Interacciones Medicamentosas

ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

Dr. William A. Sagástegui Guarniz

Universidad Católica los Ángeles

de Chimbote

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Noviembre 2010 1

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Cuando los efectos de un fármaco son

modificados por:

la presencia simultánea de otro u otros

medicamentos,

de un alimento,

una bebida o

alguna sustancia química ambiental.

2

CONSECUENCIAS DE LAS

INTERACCIONES

Int. Benefiociosa: cuando se observa un

incremento de la efectividad terapéutica,

Ejm:

la combinación de fármacos en tratamiento de:

cáncer,

hipertensión, angina,

Vasodilatadores más β-bloqueadores,

3

Interacción adversa : cuando se disminuye

la eficacia terapéutica, o aumenta la toxicidad,

Ejm: disminuye la eficacia terapéutica:

Cuando se administra Quinidina y esta

disminuye el efecto analgésico de la Codeína,

inhibiendo el metabolismo de codeína a morfina,

aumenta la toxicidad, cuando se administra

etanol con depresores del SNC.

CONSECUENCIAS DE LAS INTERACCIONES

4

EJEMPLO:

MAO

EFECTOS: Crisis hipertensivas aguda Mortal5

INCIDENCIAS DE LAS INTERACCIONES

Cuanto más fármacos tome un paciente, mayor

probabilidad de interacciones y de reacciones adversas.

Cuando se administran dos fármacos: es posible que

se produzca una interacción medicamentosa;

Cuando se administran tres: es muy probable;

Cuando se administran cuatro, difícil que no se

produzca una interacción medicamentosa.

Estudio en Hospitales: pacientes que toman mas de

5 fármacos, incidencia de RAM = 7 al 40 %

6

LUGAR DE LA INTERACCIÓN

MEDICAMENTOSA

Interacciones externas: o incompatibilidades

farmacéuticas o fisicoquímicas que impiden

mezclar 2 ó mas fármacos en la misma solución para

la administración parenteral, por precipitación o

inactivación.

Interacciones internas: Farmacológicas,

ocurren en el tracto (GI), en el hígado o en el sitio

de acción de la droga.

8

LUGAR DE LA INTERACCIÓN

MEDICAMENTOSA

Interacciones farmacéuticas o externas:

incompatibilidades fisicoquímicas que impiden

mezclar 2 ó mas fármacos en la misma solución para

la administración parenteral, por precipitación o

inactivación.

Aminoglucósidos-lactato ringer (precipitación)

Cada ampolla contiene: Moroxidina 500

mg, Dipirona Sódica 500 mg,

Clorfeniramina Maleato 4 mg,

Fenilefrina 3 mg.

9

INCOMPATIBILIDADES

Diclofenaco (Voltarem amp). Solución inyectable

no deberá mezclarse con otras soluciones

inyectables.

Las soluciones para infusión de NaCl al 0.9% o

glucosada al 5% sin NaHCO3 como aditivo tienen el

riesgo de formación de cristales o precipitados.

Diclofenaco

10

INTERACCIONES

Interacciones internas: Farmacológicas, ocurren

en el tracto (GI), en el hígado o en el sitio de acción de

la droga.

Pueden ser:

A) Interacciones Farmacocinéticas:

Se deben a modificaciones sobre los procesos de

absorción, distribución, metabolismo y excreción.

B) Interacciones Farmacodinámicas:

Son las debidas a modificaciones en la respuesta del

órgano efector originando fenómenos de sinergia,

antagonismo y potenciación.11

LUGAR DE LA INTERACCIÓN

MEDICAMENTOSA

SangreFármaco ligado

Absorción

Fármaco libreIntestino

Metabolitos

AdministraciónOral

Distribución

Excreción

Orina

Organo

blanco

“Receptores”

Reservorio de

los tejidos

BIOTRANSFORMACION

HEPATICA 12

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

En procesos de absorción:

Cuando un fármaco disminuye la Biodisponibilidad del otro por interferir en su solubilidad en la luz gastrointestinal

pueden ocurrir por:

interacciones fisicoquímicas,

por alteración de la motilidad gastrointestinal

vaciamiento gástrico,

por cambios en la flora intestinal o

por daño de la mucosa y

a nivel tisular por asociación con fármacos

vasoconstrictoras.

13

A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS

Por cambios del pH:

- Antiácidos interfieren con la absorción de fcos solubles en medio ácido, cambian

el pH y esto afecta la ionización de otros

fármacos.

- ranitidina, diazepam, AINES, sulfas, bisacodilo, antibióticos (norfloxacina, nitrofurantoína), ketoconazol, itraconazol, espironolactona, atazanavir. 14

A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS

Los iones calcio e hierro y los

cationes metálicos presentes en los

aminoácidos son quelados por la

tetraciclina.

