 3,924,816
TOTALE 32,621,985 100.0% 233,891,032 100.0% 22,327,059
% compartecipazione su spesa totale 9.5%
Tabella 3b: spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: numero di specialità, di confezioni e spesa totale per forma
farmaceutica, formato e dosaggio
Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD: numero di specialità , di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio
3425 WARNER CHILCOTT ITALY S.R.L. 2,923,380 100.0% 1
2,923,380 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
68 ITALFARMACO 11,808,224 60.3% 1
20 MEDA PHARMA S.P.A. 4,443,478 22.7% 2
348 TAKEDA ITALIA 2,501,154 12.8% 3
4556 LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL 829,124 4.2% 4
19,581,981 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
1392 SANDOZ 1,415,162 79.4% 1
646 FIDIA 283,275 15.9% 2
4118 FARTO 84,837 4.8% 3
1,783,274 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
1561 EG 1,481,148 62.4% 1
898 DOC GENERICI 264,743 11.2% 2
3162 AMDIPHARM LTD 261,285 11.0% 3
2301 ABC FARMACEUTICI 114,709 4.8% 4
3018 PENSA 87,536 3.7% 5
3199 AUROBINDO S.R.L. 59,123 2.5% 6
873 NEW RESEARCH S.R.L. 39,715 1.7% 7
2812 ALMUS 36,873 1.6% 8
2625 S.F. GROUP 27,755 1.2% 9
2428 UNION HEALTH 118 0.005% 10
3891 TECNIGEN S.R.L. 89 0.004% 11
4375 ALFASIGMA S.P.A. 14 0.001% 12
299 SOFAR 5 0.000% 13
2,373,113 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
734 MENARINI INTERNATIONAL 295,001 66.9% 1
608 GUIDOTTI 96,733 21.9% 2
211 FIRMA 49,550 11.2% 3
441,284 100.0%
GRANULATO EFFERVESCENTE
TOTALE
POLVERE PER SOSPENSIONE
TOTALE
TOTALE
TOTALE
TOTALE
Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD : quote di mercato totale e per forma
farmaceutica . Anno 2017.
TOTALE
COMPRESSE
TOTALE
COMPRESSE EFFERVESCENTI
GRANULATO PER SOLUZIONE ORALE
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Il costo medio per unità internazionale (UI), così come quello per confezione, ha subito negli anni degli
aumenti molto contenuti e inferiori al punto percentuale (Tabella 6a). È tuttavia possibile osservare come i
consumi si orientino verso confezioni con costo medio per 1.000 UI significativamente superiori rispetto a
quello delle formulazioni in gocce orali (0,052 euro vs 0,158 euro della confezione da 2 flaconi da 25.000 UI
e 0,052 euro vs 0,153 euro relativi alla confezione da 2 flaconi da 50.000 UI). Un adeguamento del costo
medio per 1.000 UI della formulazione in gocce comporterebbe, pertanto una significativa riduzione della
spesa.
Per quanto riguarda il costo medio per DDD dei medicinali afferenti all’ATC A12AX si osservano variazioni
meno ampie tra le diverse formulazioni, rispetto a quanto osservato nell’ambito dell’ATC A11CC05 con un
valore minimo pari a 0,18 euro registrato per le bustine ed un valore massimo di 0,34 euro riscontrato per
la confezione da 600 mg + 400UI di compresse orodispersibili (Tabella 6b).
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Tabella 6a. Spesa convenzionata per colecalciferolo: confezioni, spesa, costo medio per UI e per confezione Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : Confezioni, Spesa , Consumi (UI) , costo medio per UI e per confezione
confezioneFORMATO / FORMA FARMACEUTICAConfezioni - Valore Assoluto Confezioni - Valore % Spesa - Valore Assoluto ( Euro)
Tabella 6b. Spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: confezioni, spesa , consumi (DDD totali e per abitante/die), costo medio per DDD e per confezione Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD : Confezioni, Spesa , Consumi (DDD totali e per x ab./die) , costo medio per DDD e per confezione
SIOMMMS Soc. Italiana dell’osteoporosi del metabolismo minerale, delle malattie dello scheletro (Ita) presentata ma non pubblicata; AME:
Associazione Medici Endocrinologi (Ita); End Soc: Endocrine Society (USA); NICE National Institutes of Clinical Excellence (UK); IOM – NAM
Institute of Medicine – National Academy of Medicine (USA); NOS National Osteoporosis Society (UK); SACN Scientific Advisory Committee on
Nutrition (UK)
* In pubblicazione, dati presentati presso l’Istituto Superiore di Sanità a Dicembre 20181Carenza < 12 ng/mL; 2Possibile insufficienza tra 12 e 20
ng/mL in persone classificate “a rischio” (vedi tab.1); 3 Rischio di inadeguatezza (11-20 in età pediatrica, 12-20 ng/mL per gli adulti) 4 Adeguato per
la popolazione generale, da trattare in persone con osteopenia, osteoporosi, fratture da fragilità e con condizioni a rischio
Un importante elemento a sfavore della raccomandazione a trattare persone con 25OHD tra 20 e 30
ng/mL viene dai risultati degli ultimi grandi trials, nei quali la somministrazione di vitamina D in persone
con valori di base tra 20 e 30 ng/mL risulta inefficace sia nel miglioramento dei test di performance
neuromuscolare e mineralizzazione ossea, sia nel ridurre il rischio di cancro, di malattie cardiovascolari e
di fratture in popolazioni non residenti in strutture protette (Hansen KE et al 2015, Scragg R et al. 2018,
Aloia JF 2018 e 2019, Manson JE et al. 2019, Aspray TJ et al. 2019).
In questa controversia decisionale appare particolarmente apprezzabile la conclusione di una revisione
di El-Haii Fuleihan et al. (2014) che indicano come “desirable range” l’intervallo dei valori compresi tra
20 e 40 ng/mL considerando motivazioni di efficacia, garantita oltre i 20 ng/mL, e sicurezza, non
essendovi rischi aggiuntivi al di sotto dei 40 ng/mL .
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Prove di efficacia della somministrazione di vitamina D
La maggior parte dei dati a sostegno dell’impiego della vitamina D proviene da studi osservazionali.
Il maggior rischio di condizioni patologiche (fratture, disturbi respiratori, neoplasie, cardiopatie, malattie
immunitarie, condizioni flogistiche gravi etc. ) negli strati di popolazione coi livelli più bassi di vitamina D,
ha alimentato la speranza di ridurre il rischio di tali patologie con la somministrazione di vitamina D.
I sempre più numerosi studi sperimentali che hanno testato l’efficacia della somministrazione di
vitamina D in diverse condizioni hanno riportato risultati in genere deludenti: i pochi esiti favorevoli
provengono in genere da studi di qualità modesta.
Negli ultimi anni sono stati pubblicati i risultati di RCT su popolazioni ampie che hanno consolidato le
evidenze e fornito risposte - purtroppo in grande misura sfavorevoli – alle ipotesi di effetti protettivi
formulate sulla base degli studi osservazionali.
Nel loro insieme, i dati “storici” e le nuove conoscenze hanno delineato in oncologia e cardiologia aree
di documentata inefficacia, conclusioni difficilmente modificabili da nuovi studi.
Nell’area della prevenzione delle infezioni respiratorie e delle broncopneumopatie ostruttive i trials
recenti e le loro meta-analisi iniziano a identificare un’area di possibile efficacia mentre nell’area delle
malattie demielinizzanti i dati non sono conclusivi ed esistono ancora numerose incertezze a partire
dall’individuazione delle dosi potenzialmente efficaci visti gli effetti dannosi per dosi elevate
(McLaughlin L et al. 2018, Hausler D et al. 2019).
Va sottolineato come la maggior parte dei trials più recenti abbia arruolato principalmente soggetti in
condizioni di “insufficienza” che, in base agli studi epidemiologici, risulta essere la categoria di persone
maggiormente rappresentata.
Restano relativamente poco esplorati gli effetti della vitamina D in condizioni di reale carenza vitaminica
documentata.
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Tabella 10. Trials di recente pubblicazione sull’effetto della vitamina D su esiti osteomuscolari,
oncologici e cardiologici Studio Popolazione
Studiata
25OHD base
ng/mL
Trattamento Controllo Esiti Durata
media
Hansen KH &
coll
(2015)
230 F in
menopausa <
75 aa
14-27 800 UI/die
50.000UI/15 gg Placebo
1.ario Assorbimento di calcio
2. ario BMD
Test di forza muscolare
Cadute
12 mesi
Bischoff
Ferrari H &
coll (2016)
MF > 70 aa con
anamnesi di
cadute
13% < 10 45%
10-20 42% > 20
Media 19,2
D3 60.000
UI/mese
D3 24.000
UI/mese +
25OHD3 /mese
24.000
UI/mese
1.ario Test funzione muscolare;
% 25OHD> 30 ng/mL
2. ario Cadute
Indici di sicurezza (calcemia, calciuria
creatinina)
12 mesi
Lappe J & coll
(2017)
2.303
F> 55 aa Media 32,8
2000 UI/die +
Ca 1.5 g Placebo 1.ario Insorgenza di cancro 4 aa.
