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MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA •
LISBOA
MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO
SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA
DELHI
SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
Thomas J. Kindt National Institutes of Health
Richard A. Goldsby Amherst College
Barbara A. Osborne University of Massachusetts at Amherst
Traducción:
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Editor sponsor: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Roberto
Palacios Martínez Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez
Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada Composición y
formación: Ediciones y Recursos ecnológicos, S.A. de C.V. Diseño de
portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseño, S.C.
INMUNOLOGÍA de Kuby
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,
por cualquier medio, sin autorización escrita del
editor.
DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la segunda edición en
español por McGRAW-HILL INERAMERICANA EDIORES, S.A. de C.V. A
subsidiary o Te McGraw-Hill Companies, Inc.
Prolongación Paseo de la Reorma 1015, orre A, Piso 17, Col.
Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P.
01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la
Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736
ISBN 13: 978-970-10-6454-2
ISBN 10: 970-10-6454-2
ranslated rom the sixth english edition o Kuby Immunology
Copyright © 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and
Company. All Rights Reserved
ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4
1234567890 09865432107
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan
nuevos conocimientos, se requeri- rán cambios de la terapéutica. El
(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los
cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con
lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los
posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores
ni cualquier otra per- sona que haya participado en la preparación
de la obra garantizan que la información contenida en ella sea
precisa o completa, tampoco son responsables de errores u
omisiones, ni de los resultados que con dicha información se
obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por
ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja
informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza
de que la información de esta obra es precisa y no se han
introducido cambios en la dosis recomendada o en las
contraindicaciones para su administración. Esto es de particular
importancia con respecto a fármacos nue- vos o de uso no frecuente.
También deberá consultarse a los laboratorios para recabar
información sobre los valores normales.
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Dra. Alicia del oro Arreola Doctora en Ciencias Biomédicas,
Orientación en Inmunología,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la
Universidad de Guadalajara.
Dra. Susana del oro Arreola Doctora en Ciencias de la Salud,
Orientación Biomédica,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de
Guadalajara.
Proesor Investigador itular C Centro Universitario de Ciencias de
la Salud Universidad de Guadalajara.
Dra. rinidad García Iglesias Doctora en Inmunología
Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la
Universidad de Guadalajara.Proesora de Bioquímica en el Centro
Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de
Guadalajara.
Miembro de Biólogos Colegiados de Jalisco A.C.
Dra. Cecilia Magdalena Guillén Vargas Doctora en Inmunología y
Proesora Investigadora itular A
de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias
de la Salud, Departamento de Fisiología.
Dra. Ana Molina Ocaña Doctora en Ciencias Biológicas Investigadora
y Docente en la Sección de Inmunopatología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación,
Hospital Ramón y Cajal (Madrid). Investigadora y Docente en el
Department o Nutritional
Chemistry, School o Medicine, University o okushima (Japón).
Investigadora y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de
Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
Dr. Saturnino Muñoz Martínez Doctor en Ciencias Biológicas
Investigador y Docente en la Sección de Inmunopatología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y
Cajal (Madrid).
Investigador y Docente en el Department o Nutritional Chemistry,
School o Medicine, University o okushima (Japón).
Investigador y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de
Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
Dr. Pedro Ernesto Sánchez Hernández Doctor en Ciencias Biomédicas
con orientación a inmunología Centro Universitario de
Ciencias de la Salud – Centro
Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias
de la Universidad de Guadalajara.Proesor de Inmunología del Centro
Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de
Guadalajara.
Comité asesor para la revisión cientíca de la edición en
español
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Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en
temas de inmu- nología y enermedades inecciosas por organizaciones
gubernamentales y priva- das, y ha ungido por muchos años como
director de investigación intramuros en el National Institute o
Allergy and Inectious Diseases de los National Institutes o Health,
un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la
inmu- nología clínica y experimental. Es proesor adjunto en el
Departamento de Biología de la University o New Mexico y pertenece
a la Regional Association o Medical and Biological Organizations
con sede en New Mexico.
Richard A. Goldsby enseña inmunología a estudiantes de
licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la
investigación incluyen tecnologías para generar anticuerpos humanos
y sometidos a ingeniería genética en biorreactores animales. En
muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short
Course Program de la National Science Foundation, donde presenta
los avances vi- gentes en la inmunología a proesores
universitarios.
Barbara A. Osborne, de la University o Massachusetts at
Amherst, es una con- tribuyente reconocida en las áreas rápidamente
cambiantes de muerte celular pro- gramada y desarrollo de
reacciones de células . Investigadora muy activa, Barbara también
imparte cursos de inmunología a estudiantes de licenciatura y
posgrado.
Janis Kuby, quien murió en 1997, enseñó en la San
Francisco State University y en la University o Caliornia at
Berkeley. La proesora Kuby ue quien inició este libro y es autora
de las primeras tres ediciones. Su enseñanza experta y sus
habilidades para la escritura hicieron de Inmunología el texto
más vendido para el curso; su visión de la obra como una orma de
combinar el contenido actualizado con un ormato accesible y
pedagógicamente rico persiste en la nueva edición.
ACERCA DE LOS AUTORES
De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne
y Tomas J. Kindt
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A nuestros muchos alumnos, compañeros y colegas que han hecho de
nuestras carreras en inmunología un tiempo de continua
emoción y alegría. Esperamos que las generaciones futuras de
inmunólogos
encuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.
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Prefacio
E n la segunda edición de Inmunología, Janis Kuby escri- bió:
“...el crecimiento continuo de la inmunología es in- evitable y
desaía tanto a la comunidad médica como a la
• Células, moléculas antimicrobianas solubles y receptores unidos a
membrana colaboran para montar un ataque instantáneo contra los
agentes inecciosos.
• El sistema inmunitario actúa no sólo como primera línea de
deensa, sino también como un activador esencial para el sistema
inmunitario adaptativo.
• Los deectos en los componentes del sistema inmunitario innato a
menudo dan por resultado reacciones débiles o inadecuadas del
sistema inmunitario adaptativo.
Hincapié en la pertinencia clínica Una inmunorreacción deciente o
excesiva puede tener conse- cuencias neastas. Es undamental que
quienes estén interesa- dos en seguir carreras médicas comprendan
el uncionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una
amplia gama de enermedades e inecciones nuevas, y se actualizan los
ensayos Enoque clínico y sus correspondientes Preguntas de estudio
al nal del capítulo. En esta edición se incorporan:
• Explicación de la presentación cruzada en lo que se reere a
inmunidad a virus y otros agentes inecciosos (cap. 8).
académica para mantenerse actualizada.” Nuestro objetivo con cada
nueva edición de Inmunología es presentar el conocimiento a
una nueva generación de cientícos y proesionales médicos. Debemos
dar a quienes se aproximan por primera vez al tema un panorama
amplio del campo de la inmunología. enemos que mantenernos
actualizados. Y debemos además introducir los experimentos y
modelar los sistemas sobre los cuales se ha construido nuestro
conocimiento del sistema inmunitario.
Nuevo capítulo 3: Inmunidad innata Los medios por los cuales se
dedujeron los mecanismos del sis- tema inmunitario innato y el
rápido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se
encuentran entre los de- sarrollos más impactantes en inmunología
desde la edición anterior de este libro. El nuevo capítulo 3,
Inmunidad innata, explora el modo en que
• Las actividades de eectores inmunitarios como los receptores de
reconocimiento de patrón se integran en la inmunorreacción
innata.
Célula bacteriana (E. coli) Organización de la pared
celular
Membrana
externa
Peptidoglucano
Lipopolisacárido
(endotoxina)
FIGURA 3-9 Lipopolisacárido (LPS) en la pared celular de E.
coli. El LPS es un potente estímulo de la inmunidad
innata. [Micrografía de Gary Gaugler/Visuals
Unlimited.]