Ca2+

Fe2+

Mg2+

16

INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE

MEDICAMENTOS

Los antiácidos de Mg+2, Al+3, o sales Fe+2

interfieren con:

• Antibióticos: azitromicina y eritromicina, isoniazida, norfloxacino y ciprofloxacina,

• con T4,

• propranolol, corticoides,

17

O

O

OH

NH2OH

I

I

I

I

O

O

I

I

OH

NH2OH

I

2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3-iodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid

2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid

Liotironina o TriiodotironinaTetraiodotironina

Diazepam

pka: 3.62

N

N

OCH3

Cl

NN

O

NH

O

F

OH

CH3

Norfloxacino

Pka: 9.59

NH

O-

O

Cl

Cl

Na+

Diclofenaco

pka: 4.296

O

OH

O

CH3

CH3

Naproxeno

pka: 4.296

ON

O

N

N

N

O

Cl

O

Cl

CH3 H

Ketoconazol

pka: 7.01

N

O OO O

CH3CH3

Bisacodilo

pka: 5.248

O

OH

O

CH3

CH3

S

NHN

OO

O

NH2

CH3

S

NH2

O

O

NH2

Sulfametoxazol

pka: 5.7SulfanilamidapKa: 10.1

pH = 1 - 3

pH = 6

pH = 8

S NH

O

O

O

NH2

NH2

SulfacarbamidapKa: 5.4

SangrepH = 7.4

A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS

Pueden formarse complejos que imposibilitan la

absorción: La colestiramina:

• Adsorción:

- colestiramina adsorbe a digoxina, warfarina, fenitoína, estatinas, tiazidas, corticoides, estrógenos

Ácido fólico, 21

A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS

Pueden formarse complejos que imposibilitan la

absorción: La colestiramina:

• Colestiramina adsorbe o forma complejos con:AINEs: Diclofenaco, Ibuprofeno, Piroxicam,

Paracetamol, Meloxicam, Tenoxicam, Sulindac,

Fenilbutazona

Amiodarona.

Antibióticos: Metronidazol, Cefalosporinas orales,

Tetraciclina

22

INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE

MEDICAMENTOS

La colestiramina:

Anticoagulantes: Dicumarol, Warfarina

Antidepresivos: Doxepina, Imipramina.

Antidiabéticos orales sulfonilureas:

(clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida,

glipizida, gliquidona, glisentida)

Candasertam

Cloroquina.

Digoxina y Digitoxina

Corticoides orales: hidrocortisona23

SE IMPOSIBILITAN LA ABSORCIÓN: LA

COLESTIRAMINA:

24

CH3 OH

OH

CH

Etinil Estradiol

S

NH

O

O

ONH

Cl

CH3S

NH

O

O

O

NH

CH3

CH3

Clorpropamida

Tolbutamida

S

NHO

ONH

O

O

NH

Cl

O

CH3

Glibenclamida

O

O

O

OH

CH3

CH3

OH

Cortisona (Glucocorticoide)

INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE

MEDICAMENTOS

Diuréticos: Furosemida, Hidroclorotiazida

Fenobarbital.

Sales de Hierro

Hipolipemiantes: Atorvastatina, Fluvastatina,

Pravastatina, Lovastatina, Simvastatina

Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo,

Metotrexato:.

Propranolol:

Tiroideos: Levotiroxina, liotironina:

Vitaminas liposolubles: Vit A, Vit E, Vit D

Warfarina:25

O O

OH O

CH3

Warfarina

pka: 5.5

O

O

CH3

CH3

CH3CH3

CH3CH3

Vitamina K O

O

O

OH

CH3

Ac. Acetilsalicílico

(Aspirina)

Propanolol

INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE

MEDICAMENTOS

Puede también ocurrir adsorción:

como sucede con el carbón activado que adsorbe

muchas drogas:

cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de

estricnina, fenobarbital, clorpromacina, nicotina,

aspirina

Esto puede usarse desde el punto de vista

terapéutico en el tratamiento de envenenamientos.

27

EL CARBÓN ACTIVADO

Es utilizado como agente adsorbente para tratar

envenenamientos y sobredosis por ingestión oral.

Previene la absorción del veneno en el estómago.

La dosificación: adulto es de 1 g/kg en la primera hora

de la intoxicación y después 0,5 g/kg cada 4 h.

Las dosis pediátricas son 12-25 g.

El uso incorrecto puede producir broncoaspiración

(ingreso a los pulmones), que puede ser fatal si no es

controlado.

Para el uso fuera del hospital, se presenta en

comprimidos de 1 g, o en tubos o botellas plásticas, de

12,5 ó 25 g, premezclados con agua. 28

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por alteración de la motilidad GI y el vaciamiento gástrico:

Pueden afectar la velocidad de absorción como la cantidad de droga absorbida;

- Proquinéticos (acelera la absorción de ciertos medicamentos) interfieren con digital, BZD.

La metoclopramida aumenta la motilidad y el vaciamiento gástrico y esto puede favorecer concentraciones altas y tempranas de drogas rápidamente absorbibles por el intestino alto

- Anticolinérgicos disminuyen la motilidad demoran abs de medicamentos: levodopa

- Laxantes reducen la absorción de fármacos29

INTERACCIONES FÁRMACO-ALIMENTO

Los alimentos reducen la absorción por formación de complejos de:

Sales de Fe, T4, digoxina, Quinolonas, tetraciclinas, macrólidos

Las comidas grasas aumentan la absorción de: griseofulvina, albendazol, vit. D

El alimento reduce el metabolismo de 1er paso de: propranolol, metoprolol y sinvastatina

Y aumenta el metabolismo de: teofilina 30

O

O

O

O

O

O

OH

OHOH

OH

CH3

CH3

CH3

O

CH3

H

H

H

OH

CH3

O

OH

Digoxina

pka: 15.152

ONH

NH2

Cl

O

N CH3

CH3

CH3

Metoclopramida

pka: 16.41

OO

N

OHOOH

OH

OH

NH2

CH3

OH

CH3 CH3

HH

Tetraciclina

pka: 14.108

NN

O

NH

O

F

OH

Ciprofloxacino

pka: 9.595

IMS: A NIVEL DE LA ABSORCION

Efecto de los antibióticos sobre la absorción

de medicamentos:

* Neomicina, sulfazalasina x Abs. Digoxina (30%).

