IPOSURRENALISMO - Emergenze Pediatriche

IPOSURRENALISMOIda Pucarelli

Università degli Studi di Roma“La Sapienza”

Cause di iposurrenalismo primitivo nel bambino

• CAH• Adrenalite autoimmune isolate o APS• Adrenalite da infezioni (TBC, micosi, virali)• Sepsi• Emorragie o infarto surrenalico• Ipoplasia surrenalica congenita• Resistenza all’ACTH

SINDROME ADRENOGENITALECONGENITA

• Le SAGC rappresentano un insieme di condizionipatologiche secondarie a specifici difetti enzimatici della steroidogenesi surrenalica che porta alla formazione di cortisolo. L’eredità è sempre di tipo autosomico recessivo

• Deficit enzimatico Cortisolo ACTH iperplasia surrenalica

SINDROME ADRENOGENITALEL’ipocortisolemia determina un aumento dell’ACTH con conseguente stimolazione cronica ed iperplasia del surrene.La sintomatologia è conseguente sia alla ridotta sintesi di cortisolo e, in alcuni casi, dell’aldosterone, sia ad una eccessiva secrezione dei precursori steroidei,sintetizzati in eccesso a monte del difetto enzimatico.

STEROIDOGENESIColesterolo

Pregnenolone

Progesterone

DOC

Corticosterone

18OH-Corticosterone

Aldosterone

17OH-Pregnenolone DHEA

17OH-Progesterone Androstenedione Testosterone

Cortisolo

Estradiolo11-Desossicortisolo

Colesterolo desmolasi

21a-idrossilasi

11b-idrossilasi

3b-OH-deidrogenasi

18-idrossilasi

18-deidrogenasi

17a-idrossilasi 17-20-desmolasi

Estrone

17b-reduttasi

Aromatasi

SINDROME ADRENOGENITALE CONGENITA ENZIMI DEFICITARI

5 possibili enzimi deficitari per sintesi cortisolo:• Colesterolo 20-22 desmolasi• 3-OH steroidodeidrogenasi• 17-idrossilasi• 21-idrossilasi• 11-idrossilasi

SAG DA DEFICIT DI 21OHL’enzima 21 idrossilasi catalizza l’idrossilazione del progesterone e del17OHP nelle vie di sintesi dell’aldosterone e del cortisoloL’assenza totale di attività enzimatica causa•Assente produzione di aldosterone•Assente produzione di cortisolo•Deviazione dei precursori verso la via degli androgeni

Un’attività enzimatica residua anche se minima•Consente la produzione di aldosterone•Risulta in un fenotipo proporzionale al grado di compromissione dell’attività enzimatica

DEFICIT DI 21a-IDROSSILASIColesterolo

Pregnenolone

Progesterone

DOC

Corticosterone

18OH-Corticosterone

Aldosterone



Cortisolo



CYP21

11b-idrossilasi

3b-OH-deidrogenasi

18-idrossilasi

18-deidrogenasi


Estrone

17b-reduttasi

Aromatasi

SAG DA DEFICIT DI 21 OHPREVALENZA

CLASSICA1:13000

Eterozigoti1: 60

NON CLASSICA1: 1000

(Ebrei Ashkenazi 1:100)

Eterozigoti1: 10

SAG: incidenza• E’ il più comune disordine umano con trasmissione autosomica recessiva.• Si calcola che l’incidenza della forma classica sia intorno a1:15000 nati vivi.• La frequenza della malattia nelle sue forma non classica nella popolazione eterogenea della città di New York raggiunge i livelli di 1:100 nati vivi.• L’incidenza più alta, popolazione specifica, della malattie, si riscontra negli ebrei Ashkenazi (1:27), nelle popolazioni ispaniche (1:40), slave (1:50) ed infine nella popolazione italiana (1:300).

SAG DA DEFICIT DI 21 α-IDROSSILASICausa più frequente (90%) dei casi di SAG, patologia autosomica recessiva causata da mutazioni del gene CYP21A2, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6, all’interno del locus del complesso maggiore di istocompatibilitàHLA di classe III (6p21.3). Il gene CYP21A1 è la forma non funzionante (pseudogene).Il gene CYP21 codifica il citocromo microsomiale P450C21 o enzima 21 idrossilasi espresso quasi esclusivamentenella corteccia surrenale.

• Le mutazioni del gene CYP21 possono essere suddivise in 3 categorie, correlate con l’attività enzimatica:

• Delezioni o mutazioni nonsense che aboliscono completamente l’azione dell’enzima: sono in genere associate alla forma classica di CAH, con perdita disali.

SAG DA DEFICIT DI 21α-IDROSSILASIDifetto genetico

• Mutazioni che comportano una persistenza dell’attività enzimatica dell’ 1-2%, generalmente associatealla forma classica di CAH, con semplice virilizzazione.

• Mutazioni che riducono l'attività enzimatica al 20-60% del normale, spesso associate alla forma nonclassica di CAH.


Sebbene nell’ 80% dei pazienti vi è una correla

zione tra difetto genico e conseguenza funzion

ale, non sempre il genotipo permette di stabilir

e il fenotipo risultante.


SAG DA DEFICIT DI 21OH

Con virilizzazioneneonatale

FORMA CLASSICA

SW 70% SV 30%Perdita di Sali: Virilizzazione semplice:Iponatremia Macrogenitosomia nelIperkalemia maschioIperreninemia Ambiguità sessualeAcidosi nella femminaIpotensioneDisidratazioneShockMorte

Con assenza virilizzazioneneonatale

FORMA NON CLASSICA

Sintomatica: Asintomatica:Bambino: (o criptica)

Pubarca precoceEO avanzataCrescita accelerataTalora PPCAdolescente:IrsutismoAcneAlterazioni mestruali

Caratteristiche delle differenti forme cliniche di 21-idrossilasi

White and Speiser Endocr Rev 2000.

Caratteristiche delle differenti forme di SAG

New IM. J Clin Endocrinol Metab 2006.

Mutazioni più frequenti del gene 21- idrossilasi CYP21A2

DEFICIT DI 21α-IDROSSILASIMutazioni più frequenti nella popolazione italiana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

P30L V281L P453SI172N

a656gI236NV237EM239K

R356W

D8nt Q318X+1nt

34%

11%

0%

Carrera et al. Hum.Genet, 1996

10%58% (NC)

CLASSIFICAZIONE DEGLI STADI DI VIRILIZZAZIONE DEI GENITALI ESTERNI FEMMINILI SECONDO PRADER

• Normal and abnormal differentiation of the urogenital sinus and external genitalia (cross-sectional view).

B. Normal and abnormal differentiation of the external genitalia (external view).

A

B

17-OHP ng/dlStimolato

17-OHP ng/dlbasale

NOMOGRAMMA DI NEW PER DIAGNOSI DI DEFICIT 21 IDROSSILASI (FORMA NON CLASSICA)

100.000

10.000

1.000

1.000 10.000 100.000100

100

10.000

TERAPIA PRENATALEDELLA VIRILIZZAZIONE DEL TRATTOUROGENITALE

• La diagnosi ed il trattamento prenatale delle SAG è necessario nelle famiglie dove si è già verificato un caso di SAG.

• Nelle gravidanze a rischio la soppressione dell’eccessiva produzione androgenica da parte del feto e la minimizzazione dell’ambiguità genitale nelle femmine è stata risolta somministrando desametazone alla madre.

• La terapia prenatale è generalmente accompagnata con la diagnosi prenatale che non può essere effettuata mediante dosaggio del 17-OH-P amniotico (in quanto soppresso dal desametazone materno) ma tramite prelievo dei villli corionici o amniocentesi.

TERAPIA PRENATALEDELLA VIRILIZZAZIONE DEL TRATTOUROGENITALE

Il desametazone, che non ha attività sodio-ritentiva, attraversa laplacenta non essendo metabolizzato dalla 11-b-idrossi-steroido-deidrogenasi. La posologia è 20 mcg/kg/die o 1.4 mg di desametasone alla madre in 3 dosi a partire dalla 4a – 5a settimana (poiché la produzione di androgeni inizia nel feto tra la 6a-8a settimana e la diagnosi non è sicura fino a 8-10 settimane).Questa terapia è tuttora limitata a trials clinici.Ancora poco conosciuti e discussi sono gli effetti immediati o a lungo termine sulla madre e sullo sviluppo del feto.

TERAPIA PRENATALEDELLA VIRILIZZAZIONEDEL TRATTOUROGENITALE

Se il prelievo dei villi coriali alla 7a – 10a settimana di gestazione o l’amniocentesi alla 12a – 14a settimana di gestazionedocumentano la presenza di un feto maschio, così se il fetofemmina risulta non affetto, la terapia viene prontamente interrotta per minimizzare i potenziali rischi di tossicità da glucocorticoidi.Viceversa il trattamento viene continuato fino alla nascita.

TERAPIA PRENATALEDELLA VIRILIZZAZIONE DELTRATTOUROGENITALE: RISCHI PER IL FETO

• Solo 1 su 8 feti a rischio sarà sicuramente una femmina portatrice della mutazione del gene CYP21, 7 gravidanze su 8 saranno gratuitamente esposte per molte settimane a trattamento con desametazone con rischio di malformazioni cardiache, idrometrocolpo ed idrocefalo.

• Non si conoscono gli effetti sul feto di una interruzione di unapotente terapia glucocorticoide (un ritardo di crescita intrauterina ed una inspiegabile morte intrauterina sono state descrittenel 2% dei casi comparabili ai dati attesi nella popolazione generale).

• Alcune segnalazioni suggeriscono che i bambini sottoposti a terapia prenatale sono più timidi dei controlli.

TERAPIA PRENATALEDELLA VIRILIZZAZIONEDEL TRATTOUROGENITALE:

RISCHI PER LA MADRE• Circa il 10% delle madri sviluppa effetti collaterali (caratteristichecushingoidi, eccessivo incremento ponderale, ipertensione ed iperglicemia, edema, disturbi gastrointestinali, alterazioni dell’umore, acne ed irsutismo).

• La possibilità di evitare un eccessivo o insufficiente trattamento potrebbe essere quella di dosare il desametazone plasmatico.

• D’altro canto la possibilità di ridurre le dosi di desametazone nelle ultime settimane di gestazione non da sicurezze riguardo l’efficacia della terapia sul feto.

STOPCariotipo

Analisi del DNA

SINDROME SURRENO-GENITALEDiagnosi prenatale

bHCG Fenotipo attesodeficit 21-idrossilasi

CariotipoAnalisi del DNA

17OHP liquido amnioticoAmni

ocentesi

CVS

3-4

Età gestazionale (settimane)

Iniziodesametasone

7-10 Termine14-16

Nomutazioni

Nomutazioni

STOP

DEFICIT DI 21-OH IDROSSILASI (cit P450 c21)Incidenza: forma classica (1:12000), meno frequente della forma non classica (1:300/1:27) a seconda delle etnieGenotipo/Fenotipo: XX /femmina o genitali ambigui; XY /maschiStato metabolico: insufficienza surrenalica (glicorticoidi e mineraloattivi) con grave perdita idrosalina e acidosi iperkaliemica nelle prime 4 settimane di vita nella forma classica; tali segni possono essere presenti in forma latente anche nella forma non classicaSviluppo sessuale: adrenarca precoce, virilizzazione, irsutismo, irregolarità mestruali, amenorrea secondaria, ed infertilità nelle femmine; pubertà precoce nei maschi (pseudo o vera)Altri segni clinici: bassa statura da precoce saldatura delle diafisi delle ossa lunghe, acne, tumori surrenalici nei maschiDiagnosi: deficit di glicorticoidi e di mineralcorticoidi, eccesso di androgeni ( di 17-OH progesterone e del 4-androstenedione), ecografia pelvica, eventuale urogenitografia, cariotipoTerapia d’urgenza: trattamento della crisi di perdita idrosalinaTerapia di mantenimento: glicorticoidi e mineralcorticoidi. Recentemente vengono praticatediagnosi e terapia neonatale, come anche nel difetto di 11 -idrossilasiTerapia chirurgica: clitoridoplastica

Trattamento

• Tutti i pazienti con SAG classica e con SAG late-onset sintomatici devono essere trattati con glucocorticoidi per inibire l’eccessiva produzione di CRH ed ACTH da parte dell’ipotalamo e dell’ipofisi e ridurre la produzione surrenalica di androgeni.

• I pazienti che presentano la forma salt-wasting richiedonola supplementazione di NaCl e di fludrocortisone.

Terapia nei bambini• Nei bambini il trattamento preferito è l’idrocortisone alla posologia di 10-20 mg/m2/die ripartito in 2 o 3 somministrazioni quotidiane.

• Queste dosi eccedono la fisiologica secrezione di cortisolo da parte di surreni di bambini ed adolescenti sani (6-7mg/m2/die) ma risultano indispensabili per sopprimere adeguatamente la produzione di androgeni surrenalici e per prevenire le crisi di iposurrenalismo.

• Nelle forme salt wasting il trattamento prevede inoltre l’aggiunta di fludrocortisone (0.1-0.2 mg/die, occasionalmente 0.4 mg/die), ed i NaCl 1-2 gr/die

Idrocortisone: risorse e limiti

• La breve emivita dell’idrocortisone minimizza la soppressionedella crescita staturale e gli altri effetti collaterali di glucocorticoidi più potenti ed a più lunga durata d’azione.

• La sua breve emivita richiede una sommministrazione in dosi refratte durante la giornata: una singola dose di idrocortisone non sarebbe sufficiente a controllare la secrezione corticosurrenalica.

• Il farmaco non rientra nella farmacopea italiana.

Cortisone acetato• Il cortisone acetato non è il farmaco di prima scelta nelle sindromi surreno-genitali, soprattutto nella prea-dolescenza: presenta solo l’80% di biodisponibilità rispetto all’idrocortisone ed approssimativamente 2/3 dellasua potenza.

• Inoltre poiché deve essere convertito a cortisolo biologicamente attivo, nelle SAG, il deficit di 11-b-idrossisteroido-deidrogenasi, potrebbe ridurne ulteriormente l’ efficacia.

Trattamento in età postpuberale

• Prednisone 5-7.5 mg/die in due somministrazioni quotidiane

• Desametazone 0.25-0.5 mg/die in una o due somministazioniquotidiane.

Nessun trattamento deve eccedere la dose equivalente di 20mg/die di idrocortisone.

Gli uomini con residui surrenalici a livello testicolare possono richiedere una dose più elevata di desametazone per sopprimere i livelli di ACTH

TERAPIA DELLA CRISI DI INSUFFICIENZA SURRENALICANella SAG specialmente nel difetti di 21- idrossilasi compare non prima della8° giornata per insufficienza di mineraloattivi e glicoattivi disidratazione, perdita salina (iposodiema, iperkaliema), ipoglicemia e possibile shock.

Neonato con natruria elevata e natremia normale o bassa• Idrocortisone ev (Flebocortid fl 100 mg): 25 mg in bolo ev, ripetuto ogni 6 oreo seguito da infusione continua (100mg/mq/die).• Non è necessario somministrare un mineralcorticoide, in quanto le dosi di idrocortisone svolgono una sufficiente azione mineraloattiva.• Una volta stabilizzato il quadro clinico, si può passare alla terapia per os con idrocortisone (30-40 mg/mq/die) e mineralcorticoidi in dosi di mantenimento.• Dopo la 3° settimana di vita, la dose di idrocortisone può essere ridotta a quella abituale del lattante (20-30 mg/mq/die, in 3 somministrazioni).

TERAPIA DELLA CRISI DI INSUFFICIENZA SURRENALICA

Neonato con natremia e natruria nella norma:• Idrocortisone per os, ad una dose superiore a 20-30 mg/mq/die;

• Fludrocortisone in dose di mantenimento (80 g/mq/die).

Il dosaggio di glicemia e di elettroliti nel sangue e nelle urine, anche se n

ormali, vanno ripetuti frequentemente per prevenire una possibile crisi s

alina.

Dopo la 3° settimana di vita, somministrare idrocortisone alle dosi abituali

per il lattante (20-30 mg/mq/die, in 3 somministrazioni)).

TERAPIA DELLA CRISI SALINA

In presenza di shock• bolo di 10-20 ml/kg di soluzione fisiologica e proseguire con infusione di soluzione mista (2/3 S.F. e 1/3 S.G. 5%) alla dose di 1800 ml/m2/die. Non somministrare soluzione ipotoniche (come S.G. 5% o soluzioni saline ipotoniche) contenenti potassio;• Idrocortisone ev (Flebocortid fl 100 mg): 25 mg in bolo, seguito da 25-30 mg/die in infusione continua;• Desossicorticosterone acetato: 1-2 mg im 1-2 volte nelle 24 h• Con questi dosaggi non è necessario somministrare, in fase acuta, mineralcorticoidi.• Durante la crisi salina, monitorare peso, PA, idratazione, equilibrio acido-baseed elettroliti ematici.• Superata la fase acuta, passare gradualmente alla terapia sostitutiva usuale (in genere nel corso di 1-2 giorni)

TERAPIA DELLA CRISI SALINA

In assenza di shock• Infusione ev di soluzione fisiologica o soluzione glucosata al 5% in soluzione fisiologica (2/3 S.F. + 1/3 S.G. 5%) alle dosi di mantenimento (1800 ml/m2/die);• Idrocortisone ev (Flebocortid fl 100 mg): 25 mg in bolo, seguito da 25-30 mg/die in infusione continua;• in caso di ipoglicemia, bolo di 2-4 ml/kg di soluzione glucosata 10%• se presente iperpotassemia in assenza di alterazione all’ECG: di regola la terapia reidratante e cortisonica riesce a normalizzare l’iperpotassemia e l’iponatremia;• se la potassemia è > 6 mEq/L e sono presenti alterazioni all’ECG: resina di polisternsulfonato di sodio (KAYEXALATE polvere), 1-2 g/kg di resina ripetibile ogni 4-6 ore peros o per via rettale;• se la potassemia è > 7 mEq/L e alterazioni all’ECG: soluzione di insulina rapida 0.1U/kg ev + glicosio 0.5 g/kg (2 ml/kg S:G. 25%) in 30 minuti, ripetibile dopo 30-60 minuti,con monitoraggio glicemia;in alternativa NAHCO3 ev alla dose di 1-2 mEq/kg lentamente in 5-10 minuti, oppure calcio gluconato 10%, 90 mg/kg/dose (= 1ml/kg) ev, in bolo molto lento (5-10 minuti o più).

TERAPIA DI MANTENIMENTOOBIETTIVI: normalizzare lo stato ormonale rimpiazzando i glicoattivi e imineraloattivi e inibendo così l’ACTH e l’iperproduzione di androgeni o dei loroprecursori conferendo un normale accrescimento e sviluppo nel bambino

• TERAPIA SOSTITUTIVA CON GLICORTICOIDICortisolo: 10-20 mg/mq/die os (almeno 2 somministrazioni)Prednisone e desametazone: forme più attive e a più lunga emivita, da evitare nel bambino per maggiore interferenza sulla crescita si possono somministrare a fineadolescenza (prednisone 2-4 mg/m2/d in 2 dosi; desametazone dose 0.25-0.375mg/m2/d in unica dose serale

• TERAPIA SOSTITUTIVA CON MINERALCORTICOIDI9 -fluoroidrocortisone acetato (Florinef) in dose da 0.05 a 0.2 mg/die os. Il florinefè 4 volte più potente del DOCA (dessossicortisone acetato) che va riservato perché somministrabile per via parenterale durante la crisi.

Nel lattante può essere necessario una supplementazione di NaCl 0.5-1 gr ogni 10kg al giorno

In caso di infezione la dose di cortisone va raddoppiata, in caso di interventi chirurgici va triplicata e il mineraloattivo (DOCA) va somministrato per via im da 2 giorni prima a 2 giorni dopo l’intervento

Poiché scopo della terapia è di fornire la più bassa dose di cortisolo capace di sostituire quello mancante, inibendo l’ACTH, normalizzando la velocità di crescita e la maturazione scheletrica accelerata, con valori ormonali entro i limiti accettabili, il monitoraggio andrà eseguito controllando periodicamente:

• Dosaggio del 17OHP, testosterone, soprattutto 4-androstenedione plasmatici, elettroliti e attività reninica plasmatica (PRA)

• Controllo della statura, peso, pressione arteriosa ed età ossea

• Ricordare che la terapia è per tutta la vita, anche per le forme non classiche semplicemente virilizzanti

MONITORAGGIO DELLA TERAPIA

Efficacia del trattamento• L’efficacia del trattamento viene monitorizzata mediante la valutazione dei livelli di 17-OH-P, dell’androstenedione, in corrispondenza del picco fisiologico di ACTH e del nadir della concentrazione di idrocortisone (immediatamente prima dell’assunzione della dose mattutina).

• Nelle donne e nei maschi prepuberi può essere utilizzato come utile parametro la concentrazione di testosterone.

• I valori di PRA possono essere utilizzati come parametro dell’adeguatezadella sostituzione mineralcorticoide e di sodio.

• I valori di ACTH rappresentano un ottimo indice di guida per gli adeguamenti della terapia

Efficacia del trattamento

L’obiettivo della terapia è mantenere i livellidi 17-OH-P co

mpreso tra 100 e 1000 ng/dlin considerazione della età,

del sesso, dell’accrescimento staturale, dello stadio pub

erale e della produzione di androgeni surrenalici.

Efficacia del trattamento• Il trattamento si definisce efficace quando previene le crisi di iposur

renalismo non compromettendo l’accrescimento staturale del bamb

ino e la sua identità di genere.

• Ogni bambino affetto da SAG dovrebbe essere sottoposto almeno

una volta l’anno ad una valutazione auxologica e dell’età ossea.

La maggior parte delle casistiche, anche nelle migliori condizioni di trattamento, riportano una altezzamedia di 2-3 DS inferiore rispetto al bersaglio genetico.

Effetti collaterali

• Sindrome di Cushing iatrogena(rapido incremento ponderale, ipertensione arteriosa, striae rubreed osteopenia)

• Eccesso iatrogeno di mineralcorticoidi (ipertensione, tachicardia e valorisoppressi di PRA).