Diverse ipotesi patogenetiche sono state formulate per spiegare la relazione inversa osservata tra livelli
di 25OHD e rischio di infezioni respiratorie acute, riacutizzazioni asmatiche o bronchitiche.
A fronte di trials con risultati disomogenei e non conclusivi sono state pubblicate di recente tre meta-
analisi con analisi individuale per paziente, che avrebbero circoscritto l’efficacia del trattamento con
vitamina D ai pazienti con livelli di 25OHD molto bassi (< 10 ng/mL) portati al target di 30 ng/mL, (Jolliffe
et al 2017, Jolliffe et al. 2018) sottolineando l’inefficacia della somministrazione in bolo (Martineau AR,
2019).
Tabella 16. Meta-analisi di recente pubblicazione su esiti respiratori
Meta-
analisi
Studi n.
Popolazion
e
25OHD
base
ng/mL
Trattamento Controll
o
Esiti (n.RCT) Esito RR
Jolliffe DA
(2017)
7 RCT
955
asmatici
< 10 10%
Vit D3 in diversi
schemi terapeutici Placebo
1ario Riacutizzazioni
richiedenti corticosteroidi
sistemici
0,74 (tot)
0,33 (< 10 ng/mL)
0,77 (n.s.> 10
ng/mL)
Jolliffe DA
(2018)
3 RCT
469 BPCO < 10 20%
Vit D3 in diversi
schemi da 1200
UI/die a
100000/mese
Placebo Riacutizzazioni di gravità
media-elevata
0,94 (tot)
0,55 (< 10 ng/mL)
1,04 (> 10 ng/mL)
Martineau
AR, Jolliffe
DA et al.
25 RCT
11321 28 ng/mL
Vitamina D2 o D3 in
diverse modalità di
supplementazione
placebo Incidenza di Infezioni
respiratorie Acute
Efficace 0.88 OR
Non eff. se boli
0.30 OR se<10
ng/mL
32
6. Possibili soluzioni regolatorie
L’attuale situazione normativa consente una prescrizione difficilmente controllabile della vitamina D con
conseguenti possibili ricadute in termini di inappropriatezza prescrittiva.
Per migliorare l’appropriatezza prescrittiva e al contempo razionalizzare la spesa del SSN per questa
classe di farmaci è possibile identificare le seguenti aree di intervento:
1. Implementazione dell’appropriatezza alla luce delle nuove evidenze (Formazione/Informazione)
2. Introduzione di nuovi criteri regolatori sulla prescrivibilità dei prodotti contenenti vitamina D
(Introduzione di una specifica Nota)
3. Revisione dei prezzi delle confezioni allineando il costo/UI al prezzo del flacone multidose delle
gocce da 100.000 UI (Processo negoziale)
Nello specifico:
Implementazione dell’appropriatezza alla luce delle nuove evidenze
L’impiego dei mezzi di comunicazione dell’Agenzia dovrebbe essere rivolto alla diffusione delle
informazioni riguardanti:
a. Le indicazioni al dosaggio della 25OHD, al fine di eliminare una fonte importante di
inappropriatezza;
b. I criteri di normalità dei livelli di 25OHD, sollecitando decisamente i responsabili dei laboratori al
fine di eliminare l’area della cosiddetta “insufficienza” che porta ad un incremento immotivato
della prescrizione;
c. I risultati degli studi più recenti e delle raccomandazioni da essi derivanti sia in area scheletrica
che nella prevenzione di neoplasie malattie respiratorie e cardiovascolari
Introduzione di nuovi criteri regolatori sulla prescrivibilità dei prodotti contenenti vitamina D
La prescrizione dei preparati di vitamina D è regolata dalle indicazioni terapeutiche contenute in scheda
tecnica che per il colecalciferolo attualmente sono ben poco delimitate: “prevenzione e trattamento
della carenza di vitamina D”.
Il provvedimento suggerito è la concedibilità in fascia A per le indicazioni contenute in una nuova Nota
ad hoc sulle ipovitaminosi D piuttosto che la revisione della Nota 79 (annex 1) sui farmaci
dell’osteoporosi.