* Ampicilina x Abs. y efecto farm. Atenolol (40%).

* Rifampicina efecto farmacológico de anticonceptivos.

* Antibióticos flora bacteriana intestinal

32

N

S

HH

NH CH3

CH3

O

OH

O

NH2

O

Ampicilina

pka: 12.9

NH2

O

ONHCH3

CH3

OH Atenolol

pka: 16.6

IMS: A NIVEL DE LA ABSORCION

Por cambios en la flora intestinal:

La flora intestinal, importante para sintetizar

vitamina K y también puede reactivar Metabolitos

inactivos conjugados excretados por la bilis

desconjugándolos, de manera que la administración

crónica de antibióticos modifica o elimina la flora

intestinal y por lo tanto evita la reactivación de estos

metabolitos y que no se prolongue el efecto de la

droga.

La administración de antibióticos como eritromicina y

tetraciclina destruye la flora intestinal y la absorción

del medicamento aumenta, pudiendo aumentar la

toxicidad.

34

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

A nivel tisular por asociación con drogas

Vasoconstrictoras:

Cambios en el flujo sanguíneo: adrenalina-lidocaína:

Epinefrina + anestésicos locales, disminuye absorción

del anestésico y se localiza al medicamento en el sitio

deseado,

disminuye la toxicidad sistémica y prolonga e intensifica los

efectos del anestésico.

Producto de esta interacción pueden producirse efectos

adversos como taquicardia, inquietud y palpitaciones si

se absorbe el vasoconstrictor. 35

INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN DE

ALGUNOS FÁRMACOS

Fármaco

blanco

Fármaco

precipitante

Efecto de la interacción

Digoxina

Digoxina

Levotiroxina

Warfarina

Ketoconazol

Metoclopramida

Propantelina

Colestiramina

Antiácidos

Antagonistas H2

Menor absorción de digoxina

Mayor absorción de digoxina (cambios

en motilidad intestinal)

Menor absorción por formación de

complejos

Menor absorción de ketoconazol por

menor disolución36

INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN DE

ALGUNOS FÁRMACOS

Fármaco

blanco

Fármaco

precipitante

Efecto de la interacción

Quinolonas

Tetraciclinas

Antiácidos con Al3+,

Mg2+, leche, Zn2+,

Fe2+.

Antiácidos con Al3+,

Mg2+, Ca2+, leche,

Zn2+, Fe2+, Bi2+.

Formación de complejos con escasa

absorción

Formación de quelatos con escasa

absorción.

37

OTRAS INTERACCIONES FÁRMACO-

ALIMENTO

Las comidas aumentan la absorción de:

Amitriptilina (antidepresivo, inhibe la recaptación de

serotonina y de norepinefrina),

carbamazepina (grasas), ciclosporina (naranjas, leche

o chocolate), claritromicina, cloroquina, gabapentina

(proteínas), itraconazol, tramadol, nitrofurantoína,

vit. A, B y D

Los fitoesteroles de la soja: antagonizan a tamoxifeno (antiestrógeno) Reducen

metabolismo de clozapina (antipsicótico), celecoxib

38

OTRAS INTERACCIONES FÁRMACO-

ALIMENTO

Los alimentos reducen la irritación de:

AINES, dexametasona, corticoides,

dipiridamol, ergotamina, espironolactona, etambutol,

hidroclorotiazida, imipramina, metformina,

metronidazol (<abs), nitrofurantoína, tioridazina,

azatioprina, baclofeno, bromocriptina

Evitar porque aumenta el metabolismo: Coles, palta o vegetales c/ vit. K (reduce [warfarina y

acenocumarol])39

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por distribución:

Este tipo de interacciones se puede producir

por:

A. alteraciones del flujo sanguíneo,

B. por alteración en la captación, extracción y

unión tisular,

C. por desplazamiento de la unión a proteínas

plasmáticas,

D. por alteración del transporte activo

en el sitio de acción y

E. por modificaciones del pH sanguíneo.

40

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por distribución: Por competencia con la unión a albúmina plasmáticas:

AINES, sulfas, BZD potencian los efectos de

sulfonilureas, metotrexato, acenocumarol, warfarina,

cilostazol, valproico, fenitoína, barbitúricos, ciclosporina

. Albúmina: en sangre humana oscila entre 3,5 y 5,0

g/dL, y supone un 54,31% de la proteína plasmática.

Tiene carga eléctrica negativa, Posee un pK de 8.5

Tiene un peso molecular de 69.000,

Transporte de muchos fármacos y drogas ácidas41

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por distribución: Por competencia con unión a glicoproteina: carbamacepina y propranolol se potencian entre sí. Fcos

básicos

Por competencia en unión a tejidos: quinidina o diltiazem potencian el efecto de digital

42

POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS

PLASMÁTICAS (PP)

El desplazamiento de los fármacos de su unión a la

albúmina depende del Volumen de distribución

(Vd) y del Índice Terapéutico (IT).

