Inmunidad Celular

Respuesta inmune celular

Presentan:• Guadarrama Atrizco Luis Alberto• Vásquez Campos Anna Mariang• Villaseñor Pérez Felipe Vicente

INMUNIDAD CELULAR

Células NK

• Natural Killer• Se les conoce también como células LGG

(Linfocito Grande Granuloso) • No expresan TCR

Ontogenia

Funciones:• * Población linfocitaria con funciones

inmunológicas - Acción efectora citotóxica - Acción inmunorreguladora

• * Receptores de reconocimiento para moléculas de histocompatibilidad de clase I * Papel biológico decisivo en la defensa antitumoral y antimicrobiana

• * 5-15 % de los linfocitos circulantes son NK

Marcadores

• En sus membranas sólo expresan CD2, CD16 y LFA-1, CD56 y ausencia de CD3

• No maduran en el timo• Circulan en sangre y

bazo

• Funciones citotóxicas Actividad NK (Natural �Killer) Citotoxicidad que carecen de expresión �de moléculas de histocompatibilidad (K-562). �

• Actividad LAK (Lyespontánea. Se mide frente a células diana sensibles mphokine Activated Killer) Citotoxicidad inducida por citocinas (IL-2, �IFNα) frente a células diana NK resistentes (JY)

• Actividad ADCC (Antibody dependent cell cytotoxicity) �Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por receptor FcIgG (CD16) Se mide en presencia de anticuerpos unidos a un antígeno en la superficie de la célula diana

• A. Receptores para moléculas de MHC I: KIR • B. Receptores para HSP72: KAR • C. Receptores FC, Ig: CD16 : KAR D. ADCC: Antibody

dependent cell citotoxic:KAR Receptores para IgG:(Fcγr) E. Receptores del complemento (ej: CD11B): KAR F. Receptores de lectinas: CD94: KAR

CD56 bright CD56dim

Subpoblacion

CD16 débil/negativo

CD116 brillante

Produce citocinas inmunorreguladoras

si pocas

Citotoxicidad espontaneaADCCLAK

Baja

Bajapotente

Potente

Potentepotente

Mecanismo de citotoxicidad

• A. Exocitosis de granulos - Secreción de gránulos con perforinas - Secreción de Gramzimas

• B. Inducción de Apoptosis - FasL en membrana.

Perforinas• Forma poros en la membrana• Se inserta en la membrana• Se polimeriza en la bicapa lipídidica• Forma una estructura lipofílica hueca

Lesiones causadas por perforinas• Necrosis celular • Formación de poros en

la membrana celular

Granzimas

• •No son enzimas citolíticas •Necesitan entrar en la célula •Son famila: serin-proteasa

• •Actúan unidas a la perforina •Permite el paso al interior de la célula diana •Formación de poros •Endocitosis

• Las granzimas, en el interior de la célula diana •Activa la kinasa Cdc2 •Activa la proteasa caspasa CPP-32 y la nucleasas CAD •Producen fragmentación del ADN Induce la apoptosis de la célula diana

Muerte mediada por perforina y granzima

• •Unión del CTL a la célula diana •Reorientación de los gránulos citoplasmáticos •Formación de poros (perforina) •Entrada en la célula de granzimas •Muerte celular y liberación del CTL

Muerte celular dependiente de FasL

• Unión del CTL a la célula diana •Aumento de expresión del Fas-L en el CTL •Interacción entre Fas-L y Fas en la célula diana •Inducción de apoptosis de la célula diana

Señalizacion de receptores NK inhibición/activación

Citocinas que regulan la actividad de las células NK

IL-2 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas

IL-12 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas

IL-15 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas

IFN-G Estimula citotoxicidad

IFNA/B Estimula citotoxicidad

IL-10 Inhibe produccion de citocinas

Citocinas secretadas por las células NK

IFN-G Inducción respuesta Th1. Activación de monocitos y macrófagos

TNF Mediador de la respuesta inflamatoria. Activa monocito y L.T. Acción lítica

GMCSF Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos

TGF-B Inmunosupresión

IL-3 Induce proliferación y diferenciación de precursores hematopoyéticos

IL-10 Inmunosupresión

Linfocito T

• Linfocito más abundante (50 – 80% de Lf)• Origen: Médula ósea• Desarrollo: Timo• CD4 (helper) o CD8 (citotóxico)

Embriología del timo

Ectodermo Células epiteliales de corteza

Médula timica (Timocitos células

dendríticas)Endodermo

Primordio tímico

M. O. (Stem Cells) Clínica: SX Di George (Inmunodeficiencia combinada Grave)

Ontogenia de linfocitos T

corticomedular

corteza

médula

1º Reordenamiento elaborara cadena B del

TCR

Timocito Doble positivo y PRE TCR

2º Reordenamiento elaborara cadena alfa del

TCR

TCR definitivo DP

RAG

RAG

Reordenamiento

• Cadenas VDJ: cuatro oportunidades… si no, APOPTOSIS

Selección positiva

• Célula epitelial cortical tímica: selección Positiva

Union débil o nula: Apoptosis

UNION TCR-MHC

Union moderada a fuerte: VIVE

MHC I PROPIA

Selección positiva: selección de CD

Selección negativa (tolerancia central)

• Células DENDRÍTICAS, MACRÓFAGOS (tímicos)• FUNCIÓN: EVITAR AUTOINMUNIDAD

Unión TCR-MHC MODERADA: VIVE

Unión TCR-MHC FUERTE: APOPTOSIS

MHC I PROPIA (MOL. AIRE)