La prescrivibilità a carico del SSN dovrebbe essere limitata:
- a persone con 25OHD < 20 ng/mL e sintomi di ipovitaminosi e/o condizioni di rischio (es. trattamento
con corticosteroidi o antiepilettici)
- a persone istituzionalizzate
- a donne gravide o in allattamento.
- a trattamenti in associazione a terapie remineralizzanti.
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Questo provvedimento escluderebbe dalla prescrizione in fascia A:
- la grande maggioranza delle prescrizioni extrascheletriche
- l’area della cosiddetta insufficienza con valori di 25OHD compresi tra 20 e 30 ng/mL con un calo
stimabile di oltre il 60% dell’attuale volume prescrittivo.
Questo provvedimento, come le note AIFA vigenti, restringerebbe solo di poco l’autonomia del MMG e
richiederebbe unicamente la indicazione della nota da parte del medico prescrittore, senza dovere
ricorrere all’intervento di specialisti autorizzati, allineando lo spirito prescrittivo più vicino al concetto di
una decisione / gestione diretta del MMG più che di un “Centro” accreditato.
Ipotesi alternative a maggiore complessità/difficoltà
a. Riclassificazione dei prodotti contenenti vitamina D in fascia C (a totale carico degli assistiti senza
eccezioni)
Pro: contenimento/riduzione della spesa farmaceutica
Contro: tale riclassificazione escluderebbe dalla rimborsabilità del trattamento anche quelle
popolazioni che ne trarrebbero un reale beneficio.
b. Istituzione di piano terapeutico su scala nazionale. La Regione Lazio (DCA 245 28.06.2017; Annex 2)
ha regolato la prescrivibilità della vitamina D sottoponendola alla redazione di un Piano Terapeutico
cartaceo da redigere da uno specialista autorizzato. Il Piano viene consegnato al MMG che si
occupa della prescrizione diretta sul modello regionale o su supporto DeMa.
Pro: l’introduzione di un PT web-based garantirebbe l’appropriatezza prescrittiva e consentirebbe la
raccolta di dati per la generazione di statistiche descrittive.
Contro: l’introduzione di un PT web-based utilizzabile anche dalla Medicina Generale potrebbe
essere considerata una soluzione poco pratica e limitante l’autonomia prescrittiva, nonché un
ulteriore aggravio burocratico da parte di specialisti e MMG. Andrebbe inoltre valutata la fattibilità
di un PT web-based in medicina generale.
Nota: Un PT cartaceo oltre a rappresentare un ulteriore aggravio per il medico prescrittore, non
consentirebbe, a causa delle limitate possibilità di raccolta dei dati, un efficace controllo della
prescrizione.
Revisione dei prezzi delle confezioni contenenti vitamina D
È doveroso allineare il costo/UI della vitamina D al prezzo del flacone delle gocce da 100.000 UI. Questa
semplice decisione rivolta principalmente alle confezioni di flaconi monodose da 50.000 e 25.000 UI si
tradurrebbe in un risparmio stimabile sui 90 milioni di Euro facendo riferimento ai dati di spesa del
2017.
Inoltre, dati preliminari suggeriscono che i prezzi della vitamina D in Italia siano attualmente superiori a
quelli delle principali nazioni europee.
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7. Simulazioni dell’impatto economico delle rinegoziazioni
Si riportano di seguito tre possibili scenari (Tabella 17) che prospettano l’entità del risparmio che
potrebbe essere conseguito a seguito dell’applicazione di differenti riduzioni di prezzo.
Scenario 1: a seguito di una riduzione del 30% del prezzo delle soluzioni orali in formulazione monodose
si conseguirebbe un risparmio pari a 60.337.994 euro
Scenario 2: a seguito di una riduzione del 50% del prezzo delle soluzioni orali in formulazione monodose
si conseguirebbe un risparmio pari a 100.563.324 euro
Scenario 3: Se si applicasse alle soluzioni orali in formulazione monodose il prezzo medio per UI delle
gocce si conseguirebbe un risparmio pari a 139.279.292 euro.
Tabella 17. Spesa convenzionata per colecalciferolo: simulazione variazione della spesa dell’anno 2017 con diverse ipotesi di riduzione del prezzo per UI delle soluzioni orali. Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : Simulazione spesa 2017 con diverse ipotesi di riduzione del prezzo per UI delle SOLUZIONI ORALI
2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017
GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML10000UI per ml 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329