Si el Vd es grande el fármaco desplazado de la

albúmina se mueve hacia la periferia, donde no es

alcanzada por los órganos de eliminación y el

tiempo de vida media se prolonga.

Si el Vd es pequeño el fármaco no se mueve tanto

hacia la periferia y la fracción libre en plasma

aumenta.43

POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS

PLASMÁTICAS (PP)

Si el IT es pequeño, el aumento de las

concentraciones libres en plasma podrían tener

significación clínica.

Un medicamento desplazará a otro cuando su pKa

(afinidad de la proteína) sea > que la del

medicamento desplazado o > concentración molar.

44

como:

IMS: A NIVEL DE LA DISTRIBUCION

* La albúmina es el principal ligando de

medicamentos ácidos y se han identificado 5

sitios de fijación :

* - Sitio I : Ac. grasos, bilirrubina, dicumarol, fenitoina.

- Sitio II :BZD, dicloxacilina, dicumarol, ibuprofeno,

indometacina, metotrexate, naproxeno.

- Sitio III : Digoxina, digitoxina.

- Sitio IV : Acidos grasos.

- Sitio V : Bilirrubina.

45Albúmina sérica humana HSA (PDB 1BM0),

dominios I, II y III en morado, verde y azul

ASP - ALA - HIS - LIS - SER - GLU - VAL - ALA - HIS - ARG - FEN - LIS - ASP - LEU - GLI –GLU - GLU - ASN - FEN - LIS - ALA - LEU - VAL - LEU - ILE - ALA - FEN - ALA - GLN - TIR –

LEU - GLN - GLN - CIS - PRO - FEN - GLU - ASP - HIS - VAL - LIS - LEU - VAL - ASN - GLU –

VAL - TRE - GLU - FEN - ALA - LIS - TRE - CIS - VAL - ALA - ASP - GLU - SER - ALA - GLU –ASN - CIS - ASP - LIS - SER - LEU - HIS - TRE - LEU - FEN - GLI - ASP - LIS - LEU - CIS –

TRE - VAL - ALA - TRE - LEU - ARG - GLU - TRE - TIR - GLI - GLU - MET - ALA - ASP - CIS –CIS - ALA - LIS - GLN - GLU - PRO - GLU - ARG - ASN - GLU - CIS - FEN - LEU - GLN - HIS –

LIS - ASP - ASP - ASN - PRO - ASN - LEU - PRO - ARG - LEU - VAL - ARG - PRO - GLU - VAL –ASP - VAL - MET - CIS - TRE - ALA - FEN - HIS - ASP - ASN - GLU - GLU - TRE - FEN - LEU –LIS - LIS - TIR - LEU - TIR - GLU - ILE - ALA - ARG - ARG - HIS - PRO - TIR - FEN - TIR –

ALA - PRO - GLU - LEU - LEU - FEN - FEN - ALA - LIS - ARG - TIR - LIS - ALA - ALA - FEN –TRE - GLU - CIS - CIS - GLN - ALA - ALA - ASP - LIS - ALA - ALA - CIS - LEU - LEU - PRO –

LIS - LEU - ASP - GLU - LEU - ARG - ASP - GLU - GLI - LIS - ALA - SER - SER - ALA - LIS –GLN - ARG - LEU - LIS - CIS - ALA - SER - LEU - GLN - LIS - FEN - GLI - GLU - ARG - ALA –FEN - LIS - ALA - TRP - ALA - VAL - ALA - ARG - LEU - SER - GLN - ARG - FEN - PRO - LIS –

ALA - GLU - FEN - ALA - GLU - VAL - SER - LIS - LEU - VAL - TIR - ASP - LEU - TIR - LIS –VAL - HIS - TRE - GLU - CIS - CIS - HIS - GLI - ASP - LEU - LEU - GLU - CIS - ALA - ASP –

ASP - ARG - ALA - ASP - LEU - ALA - LIS - TIR - ILE - CIS - GLU - ASN - GLN - ASP - SER –ILE - SER - SER - LIS - LEU - LIS - GLU - CIS - CIS - GLU - LIS - PRO - LEU - LEU - GLU –

LIS - SER - HIS - CIS - ILE - ALA - GLU - VAL - GLU - ASN - ASP - GLU - MET - PRO - ALA –

ASP - LEU - PRO - SER - LEU - ALA - ALA - ASP - FEN - VAL - GLU - SER - LIS - ASP - VAL –CIS - LIS - ASN - TIR - ALA - GLU - ALA - LIS - ASP - VAL - FEN - LEU - GLI - MET - FEN –

LEU - TIR - GLU - TIR - ALA - ARG - ARG - HIS - PRO - ASP - TIR - SER - VAL - VAL - LEU –LEU - LEU - ARG - LEU - ALA - LIS - TRE - TIR - GLU - TRE - TRE - LEU - GLU - LIS - CIS –