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• Mayor cobertura del receptor de célula γδ, incluida una imagen
tridimensional reciente que revela dierencias en el modo en que los
receptores de célula γδ y αβ se unen a antígeno (caps. 9
y 10).
Nuevas técnicas Las siguientes exposiciones de técnicas modernas
importantes han producido ascinantes conocimientos nuevos en el
campo de la inmunología:
• Descripción de la técnica de resonancia de plasmones
superciales y su aplicación a interrogantes básicas en
inmunología (cap. 6).
• Uso de tetrámeros antígeno-MHC marcados para etiquetar
receptores de célula unidos a membrana (cap. 14).
• Ilustración del poder de la microscopia bifotónica para
seguir el recorrido de células en un ganglio linático (caps. 11 y
22).
Organización actualizada ras consultar con numerosos proesores de
inmunología, en la sexta edición se realizaron los siguientes
cambios de organiza- ción para mejorar la secuencia de exposición y
evitar redundan- cias:
• Se combinaron los capítulos sobre anticuerpo y antígeno (cap.
4).
• El capítulo acerca del complemento se adelantó, para situarlo
inmediatamente después de los capítulos sobre anticuerpo (cap.
7).
• Se combinaron los capítulos de MHC y presentación deantígeno
(cap. 8).
Herramientas pedagógicas
Figuras para visualización de conceptos
Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es-
tudiantes establezcan conocimientos rmes de inmunología. En este
libro se emplean imágenes diseñadas de manera espe- cíca con este
n, para ayudar a los estudiantes a dominar el material.
• Los conceptos principales se ilustran en guras para
visualización de conceptos. Estas guras resumen ideas y
procesos importantes de tal manera que un texto escrito no puede
lograr por sí solo; a menudo se disponen como diagramas “de
recorrido”, que incluyen leyendas más extensas y sistemáticas que
ayudan a visualizar procesos clave.
• Se hace uso consistente de iconos, los cuales representan
diversas células del sistema inmunitario y moléculas de membrana
importantes, para ayudar a los estudiantes a
visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al
principio del libro en un cuadro, que constituye una guía
accesible.
• Una exposición más amplia de las citocinas y su cometido en
inamación y enermedad (cap. 12 en adelante).
• Últimos descubrimientos sobre la diversidad de receptores de
célula NK y el modo en que su variabilidad genética inuye en la
susceptibilidad a enermedades (cap. 14).
• Nuevo ensayo Enoque clínico sobre la inuencia de
KIR/MHC en la enermedad (cap. 14). • Nueva cobertura de la
tolerancia central y periérica y el
modo en que se relacionan con enermedad autoinmunitaria y rechazo
de aloinjertos (cap. 16).
• Nuevas exposiciones sobre métodos para aliviar el surimiento
causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis
múltiple, lupus eritematoso y enermedad de Crohn (cap. 16).
• Cobertura del uso clínico creciente de los anticuerpos
monoclonales como agentes terapéuticos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y
otros).
• Mayor cobertura de enermedades inecciosas, incluyendo
descripciones de grupos de patógenos importantes y las
inmunorreacciones características que provocan; material
actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas
que representan para las poblaciones humanas; y por qué las
enermedades micóticas han aumentado en grado signicativo debido a
la propagación del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que
toman medicamentos contra enermedades autoinmunitarias (cap.
18).
• Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la
determinación del modo en que saltó de los animales al ser humano
(caps. 18 y 19).
• Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20). • Inorme
sobre la relación entre el virus del papiloma humano
(HPV) y el cáncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su
prevención, y un nuevo Enoque clínico donde se examinan más a ondo
estos descubrimientos (cap. 21).
Mayor cobertura sobre señalización En los últimos pocos años ha
habido un gran avance en el co- nocimiento sobre los procesos que
ocurren después de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora
se dedica una sección a presentar el tema general de la
transducción de señales, donde se resume el patrón general de
señalización y se nombran algu-
nos de los componentes clave más universales. Por ejemplo, se
incluyen
• Una nueva sección donde se describe la transducción de señales
que sigue a la unión de los receptores tipo oll con sus ligandos
(cap. 3).
• Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la
migración y la extravasación celulares (caps. 3 y 13).
• Nuevos detalles sobre las vías de señalización que llevan a
maduración, dierenciación y activación de diversos tipos celulares
(caps. 10 y 11).
P R E F A C I O ix
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FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Temas comunes en
la transducción de señales
P
P
P
P
P
Las vías de señalización se inician cuando una señal se une a su
receptor
La unión del ligando al receptor induce el ensamblaje de
componentes de la vía de señalización
La generación de segundo mensajero
lleva la señal al interior de la célula
Los ciclos de fosforilación/ desfosforilación bajo control de
la vía de señalización activan/ desactivan componentes
adicionales de la vía
Cascadas enzimáticas amplifican la señal, convirtiendo moléculas a
sus formas activas
Recepción de la señal
Receptor en la superficie celular
Generación mediada por señal del sitio de unión
La proteína adaptadora se une Se unen una o más proteínas
adicionales
Cinasa
Fosfatasa
Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel
Efectores metabólicos
Receptor intracelular
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Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunolo-
gía han demostrado ser un valioso recurso para
instructores y estudiantes por igual. En todos los capítulos de la
sexta edición se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida
una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se
utilizan
bibliograía moderna y datos cuantitativos, y se desaía a los
es-tudiantes a extrapolar inormación con las herramientas adqui-
ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan con
respuestas ampliadas y actualizadas como material de res- paldo al
nal del libro.
Reconocimientos
Debemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu- daron
a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas
detalladas, todo lo cual desembocó en grandes mejoras al tex- to.
Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores J.
Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re-
search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la SaintCloud
State University, el doctor Jiri Mestecky de la Universi- ty o
Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de NIAID, NIH, el
doctor James Kindt de la Emory University, la doctora Johnna Wesley
de la Brown University, y el doctor Eric Long de NIAID, NIH.
Esperamos que el producto nal reeje la alta calidad de lo aportado
por estos expertos y por todos aque- llos que se enumeran más
adelante, que proporcionaron ideas críticas y orientación.
ambién deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc- tora
JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University por haber
escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen K. Chapes,
de la Kansas State University, por crear las preguntas
de la sección Analice los datos.
Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su-
gerencias acerca del manuscrito durante la elaboración de esta
sexta edición. Su maestría y su agudeza contribuyeron enorme- mente
a este libro.
Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University
Indianapolis
Avery August, Te Pennsylvaia State University Pamela J.
Baker, Bates College Kenneth J. Balazovich, University o Michigan
Cynthia L. Baldwin, University o Massachusetts Amherst Scott R.
Barnum, University o Alabama, Birmingham
Stephen H. Benedict, University o Kansas Earl F. Bloch, College o
Medicine Howard University Lisa Borghesi, University o
Pittsburgh Lauren Brossay , Brown University Jane
Bruner, Caliornia State University, Stanislaus James W.
Campbell, Rice University Stephen Keith Chapes, Kansas State
University Koteswara R. Chintalacharuvu, UCLA Jefrey R.
Dawson, Duke University, School o Medicine Janet M. Decker,
University o Arizona
P R E F A C I O xi
Michael Edidin, Te Johns Hopkins University Sherry D.
Fleming , Kansas State University Scott C. Garman,
University o Massachusetts, Amherst Elizabeth Godrick , Boston
University Sandra O. Gollnick , Roswell Park Cancer
Institute Hans W. Heidner, Te University o exas at San Antonio
Vincent W. Hollis, Jr., Howard University
W. Martin Kast, University o Southern Caliornia Dennis J. Kitz,
Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight,
Loyola University Paul M. Knopf , Brown University
Kay K. Lee-Fruman, Caliornia State University, Long Beach Alan D.
Levine, Case Western Reserve University Judith Manning ,
University o Wisconsin School o Medicine James A. Marsh, Cornell
University College o Veterinary
Medicine John Martinko, Southern Illinois University Carbondale
Andrea M. Mastro, Te Pennsylvania State University Jennifer M.
