INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS. EPIDEMIOLOGIA - Responsável por:. 27% das intoxicações no Brasil.. 31% das intoxicações no CCI (Centro de Controle de Intoxicações)..

INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS

EPIDEMIOLOGIA

- Responsável por:

. 27% das intoxicações no Brasil.

. 31% das intoxicações no CCI (Centro de Controle de

Intoxicações).

. 47% das intoxicações em crianças.

- Distribuição:

. Benzodiazepínicos (13%).

. Anticonvulsivantes (7%).

. Antidepressivos tricíclicos (6%).

BENZODIAZEPÍNICOS

INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: ◦ Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos,

relaxantes musculares, coadjuvante anestésico, etc

MECANISMO DE AÇÃO: ◦ Sítio de ação principal: sistema nervoso central ◦ Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido -

aminobutírico (GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro

◦ Uso continuado: tolerância e dependência

GABA

+ + + + + + + + + + + + - - -

Cl-

BZD

Cl-

- - - - - - - - - - -

BENZODIAZEPÍNICOS: TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO ◦ Bem absorvidos no tubo gastrintestinal◦ Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h

DISTRIBUIÇÃO◦ A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas

(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura

BIOTRANSFORMAÇÃO ◦ Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e

inativos. ◦ Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.

EXCREÇÃO◦ Principalmente pela via urinária, como subprodutos

conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)

BENZODIAZEPÍNICOS: EFEITOS CLÍNICOS

Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental, dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia.

Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar permanecem normais na ausência de hipóxia.

Raramente há coma profundo e depressão grave de funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória.

Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem apresentar reações caracterizadas por agitação, ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão.

INTOXICAÇÃO AGUDA

BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO

Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais Descontaminação em casos de ingestão:

◦não induzir vômitos (efeitos iniciam em 30 minutos);◦paciente consciente administrar carvão ativado e catárticos;◦paciente inconsciente: lavagem gástrica com prévia intubação

nasotraqueal. Tratamento de suporte:

◦hipotensão: fluidos endovenosos, vasopressores se necessário;◦manter equilíbrio hidroeletrolítico;◦hiperexcitabilidade paradoxal: não usar barbitúricos – exacerba

o quadro ou prolonga a depressão;◦abstinência: doses decrescentes de diazepínico de curta

duração.

Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos com melhora dos efeitos respiratórios (Inibição competitiva com o complexo benzodiazepínico-GABA nos receptores do sistema nervoso central)

* NÃO substitui a assistência respiratória.

Barbitúricos: Fenobarbital

DOSE HIPNÓTICA:– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)

– Crianças: 5 a 8 mg/kg

DOSE LETAL ESTIMADA:

– Fenobarbital: 5 a 10 g

DOSE TÓXICA:

– Adultos: 18 – 36 mg/kg– Crianças: 10 mg/kg

BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA

Principalmente no intestino delgado

ABSORÇÃOABSORÇÃO

Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídicoLigação protéica variável: 5 a 88%

Níveis na circulação fetal ~ plasma materno

DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO

Hepática – sistema enzimático microssomal

metabólitos inativos(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)

BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

Principalmente renal

EXCREÇÃOEXCREÇÃO

BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA

Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação GABA-mimética.

SISTEMA NERVOSO CENTRAL SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida pelos ésteres da colina, levando à hipotensão.

SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores.

SISTEMA RESPIRATÓRIOSISTEMA RESPIRATÓRIO

SISTEMA CARDIOVASCULARSISTEMA CARDIOVASCULAR

SISTEMA DIGESTIVOSISTEMA DIGESTIVODiminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu esvaziamento.

Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial.Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura dos vasos.

BARBITÚRICOS

Sonolência – ataxiaconfusão mental – linguagem

incompreensívelalterações visuais subjetivas

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

INTOXICAÇÃO LEVE

INTOXICAÇÃO LEVE

Sono profundo ou torporpouca manifestação espontânea

INTOXICAÇÃO MODERADA

INTOXICAÇÃO MODERADA

Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas

freqüentemente se alteram: miose midríase

reflexo à luz preservado ou pupilas fixas

INTOXICAÇÃO GRAVE

COMA

INTOXICAÇÃO GRAVE

COMA

BARBITÚRICOS: TRATAMENTO GERAL

Suporte para condições vitais e respiratóriasCOMA

Infusão de aminas vasoativas se necessário

HIPOTENSÃO - CHOQUE

Medidas físicasHIPOTERMIA - HIPERTERMIA

Lavagem gástricacarvão ativadocatárticos

DESCONTAMINAÇÃO GI

BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICOALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio)

Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%),baixo pKa e reabsorção tubular lenta

(fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/kg)

PARACETAMOL

N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno

CARACTERÍSTICAS E USOS

P - aminofenol Paracetamol

Acetilação

Ácido acéticoanidrido acético

– USOS: Analgésico, antipirético, antiinflamatório

– DOSE TERAPÊUTICA: Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4

g/dia Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h

PARACETAMOL: TOXICIDADE

USO TERAPÊUTICO: Efeitos nocivos raros

DOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico

DOSES TÓXICAS: Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em

crianças até 6 anos) Óbitos: 15 g

PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO

Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88%

DISTRIBUIÇÃO LP insignificante em doses de até 60 ng/mL

Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%

MEIA VIDA

T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático

7,6 h na intoxicação com dano hepático Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h

PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA

BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO

Fígado Rins

Ácido. glicurônico (60%)

Sulfato (30%)

Cisteína (3%)

Bioativação CIT. P 450 (4%)

90 – 100%conjugadosem 24 h

NAPQINAPQI GSHGSH

PARACETAMOL:TOXICODINÂMICA

EFEITO TERAPÊUTICO: Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema

nervoso central e na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase

Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas

O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI)

NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH), produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína

Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH) (ligação covalente)

Oxidação de PSH e tióis não protéicos peroxidação lipídica e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte celular)

PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA

FASE 1 (30 min a 24 h)

Sintomatologia inespecífica Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese Mal estar geral

FASE 2 (24 a 72 h)

Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais

Dor no hipocôndrio direito Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas Prolongamento do tempo de protrombina (TP) Trombocitopenia Função renal começa a alterar Manifestações cardíacas – morte súbita (?)

PARACETAMOL: CLÍNICA

FASE 3 (72 a 96 h) CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA

Alteração da coagulação sanguínea Icterícia, náusea e vômitos Insuficiência renal Alterações cardíacas Encefalopatia hepática Anúria Coma ÓBITO

FASE 4 (4 dias a 2 semanas)

DANO REVERSÍVEL RECUPERAÇÃO COMPLETA

PARACETAMOL: CLÍNICA

Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão

PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Nomograma de Rumack – Matthew

Outras análises necessárias:

avaliação hepática, renal e hematológica

NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEWNOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW

concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h

dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou 30 µg/mL em 12 h

concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou

45 µg/mL em 15 h

Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar hepatotoxicidade: MANTER O PACIENTE INTERNADO

PARACETAMOLNÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP)

DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC

– esvaziamento gástrico – lavagem gástrica– carvão ativado

PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI: administração de N-acetilcisteína

REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC

– hemodiálise

PARACETAMOL - TRATAMENTO

N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL®

MECANISMO DE AÇÃO Precursor de GSH: aumenta a síntese de

GSH hepática Doador de grupo sulfidrila: substituto de

GSH

ADMINISTRAÇÃO Níveis de paracetamol acima da linha de

toxicidade Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição Casos graves: administrar o antídoto mesmo

depois de 24 h de evolução

PARACETAMOL: ANTÍDOTOPARACETAMOL: ANTÍDOTO

SALICILATOS USOS

Propriedades analgésicas, antitérmicas, antiinflamatórias– Inibe a agregação plaquetária

MECANISMOS DE AÇÃO – Inativação irreversível da enzima cicloxigenase– Inibição de prostaglandinas e tromboxanos– Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar

para dor, além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor

– Inibe a formação de TxA2 efeito anti-agregante

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado

alto Fatores limitantes: pH, alimentos e problemas

gástricos

PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)

MEIA-VIDA AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como

salicilato)

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA

DISTRIBUIÇÃO Todos os tecidos e líquidos Associação com lipoproteínas: 50 a 90%

»Concentração até 100 g/mL – LP 90%»Concentração acima 400 g/mL – LP 50%»Hipoalbuminemia – do fármaco livre e possível

intoxicação

BIOTRANSFORMAÇÃO Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas

e de outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias

Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação:»Com glicina ácido salicilúrico (75%)»Com ácido glicurônico salicilfenólico (10%) e

acilglicurônico (5%)

SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA

EXCREÇÃO

Dependente do pH e dose absorvida

» urina alcalina (pH 8,0 80% de salicilato livre

» urina ácida (pH 4,0 10% de salicilato livre

dose maior excreção de fármaco livre

Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina

ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIOHiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia) alcalose

respiratória Como mecanismo compensatório, excreção renal de

bicarbonato Altas doses acidose respiratória

SALICILATOS - TOXICODINÂMICA

AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO Produção de corpos cetônicos, ácido beta-

hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona Produção de ácido láctico e pirúvico Estímulo da excreção renal de bicarbonato Acidose metabólica

ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA tempo de protrombina e de sangramento a adesividade e o número de plaquetas Hipofibrinogenemia

Dose Ingerida (mg/Kg) Severidade estimada

> 150 Não são esperadas reações tóxicas

150 - 200 Intoxicação leve

200 - 300 Intoxicação moderada

300 - 500 Intoxicação grave

> 500 mg ou 20 a 30 g em adultos

Dose tóxica letal

SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA

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SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS

INTOXICAÇÃO AGUDACrianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização

INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica:

Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite

Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio

Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda

Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE

Gasometria arterial e pH urinário

Glicemia

Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)

Hemograma completo com dosagem de plaquetas

Coagulograma completo

SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

NOMOGRAMA DE DONE

Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.

SALICILATOS - TRATAMENTO

MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO Lavagem gástrica e/ou carvão ativado até 1 h da

ingestão Ingestão maciça: carvão ativado em doses repetidas

TRATAMENTO DE SUPORTE Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória Tratar coma, convulsões e hipertermia Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio

IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema

pulmonar Lesões gástricas bloqueadores H2

ANTÍDOTOS: não há antídoto específico

SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA

Alcalinização urinária: tratamento obrigatório!

Hemodiálise é efetiva inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos

Carvão ativado em doses repetidas reduz a meia-vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise