Tecnologia, Socioeconomia e Tecnologia, Socioeconomia e Legislazione Farmaceutica II Legislazione Farmaceutica II CTF CTF a.a. a.a. 2009/ 2009/ 10 10 5 CFU 5 CFU Chiara Sinico
Tecnologia, Socioeconomia e Tecnologia, Socioeconomia e
Legislazione Farmaceutica IILegislazione Farmaceutica IICTF CTF
a.a.a.a. 2009/2009/��10 10
5 CFU 5 CFU
Chiara Sinico
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N.B. Diapositive delle lezioni solo come guida !!!!!!!!!
Tecnologia Farmaceutica
Si occupa della realizzazione di una forma
farmaceutica
e dei relativi controlli
Socieconomia Farmaceutica
E� una disciplina diretta a valutare l�impatto
socio-economico associato a terapie
farmacologiche
Legislazione Farmaceutica
E� quella parte di legislazione sanitaria che si
occupa dei farmaci.
Forme Farmaceutiche a Rilascio Modificato
Sono forme farmaceutiche in grado di
modificare
la velocità e/o il tempo e/o il luogo
del rilascio del principio attivo,
allo scopo di raggiungere determinati obiettivi terapeutici, non ottenibili con le forme farmaceutiche
convenzionali (forme farmaceutiche che determinano una pronta liberazione del principio attivo).
Introduzione
PRINCIPIO ATTIVO
FORMA FARMACEUTICA
La fase di passaggio dal
principio attivo alla forma
farmaceutica
(somministrata al paziente)
è una delle tappe
fondamentali del percorso
che va dalla scoperta di
una nuova molecola
farmacologicamente attiva
alla sua immissione in
commercio
Forme farmaceutiche convenzionali
Forma farmaceutica
Disgregazione e dissoluzione
Farmaco in soluzione
Farmaco nel sangue
Assorbimento
Distribuzione
Farmaco nel sito d�azione
Iniezione e.v.
Eliminazione
Principio attivo Eccipienti
Sviluppo e Ottimizzazione di una Forma Farmaceutica
Il farmaco viene rilasciato in quantità ottimale, al
momento opportuno e nel posto giusto?
E� possibile eliminare o almeno ridurre gli effetti
secondari indesiderati?
Il paziente può facilmente seguire le indicazioni e
le posologie prescritte?
Obiettivi FFRM
Rilasciare il farmaco in quantità ottimale, al momento opportuno e nel posto giusto.
Eliminare o almeno ridurre gli effetti indesiderati.
Migliorare la �compliance� del paziente.
Deposito
farmaco
Elemento che controlla la
velocità di cessione
Elemento che modula la velocità di
cessione
Sensore
Schema di una FFRM tipo feedback a circuito chiuso
insulina insulina
pH neutro pH acido
Idrogel pH-sensibile per il rilascio dell�insulina (PDEAEM)
Forme farmaceutiche convenzionali e con velocità di
rilascio modificata
Le molecole di farmaco in grado di raggiungere il sito d�azione sono
poche rispetto alla dose somministrata. Spesso inoltre è necessario
prolungare la terapia con somministrazioni ripetute.
Si potrà assistere ad ampie fluttuazioni periodiche dell�attività terapeutica
ed alla comparsa di effetti tossici
CMT
CME
tempo
Livelli ematici
1 2 3 4 5 6
somministrazioni
FFRM per via orale
Controllo del rilascio in termini di :
VELOCITA: aumento della velocità di
dissoluzione o riduzione della velocità di
rilascio
TEMPO: rilascio ritardato, ripetuto o pulsante
SITO: rilascio in specifiche regioni del tratto
gastrointestinale o rallentamento della velocità
di transito gastrointestinale
Forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata
La velocità di cessione del sistema deve essere:
Uguale nel tempo e indipendente dalla quantitàdi farmaco presente (cinetica ordine zero).