Mataraza, Boston College Dennis W. McGee, Binghamton
University
JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Jiri
Mestecky , University o Alabama, Birmingham Michael F.
Minnick , University o Montana Tomas W. Molitor, University o
Minnesota, College o
Veterinary Medicine David M. Mosser, University o Maryland Rita B.
Moyes, exas A&M University Philip C. Nelson, University o
Pennsylvania Alma Moon Novotny , Rice University Kim
O’Neill, Brigham Young University Luke O’Neill, rinity
College, Dublin, Ireland Leonard D. Pearson, Colorado State
University Christopher A. Pennel, University o
Minnesota
Wendy R. Raymond, Williams CollegeRobert C. Rickert, University o
Caliornia, San Diego Kenneth H. Roux , Florida State
University Abhineet Sheoran, ufs Cummings School o
Veterinary
Medicine Michail Sitkovsky , Northeastern University
Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter,
University o Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber, University o
Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts Institute o
echnology Jeffrey L. Stott, University o Caliornia, Davis
School o
Veterinary Medicine Denise G. Wingett, Boise State University
Jon Yewdell, NIH-NIAID Kirk Ziegler, Emory University School o
Medicine
Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimenta- dos y
talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nues- tro
agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler, Karen
aschek, Vicki omaselli, Paul Rohloff, Susan immins, ed Szczepanski,
Hannah Tonet y Nick ymoczko. La ejecu- ción de este trabajo no
habría sido posible sin la érrea determi- nación de nuestro editor
de desarrollo, Morgan Ryan, quien nos ayudó a ilustrar la historia
de la inmunología.
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PrefacioContenido resumido
PARTE I Introducción 1 Panorama general del sistema
inmunitario 1 2 Células y órganos del sistema inmunitario 23
3 Inmunidad innata 52
PARTE II Respuestas de las células B y T 4 Antígenos y
anticuerpos 76 5 Organización y expresión de los genes de
inmunoglobulina 111 6 Interacciones antígeno-anticuerpo:
principios y aplicaciones 145 7 Sistema del
complemento 168
8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de
antígeno 189 9 Receptor de célula T 223 10 Maduración,
activación y diferenciación de la célula T 245 11
Generación, activación y diferenciación de la célula B 271
PARTE III Mecanismos inmunoefectores 12 Citocinas 302
13 Activación y migración de leucocitos 327 14 Reacciones
citotóxicas mediadas por células 351 15 Reacciones de
hipersensibilidad 371 16 Tolerancia y autoinmunidad
401
PARTE IV El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad
17 Inmunología de los trasplantes 425 18 Inmunorreacción a
las enfermedades infecciosas 447 19 Vacunas 475 20
SIDA y otras inmunodeficiencias 493 21 Cáncer y sistema
inmunitario 525 22 Sistemas experimentales 546
Apéndice I: Antígenos CD A-1 Apéndice II: Citocinas
A-27 Glosario G-1
Respuestas a las preguntas de estudio R-1 Índice
alfabético I-1
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xiv C O N T E N I D O
Receptores tipo Toll 62
Los neutrófilos se especializan en fagocitosis y matanza 65
ENFOQUE CLÍNICO LA PROTEÍNA C
REACTIVA ES UN MARCADOR
CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR 66
Los macrófagos despliegan varios recursos contra lospatógenos 66
Las células NK son una importante primera línea de
defensa contra los virus y constituyen una señal de activación
clave para otras células 68
Las células dendríticas atacan patógenos e invocan
inmunorreacciones adaptativas al activar células T 68
Vías de transducción de señales 69
La señalización por TLR es típica de las vías de transducción de
señales 69
Ubicuidad de la inmunidad innata 71
PARTE II Respuestas de las células B y T
4 Antígenos y anticuerpos 76
Inmunogenicidad y antigenicidad 77
Los haptenos son valiosos instrumentos de investigación y
diagnóstico 77
Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la
inmunogenicidad 78El sistema biológico contribuye a la
inmunogenicidad 80
Epítopos 81
Estructura básica y función de los anticuerpos 84
Los anticuerpos son heterodímeros 85 Métodos químicos y enzimáticos
revelaron la estructura
básica del anticuerpo 85 La determinación de las secuencias de la
cadena ligera
reveló regiones constantes y variables 87 Existen cinco clases
principales de cadenas pesadas 87
Las inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base en el
plegamiento de la inmunoglobulina 87
Sitio de unión de anticuerpos 89
Las CDR unen antígeno 90 La unión de antígeno puede inducir
cambios
conformacionales 92 Dominios de región constante 93
Funciones efectoras mediadas por anticuerpo 94
El anticuerpo promueve la opsonización 94 Los anticuerpos activan
el complemento 95
La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo
(ADCC) destruye otras células 95
Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por
transcitosis 95
Clases de anticuerpos y actividades biológicas 95
Inmunoglobulina G (IgG) 95
Inmunoglobulina M (IgM) 96 ENFOQUE CLÍNICO
TERAPÉUTICA PASIVA CON ANTICUERPO 98
Inmunoglobulina A (IgA) 99 Inmunoglobulina E (IgE) 100
Inmunoglobulina D (IgD) 100
Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas 100
Isotipo 101 Alotipo 101 Idiotipo 101
Receptor de célula B 102
Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos
102
Superfamilia de las inmunoglobulinas 103
Anticuerpos monoclonales 105
Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan reacciones
106
5 Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina
111
Diseño de un modelo genético compatiblecon la estructura de la
inmunoglobulina 112
Modelos de línea germinal y de variación somática propuestos para
explicar la diversidad de anticuerpos 113
Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos
genes-un polipéptido 113
La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se reordenan
114
Organización multigénica de genes de inmunoglobulina 115
Cada familia multigénica tiene características distintas 115
Familia multigénica de la cadena pesada 115
Reordenamientos génicos de región variable 116 El DNA de la cadena
ligera experimenta
reordenamientos VJ 117 El DNA de cadena pesada experimenta
reordenamientos VDJ 118
Mecanismo de los reordenamientos de DNA de región variable
119
Secuencias señal dirigen la recombinación 119 Los segmentos génicos
se unen mediante recombinasas 119 Los reordenamientos del gen de
inmunoglobulina (Ig)
pueden ser productivos o improductivos 121
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C O N T E N I D O xv
La exclusión alélica asegura la especificidad antigénica única
121
Generación de diversidad de anticuerpos 123
Existen numerosos segmentos génicos V, D y J de la línea germinal
123
La unión combinatoria VJ y VDJ genera diversidad 123
La flexibilidad de unión contribuye a la diversidad 123 La adición
P añade diversidad a secuencias palindrómicas 125 La adición N
promueve una considerable diversidad por la
agregación de nucleótidos 125 La hipermutación somática agrega
diversidad en segmentos
génicos ya reordenados 125 Un origen último de la diversidad es la
asociación
combinatoria de cadenas pesada y ligera 127 La diversificación de
los genes de inmunoglobulina difiere
entre las especies 127
Cambio de clase entre genes de la región constante 128
La desaminasa de citidina inducida por activación (AID) media tanto
la hipermutación somática como el cambio de clase 128
Expresión de genes de inmunoglobulina 130
Los transcritos primarios de cadena pesada experimentan
procesamiento diferencial del RNA 130
Síntesis, ensamblaje y secreción de inmunoglobulinas 133
Regulación de la transcripción de genes de inmunoglobulina
133
El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripción
135
En las células T está inhibida la expresión de los genes
de inmunoglobulina 135
Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados poseen un
gran potencial clínico 136
Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana 137
Las bibliotecas de exhibición en fago permiten producir anticuerpos
monoclonales sin necesidad de inmunización 137
ENFOQUE CLÍNICO
TERAPÉUTICA DEL LINFOMA NO HODGKIN
Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR
INGENIERÍA GENÉTICA 140
6 Interacciones antígeno- anticuerpo: principios y
aplicaciones 145
Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo 145
La afinidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza
de la unión 145
La avidez del anticuerpo incorpora la afinidad de múltiples sitios
de unión 148
Reactividad cruzada 149
Resonancia de plasmones superficiales 149
La SPR puede usarse para caracterizar las especificidades de
epítopo de grupos de anticuerpos 150
Reacciones de precipitación 151
Las reacciones de precipitación en gel producen líneas de
precipitina visibles 151
La inmunoelectroforesis combina electroforesis e inmunodifusión
doble 152
Reacciones de aglutinación 153
La hemaglutinación se utiliza en la tipificación sanguínea 153 La
aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar
infecciones 154 La aglutinación pasiva es útil con antígenos
solubles 154 En la inhibición de la aglutinación, la ausencia
de
aglutinación es diagnóstica de antígeno 154
Radioinmunoensayo 154
Existen múltiples variantes de ELISA 155
Western blotting 158
ENFOQUE CLÍNICO
CITOMETRÍA DE FLUJO Y TIPIFICACIÓN DE
LEUCEMIAS 163 Microscopia inmunoelectrónica 164
7 Sistema del complemento 168
Funciones del complemento 168
Componentes del complemento 169
Activación del complemento 169
La vía clásica se inicia con la unión de antígeno y anticuerpo 170
La vía alterna es independiente de anticuerpo 173
La vía de lectina se inicia con la unión de proteínas delhospedador
a superficies microbianas 175 Las tres vías del complemento
convergen en el complejo
de ataque a membrana 175
Regulación del sistema del complemento 177
Consecuencias biológicas de la activación del complemento 180
El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de
células 180
Los productos de escisión de componentes del complemento median la
inflamación 182
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xvi C O N T E N I D O
ENFOQUE CLÍNICO HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA:
UN DEFECTO DE LA REGULACIÓN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO
183
La unión de C3b y C4b facilita la opsonización 184 El sistema del
complemento también neutraliza la
infectividad vírica 184 El sistema del complemento depura
inmunocomplejos
de la circulación 185
Deficiencias de complemento 185
8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de
antígeno 189
Organización general y herencia del MHC 190
El MHC codifica tres clases de moléculas principales 190 Las formas
alélicas de los genes MHC se heredan en
grupos unidos llamados haplotipos 191
Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidaden el estudio
del MHC 193
Moléculas y genes MHC 193
Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y
una cadena ligera proteínica pequeña 193
Las moléculas clase II tienen dos cadenas glucoproteínicas
distintas 195
La disposición de exones e intrones en los genes clase I y
clase II refleja su estructura de dominio 196
Las moléculas clase I y clase II muestran polimorfismo en la región
que se une a péptidos 197
Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una
especie, y se presentan múltiples
formas de ellas en un individuo 199 Mapa genómico detallado de los
genes MHC 201
La región de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el
extremo telomérico del complejo de antígenos de histocompatibilidad
leucocíticos (HLA) 202
Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromérico
del HLA 203
Los genes del MHC clase III del ser humano están entre las clases I
y II 203
Expresión celular de moléculas MHC 203
Regulación de la expresión del MHC 204
MHC y susceptibilidad a enfermedades 205 MHC e inmunorreactividad
206
Restricción de células T a MHC propio 207
Función de las células presentadoras de antígeno 207
Es necesario que el antígeno sea procesado para que las células T
lo reconozcan 208
La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC clase I;
la presentación con MHC clase II se restringe a células
presentadoras de antígeno (APC) 209
Pruebas de la existencia de diferentes vías de procesamiento y
presentación de antígeno 209
Antígenos endógenos: vía citosólica 210
Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los péptidos
para presentación 211
Los péptidos se transportan del citosol al retículoendoplásmico
rugoso 211 Los péptidos se ensamblan con MHC clase I
auxiliados
por carabinas moleculares 212
Antígenos exógenos: vía endocítica 214
Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en
vesículas endocíticas 214
La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC clase II a
las vesículas endocíticas 214
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II por
desplazamiento de CLIP 215
Presentación cruzada de antígenos exógenos 217
Presentación de antígenos no peptídicos 217
9 Receptor de célula T 223
Primeros estudios sobre el receptor de célula T 223
Experimentos clásicos demostraron la restricción del receptor de
célula T al MHC propio 224
El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar
receptores de célula T 224 El gen de la cadena del TCR se
clonó mediante
hibridación sustractiva 224
Receptores de célula T y : estructuras y funciones
226
Organización y reordenamiento de los genes del TCR 228
Los genes de la región variable del TCR se reordenan de manera
similar a los genes de anticuerpo 229
Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230 Exclusión
alélica de los genes de TCR 231 Los genes del TCR reordenados se
ensamblan a partir
de segmentos génicos V, D y J 232
ENFOQUE CLÍNICO REORDENAMIENTOS DE CÉLULAS T
COMO MARCADORES DE CÉLULAS CANCEROSAS
231
La diversidad de TCR se genera en forma similar a la
diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática 232
Complejo receptor de célula T: TCR-CD3 235
Moléculas de membrana accesorias de la célula T 236
Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las
moléculas MHC clase II o I 236
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La afinidad del TCR por complejos péptido-MHC es intensificada por
correceptores 238
Estructuras tridimensionales de complejos TCR-péptido-MHC 240
Los TCR interactúan de manera diferente con moléculas clase I y
clase II 241
Alorreactividad de las células T 241
10 Maduración, activación y diferenciación de la célula T
245
Timo y maduración de la célula T 245
Selección tímica del repertorio de células T 248
La selección positiva asegura la restricción en MHC 249 La
selección negativa asegura la autotolerancia 250 Algunos
experimentos revelaron los elementos esenciales
de las selecciones positiva y negativa 250 Algunos temas centrales
de la selección tímica aún no
se resuelven 251
Activación de la célula T 254
La unión del TCR inicia múltiples vías de señalización 254 ¿Cuántos
complejos de TCR deben ensamblarse para
inducir la activación de la célula T? 258 Para la activación
completa de las células T se requieren
señales coestimuladoras 259 Cuando no existe una señal
coestimuladora se presenta
anergia clonal 259 Los superantígenos inducen la activación de
células T
al unir el TCR y el MHC II de modo simultáneo 260
Diferenciación de la célula T 261
Las células T activadas generan células T efectoras y de memoria
262
Una subpoblación CD4CD25 de células T regula de modo negativo
las inmunorreacciones 263
Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades
coestimuladoras características 263
Muerte celular y poblaciones de células T 264
ENFOQUE CLÍNICO
LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASIS
DEFECTUOSA DE LINFOCITOS 266
11 Generación, activación y diferenciación de la célula B
271
Maduración de la célula B 271
Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea 272 El
reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)
produce células B inmaduras 273 Para el desarrollo de la célula B
es esencial el receptor
de célula pre-B 274 En experimentos de desactivación génica se
identificaron
factores de transcripción esenciales 275
Los marcadores de superficie celular identifican las etapas del
desarrollo 275
Las células B-1 son un subconjunto de células B que se renuevan por
sí mismas 275
En la médula ósea se seleccionan negativamente células B
autorreactivas 276
Es posible rescatar células B autorreactivas al editar genes
de cadena ligera 278 Activación y proliferación de la célula B
278
Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen
diferentes requerimientos para reaccionar 278
Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo
celular y a través de él 279
La transducción de señales activadoras incluye heterodímeros
Ig-/Ig- 279
La señalización de células B es iniciada por la unión de antígeno e
induce muchas vías de transducción de señales 281
El complejo correceptor de célula B puede intensificar las
reacciones de la célula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas
281
ENFOQUE CLÍNICO AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO:
UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y EL DESARROLLO
DE LA CÉLULA B 284
Las células TH tienen acciones esenciales en la mayor parte de