CIS - ALA - ALA - ALA - ASP - PRO - HIS - GLU - CIS - TIR - ALA - LIS - VAL - FEN - ASP –

GLU - FEN - LIS - PRO - LEU - VAL - GLU - GLU - PRO - GLN - ASN - LEU - ILE - LIS - GLN –ASN - CIS - GLU - LEU - FEN - GLU - GLN - LEU - GLI - GLU - TIR - LIS - FEN - GLN - ASN –

ALA - LEU - LEU - VAL - ARG - TIR - TRE - LIS - LIS - VAL - PRO - GLN - VAL - SER - TRE –PRO - TRE - LEU - VAL - GLU - VAL - SER - ARG - ASN - LEU - GLI - LIS - VAL - GLI - SER –

LIS - CIS - CIS - LIS - HIS - PRO - GLU - ALA - LIS - ARG - MET - PRO - CIS - ALA - GLU –

ASP - TRE - LEU - SER - VAL - VAL - LEU - ASN - GLN - LEU - CIS - VAL - LEU - HIS - GLU –LIS - TRE - PRO - VAL - SER - ASP - ARG - VAL - TRE - LIS - CIS - CIS - TRE - GLU - SER –

LEU - VAL - ASN - ARG - ARG - PRO - CIS - FEN - SER - ALA - LEU - GLU - VAL - ASP - GLU - TRE –TIR - VAL - PRO - LIS - GLU - FEN - ASN - ALA - GLU - TRE - FEN - TRE - FEN - HIS - ALA –

ASP - ILE - CIS - TRE - LEU - SER - GLU - LIS - GLU - ARG - GLN - ILE - LIS - LIS - GLN –

TRE - ALA - LEU - VAL - GLU - LEU - VAL - LIS - HIS - LIS - PRO - LIS - ALA - TRE - LIS –GLU - GLN - LEU - LIS - ALA - VAL - MET - ASP - ASP - FEN - ALA - ALA - FEN - VAL - GLU –

LIS - CIS - CIS - LIS - ALA - ASP - ASP - LIS - GLU - TRE - CIS - FEN - ALA - GLU –GLU - GLI - LIS - LIS - LEU - VAL - ALA - ALA - SER - GLN - ALA - ALA - LEU - GLI - LEU.

En rojo: Aminoácidos

Ácidos (Glutamato y

Aspartato). Total: 98.

En morado: Aminoácidos

Básicos (Afue) (Lisina,

Arginina e Histidina).

Total 98

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

2. Interacción por desplazamiento de fármacos (unión a proteínas)

Unión reversible, hay equilibrio entre las moléculas unidas y sin unir.

Se afectan los fármacos con Vd bajo: Tolbutamida (96% unida,)

Ejm:

piroxicam (99% unida): puede incrementar 3-4

veces la concentración plasmática: de sulfamidas

libre en plasma, o de anticoagulantes orales,

hipoglucemiantes orales, metotrexato,

antidepresivos tricíclicos y fenitoína.

47

DESPLAZAMIENTO DE LOS SITIOS DE UNIÓN DE

LA PROTEÍNA PLASMÁTICA

48

IMS. DISTRIBUCIÓN: OCURRIDAS EN EL HOMBRE POR

DESPLAZAMIENTO DE MEDICAMENTOS DE LA ALBÚMINA

PLASMÁTICA

Medicamento desplazado :

* Acetaminofen

* Benzodiazepinas

* Glibenclamida

* Bilirrubina

* Digoxina

* Metotrexate

* Fenitoina

* Propanolol

* Sulfonamidas

* Warfarina

Agente desplazante :

* Fenitoina, salicilatos

* Heparina

* AINEs: salicilatos, sulfonamidas

* Quinidina

* Salicilatos, sulfonamidas

* Amiodarona, heparina

* Heparina

* warfarina

* Ketoprofeno, naproxeno49

IMS: A NIVEL DE LA DISTRIBUCION

Por modificaciones del pH sanguíneo:

Las modificaciones del pH de la sangre cambian el

grado de ionización de algunos fármacos y por tanto la

facilidad de su paso a través de la barrera

hemaotencefálica (penetran los no ionizados y

liposolubles).

Ejemplos: penicilinas, cefalosporinas 3ra. generación,

imipenem, ciprofloxacino, metronidazol, sulfaprim,

rifampicina 50

IF. POR CAMBIOS EN EL METABOLISMO

Dependen de las enzimas del citocromo P450, formado

por un grupo de isoenzimas que se localiza en las

membranas del retículo endoplásmico liso,

Es el sistema de metabolismo de fármacos más

utilizado, tanto por la variedad de reacciones oxidativas

como por el número de fármacos que la utilizan.

Las isoformas del citocromo P450 son:

CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6 (4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6

(4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3 A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7.

En orden decreciente las familias que más metabolizan son: 3 A, 2 D6 y 2

C; 51

52

Figura: Mecanismo de la hidroxilacion aromática.

53

Figura 2: Ejemplos de glucurónidos.