SAG e StressA causa della relativa incapacità dei pazienti affetti da SAG di affrontare episodi di stress con una maggiore produzione endogena di cortisolo è necessario supplementare farmacologicamente queste richiesta.

Pertanto in caso di eventi particolarmente stressanti (interventi chirurgici, trattamenti odontoiatrici, febbre, traumi) o incaso di ipotensione, nausea, vomito e dolori addominali ènecessario supplementare le dosi di glucocorticoidi secondo istruzioni che vengono fornite al paziente attraverso alcosiddetta “carta steroidea”.

“Carta steroidea”

Negli eventi di moderato stress è sufficiente triplic

are la dose orale di mantenimento di idrocortiso

ne semprerispettando le 2-3 somministrazioni

quotidiane.


• In caso di eventi particolarmente stressanti o di incapacitàall’assunzione di farmaci per os è necessaria la somministrazione parenterale mediante idrocortisone succinato i.m.o e.v. (Flebocortid fl 100 mg; Solucortef fl 100 mg), ponendo particolare attenzione a che il paziente mantenga un adeguato equilibrio idro-elettrolitico.

• La posologia in caso di interventi chirurgici è di 100 mg/m2/die sempre suddiviso in 4 somministrazioni quotidiane.


• L’idrocortisone quando è somministrato ad alte dosi è sufficiente, per la sua attività mineraloattiva, anche a sostitutire al dose orale di fludrocortisone.

• Qualora le condizioni pressorie ed idro-elettrolitiche richiedessero una specifica supplementazione parenterale dimineralcorticoidi si somministra desossicortisterone acetato (Cortiron fl 10 mg) alla posologia di 2-4 mg/die.

Cause di iposurrenalismo primitivo nel bambino

• CAH• Adrenalite autoimmune isolate o APS• Adrenalite da infezioni (TBC, micosi, virali)• Sepsi• Emorragie o infarto surrenalico• Ipoplasia surrenalica congenita• Resistenza all’ACTH

Cause di iposurrenalismo secondarie nel bambino

• Ipopituitarismo selettivo o associato (acquisito o co

ngenito)

• Sindrome da sospensione della terapia cortisonica

cronica

• Anencefalia

Sintomi dell’iposurrenalismo• Astenia

• Debolezza muscolare

• Nausea, vomito, dolori addominali

• Diarrea

• Cefalea

• Depressione

• Ricerca di cibi salati

• Dolori muscolari e articolari

• Ipotensione ortostatica

• Melanodermia di cute e mucose

Sintomi della sindrome da sospensione di glucorticoidi

• Astenia

• Debolezza muscolare

• Nausea, vomito, dolori addominali

• Diarrea

• Cefalea e letargia

• Depressione

• Dolori muscolari e articolari con febbre

• Ipotensione ortostatica

• Desquamazione cutanea

• Perdita di peso

Sindrome da sospensione di glucorticoidiPrevenzione della crisi surrenalica

Tutti i soggetti che hanno ricevuto un cortisonico per un periodo superiore a duesettimane, indipendentemente dalla dose, devono diminuire gradualmente la dose. Un comportamento ragionevole può essere il seguente:

• durata 14-28 giorni: diminuzione graduale fino a raggiungere la dose di cortisonico equivalente a quella sostitutiva di cortisolo/die (cioè 10-15 mg/mq/die peros) nel corso di una settimana e poi sospendere

• Durata ≥ 1 mese: diminuzione della dose del 25% nel corso di una settimana,di un altro 25% nella seconda settimana, poi riduzione graduale fino a raggiungere la dose sostitutiva (cioè 10-15 mg/mq/die per os). Somministrare in doseunica al mattino per 2-3 giorni, poi a giorni alterni per altri 2-3 giorni e quindi sospendere.

Ipocortisolismo in corso di stress in soggettiprecedentemente trattati con cortisonici

Sono a rischio di ipocortisolismo acuto in corso di stress i soggetti che:• hanno assunto nell’anno precedente una terapia cortisonica per os e peralmeno 3 settimane, indipendentemente dalla dose. Anche una terapia inalatoria o applicazioni topiche di lunga durate possono sopprimere l’attività surrenalica;

• Presentano o hanno presentato aspetto cushingoide.La prevenzione della crisi surrenalica si effettua somministrando, per la durata dello stress, cortisolo in dosi sostitutive.

Se si prevede uno stress importante comportarsi come nel soggetto con SAG congenita.

Ipocortisolismo in corso di stress in soggettiprecedentemente trattati con cortisonici

In tutti i soggetti a rischio è necessario:• Fornire la “carta steroidea”;• Educare il paziente e i suoi familiari ad affrontare eventi stressanti;

• Assicurarsi che il paziente abbia a disposizione delle fiale didesametazone da 4 mg, da somministrare im o ev (1/2 fialao intera) in caso di emergenza

SurrenectomiaPoiché il rischio di un trattamento inadeguato in una femmina affetta da SAG è la virilizzazione e la compromissionedella crescita lineare la surrenectomia laparoscopica potrbbe rappresentare un’utile alternativa terapeutica al trattamento con glucocorticoidi, in quanto, in linea teorica, èpiù semplice trattare una giovane donna come addisoniana con piccole dosi di idrocortisone che una SAG che produce un eccesso di ormoni androgeni.

Surrenectomia: limiti• Rischio chirurgico di una surrenectomia• Iposurrenalismo iatrogeno (il profilo lipidico, la libidoe la qualità della vita di pazienti surrenectomizzati potrebbe risentire negativamnete della mancanza di DHEA-S).

• Sviluppo di residui surrenalici in ambito gonadicocon produzione di potenti precursodi androgenici conannullamento dei benefici della surrenectomia.