las reacciones de la célula B 285
Es posible la selección negativa de células B autorreactivas
maduras en la periferia 287
Reacción humoral 289
Las respuestas primaria y secundaria difieren en grado
significativo 289
Las células T colaboradoras tienen un papel crítico en la reacción
humoral a conjugados de hapteno y portador 290
Sitios in vivo para la inducción de reaccioneshumorales 292
Centros germinales y diferenciación de la célula B inducida por
antígeno 292
La maduración de la afinidad es el resultado de mutaciones y
selecciones repetidas 293
Las células B de memoria y las células plasmáticas se generan en
centros germinales 296
Regulación de la inmunorreacción efectora 297
Diferentes antígenos pueden competir entre sí 297 La presencia de
anticuerpo puede suprimir la reacción
al antígeno 297
Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales 305
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xviii C O N T E N I D O
Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas 306
Receptores de citocinas 307
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias 308 Las
subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen
en común subunidades de señalización 309 IL-2R es uno de los
receptores de citocinas estudiado de
modo más extenso 311 Los receptores de citocina inician la
señalización 312
Antagonistas de citocinas 314
Secreción de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2 314
El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de
las citocinas 316
Los perfiles de citocinas son regulados de manera cruzada 317
El balance TH1/TH2 determina los resultados finales de una
enfermedad 318
Enfermedades relacionadas con citocinas 318 El choque séptico es
común y potencialmente letal 318 El choque tóxico bacteriano se
debe a superantígenos 319 La actividad de las citocinas se
relaciona con los cánceres
linfoide y mieloide 319 La enfermedad de Chagas es causada por un
parásito 320
Tratamientos basados en citocinas 320
Citocinas en la hematopoyesis 321
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA CON INTERFERONES
322
13 Activación y migraciónde leucocitos 327
Moléculas de adhesión celular 327
Quimiocinas 329
Los perfiles de receptores de quimiocina median la actividad de los
leucocitos 331
Extravasación de leucocitos: el paradigma de los pasos múltiples
332
Recirculación de linfocitos 334
Extravasación de linfocitos 334 Las vénulas con endotelios altos
(endotelios venulares
altos, HEV) son sitios de extravasación de linfocitos 334 El
direccionamiento (tráfico) de los linfocitos es guiado
por perfiles y señales de los receptores 336 Los linfocitos
vírgenes recirculan hacia tejido linfoide
secundario 336 Los linfocitos efectores y de memoria adoptan
patrones
de tráfico distintos 337
La lesión tisular activa el sistema de las cininas 338
El sistema de la coagulación proporciona mediadores de la
inflamación generados por la fibrina 338
El sistema fibrinolítico proporciona mediadores de la inflamación
generados por la plasmina 338
El sistema del complemento produce anafilatoxinas 338 Algunos
lípidos actúan como mediadores de la inflamación 339 Algunas
citocinas son mediadores importantes de la
inflamación 339
Proceso inflamatorio 340
Los neutrófilos tienen un papel temprano e importante en la
inflamación 340
Las reacciones inflamatorias pueden ser localizadas o generalizadas
340
ENFOQUE CLÍNICO
DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCÍTICA (LAD)
EN SERES HUMANOS Y BOVINOS 343
Se desarrolla inflamación crónica cuando el antígeno persiste
344
Funciones de IFN- y TNF- en la inflamación crónica 344 En
enfermedades inflamatorias crónicas se producen
estructuras tipo HEV 346 Agentes antiinflamatorios 346
Los tratamientos con anticuerpos reducen la extravasación de
leucocitos 346
Los corticosteroides son fármacos antiinflamatorios potentes
347
Los NSAID combaten el dolor y la inflamación 347
14 Reacciones citotóxicas mediadas por células 351
Reacciones efectoras 351
Propiedades generales de las células T efectoras 352
Las necesidades de activación de las células T son diferentes 352
Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones
mediadas por el receptor de célula T (TCR) 352 Las células T
efectoras expresan varias moléculas efectoras 353
Células T citotóxicas 353
Los linfocitos T citotóxicos efectores se generan a partir de
precursores propios 353
Los linfocitos T citotóxicos CD8 pueden rastrearse con
tecnología de tetrámeros MHC 355
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen células de dos maneras
355
Células asesinas naturales 360
Las células asesinas naturales (NK) y las células T comparten
algunas características 361
La destrucción (muerte) por células asesinas naturales es similar a
la mediada por linfocitos T citotóxicos 361
Las células asesinas naturales tienen receptores de activación e
inhibición 362
ENFOQUE CLÍNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR
INFLUYEN EN LA SALUD 364
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Células NKT 364
Valoración experimental de la citotoxicidad mediada por células
366
El cultivo concurrente de células T con células extrañas estimula
la reacción de linfocitos mixtos 366
Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotóxicos
mediante linfólisis mediada por células 367
La reacción de injerto contra hospedador indica citotoxicidad
mediada por células 367
15 Reacciones de hipersensibilidad 371
Clasificación de Gell y Coombs 371
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I) 372
Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I
373
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación 377 Sucesos
intracelulares inducen la desgranulación de
los leucocitos 377 Diversos agentes farmacológicos median las
reacciones
tipo I 379 Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas
381 Las reacciones de fase tardía inducen inflamación
localizada 383 Las reacciones tipo I son reguladas por muchos
factores 383
ENFOQUE CLÍNICO GENÉTICA DEL ASMA 384
Se emplean diversos métodos para identificar las reacciones
de hipersensibilidad tipo I 386 Las hipersensibilidades tipo I
pueden controlarse por medios
médicos 386
Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)
388
Las reacciones transfusionales son tipo II 388 La enfermedad
hemolítica del neonato se debe a
reacciones tipo II 389 La anemia hemolítica inducida por fármacos
es una
reacción tipo II 391
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III) 391
Las reacciones tipo III pueden ser localizadas 392 Las reacciones
tipo III también pueden ser generalizadas 392
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH) 393
Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad tardía
394
Numerosas citocinas participan en la reacción de hipersensibilidad
tardía 395
La reacción de hipersensibilidad tardía se identifica con una
prueba cutánea 396
La dermatitis por contacto es un tipo de reacción de
hipersensibilidad tardía 396
16 Tolerancia y autoinmunidad 401
Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia 402
La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B
autorreactivas 403
La tolerancia periférica regula las células autorreactivas
encirculación 404 Las células T reguladoras son un componente de
la
tolerancia periférica 406 El secuestro de antígeno es un modo de
proteger
antígenos propios 407 El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad
407
Enfermedades autoinmunitarias específicas de órganos 407
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por lesión
celular directa 407
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por
autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores 409
Enfermedades autoinmunitarias sistémicas 410
El lupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos 410 La
esclerosis múltiple ataca el sistema nervioso central 411 La
artritis reumatoide ataca las articulaciones 411
Modelos animales de enfermedades autoinmunitarias 411
Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontánea
412
Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales
413
Pruebas de la participación de células T CD4, MHC y TCR en la
autoinmunidad 413
Las células T CD4 y el equilibrio entre las células TH1 y TH2
desempeñan una función importante en la autoinmunidad de algunos
modelos animales 414
La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de
células T particulares 414
Mecanismos propuestos para la inducción de autoinmunidad 414
La liberación de antígenos secuestrados puede inducir
enfermedad autoinmunitaria 415
ENFOQUE CLÍNICO
¿POR QUÉ LAS MUJERES SON MÁS SUSCEPTIBLES
QUE LOS VARONES A LA AUTOINMUNIDAD?
DIFERENCIAS DE GÉNERO
EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS 416
El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedad
autoinmunitaria 416
Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP y péptidos
víricos 418
La expresión inapropiada de moléculas MHC clase II puede
sensibilizar las células T autorreactivas 418
La activación de las células B policlonales puede ocasionar
enfermedad autoinmunitaria 419
Tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 419
El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano
plantean desafíos especiales 420
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La inflamación es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad
420
Las células T activadas son un posible blanco terapéutico 421 Los
antígenos orales pueden inducir tolerancia 421
PARTE IV El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad
17 Inmunología de los trasplantes 425
Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426
El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria 426
Las células T desempeñan una función clave en el rechazo
de los aloinjertos 426 Los perfiles antigénicos similares propician
la aceptación
de los aloinjertos 428
Se determinan los antígenos eritrocíticos y los MHC de losdonantes
y los receptores de injertos 428 El rechazo de injerto mediado por
células se produce en
dos etapas 431
Manifestaciones clínicas del rechazo de injertos 433
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo
hiperagudo 433
Reacciones de células T median el rechazo agudo 434 El rechazo
crónico ocurre meses o años después
del trasplante 434
Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferación
de las células T 434 ENFOQUE CLÍNICO
¿TIENEN FUTURO CLÍNICO LOS
XENOTRASPLANTES? 435
Tratamiento inmunosupresor específico 436
Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de
injerto 437
Bloquear las señales coestimuladoras puede inducir anergia
438
Inmunotolerancia a los aloinjertos 439
Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antigénicas 439La
exposición temprana a los aloantígenos puede inducir tolerancia
específica 439
Trasplante clínico 440
El órgano trasplantado con más frecuencia es el riñón 441 Se
practican trasplantes de médula ósea para tratar
leucemias, anemias e inmunodeficiencias 441 El trasplante cardíaco
es una operación desafiante 442 Los trasplantes de pulmón son cada
vez más comunes 442 Los trasplantes de hígado se practican para
tratar
defectos congénitos y lesiones por agentes víricos o químicos
442
El trasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes
mellitus 443
Se emplean injertos cutáneos para tratar a las víctimas de
quemaduras 443
El xenotrasplante puede ser la solución ante la escasez de órganos
de donante humano 444
18 Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas 447
Infecciones víricas 448
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449 La inmunidad
mediada por células es importante para
el control y la depuración víricos 450 Los virus pueden evadir los
mecanismos de defensa
del hospedador 450 La gripe es la causa de algunas de las peores
pandemias
de la historia 451
La reacción humoral a la gripe es específica de cepa 454 La cepa
aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia 454
Infecciones bacterianas 455
Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e
intracelulares pueden diferir 455
Las bacterias pueden evadir con eficacia los mecanismos de defensa
del hospedador 455
Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la patogénesis
bacteriana 457
La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse mediante
inmunización con toxoide desactivado 458
La tuberculosis ( Mycobacterium tuberculosis) es controlada
primordialmente por células T CD4 458
Enfermedades parasitarias 460
Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en
todo el mundo 460
El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600 millones de
personas en todo el mundo 460
Dos especies de rypanosoma causan la enfermedad del sueño
462
La leishmaniosis es un modelo útil para demostrar las diferencias
en las reacciones del hospedador 462
Diversas enfermedades son causadas por gusanos parásitos
(helmintos) 462
Enfermedades micóticas 465
La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones
micóticas 466
La inmunidad contra patógenos micóticos puede ser adquirida
466
Enfermedades infecciosas emergentes 467
ENFOQUE CLÍNICO
AMENAZA DE INFECCIÓN POR AGENTES
POTENCIALES DE BIOTERRORISMO 468
Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470 El brote
de SARS desencadenó una rápida respuesta
internacional 470
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C O N T E N I D O xxi
19 Vacunas 475
ENFOQUE CLÍNICO VACUNACIÓN:
DESAFÍOS EN ESTADOS UNIDOS
Y EN PAÍSES EN DESARROLLO 476
Inmunizaciones activa y pasiva 477
La inmunización pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos
preformados 477
La inmunización activa confiere protección prolongada 478
Diseño de vacunas para inmunización activa 481
Vacunas con microorganismos vivos atenuados 481
Vacunas de microorganismos desactivados o muertos 484
Vacunas subunitarias 484
Algunos toxoides se emplean como vacunas 485 Se usan cápsulas
bacterianas de polisacárido como vacunas 485 Podrían elaborarse
vacunas con glucoproteínas víricas 485 Por medio de técnicas
recombinantes se obtienen proteínas
de agentes patógenos 485 El empleo de péptidos sintéticos como
vacunas ha
progresado con lentitud 485
Un polisacárido confiere protección contra varios hongos 486 Las
vacunas subunitarias multivalentes confieren
inmunidad celular y humoral 486
Vacunas de DNA 488
20 SIDA y otras inmunodeficiencias 493
Inmunodeficiencias primarias 493
Las inmunodeficiencias linfoides pueden incluir células T, células
B o ambas 495
Las inmunodeficiencias del linaje mieloide afectan la inmunidad
innata 500
Los defectos del complemento causan inmunodeficiencia o enfermedad
por inmunocomplejos 502
Los trastornos de inmunodeficiencia se tratan mediante restitución
del elemento defectuoso 502
Los modelos experimentales de inmunodeficiencia incluyen
animales alterados por medios genéticos 503 SIDA y otras
inmunodeficiencias adquiridas
o secundarias 504
La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel
mundial 505
El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y
de madre a hijo 505
ENFOQUE CLÍNICO
PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN INFANTIL
POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO
507
El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida 508
Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación del
VIH-1 509
La infección por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas 512 Los
agentes terapéuticos inhiben la multiplicación
de los retrovirus 515 Es posible que una vacuna sea el único medio
para
detener la epidemia de VIH/SIDA 518
21 Cáncer y sistema inmunitario 525
Cáncer: origen y terminología 525
Transformación maligna de células 526
Oncogenes e inducción de cáncer 527
Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas funciones
527
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes 529 La inducción
del cáncer es un proceso de múltiples etapas 530
Tumores del sistema inmunitario 530
Antígenos tumorales 531
ENFOQUE CLÍNICO
UNA VACUNA QUE PREVIENE EL CÁNCER
534
Los virus pueden inducir antígenos tumorales 535 Pocos antígenos
tumorales son exclusivos de células
tumorales 536 Los tumores pueden inducir reacciones
inmunitarias
potentes 537 Células asesinas naturales y macrófagos son
importantes en el reconocimiento de tumores 537
Evasión del sistema inmunitario por los tumores 538 Los anticuerpos
antitumorales pueden intensificar
el crecimiento de los tumores 538 Los anticuerpos pueden modular
los antígenos tumorales 538 Las células tumorales expresan con
frecuencia
concentraciones bajas de moléculas MHC clase I 538 Las células
tumorales pueden emitir señales
coestimuladoras deficientes 538
La manipulación de las señales coestimuladoras puede incrementar la
inmunidad 539
El incremento de la actividad de células presentadoras
de antígeno puede modular la inmunidad tumoral 540El tratamiento
con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores
540
Los anticuerpos monoclonales son eficaces para tratar ciertos
tumores 542
22 Sistemas experimentales 546
Modelos animales experimentales 546
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xxii C O N T E N I D O
Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen in vivo
de poblaciones de células aisladas 547
Sistemas de cultivo celular 547
Los cultivos de células linfoides primarias provienen de sangre u
órganos linfoides 547
Las líneas celulares linfoides clonadas son herramientas
importantes en inmunología 549 Creación de líneas de células
linfoides híbridas 550
Bioquímica de proteínas 551
Las técnicas de radiomarcado permiten la identificación sensible de
antígenos o anticuerpos 551
Las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas cantidades
de proteínas 551
La electroforesis en gel separa las proteínas por tamaño y
carga 551
La cristalografía de rayos X ofrece información estructural
553
Tecnología de DNA recombinante 555
Las enzimas de restricción escinden el DNA en secuenciasprecisas
555 Las secuencias de DNA se clonan en vectores 556 Los vectores de
clonación son de utilidad para duplicar
secuencias de DNA definidas 556 La clonación del cDNA y el DNA
genómico permite
el aislamiento de secuencias definidas 556 Las clonas de DNA se
seleccionan por hibridación 558 La prueba de Southern blotting
identifica el DNA
de una secuencia determinada 559 La prueba de Northern blotting
identifica mRNA 559 La reacción en cadena de la polimerasa
amplifica
cantidades pequeñas de DNA 559
Análisis de secuencias reguladoras del DNA 560 El análisis de
huellas de DNA identifica los sitios en que
se fijan proteínas a éste 560
El análisis de retardo en gel identifica complejos de DNA y
proteína 561
Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional
562
Transferencia de genes a células de mamífero 562
Los genes clonados transferidos a células cultivadas
permiten el análisis in vitro de la función génica 562 Los genes
clonados transferidos a embriones de ratón
permiten el análisis in vivo de la función génica 563 En los
ratones con desactivación génica, el gen
seleccionado se daña 564 La tecnología “knock-in” permite
reemplazar un gen
endógeno 565 La selección de genes inducibles por el sistema
Cre/lox
tiene como finalidad la supresión génica 565
Microarreglos: método para analizar patrones de expresión génica
567
ENFOQUE CLÍNICO
ANÁLISIS DE MICROARREGLOS COMO
INSTRUMENTO DIAGNÓSTICO PARA LAS ENFERMEDADES HUMANAs
568
Microscopia bifotónica para visualización in vivo del sistema
inmunitario 570
Avances en la tecnología de fluorescencia 571
Apéndice I: Antígenos CD A-1
Apéndice II: Citocinas A-27
Respuestas a las preguntas de estudio R-1 Índice alfabético
I-1
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y celular
Desafíos teóricos
Panorama general
Reconocimiento del complejo antígeno-MHC
por el linfocito T.
E proteger a los organismos multicelulares de los agentes
patógenos. Es muy adaptable, y deende al organismo
extraño, pero no están especializados para distinguir dierencias
pequeñas en las moléculas extrañas. Una segunda orma de in-
munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en
respuesta a las inecciones y se adapta para reconocer, eli- minar y
más tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad adaptativa se
desarrolla a partir de la innata y comienza pocos días después de
la inección inicial. Constituye una segunda lí- nea de deensa
amplia que elimina los patógenos que evaden las reacciones innatas
o persisten a pesar de éstas. Una importante consecuencia de la
reacción inmunitaria adaptativa es la memo- ria. Si el mismo agente
patógeno u otro estrechamente relacio- nado inectan al organismo en
una segunda ocasión, las células
de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitario
adaptativo monte un ataque rápido y a menudo muy ecaz con- tra el
invasor.
Este capítulo es una introducción al estudio de la inmuno- logía
desde una perspectiva histórica. En él se esbozan sus as- pectos
altamente prácticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la
vacunación en el desarrollo de la inmunología como un campo
cientíco y como un importante aspecto de la salud pública. Se
presenta un panorama general de los agentes pató- genos a los que
estamos expuestos, con un repaso amplio de los
contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la
planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enorme
variedad de células y moléculas capaces de reconocer y
eliminar
de manera especíca invasores extraños. odas esas células ymoléculas
actúan en conjunto en una red dinámica. La protección conerida por
el sistema inmunitario puede di-
vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y
reacción (o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable
por su capacidad de distinguir entre invasores extraños y
componentes propios. El sistema puede reconocer patrones
moleculares que caracterizan a grupos de patógenos comunes y
atacarlos de ma- nera rápida y decisiva. Incluso es capaz de
detectar dierencias químicas sutiles que distinguen a un patógeno
de otro. Encima de todo, puede discriminar entre moléculas extrañas
y células y proteínas del cuerpo (discriminación entre propio y
extraño). Además, está capacitado para reconocer células propias
altera- das que pueden desembocar en cáncer. ípicamente, el reco-
nocimiento de un agente patógeno por el sistema inmunitario activa
una reacción efectora, que suprime o neutraliza al in-
vasor. Los múltiples componentes del sistema inmunitario son
capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en
una
variedad de reacciones (respuestas) eectoras, cada una
adapta- da de manera única para anular un tipo especíco de
patógeno. Determinadas exposiciones inducen una reacción de
memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria
(inmunorreacción) más rápida e intensa en caso de ataque ulterior.
Se trata de la no- table propiedad de memoria que impide contraer
por segunda
vez algunas enermedades, y la memoria inmunitaria es la base
de la vacunación, la cual constituye un medio para “instruir” al
sistema inmunitario y prepararlo para ataques posteriores.
Aunque se hace reerencia al sistema inmunitario, debe se-
ñalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la
inmu- nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger
al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu-
lares y celulares que se montan antes de una inección y cuyo n es
prevenirla o eliminarla. Esta primera línea de deensa altamente
ecaz impide la mayoría de las inecciones desde el principio o las
anula en las horas que siguen a su contacto con el sistema
inmunitario innato. Los elementos de reconocimiento de este sistema
distinguen de manera precisa entre lo propio y lo
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2 P A R T E I INTRODUCCIÓN
Louis Pasteur tuvo éxito en el cultivo de la bacteria que al pare-
cer causaba el cólera de las gallinas, y conrmó la participación de
este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria
cultivada murieron por el trastorno. Después de regre- sar de unas
vacaciones de verano, inyectó algunos pollos con un cultivo viejo.
Los animales enermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A
continuación, Pasteur desarrolló un cultivo nuevo de la bacteria
con la intención de inyectarla en algunos pollos nuevos. No
obstante, según cuenta la historia, su abas- tecimiento de pollos
era limitado y, por esa razón, utilizó los pollos inyectados con
anterioridad. Una vez más, para su sor-
presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enerme-
dad. Pasteur conjeturó y demostró que el envejecimiento había
debilitado la virulencia del agente patógeno y que esta cepa ate-
nuada podría administrarse para conerir protección contra el
padecimiento. Denominó a esta cepa atenuada vacuna (del
latín vacca, que signica vaca), en honor del trabajo de Jenner con
la inoculación de pústula vacuna.
Pasteur extendió estos descubrimientos a otras aecciones y demostró
que era posible atenuar, o debilitar, un agente pató- geno y
suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento
ahora clásico realizado en la pequeña aldea de Pouilly-le-Fort en
1881, Pasteur vacunó por primera vez a un
procesos, células y moléculas que componen los sistemas in-
munitarios innato y adaptativo. Por último, se describen las cir-
cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se
constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes uerzas contra
el propio organismo.
Perspectiva histórica La disciplina de la inmunología surgió cuando
se observó que los individuos recuperados de ciertos trastornos
inecciosos quedaban protegidos después contra la enermedad. El
término latino immunis, que signica “exento”, es el origen de la
palabra inmunidad, que se reere al estado de protección contra
anoma- lías inecciosas.
al vez la primera reerencia escrita sobre los enómenos de la
inmunidad se encuentra en ucídides, el gran historiador de las
Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribió
en el año 430 que sólo quienes se habían recuperado
de ella podían cuidar a los enermos porque no contraerían el
padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades
reconocieron el enómeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000
años antes que el concepto se convirtiera con éxito en una práctica
médica ecaz.
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la
inmunología
Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma- nera
deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo
XV. Pretendían prevenir la viruela, una enermedad que es letal en
alrededor de 30% de los casos y que deja a los so- brevivientes
desgurados de por vida (g. 1-1). Los inormes sugieren que las
costras secas dejadas por las pústulas de la vi- ruela se inhalaban
por las narinas o se insertaban en pequeños cortes de la piel (una
técnica que se conoce como variolación). En 1718, lady Mary Wortley
Montagu, la esposa del embaja- dor británico en Constantinopla,
observó los eectos positivos de la variolación en la población
nativa y practicó la técnica en sus hijos. En 1798, el médico
inglés Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo
deliberado de inmunidad. Intrigado por el hecho de que las niñeras
que habían contraído la pústu- la vacuna o pústula mamaria de la
vaca (una enermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una
aección deormante y con recuencia letal, Jenner razonó que al
introducir el líquido
de una pústula vacuna en una persona (es decir, el método de
inoculación) podría protegérsele de la viruela. A n de vericar esta
idea, inoculó a un niño de ocho años de edad con líquido de una
pústula vacuna y luego lo inectó de manera intencional con
viruela. Como lo esperaba, el niño no presentó la enermedad.