Antidepresivo: Inhibidor de la recaptación de Nad

METABOLISMO: BIOACTIVACIÓN

54

Metabolismo del Propanolol: Fase I y Fase II

55

Inducción enzimática

La inducción del metabolismo: Los mayores

inductores son: fenobarbital, rifampicina,

constituyentes del humo del tabaco y el alcohol de

forma crónica.

aumenta el grado de biotransformación hepática,

aumenta el índice de producción de metabolitos,

disminuye el tiempo de vida media,

Aumenta el aclaramiento hepático,

disminuye la concentración sérica total y de droga

libre y

Disminuye los efectos farmacológicos si los

metabolitos son inactivos:56

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por metabolismo:

Por inducción del citocromo P450 3A4, 2C9, 2D6:

fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, primidona,

rifampicina, griseofulvina, hipérico, dexametasona,

prednisona, alcohol crónico, tabaco

Reducen el efecto de: estrógenos, ACO, digital,,

BZD, propranolol, corticoides, teofilina, vit.D,

AINES, sulfonilureas, anticoag. orales, propoxifeno,,

losartán, amiodarona, ciclosporina, tamoxifeno57

INDUCTORES ENZIMÁTICOS

Alcohol

Barbituricos

Carbamazepina

Dicloralfenazona

Fenazona

Fenitoína

Glutetimida

Humo del tabaco

Primidona

Rifampicina

58

INTERACCIONES POR INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

Fármaco Blanco Fármaco Precipitante Efecto de la interacción

Anticoagulantes (orales)

Anticonceptivos (orales)

Barbituricos

Carbamazepina

Fenazona

Rifampicina

Barbituricos

Carbamazepina

Fenitoína

Primidona

Rifampicina

Disminución de los

efectos anticoagulantes

Disminuciòn de los

efectos anticonceptivos.

Hemorragia por

interrupción, fallos en la

anticoncepción.

59

INTERACCIONES POR INDUCCIÓN

ENZIMÁTICA

Fármaco Blanco Fármaco Precipitante Efecto de la interacción

Corticosteroides

Fenitoína

Haloperidol

Barbituricos

Carbamazepina

Fenitoína

Primidona

Rifampicina

Rifampicina

Humo de tabaco

Disminución de los

efectos de los

corticosteroides.

Disminución de los

efectos de la fenitoína.

Mayor riesgo de

convulsiones.

Disminución de los

efectos del haloperidol

60

IF: INHIBIDOR ENZIMÁTICO

Inhibidor Enzimático: En la inhibición del

metabolismo se producen efectos opuestos a los

inductores;

Incrementa su vida media y su nivel estable,

aumenta la intensidad de su efecto y

la probabilidad de que produzca toxicidad.

Ocurre en el plazo de 2 a 3 días a diferencia de la

inducción que tarda varios días o incluso semanas.

Inhibidores de importancia clínica: la exposición

aguda al alcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el

disulfiram y el propoxifeno 61

INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

Alopurinol

Cimetidina

Ciprofloxacino

Cloranfenicol

Disulfiram

Eritromicina

Fenilbutazona

Fluconazol

Fluoxetina

Grepafloxacino

Isoniazida

Ketoconazol

Metronidazol

Omeprazol

Sulfinpirazona

Verapamilo

Ácido valproico

62

Fluoxetina: (antidepresivo) Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS),

INTERACCIONES POR INHIBICIÓN

ENZIMÁTICA

Fármaco Blanco Fármaco Precipitante Efecto de la interacción

Anticoagulantes

orales

Corticosteroides

Fenitoína

Alimentos que

contienen tiramina

Fenilbutazona

Metronidazol

Sulfinpirazona

Eritromicina

Cloranfenicol e

isoniazida

Inhibidores de la

monoaminooxidasa

(IMAO)

Aumento de los efectos

anticoagulantes. Posibles

hemorragias.

Aumento de los efectos de los

corticosteroides. Posible toxicidad.

Posible intoxicación con fenitoína.

Crisis hipertensivas inducidas por

tiramina (intervienen también otros

mecanismos)

63

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por metabolismo:

Inhibidores del citocromo P450 3A4: 30%

metabolismo Hepat. y 60% intest:

ketoconazol, fluconazol, itraconazol, eritromicina y

claritromicina, norfloxacina y ciprofloxacina, jugo de

pomelo, cloranfenicol, estrógenos, sulfas, EtOH agudo,

SAQ, RIT, gestodeno, fluvoxamina, nefazodona,

fluoxetina, sertralina, verapamil, diltiazem

potencian el efecto de: anticoag. orales, BZD,

fenitoína, ciclosporina, verapamil, cisaprida, olanzapina,

antiH1, estatinas (excepto pravastatina y fluvastatina),

tamoxifeno

64

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por inhibición del citocromo P450 2D6 (2% metab):

Fluoxetina, sertralina,

Débiles: mirtazapina, amiodarona, sulfas, fluvastatina,

tioridazina, haloperidol, celecoxib

potencian el efecto de: antidepresivos tricíclicos,

antipsicóticos, opioides, antiarrítmicos

Fluconazol inhibe la formación del metabolito activo de

losartán por CYP2C9 (< actividad)65

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por inhibición del citocromo P450 1A2 (10% metab):

Fluvoxamina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina ,

claritromicina

Potencian el efecto de: clozapina, teofilina, cafeína

antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, paracetamol,

propranolol, verapamil

Fluconazol inhibe la formación del metabolito activo de

losartán por CYP2C9 (< actividad) 66

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Inhibidores del citocromo P450 2C19 (20% metab):

Fluoxetina, paroxetina, ticlopidina, sertralina, omeprazol

potencian el efecto de: antidepresivos tricíclicos,

propranolol, sulfonilureas

Inhibidores del citocromo P450 2C9 (20% metab):

Fluvoxamina, amiodarona, fluconazol

Potencian el efecto de: anticoagulantes orales,

diltiazem, sulfonilureas

Por inhibición de xantino-oxidasa:

Alopurinol: potencia el efecto de azatioprina

67

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

4. Interacciones causadas por cambios en la excreción:

• Cambios en el pH urinario.