Chirurgia correttiva

• Corretta assegnazione del sesso alla nascita• Clitoridoplastica• Applicazione di dilatatori vaginali in età adolescenziale• Eventuale ricostruzione vaginale al momento dell’inizio dell’ attività sessuale, successiva a singoli momenti di chirurgia correttiva nell’infanzia.

• L’efficacia del trattamento chirurgico in combinazione con la terapia medica rende talora possibile anche il partoper via vaginale di queste donne.

Terapia genica• La possibilità di correggere la condizione di difetto enzimatico surrenalico è stata finora dimostrata in un modellomurino caratterizzato dalla delezione del gene della 21-idrossilasi (CYP21).

• L’iniezione intrasurrenalica di un vettore adenovirale contenete il gene umano CYP21 ha consentito l’espressionedel gene umano in forma biologicamente attiva con unanetta riduzione delle anomalie morfologiche della corticale surrenalica di questi animali.

Counseling psicologico

• Ai familiari delle bambine affette da SAG dovrebbero esserespiegate come queste bambine possano avere degli atteggiamenti mascolini, preferire giochi da maschio e da adulte preferire un’attività di carriera piuttosto che attività di tipo femminile.

• I genitori dovrebbero essere rassicurati sul fatto che la maggior parte (ma non tutte) delle pazienti con SAG sono eterosessuali benchè possano essere necessari molti interventi dichirurgia ricostruttiva prima che esse possano godere di una soddisfacente vita sessuale.

Ai genitori:

Counseling psicologico

• Le pazienti con SAG dovrebbero essere rassicurate rispetto all’attrazione, non sempre presente, che possono provare per altre ragazze, spiegando che è unacaratteristica tipica della loro condizione.

• D’altro canto deve essere presa in considerazione lapossibilità che una minoranza possa sviluppare unacondizione di omosessualità.

Alle pazienti:

Esame obbiettivo femmina• Il clitoride normale alla nascita ha un diametro <6 mm ed una lunghezza < 1 cm .

• La fessura vulvare normale: > 5mm• Identificare l’orifizio uretrale• Le grandi labbra alla palpazione devono esserevuote e non apparire fuse all’ispezione.

Esame obbiettivo maschio• Il meato uretrale deve essere alla punta del glande con cute prepuziale senza schisi

• Se il pene è ricurvo sospettare ipospadia• Il pene del neonato è lungo >2 cm e largo 0.9-1.3cm (righello rigido) micropene?

• I testicoli devo essere palpabili nello scroto o nelcanale inguinale (vol. 1-2 ml) (criptorchidismo?)

Diagnosi di laboratorio: protocollo SIN• 1°- 2° giorno: cariotipo, FISH X/Y, T/DHT, LH, FSH,ionogramma, glicemia, PA

• 3°- 4°g: 17OH-P, eco addome-pelvi-inguini• 5°- 6°g: genitografia (seno uro-genitale)• 7°- 8°g: analisi mutazioni geniche• 9°- 10°g: ripetere ormoni• Se necessario, successivamente, test HCG o ACTH, biopsia cute genitale e laparotomia

TERAPIA

• Medica: ormoni glico- o mineralo-attivisostitutiva ormoni sessuali

• Chirurgica: nei primi 12-24 mesiVaginoplasticaGonadectomiaFalloplastica

Presentazione di un caso insolitoLattante femmina di 2 mesi, inviata al DEA nel sospetto di stenosi ipertrofica del piloro, per ripetuti episodi di vomito a getto e calo ponderale

ANAMNESI FISIOLOGICAGravidanza decorsa regolarmente. Nata alla 40° sett. di EG da parto eutocico. Peso alla nascita: 2920 gr. APGAR A 1: 9 A 5’: 10.Decorso neonatale nella norma. Allattamento materno esclusivo.

ANAMNESI PATOLOGICAREMOTACirca una settimana prima del ricovero episodi di vomito talvolta post-prandiali, prima sporadici, poi sempre più frequenti, associati a progressiva difficoltà all’alimentazione e calo ponderale.

I° visitaAll’arrivo in DEA condizioni cliniche mediocri• cute e mucose disidratate• FA depressa• Obiettività cardiotoracica ed addominale nellanorma• Ipertrofia clitoridea con aspetto iperpigmentato e parziale fusione delle grandi labbra

RISULTATI ESAMI DI LABORATORIO

• Acidosi metabolica• Iposodemia• Ipocloremia• Iperpotassemia

Risultati altri esami

• 17OHP > 200 ng/ml (0.7 – 2.5)• ACTH: 71.62 ng/l (v.n. 9-52)• Attività reninica > 50 ng/ml/h (v.n.: 0.2-2.8)• Cariotipo: 46, XX• Ecografia e RMN pelvica mostravano genitali interni di tipo femminile in armonia con l’età della piccola e assenza di seno urogenitale, confermataanche dalla genitografia

Conclusioni cliniche e terapeuticheSulla base della virilizzazione dei genitali e dello squilibrio idroelettrolitico, è stata ragionevolmente sospettata una SAG classica con perdita di sali, ed è stata intrapresa terapia reidratante parenterale e terapia sostitutiva con idrocortisone in associazione a fludrocortisone.Nei giorni successivi si è progressivamente correttolo stato di disidratazione con scomparsa degli episodi di vomito e netto miglioramento delle sue condizioni cliniche.

Diagnosi

Sindrome adrenogenitale classica congenita da deficit di 21 idrossilasi

COMMENTOLa sindrome adrenogenitale classica congenita può manifestarsi, invece che tra l’8a e la 15a giornata di vita, anche a distanza di oltre un mese dalla nascita, con un quadro di grave disidratazione e diselettrolitemia, preceduto da episodi divomito e con grave rischio di mortalità.Questa possibilità è insidiosa nei maschi, ma lo sarebbe meno nelle femmine se i genitali esterni venissero osservati con attenzione o consapevolezza al fine di captare i segni di virilizzazione che mettano in guardia sull’evenienza di una SAG congenita.IMPORTANZA DELL’ ESAME OBIETTIVO DEI GENITALI!

SINDROME ADRENOGENITALE NON CLASSICA

• La forma late onset di SAG anche detta “non classica” o “”mild si manifesta tipicamente alla pubertà ed è quella che più frequentementre rientra nella diagnostica dell’irsutismo o dell’adrenarca precoce.

• I pazienti con SAG NC dovrebbero essere trattati solo quandosi manifestano i segni ed i sintomi di un eccesso di androgeni.

• In particolare può essere utile trattare i pazienti che presentano pubarca precoce onde evitare una riduzione della altezza finale e trattare le femmine che presentano oligomenorrea ed irsutismo.

SAG DA DEFICIT DI 21OH FORMA NON CLASSICAIn alcune casistiche la percentuale di ragazze affette da irsutismo e portatrici di deficit enzimatici surrenalici (forma mild) raggiunge il 14%.

In questi casi il solo uso di glucocorticoidi potrebbe non esseresufficiente al controllo della sintomatologia.Sarà utile allora ricorrere a trattamenti cosmetici eradicanti ea terapie ormonali aggiuntive.

Alcuni autori addirttura riportano come più efficaci il trattamento con antiandrogeni rispetto a quella con glucocorticoidi.

Clinical sprectrum of classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency


Prima e dopo terapia con desametazone (0.25 mgogni sera) per 3 mesi



SAG DA DEFICIT DI 21OH FORMA NON CLASSICA

I pazienti con SAG non classica non richiedono supplementazioni di idrocortisone in caso di eventi stressanti nemmeno in caso di chirurgie maggiori a meno che non abbiano ricevuto un trattamento con glucocorticoidi che potrebbe aver soppresso la funzione surrenalica endogena.

Nuovi protocolli terapeutici

• FOUR-Drug: Flutamide, testolattone e basse dosi di idrocortisone e fludrocortisone.

• Three-Drug: carbenoxolone (inibitore della 11-b-idrossisteroidodeidrogenasi), idrocortisone efludrocortisone

Pubertà e sindrome adrenogenitale

Nella SAG da deficit di 21-idrossilasi la variabi

lità del “timing” di pubertà è indipendente dalla

forma clinica che sia simple virilizing (SV), salt

wasting (SW) o non classical (NC) e talora dal

la terapia.

Pubertà e sindrome adrenogenitaleLa pubertà precoce centrale si può verificare nei casi con eccessivi livelli di steroidi surrenalici ed età ossea molto avanzata permaturazione ipotalamica da esposizione cronica di steroidi conpeggioramento della prognosi staturale.Alla base di questo fenomeno si trova una terapia cortisonica iniziata tardivamente (forme NC) o cattiva compliance ad un trattamento già in corso.La instaurazione ex novo o l’aggiustamento della terapia non impediscono quasi mai la necessità del blocco della pubertà con gli analoghi del GnRH.

Pescovitz OH et al. J Clin Endocrinol Metab 1984.

Pubertà e sindrome adrenogenitale

steroidi surrenalici Età ossea avanzata

PUBERTA’ PRECOCECENTRALETerapia cortisonica

ex novo o aggiustata

Maturazione ipotalamoprecoce

Terapia cortisonicaassenteTardivainadeguata

Terapia con gli analoghi del GnRH

14 treated GH (0.3 mg /kg/week) + GnRHa (leuprolide acetate 300 mcg/kg/im every 28 days); All CAH therapy. 14 untreated: CAH therapy. Mean duration of GH treatment was4.4±1.5 yr. Mean duration of LHRHa therapy was 4.22.0yr. Lin-Su K et al. J Clin Endocrinol Metab 2005.

DEFICIT DI 11b-IDROSSILASIColesterolo

Pregnenolone

Progesterone

DOC

Corticosterone

18OH-Corticosterone

Aldosterone



Cortisolo



CYP11B

3b-OH-deidrogenasi

18-idrossilasi

18-deidrogenasi


Estrone

17b-reduttasi

Aromatasi21a-idrossilasi

P450c11b

DEFICIT DI 11b-IDROSSILASIREGIONE CROMOSOMIALE 8q21-22

40 Kb

5’ 3’

7 Kb

CYP11B1 CYP11B2

P450c11AS

• 11b-idrossilasi• 11b-idrossilasi• 18-idrossilasi• 18-ossidasi

DEFICIT DI 11b-IDROSSILASIDifetto genetico

Sono state identificate numerose mutazioni nel gene CYP11B1, probabilmente dovute ad eventi casuali ed indipendenti, talvolta legate a diversi gruppi etnici.Sono state documentate mutazioni missense, frameshift (delezione di una singola base), mutazioni puntiformi o inserzioni.

DEFICIT DI 11b-IDROSSILASIAlcune mutazioni identificate

1 2 5 6 7 8 93 45’ 3’

DC32

D28bpW116XInsAGACA121V129M

K174X

W247X

T318M

A331VQ338XQ356XE371GR374Q

R384QR384GInsAG394

V441GR448HR448CInsCTG464

DEFICIT DI 11β-IDROSSILASICaratteristiche cliniche

Deficit classico di 11b-idrossilasi• genitali ambigui• ipertensione arteriosa (in genere dopo i 2 anni)• virilizzazione

Deficit nonclassico di 11b-idrossilasi (raro)• normali genitali (talvolta clitoridomegalia)• maschi: possibile pseudopubertà precoce• femmine: irsutismo ed oligomenorrea

DEFICIT DI 11β-IDROSSILASIbiologia molecolare

Ineguale crossing-over tra i geni CYP11B1 e 2, generalmente con punto di transizione tra l’introne 2 e l’esone 4, può determinare un gene chimerico che contiene la regione regolatoria della trascrizione del CYP11B1 e parziali sequenze codificanti per CYP11B2, cosicché l’enzima risultante possiede attività aldosterone-sintetasica. Questo porta alla sintesidell’ aldosterone regolato dall’ACTH, condizione nota comeiperaldosteronismo glucocorticoide-sopprimibile. E’ una forma genetica di ipertensione arteriosa, trasmessa con modalità autosomica dominante.

