Introdução à quimioterapia

Introdução à terapia antimicrobiana

Prof. Aux. Sub. Caio Maximino

Antimicrobianos pré-microbiologia

• A casca da Cinchona foi utilizada como anti-malárico por séculos (fonte de quinino).

• Sais de mercúrio foram constituintes importantes de produtos antibacterianos e antisépticos.

Década de 1870• O interesse crescente na teoria

microbiana levou a várias contribuições à farmacologia.

• Joseph Lister: Pioneiro da cirurgia antisséptica; observou alterações na atividade bacteriana quando fungos estavam presentes. Efetivamente descobriu a penicilina.

• Louis Pasteur: Descrição da inibição dos bacilos do antrax após a inoculação com microorganismos comuns; sugere que bactérias podem matar outras bactérias (antibiose).

A invenção das vacinas (1876-1894)

A contribuição de Ehrlich• Raiz na imunologia; conceito

de interação “chave-fechadura”.

• Conceito de interação seletiva de substâncias químicas com receptores expressos por microorganismos patogênicos.

• Após descobrir que o azul de metileno podia corar os plasmódios da malária, Ehrlich administriu o corante em dois pacientes maláricos premissa da especificidade.

Asfernamina (Salvarsan)• No início do séc. XX, a sífilis era

praticamente uma epidemia.

• Ehrlich propôs que uma infecção causada por um microorganismo poderia ser curada se a droga fosse captada pelo organismo invasor.

• Ele e Sahachiro Hata testaram mais de 600 compostos, e o no. 606 foi efetivo em coelhos infectados com Treponema pallidum.

Questões políticas

• Richard Dreuw acusou Ehrlich de não testar o salvarsan o suficiente; quando seus artigos foram rejeitados, ele ficou obcecado com a idéia de um “sindicato do salvarsan” controlando a comunidade médica alemã.

• Karl Wassmann, ouvindo prostitutas se queixando de serem forçadas a tomar o salvarsan no Hospital de Frankfurt, assumiu que a instituição fazia parte do “sindicado do salvarsan”.

Desenvolvimento das sulfonamidas• 1909: Heinrich Hoerlein, trabalhando para a

Bayer desenvolvendo tinturas, descobriu que a adição da sulfonamida aumenta a afinidade dos corantes azóicos à lã; não avança além da indústria têxtil

• 1915: Jacob e Heidelberger sintetizam e testam diversos compostos para encontrar algo contra infecções por Streptococcus e Pneumococcus; sintetizam a p-aminobenzeno sulfonamida (sulfanilamida), mas não testam o composto.

Gerhard Domagck• Contratado como diretor de pesquisa

em patologia experimental na I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft.

• Pesquisou o efeito antibacteriano de corantes azóicos.

• Utilizou camundongos inoculados com Streptococcus pyogenes (altamente virulenta) e desenvolveu uma sulfonamida, o Prontosil (1932).

• Ganhou o Nobel em 1939, mas foi impedido de recebê-lo pelo Partido Nacional-Socialista.

Desenvolvimento das sulfonamidas

• Membros do laboratório de Fourneau no Instituto Pasteur descobriram que a quebra do grupo azo (N=N) gera sulfanilamida.

A decadência das sulfonamidas (década de 1940)

• A necessidade da I. G. Farben em gerar drogas “patenteáveis” gerou um influxo de sulfonamidas diferentes; <20 mostraram-se quimicamente úteis.

• As sulfonamidas eram receitas de forma indiscriminada para infecções de origem desconhecida; eventualmente, cepas resistentes surgiram.

Alexander Fleming e a penicilina• O conceito de antibiose surgiu com

Pasteur, mas demorou meio século para desenvolver-se em terapêutica.

• Lisozimas de secreção humana apresentam efeito antibacteriano (Fleming, 1922)

• Penicillium notatum matava culturas de bactérias, mas era inócuo em animais (Fleming, 1928).

• Howard Walter Florey, Ernst Boris Chain & Norman Heatley (1938): Purificam parcialmente a penicilina e testam em camundongos infectados com uma cepa virulenta de Streptococci.