• Cambios en la excreción tubular activa renal:

probencecid reduce la excreción de penicilinas

(compiten por el transporte)

• Cambios en el flujo sanguíneo renal: AINEs

disminuyen excreción de litio.

• Excreción biliar y ciclo enterohépatico: fallo de los

anticonceptivos administrados con tetraciclinas o penicilinas.68

INTERACCIONES POR CAMBIO EN LA EXCRECIÓN RENAL

Fármaco Blanco Fármaco

Precipitante

Efecto de la interacción

Ác. Nalidixico,

cefalosporinas,

Diazepam,

Indometacina,

Penicilinas, PAS.

Metotrexato

Acetohexamina

Glibenclamida

Probenecid

Salicilatos y otros

AINEs

Fenilbutazona

Aumento de las concentraciones

séricas, posible toxicidad con

algunos fármacos.

Aumento de las concentraciones

séricas, posible toxicidad con

metotrexato.

Efectos hipoglucemiantes

aumentados y prolongados por

menor excreción renal.69

70

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por excreción:

En filtración glomerular:

- Teofilina aumenta la FG de Litio, disminuyendo

su Eficacia

- los vasodilatadores aumentan la FG de

fluconazol, y las tiazidas la disminuyen.

71

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por excreción:

En secreción tubular:

- AINES, antibióticos, sulfonilureas, glucurónidos de Fcos ,

metotrexato, alopurinol, uricosúricos compiten entre sí

por el transportador A- potenciando sus Efectos

- los diuréticos compiten por A- disminuyendo su Efecto

los salicilatos y AINES potencian el efecto de

metotrexato

- Metformina compite con trimetoprima

72

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Por excreción: En reabsorción tubular:

Los acidificadores urinarios (vit.C, PO4-3) aumentan la

reabsorción de salicilatos (potencian Efecto)

Los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) potencian los

efectos de anfetaminas, atropina, anti arrítmicos

En solubilidad urinaria:

- los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) reducen la

solubilidad de norfloxacina (cristaluria)

73

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

En ciclo entero-hepático:

- los antibióticos reducen la hidrólisis del conjugado de

estrógeno, impidiendo la reabsorción en el ciclo EH y reducen

la efectividad de ACO

Inhiben la excreción de fármacos a través de la glicoproteína P

(PGP):

- verapamil disminuye secreción de digoxina (potencia efectos

o riesgos)

- espironolactona disminuye secreción de digoxina (potencia

efectos o riesgos)

- verapamil reduce la excreción de ciclosporina (potencia

toxicidad)74

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Se producen cuando hay una interferencia entre los mecanismos de acción de los fármacos.

Los fármacos pueden comportarse como:

- Antagonistas si sus mecanismos llevan a efectos opuestos. Los antagonismos pueden ser de diversas clases

- Sinergistas si sus mecanismos se suman o potencian en el efecto final

75

INTERACCIONES FARMACODINAMICAS

Interacciones aditivas, sinérgicas o de

suma

Interacciones opuestas o antagónicas

Interacciones por trastornos en el

equilibrio hidroelectrolítico.

76

INTERACCIONES ADITIVAS, SINÉRGICAS O DE SUMA

Fármaco Resultado de la interacción

Antihipertensivos +

fármacos vasodilatadores,

antianginosos, fenotiazinas

Depresores del SNC +

(alcohol, antihistaminicos,

hipnosedantes, etc)

Amiodarona +

Disopiramida

Aumento de sus efectos

antihipertensores. Ortostasis.

Transtornos de la capacidad

psicomotora, somnolencia, estupor,

depresión respiratorio, coma, muerte.

Prolongación aditiva del intervalo

QT,

77

INTERACCIONES ADITIVAS, SINÉRGICAS O DE SUMA

Fármaco Resultado de la interacción

Metotrexate + cotrimoxazol

(SMT+TMP)

bloqueantes neuromusculares

+ antibacterianos

aminoglucosidos

Suplementos de potasio +

diuréticos ahorradores de

potasio

Megaloblastosis medular por

antagonismo del ácido fólico.

Aumento del bloqueo

neuromuscular, recuperación

tardía, apnea prolongada.

Hiperpotasemia.

78

INTERACCIONES ANTAGÓNICAS NO COMPETITIVAS

Fármaco afectado Fármaco que

interaccionan

Resultado de la

interacción

Diuréticos

(Furosemida)

Antihipertensivos

Fármacos

hipoglucemiantes

Hipnóticos

AINEs

AINEs

Glucocorticoides

Cafeína

Disminuyen efecto

diurético.

Disminuyen efecto

antihipertensivo.