DEFICIT DI 11 -IDROSSILASI (cit p450 c11)

Incidenza: raraGenotipo/Fenotipo: XX /femmina o genitali ambigui; XY /maschiStato metabolico: possibile perdita salina nelle prime settimane di vita, ipertensione tardiva ed alcalosi ipokaliemicaSviluppo sessuale: adrenarca precoce, virilizzazione, irsutismo, irregolarità mestruali ed infertilità nelle femmine; pubertà precoce nei maschiDiagnosi: deficit di glicorticoidi, eccesso di mineralcorticoidi ( DOCA, variabile PRA), eccesso di androgeni, ecografia pelvica, eventualeurogenitografia, cariotipoTerapia d’urgenza: trattamento della crisi di perdita idrosalina (quando presente)Terapia di mantenimento: glicorticoidiTerapia chirurgica: clitoridoplastica

DEFICIT DI 3β-OH-DEIDROGENASIREGIONE CROMOSOMIALE 1p11-13

15’ 3’2 3 4

3β-HSD tipo II

3β-HSD tipo IMAGGIOREATTIVITA’

MINOREATTIVITA’

TESSUTIEXTRA-SURRENALICIEXTRA-GONADICI

SURRENEGONADI

Sito di legameNAD+

Sito dilegame steroidi

Dominio spanningdi membrana

1 47 48 102 103 371

DEFICIT DI 3β-OH-DEIDROGENASIDifetto genetico

La CAH legata al deficit della 3β-HSD è conseguente a mutazioni deleterie del gene 3β-HSD tipo II.•CAH con perdita di sali: mutazioni omozigoti o compostieterozigoti che determinano una grossa alterazione strutturale del gene o una modificazione dei residui aminoacidici dell’area conservativa del gene.•CAH senza perdita di sali: mutazioni missense nelle regioni codificanti del gene, che comportano la sintesi di proteine con ridotta attività enzimatica (2-12%).

DEFICIT DI 3 -IDROSSISTEROIDO DEIDROGENASIIncidenza: rara in forma classica, più frequente in forma non classicaGenotipo/Fenotipo: XX /genitali ambigui; XY /genitali ambiguiStato metabolico: insufficienza surrenalica, perdita idrosalina ed acidosi iperkaliemicaSviluppo sessuale: nelle femmine virilizzazione, irsutismo, irregolarità mestruali; nei maschi ginecomastia e scarsa virilizzazioneDiagnosi: deficit di glicorticoidi, deficit variabile di mineralcorticoidi, eccesso di androgeni ( pregnenolone/progesterone e 17OH pregnenolone/17 OH progesterone), ecografia pelvica, eventuale urogenitografia, cariotipoTerapia d’urgenza: trattamento della crisi di perdita idrosalinaTerapia di mantenimento: glicorticoidi, mineralcorticoidiTerapia chirurgica: correzione dell’ambiguità genitale

DEFICIT DI 17 -IDROSSILASI (cit p450 17)Incidenza: raraGenotipo/Fenotipo: XX /femmina; XY /femmina o genitali ambiguiStato metabolico: possibile perdita salina nelle prime settimane di vita, ipertensione tardiva ed alcalosi ipokaliemicaSviluppo sessuale: ipogonadismo ipergonadotropo in ambedue i sessiDiagnosi: deficit di glicorticoidi, eccesso di mineralcorticoidi ( DOCA, variabile PRA), eccesso di androgeni ( pregnenolone/17OH pregnenolone e progesterone/17OH progesterone), ecografia pelvica, eventuale urogenitografia, cariotipoTerapia d’urgenza: trattamento della crisi di perdita idrosalina (quando presente)Terapia di mantenimento: glicorticoidi e steroidi sessuali in pubertàTerapia chirurgica: correzione dell’ambiguità genitale

DEFICIT DI 20-22 COLESTEROLO DESMOLASI(cit p450 SCC)

Incidenza: rara, spesso incompatibile con la vitaGenotipo/Fenotipo: XX /femmina; XY /femmina o genitali ambiguiStato metabolico: insufficienza surrenalica, grave perdita salina edacidosi iperkaliemicaSviluppo sessuale: ipogonadismo ipergonadotropo in ambedue i sessiDiagnosi: glicorticoidi, mineralcorticoidi ed androgeni insufficienti, ecografia pelvica, eventuale urogenitografia, cariotipoTerapia d’urgenza: trattamento della crisi di perdita idrosalina Terapia di mantenimento: glicorticoidi, mineralcorticoidi ed ormoni sessuali alla pubertàTerapia chirurgica: eventuale correzione dell’ambiguità genitale

J Clin Endocrinol Metab 2002.

To improve auxological outcome:

- early diagnosis

- more physiological cortisol equivalent dosages duringthe 1st year of life

- Extension of mineralcorticoid therapy to all classical patients

J Clin Endocrinol Metab 2003.

Caratteristiche delle differenti forme di SAG

White and Speiser Endocr Rev 2000.

IPOSURRENALISMO - Emergenze Pediatriche

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