Uguale alla velocità di eliminazione
Kc = velocità di cessione = velocità di eliminazione =
Ke Cd Vd
Kc = cost. velocità cessione ordine zero
Ke = cost. velocità eliminaz. primo ordine
Cd = concentrazione farmaco
Vd = volume apparente di distribuzione
Dosaggio forme farmaceutiche con velocità di rilascio
modificata
La quantità di farmaco contenuta in una FFRM (Dtot) è
costituita da una dose iniziale ceduta immediatamente
per raggiungere la concentrazione terapeutica (Di) e da
una dose di mantenimento(Dm)
Dtot = Di +Dm
La dose di mantenimento è uguale al prodotto della
velocità di cessione di ordine zero per la durata
dell�azione
Dtot = Di +Kc Td
Forme farmaceutiche convenzionali
Forma farmaceutica
KcCessione farmaco
Sito d�assorbimento
Sito d�azione
KaAssorbimento
KeEliminazione
Kc = cost. velocità cessione
Ka = cost. velocità assorbimento
Ke = cost. velocità eliminazione
Kc>>>Ka
Forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata
Forma farmaceutica
KcCessione farmaco
Sito d�azione
KeEliminazione
Kc = cost. velocità cessione
Ka = cost. velocità assorbimento
Ke = cost. velocità eliminazione
Ka>>>Kc
Scelta del farmaco forme farmaceutiche con velocità di
rilascio modificata
Caratteristiche Farmacocinetiche:
Emivita plasmatica breve (3-4), specie se associata ad
un basso indice terapeutico
Buona caratteristiche di assorbibilità
Idoneo profilo metabolico
Scelta del farmaco forme farmaceutiche con velocità di
rilascio modificata
Caratteristiche Farmacodinamiche:
La sua durata d�azione è in relazione al mantenimento di una certa concentrazione plasmatica
Non è possibile, a causa di uno sfavorevole indice terapeutico, prolungarne la durata d�azioneaumentando la dose
Non richiede periodi di wash-out frequenti e prolungati
Gli effetti collaterali sono in relazione ad un�elevata concentrazione plasmatica iniziale e/o nel luogo di somministrazione
FFRM per via orale
a. Classificazione secondo il meccanismo di cessione
Il meccanismo che regola il rilascio può essere:
DIFFUSIONE
DISSOLUZIONE
EROSIONE
OSMOSI
FFRM per via orale
b. Classificazione secondo la tecnologia di
realizzazione
SISTEMI A RISERVA
SISTEMI A MATRICE
POMPE OSMOTICHE
FFRM per via orale
b. Classificazione secondo la tecnologia di
realizzazione
SISTEMI A RISERVA
SISTEMI A MATRICE
POMPE OSMOTICHE
SISTEMI A RISERVA
1. STRUTTURA
Sono costituiti da un nucleo centrale contenente il principio attivo in dispersione o sospensione racchiuso da una membrana
polimerica
2. FORME FARMACEUTICHE
Vengono realizzati in forma di compresse, capsule o microcapsule
3. POLIMERI IMPIEGATI
Etilcellulosa e idrossipropilcellulosa Siliconi Acrilati e metacrilati
Copolimeri vinile acetato/etilene
Polimero
Farmaco
SISTEMI A RISERVA
4. SISTEMA DI CONTROLLO
Il rilascio è controllato dalla diffusione del farmaco attraverso la parete polimerica che lo riveste o
attraverso il reticolo microporoso che intercala le catene macromolecolari del polimero
dx
dCDJ
h
DKCJ
v
Polimero
Farmacoh
J=dM/dt S
Cv
SISTEMI A RISERVA
5. VANTAGGI
Rilascio costante (cinetica di ordine 0)
Facile controllo della cinetica di rilascio mediante i parametri strutturali (equazione diffusionale di Fick)
Impiego di minime dosi di farmaco
Scarso contatto del farmaco con l�ambiente esterno
SISTEMI A RISERVA
6. SVANTAGGI
Non impiegano impiegano polimeri biodegradabili
Non sono adatti al rilascio di farmaci ad elevato PM
�Lag time� e �Burst effect�
La rottura o fessurazione del sistema comporta una massiccia diffusione di farmaco all�esterno
Le tecnologie produttive sono impegnative e costose
SISTEMI A RISERVA
Specialità in commercio
Compresse
Diltiazem: Altiazem Retard, Angizem, Diladel,
Tildiem
Capsule
Acido ursodesossicolico: Deursil RR
Sistemi Perlongetten (Effortil, Mexitil): 5 nuclei
reservoir in una capsula
Microcapsule in compresse
Aminofillina: Aminomal R
Acido acetil salicilico: Cemirit
SISTEMI A MATRICE
1. STRUTTURAIl principio attivo è omogeneamente disperso in una matrice
polimerica.
2. FORME FARMACEUTICHEVengono realizzati in forma di compresse.
3. POLIMERI IMPIEGATIViene impiegata una vasta gamma di polimeri con differenti caratteristiche chimico-fisiche a seconda del tipo di matrice che
si vuole ottenere
Farmaco
Polimero
SISTEMI A MATRICE
4. SISTEMA DI CONTROLLO
Il rilascio del farmaco è controllato:
dalla diffusione nel polimero
dall�erosione del polimero
SISTEMI A MATRICE
5. VANTAGGI
Facilità di preparazione Impiego di minime dosi di farmaco
Alti livelli di sicurezza
Possibilità di veicolare principi attivi anche ad alto peso molecolare
6. SVANTAGGI
Difficoltà di ottenere cinetiche di rilascio di ordine zero
SISTEMI A MATRICE
1. MATRICE INERTE
OMOGENEA ETEROGENEA
MICROPOROSA MACROPOROSA
SISTEMI A MATRICE
2. MATRICE IDROFILA
RIGONFIABILE ERODIBILE
MATRICE INERTE OMOGENEA
Equazione di Higuchi
E� utilizzata per calcolare la quantità Q di farmaco
rilasciato per unità di area
da una matrice al tempo t.
Q = [D (2A - Cs) Cs t ] ½
A = Quantità totale di farmaco caricato nella matrice
Cs= Solubilità del farmaco nella matrice
MATRICE INERTE POROSA
Equazione di Higuchi
E� utilizzata per calcolare la quantità Q di farmaco
rilasciato per unità di area
da una matrice al tempo t.
Q = [Då/ô (2A - å Cs) Cs t ] ½
A = Quantità totale di farmaco caricato nella matrice
Cs= Solubilità del farmaco nella matrice e/o in acqua
MATRICI RIGONFIABILI
Sono costituite da polimeri che presentano gruppi polari ionizzabili che li rendono solubili (o dispersibili) in
acqua. Il processo di dissoluzione porta alla formazione di differenti strati intorno al polimeri:
Strato di swelling
Strato di gel
Strato stazionario
MATRICI RIGONFIABILI
La velocità e la cinetica di cessione del farmaco da queste matrici dipendono da:
Velocità di penetrazione del solvente
Velocità di dissoluzione del farmaco
Velocità di gelificazione
Velocità di diffusione del farmaco nello strato gelificato
Velocità di diffusione nello strato stazionario
MATRICI RIGONFIABILI
Si suddividono in
Matrici a rigonfiamento illimitato. Danno origine a gel reversibili che lentamente si solubilizzano (PEG, derivati della cellulosa, polivinilpirrolidone, polivinilalcoli)
Matrici a rigonfiamento limitato. Danno origine a gel irreversibili che possono modificare la loro struttura in risposta a variazioni di pH, temperatura, forza ionica, presenza di cosolventi. Sono costituiti da polimeri idrofili reticolati.
MATRICI BIOERODIBILI
Sono costituite da materiali polimerici che possono essere suddivisi in tre gruppi:
Polimeri reticolati insolubili in acqua che si solubilizzano a seguito di processi idrolitici che coinvolgono i punti di reticolazione
Polimeri lineari insolubili che diventano solubili mediante reazioni di idrolisi o di ionizzazione di raggruppamenti presenti in catena laterale
Polimeri lineari insolubili che diventano solubili a seguito di processi degradativi che intervengono a livello della catena principale
MATRICI BIOERODIBILI