La técnica de Jenner de inoculación con pústula vacuna para
proteger contra la viruela se diundió con rapidez en toda Eu- ropa.
Sin embargo, transcurrieron unos 100 años antes que se aplicara
este método a otras enermedades. Como sucede con tanta recuencia en
la ciencia, la casualidad combinada con la observación perspicaz
condujo al siguiente adelanto importante en inmunología, la
introducción de la inmunidad al cólera.
FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico de la virue-
la en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus
Variola major, tiene un índice de mortalidad de 30%. Los
sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desfigurantes.
[Centers for Disease
Control.]
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PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P Í T U L O 1 3
grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus
anthracis)
atenuado por calor; a continuación inoculó a las ovejas
vacuna- das y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del
bacilo. odas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas
murie- ron. Estos experimentos marcaron los inicios de la
disciplina de la inmunología. En 1885, Pasteur administró su
primera vacuna a un ser humano, un niño que había surido repetidas
morde- duras de un perro rabioso (g. 1-2). El niño, Joseph Meister,
recibió preparados de virus de la rabia atenuados. Vivió y más
adelante se convirtió en custodio del Instituto Pasteur.
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial
El surgimiento de la ciencia de la inmunología y el descubri-
miento de las vacunas están estrechamente vinculados. El des-
cubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo
un reto para los inmunólogos en la actualidad.
En 1977 se observó en Somalia el último caso conocido de
viruela contraída de manera natural. Esta temida enermedad ue
erradicada por la aplicación universal de una vacuna que no diere
mucho de la que usó Jenner en el decenio de 1790. Una consecuencia
de la erradicación es que la vacunación univer-
sal se hace innecesaria; éste es un tremendo benecio porque la
vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo
tanto para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes
recién se habían vacunado. Sin embargo, la erradicación al nal de
la vacunación universal tiene un lado oscuro. Con el tiempo, el
número de personas sin inmunidad a la viruela necesariamen- te
aumentará. Y un día la enermedad puede ser reintroducida
por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una de
las más potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en la
actualidad se desarrollan nuevas y más potentes vacunas contra esta
inección.
Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la erradi-
cación de la viruela podría estar a la vuelta de la esquina. En
este caso se trata de la poliomielitis paralítica, una enermedad
dis- capacitante que se espera será erradicada en el uturo cercano.
Una campaña lanzada por la Organización Mundial de la Salud se basa
en programas de inmunización masiva para lograr este objetivo. El
proyecto ue renado por la resistencia en ciertas re- giones a causa
de rumores en el sentido de que la inmunización causa esterilidad
en varoncitos. El resurgimiento regional de
casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y Árica como
resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su-
perado por medio de educación y al observarse los benecios de la
vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza a nivel
mundial y de que se haya eliminado de la mayoría de los países es
un triuno que no debe ser opacado por las demoras en el programa de
erradicación.
En Estados Unidos y otros países industrializados, las vacu- nas
han eliminado una multitud de enermedades de la niñez que se
consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50
años. Sarampión, paperas, tos erina, tétanos, diferia y
poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las
prácticas actuales de vacunación (cuadro 1-1). Es diícil esti- mar
el ahorro que representa para la sociedad la prevención de estas
enermedades. Aparte del surimiento y las muertes, el cos- to
económico de tratar estas enermedades y sus secuelas (como
parálisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto a
él resultan insignicantes los costos de la inmunización.
Para algunas enermedades, la inmunización es la mejor y más ecaz
deensa, si no la única. Dado que en la actualidad se dispone de
pocos ármacos antivíricos, la principal deensa contra la gripe
(inuenza) debe ser una vacuna ecaz. Si recu- rre una epidemia de
gripe, como muchos expertos predicen que ocurrirá, se producirá una
carrera entre su dispersión y la ma- nuactura y administración de
tal vacuna. Al momento en que esto se escribe, se sigue muy de
cerca el surgimiento de una cepa de gripe aviar. Se han documentado
unos 200 casos de inección
en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad ueron le-
tales. Si este virus se adapta para propagarse de manera eciente en
seres humanos, el resultado será una gran pandemia. Sin una
vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la
devasta- ción causada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó
nada menos que 50 millones de muertos.
A pesar de las ciras de éxito de las vacunas y de nuestra con- anza
en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunación han
armado que las vacunas causan más daño que benecio, y que la
vacunación inantil debe restringirse o incluso suspen- derse. No
hay duda que las vacunas constituyen un tema espe- cial en materia
de seguridad, porque se administran a personas
FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- serva a
Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia.
[Tomada de Harper’s Weekly 29:836; cortesía de la National
Library
of Medicine.]
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4 P A R T E I INTRODUCCIÓN
sanas. Además, existe acuerdo general en que las vacunas deben
regularse y las personas deben tener acceso a inormación clara y
completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los críticos deben
ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediante un
análisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo re-
ciente es la armación de que el conservador a base de mercurio
llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa au- tismo
y ue la causa de aumentos recientes en la incidencia del trastorno,
el cual se caracteriza por intensa introspección e inca- pacidad de
relacionarse con otros. Este trastorno suele manies- tarse entre
las edades de uno y dos años, la ventana de tiempo en que se
administran muchas vacunas (cap. 19). El gobierno danés conserva
meticulosos registros de la salud de sus ciudadanos, y esa uente de
datos arroja luz reveladora sobre la supuesta co- nexión causal
entre timerosol y autismo. Los registros indican que la incidencia
de autismo aumentó signicativamente desde 1992 en Dinamarca. Sin
embargo, también revelan que el uso de timerosol como conservador
en vacunas ya había cesado por completo en ese país varios años
antes. Datos como éstos hacen diícil vincular el autismo con el uso
de timerosol, y sugieren la necesidad de mayor investigación sobre
las causas del incre- mento del autismo.
Quizá el mayor desaío actual en el desarrollo de vacunas es la
carencia de ellas para azotes mayores como paludismo y SIDA. Se
espera que los inmunólogos de la actualidad, dotados de las
herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la
proteómica, construyan caminos hacia la prevención de estas
enermedades. Una preocupación más acerca de las vacunas es el hecho
de que millones de niños de países en vías de desarrollo mueren a
causa de enermedades del todo prevenibles por me- dio de vacunas
seguras y accesibles. Altos costos de manuactu- ra, inestabilidad
de los productos y problemas de envío impiden que estas vacunas
lleguen a quienes se beneciarían enorme- mente de ellas. En muchos
casos, este problema podría paliarse mediante el desarrollo de
vacunas de nueva generación con bajo costo, termoestables y
susceptibles de administrarse por vías distintas de la
inyección.
Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular Aunque
Pasteur demostró que la vacunación uncionaba, no com- prendía cómo.
El trabajo experimental de Emil von Behring y Shi- basaburo
Kitasato en 1890 proporcionó la primera inormación sobre el
mecanismo de la inmunidad; esto le valió a von Behring el premio
Nobel de medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Beh- ring y Kitasato
demostraron que el suero (el componente líquido, no celular, de la
sangre coagulada) de animales inmunizados con anterioridad contra
la diferia podía transerir el estado de inmu-
nidad a animales no inmunizados. En la investigación del agente
protector, varios cientícos probaron durante la década siguien- te
que un componente activo del suero inmune podía neutralizar y
precipitar toxinas y aglutinar (agrupar) bacterias. En cada caso,
el agente activo recibió su nombre según la actividad que mostra-
ba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al
inicio se pensó que distintos componentes del suero eran los que
indu- cían cada actividad, pero durante
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