Oposición al efecto

hipoglucemiante

Oposición a la

hipnosis79

80

Hormona: de acción contraria a la

de la insulina en sangre. Actúa

sobre el metabolismo intermedio de

grasas y proteínasCORTISOL

INTERACCIONES ANTAGÓNICAS COMPETITIVO

Diazepam es agonista del receptor BZ, el flumazenil es el antagonista del mismo receptor.

Acetilcolina (agonista del receptor muscarínico) Atropina (antagonista del mismo receptor)

Morfina, fentanilo, meperidina (agonistas opiodes), Naloxona, naltrexona (antagonistas opioides).

Histamina y Antihistaminicos H1(clorfenamina, loratadina, cetiricina, etc)

81

INTERACCIONES POR TRASTORNOS EN EL EQUILIBRIO

HIDROELECTROLÍTICO

Fármaco afectado Fármaco que

interaccionan

Resultado de la

interacción

Digital (digoxina)

Litio

Litio

Diuréticos no

ahorradores de potasio

Diuréticos tiazidicos y

afines y disminución

de sal en la dieta.

Aumento de sal en la

dieta

Toxicidad digitalica por

cambio en el equilibrio

iónico en el miocardio.

Incremento en las

concentraciones séricas

de litio, posible

intoxicación.

Disminución en las

concentraciones séricas

de litio

82

EJEMPLOS DE INTERACCIONES

MEDICAMENTOSAS

83

De antihipertensivos:

- Potenciación del efecto antihipertensivo por mirtazapina,

fenotiazinas, BZD, fenobarbital, diuréticos, hierbas

medicinales diuréticas

- Disminución del efecto antihipertensivo por

descongestivos, anfetaminas, efedrina, IMAO’s,

ergotamina, estrógenos

- Riesgo de pico hipertensivo por altas dosis o

superposición del uso de propranolol con metildopa o

clonidina84

De fármacos cardíacos:

- Riesgo de taquicardia por asociación de 2 o

más de los sgtes fcos: descongestivos,

anfetaminas, efedrina, teofilina, ADT,

fenotiazinas, homatropina,

Potenciación de bradicardia por asociación de

dos o más de los sgtes: beta-bloqueantes,

diltiazem, verapamil, amiodarona, digoxina,

clonidina. 85

De fármacos cardíacos:

- Riesgo de arritmias por prolongación del intervalo QT:

astemizol, terfenadina, cisaprida, olanzapina, pimozida,

tioridazina, clorpromazina, haloperidol, droperidol,

eritromicina

Potenciados por inhibidores del metabolismo:

macrólidos, quinolonas, etc.

Arritmias por pérdida de K+:

- digoxina,

- con diuréticos tiazidas o del asa. 86

INTERACCIONES DE DIGOXINA

Menor absorción por colestiramina, carbón, fibras laxantes

o sulfas, antiácidos y sucralfato (alejar las tomas)

Aumento de Conc plasmática por: amiodarona, verapamil y

diltiazem, espironolactona (inhiben a la PGP), propafenona

Posible aumento de C plasmática por: antibióticos

(eritromicina, neomicina) por < Eubacterium lentum

inactiva

Riesgo de toxicidad por: diuréticos, indometacina,

corticoides, agonistas beta-2

Riesgo de bloqueo cardíaco por: beta-bloqueantes, A-Ca,

sales de Mg parenterales

87

De anticolinérgicos:

Visión borrosa, constipación, sedación por

asociación de:

ADT, fenotiazinas, haloperidol, clozapina,

IMAO´s, ciclopentolato, homatropina,

hioscina, hierbas antiespasmódicas,

anti-H1, escopolamina,

88

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS DE

HIPOGLUCEMIANTES

a- Potenciación de hipoglucemia por:

etanol

salicilatos y aspirina

ß-bloqueantes

andrógenos o anabólicos

b-Antagonismo de la hipoglucemia por:

glucocorticoides, estrógenos, diuréticos, bloqueantes

cálcicos, fenitoína, T4, anfetaminas, baclofeno,

isoniazida, tabaquismo, clonidina/metildopa

89

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS DE

HIPOGLUCEMIANTES

a- Potenciación de hipoglucemia por fármacos que desplazan a

sulfonilureas de albúmina:

salicilatos, AINES, anticoagulantes, sulfamidas, cloranfenicol, clofibrato

b- Potenciación de hipoglucemia por fármacos que inhiben el

metabolismo hepático de sulfonilureas y rosiglitazona:

antifúngicos (ketoconazol, fluconazol, etc.), cloranfenicol, cimetidina o

ranitidina, ciclosporina, ciprofloxacina

c- Inhibición del efecto hipoglucemiante por fármacos que inducen el

metabolismo hepático de sulfonilureas:

rifampicina, carbamazepina, fenitoína, tabaquismo

f- Potenciación de hipoglucemia por disminución de excreción renal de

metformina por:

amilorida, nifedipina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima, vancomicina 90

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE ANTICOAGULANTES

ORALES

Farmacodinámicas:

Potenciación por cefalosporinas, antibióticos (>cloranfenicol,

aminoglucosidos), metotrexato, antineoplásicos, corticoides,

T4, vit E

Antagonismo por vitamina K (crucíferas o coles), estrógenos o

ACO

Farmacocinéticas:

Menor absorción por colestiramina

> Conc pl por AINES, valproico, hipoglucemiantes (*U

albumina) 91

92MUCHAS GRACIAS......