Selman Waksman e a estreptomicina• De acordo com o folclore

bacteriológico da década de 1940, o bacilo Mycobacterium tuberculosus poderia ser destruído no solo.

• Waksman, Elizabeth Bugie e Albert Schatz testaram dezenas de milhares de microorganismos do solo na busca de uma cura.

• Em 1944, isolaram a estreptomicina.

• Em 1945, William Feldman e Corwin Hinshaw anunciaram que a estreptomicina era efetiva contra a tuberculose

Conceito de quimioterapia

• Drogas com ação quimioterápica têm a capacidade de erradicar células que são responsáveis por doenças infecciosas ou as células neoplásicas que constituem tumores cancerosos.

Conceito de quimioterapia

Quimioterápicos

Antimicrobianos Oncoquimioterápicos

Antibacterianos Antimicobacterianos

Antifúngicos Antiparasíticos

Antivirais Antiretrovirais

Agentes oncostáticos

Agentes antineoplásicos

Infecções vs. infestações• Do ponto de vista prático (ainda que não do ponto de vista taxonômico),

os microorganismos significativos em termos clínicos podem ser divididos em quatro importantes classes: bactérias, fungos, parasitas (endo e ecto) e vírus.

• Algumas bactérias atípicas (Chlamydiae, Rikettsiae e Mycoplasma) justificam a introdução de categorias separadas de organismos patogênicos.

• INFECÇÕES são causadas por bactérias, fungos, vírus e endoparasitas.

• INFESTAÇÕES são causadas por ectoparasitas.

Toxicidade absoluta e relativa• Drogas antimicrobianas têm o objetivo de destruir os microorganismos

patogênicos que invadem o organismo e causam infecções. A droga antimicrobiana ideal não deveria causar qualquer dano às células e aos tecidos do organismo nesse processo.

• Drogas antimicrobianas que apresentam um grau maior de toxicidade seletiva absoluta causam danos quase exclusivamente aos microorganismos, enquanto aquelas que mostram toxicidade seletiva relativa podem trazer danos ao organismo dos pacientes.

• A toxicidade seletiva absoluta pode ser atingida explorando as diferenças biológicas entre as células tos tecidos do hospedeiro e as dos microorganismos que espera-se combater.

Diferenças entre células humanas e bacterianas

1. Parede celular vs. membrana plasmática (exceção: Mycoplasma).

2. Síntese (ou ausência) do ácido fólico a partir do ácido p-aminobenzóico (PABA).

Espectro dos antimicrobianos• Antimicrobianos de espectro estreito: Apenas uns poucos

tipos ou espécies de microorganismos são sensíveis a esses agentes (p. ex., organismos gram-positivos).

• Antimicrobianos de espectro estendido: Espectro intermediário que pode, p. ex., incluir bactérias gram-positivas e algumas gram-negativas selecionadas.

• Antimicrobianos de espectro amplo: Afetam uma grande variedade de organismos diferentes, tanto gram-positivos quanto gram-negativos. Podem afetar microorganismos não-patológicos.

Resistência antimicrobiana

• Alguns microorganismos podem se tornar resistentes aos efeitos de antimicrobianos, como resultado de mudanças geneticamente induzidas no organismo, da inabilidade da droga antimicrobiana em penetrar a parede celular bacteriana ou do uso inadequado de antimicrobianos na prática clínica.

Teste de susceptibilidade aos antimicrobianos (antibiograma)

• Bioensaios conduzidos in vitro que visam testar a susceptibilidade das bactérias aos antimicrobianos.

– Avaliação qualitativa (S; I; R): Disco difusão (método Kirby-Bauer).

– Avaliação quantitativa: avaliação da concentração inibitória mínima.

CIM e CBM• CIM: Representa a concentração

inibitória mínima que a droga antimicrobiana deve atingir para efetivamente inibir a multiplicação dos microorganismos.

• CBM: Representa a concentração mínima bactericida que a droga antimicrobiana deve atingir para eliminar as células bacterianas no organismo.

• Agentes bactericidas (i.e., com CBM baixa) são preferíveis aos bacteriostáticos (i.e., com CIM baixa).

(Lüllman et al., 2005)

CIM como medida• Apresentada em oposição a medidas qualitativas.

• Jorgensen, 1993: Na maioria das vezes, um resultado qualitativo é suficiente; a maioria dos médicos não sabe interpretar o resultado quantitativo.

• É útil, do ponto de vista clínico, em algumas situações específicas:– Quando o antibiótico não tem boa penetração no sítio infeccioso;– No caso de bactérias multirresistentes;– No caso das endocardites;– No caso das meningites;– No caso das osteomielites;– No caso de infecções em prótese;– Quando o paciente é imunossuprimido.

Efeito pós-antibiótico

• Alguns agentes antimicrobianos exibem um efeito pós-antibiótico; isso implica que os microorganismos susceptíveis exibirão uma inibição persistente de sua multiplicação, em alguns casos por várias horas depois da exposição a concentrações suficientes do agente antimicrobiano e depois de os níveis plasmáticos terem diminuído para um valor abaixo do limite terapêutico.

Efeito dependente do tempo

• Efeitos antimicrobianos também podem ser dependentes do tempo de exposição do microorganismo a concentrações suficientes dos agentes antimicrobianos em questão.

Aminoglicosídeos: alta concentração por um período curto de tempo

Penicilina: concentração mais baixa por um período de tempo mais longo

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Cinética: Níveis de pico e queda

• Cmin: Nível sérico de queda (concentração sérica mínima) da droga; medido logo antes da administração da próxima dose da droga.

• Cmax: Nível sérico de pico (concentração sérica máxima) da droga; medido uma hora depois da administração de uma dose do tipo bolo.

Monoterapia versus terapia antimicrobiana combinada

• A maioria das infecções comuns, causadas por microorganismos altamente susceptíveis e adquiridos em comunidade requerem uma monoterapia (uso de um único agente microbiano).

• Em casos mais complicados, a adição de 2+ agentes antimicrobianos pode ser necessária.

Terapia antimicrobiana combinada

• Efeitos aditivos: A combinação produz efeitos que são iguais à soma daqueles que teriam sido obtidos com os agentes individuais administrados sozinhos.

• Efeitos sinergísticos: A combinação produz efeitos que são maiores do que a soma dos efeitos que teriam sido obtidos com os agentes sozinhos.

• Efeitos antagonistas: A combinação produz efeitos que são menores que a soma dos agentes individuais (i.e., não apresenta benefício clínico.

• Indiferença: A combinação não é mais efetiva do que o uso de qualquer um dos agentes sozinhos.

Princípios da terapia antibacteriana

(Lüllman et al., 2005)

Inibidores da síntese da parede celular

• Na maior parte das bactérias, uma parede celular cerca a célula de forma a protegê-la de influências externas nocivas e prevenir a ruptura da membrana plasmática devido a pressão osmótica interna alta.

• A estabilidade estrutural da parede celular é devida principalmente a um lattice de mureína, os “tijolos” que se ligam para formar uma macromolécula. Cada unidade básica contém dois aminoglicosídeos (N-acetilglucosamina e ácido N-acetilmurâmico).

(Lüllman et al., 2005)

Inibidores da síntese da parede celular

• Exercem um efeito bactericida.

• Incluem os antibióticos β-lactâmicos como as cefalosporinas e as penicilinas, assim como a bacitracina e a vancomicina.

Penicilinas: Espectro• Cocos gram-positivos (estreptococos, estafilococos que não

produzem a penicilinase, e pneumococos).

• Cocos gram-negativos (meningococos e gonococos).

• Bacilos gram-positivos (com exceção dos anaeróbicos, que são resistentes à penicilina).

• Espiroquetas da angina de Vincent (Treponema vincentii) e da sífilis (T. pallidum).

Formas de estender a ação das penicilinas

(Lüllman et al., 2005)

Desvantagens da penicilina G

(Lüllman et al., 2005)

Os derivados da penicilina e as cefalosporinas

(Lüllman et al., 2005)

Antibacterianos

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(Lüllman et al., 2005)

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(Lüllman et al., 2005)

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(Lüllman et al., 2005)

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Antibacterianos

Aspectos terapêuticos do uso das tetraciclinas, cloranfenicol, e aminoglicosídeos

(Lüllman et al., 2005)