SI FALLA DESARROLLA APS

ACTIVACION DE LINFOCITOS (fases de respuesta adaptativa primaria)

• Linfocito naïve sale al sistema circulatorio y linfático después de la selección negativa

MHC II

RECEPTOR DE LF T CD4 LIGANDO FUNCIÓN

CCR 7 CCL 21 Y 19 Quimio atrayente a ganglio OLS

Selectina - L CD34, GLY CAM endotelial de HEV

FIJACIÓN a HEV

LFA I ICAM 1 Y 2ICAM 3

-Adhesión A HEV-Adhesión a APC

CD2 LFA 3 Refuerzo de adhesión a APC

ICAM 3 DC SIGN Refuerzo de Adhesión a APC

CD3 o TCR MHC I Y II Presentación de Antígeno

CD4 Sub Beta 2 de MHC II Presentación de Ag

CD25 (TH3) IL 2 Evita proliferación excesiva de linfocitos

CD 40 L CD 40 de linfocito B Coestimulación

CTLA 4 (TH3) B7 APC Señal inhibitoria (tolerancia periferica)

IL 2 R IL 2 Proliferación celular

CD28 B7 de APC Presentación de Antígeno

Receptores de otras citocinas IL 12, 4, 5, 6, 10, 13, 17, IFN gamma

Inducción de perfiles

Activación (PARACORTEZA GANGLIONAR)

MHC II

CD4

TCR

ACTIVA ZAP 70 INTRACELULAR

ACTIVA PLC GAMMA

PRESENTACION DE ANTIGENO

PIP2

IP3

DAG

AUMENTA CA++ + CALCINEURINA

ACTIVA Ras GRP + MAP CINASA

NFkB activado IL 2

Proliferación de linfocitos efectores y de memoria

PERFILES T CD4 (Helper)

Factor de transcripción

Citocinas responsable

Perfil Citocina secretada por el perfil

Funciones

T - bet IL 12 TH1 IFN gammaTNF alfaIL 2

-Activación microbicida (estallido resp.)-Generación de LF TCD8-PRODUCCIÓN DE IgG

Gata 3 IL 4 TH2 IL 4 (AUTÓCRINO)IL 5IL 13

-AMPLIFICA RESPUESTA DE PATÓGENOS EXTRACELULARES (HELMINTOS SOBRE TODO)-GENERACIÓN DE EOSINÓFILOS-Producción de IgE

ROR gamma TGF Beta TH3 TGF BetaIL 10IL 35

-Producción de IgA Secretoria-Regulación negativa de la inmunidad celular

ROR gammaROR alfaSTAT 3

TGF Beta + IL 6

TH17 IL 17IL 21

-Aumenta producción de neutrófilos, células dendríticas y macrófagos adicionales-Ayuda a maduración de afinidad de Ab’s producidos en el centro germinal

Cooperación T-B

• 1. Presentación de Ag• 2. Coestimulación• 3. Liberación de citocinas

1. Presentación de Antígeno

2. Coestimulación

Liberación de Citocinas

Activación AID

IL 4, 5, 10, 12 TGF B

Linfocito Tc o CD8+

Características generales

Interacción/ citocinas

Linfocito TCD8+

Linfocito T CD8+/CD25- supresor

• Se han descrito en receptores de injertos cardíacos.• Mediado por células dendríticas• Expresión de receptores inhibidores ILT3/ILT4.• Estos receptores median la inhibición de la activación

celular mediante el reclutamiento de fosfatasas de tirosinas . La transducción de ILT3 e ILT4 en líneas de células dendríticas resultó en la generación de células presentadoras de antígeno que bloquearon completamente la proliferación de células T aloespecíficasBiomédica vol.31 no.2 Bogotá Apr./June 2011. Papel de las células dendríticas tolerogénicas ILT3+/ILT4+ en la respuesta inmunitaria a trasplante de órganos y tejidos

Linfocito T CD8+/CD25- supresor

• Linfocito T CD8+/CD28- por medio de TCR reconocen a CD presentando aloantígenos. La interacción genera que CD comience a expresar ILT3/ILT4, convirtiéndola en una célula tolerogénica. ESPECÍFICA.

• Células dendríticas tolerogénica, al interaccionar con LT CD4+ le inducen anergia.

Biomédica vol.31 no.2 Bogotá Apr./June 2011. Papel de las células dendríticas tolerogénicas ILT3+/ILT4+ en la respuesta inmunitaria a trasplante de órganos y tejidos

PRESENTACIÓN

ALOANTÍGENOS

Mecanismos de Autoinmunidad

AutoinmunidadProceso por el cual el sistema inmune ejerce una respuesta contra un antígeno propio, desencadenando un proceso patológico

• Fallan los sistemas de Tolerancia

Mecanismos de Tolerancia… Celular

• 1. Selección negativa en M.O. y timo• 2. Expresión de proteínas específicas en timo

(AIRE)• 3. Acceso limitado de linfocitos a tejidos (Ag

secuestrado)• 4. Supresión de autoinmunidad por linfocitos T

reguladores• 5. Inducción de anergia en linfocitos T y B

autorreactivos

Acceso ilimitado (Secuestro de Ag o ignorancia clonal)

Núcleo, Citoplasma

Supresión de autoinmunidad por Linfocitos T Reg

Inducción de Anergia en linfocitos autorreactivos

Baja producción

de IL - 2

Inducción de Anergia en linfocitos…