BAB I PENDAHULUAN
Antibiotik adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba
terutama fungi yang dapat menghambat atau dapat membasmi mikroba
jenis lain. Banyak antibiotik dewasa ini dibuat secara semi
sintetik atau sintetik penuh Antibiotika beta laktam merupakan
golongan antibiotika yang pertama kali ditemukan. Meskipun sampai
sekarang banyak golongan antibiotika dengan berbagai variasi sifat
dan efaktivitasnya terhadap bakteri, namun demikian antibiotika ini
masih sering dipergunakan sebagai obat pertama dalam mengatasi
suatu infeksi. Golongan antibiotika ini secara umum tidak tahan
terhadap pemanasan, mudah rusak suasana asam dan basa serta dapat
diinaktifkan oleh enzim beta laktamase. Antibiotika beta laktam
terdiri atas dua golongan. Golongan pertama adalah penisilin
beserta turunannya, yang sampai sekarang telah dapat diisolasi
sampai dengan generasi keempat. Namun demikian perlu diperhatikan
adanya sifat alergi dari pasien terhadap penggunaan penisilin dan
turunannya. Golongan kedua adalah sefalosporin beserta turunannya,
yang sampai sekarang telah diisolasi sampai generasi ketiga.
Meskipun golongan sefalosporin mempunyai spektrum anti bakteri yang
lebar, biasanya hanya dipergunakan sebagai pengobatan alternatif
apabila penggunaan golongan penisilin kurang memberikan hasil yang
memuaskan. Industri farmasi sebagai unit usaha yang menunjang
kesehatan masyarakat mempunyai kewajiban moral dan tanggung jawab
sosial untuk memproduksi obat yang bermutu tinggi, berkhasiat dan
terjamin keamanannya. Untuk menjaga mutu obat, pemerintah pada
tahun 1994 telah mengambil kebijakan yang mengharuskan setiap
industri farmasi untuk menerapkan Cara Pembuatan Obat yang Baik
(CPOB), sehingga setiap indistri farmasi wajib menerapkan CPOB
dalam upaya pengendalian, pengadaan, distribusi dan pemantapan obat
yang menyeluruh dan terpadu. CPOB merupakan sistem pemastian
mutu yang mengatur dan memastikan obat diproduksi dan mutunya
dikendalikan secara konsisten sehingga produk yang dihasilkan
memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan sesuai tujuan penggunaan
produk disamping persyaratan lainnya.
BAB II TINJAUAN PUSTAKAI. STRUKTUR ORGANISASI DALAM INDUSTRI
FARMASI Dalam industri farmasi terdapat struktur organisasi yang
terdiri dari : A. QUALITY ASSURANCE (QA) Adalah suatu konsep yang
luas yang mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun
individual mempengaruhi mutu, dari konsep design hingga product
tersebut ditangan konsumen Komponen yang menunjang untuk mencapai
mutu obat yang bagus (divisi control) meliputi : Quality Assurance
(QA) Quality Control (QC) Quality Inspection (QI) jaminan mutu
pengawasan mutu pemeriksaan mutu
GMP merupakan bagian dari QA yang bertugas untuk Menyakinkan
bahwa produk yang dibuat konstan memiliki pensyaratan kualitas yang
dikehendaki. Menjaga standar semua ospek, cara uji dan mengaudit
kualitas, hubungan kualitas terhadap keinginan pelanggan, dan
menyampaikan kriteria kemasan kepada penjual bahan pengemas. QA
juga mempunyai fungsi dalam tahap staf dan tanggung jawab terhadap
aspek dan standar yang diinginkan oleh QC di Industri dan melakukan
audit tentang keseragaman semua aspek dan standard yangb digunakan
di semua unit.
B. QUALITY CONTROL (QC)
Untuk menjamin kualitas produk yang dihasilkan, maka dilakukan
pengawasan terhadap mutu produk. Pengawasan yang dilakukan tersebut
dilakukan meliputi bahan baku, bahan kemas, proses produksi, produk
antara, produk ruahan, produk jadi, produk kembalian dan sampel
berkala. Semua pengawasan tersebut dilakukan oleh Departemen
Quality Control. Untuk melaksanakan tugasnya departemen Quality
Control dibagi atas bagian analisa dan IPC (in process control),
yang memiliki fasilitas berupa laboratorium untuk pemeriksaan
kimia, dan ruang instrument yang terpisah satu sama lain.
Bagian/Departemen Pengawasan Mutu (QC) di industri farmasi
bertanggung jawab untuk memastikan , bahwa : 1. Bahan awal untuk
produksi obat memenuhi spesifikasi mengenai identitas,
kekuatan, kemurnian, kualitas dan keamanan yang telah
ditetapkan. 2. Tahapan produksi obat telah dilaksanakan sesuai
dengan prosedur yang telah ditetapkan dan telah divalidasi
sebelumnya, antara lain melalui evaluasi dokumentasi produksi
terdahulu. 3. Semua pengawasan selama proses dan pemeriksan
laboratorium terhadap suatu bets obat telah dilaksanakan dan bets
tersebut memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum
didistribusikan. 4. Suatu bets obat memenuhi persyaratan mutunya
selama waktu peredaran yang telah ditetapkan.
Bagian-bagian dari QC : Bagian AnalisaTugas dan tanggung jawab
bagian analisa antara lain : pemeriksaan mutu bahan baku,
pemeriksaan mutu bahan kemas dan pemeriksaan produk/obat jadi. a.
Pemeriksaan mutu bahan baku Pemeriksaan mutu bahan baku dilakukan
untuk menjamin agar bahan baku yang digunakan sesuai dengan
spesifikasi yang dipersyaratkan. Bahan baku yang baru dikirim
oleh supplier segera dilakukan pemeriksaan untuk mengetahui
apakah bahan baku tersebut memenuhi spesifikasi yang telah
dipersyaratkan. Supplier harus memenuhi persyaratan sebagai berikut
: 1. Bahan baku harus memiliki COA (Certificate of Analysis) 2.
Berkesinambungan 3. Mempunyai MSDS (Material Safety Data Sheet ) 4.
Harga murah Pengujian ini mencakup identifikasi, kemurnian, dan
penetapan kadar. Selama proses pengujian, bahan dikarantina dan
diberi label karantina yang berwarna kuning. Halhal yang harus
diperhatikan : Pengambilan sampel bahan baku dilakukan secara acak
pada bagian atas, tengah, dan bawah dari wadah. Pengambilan sampel
dilakukan dengan menggunakan alat thief sampler. Pengambilan sampel
dilakukan secara acak untuk setiap batch dengan rumus
n +1. Untuk
bahan yang identitasnya kurang jelas, wadah kotor, pabrik
pembuat berbeda dari biasanya, atau bahan berasal dari supplier
yang baru maka sampling dilakukan terhadap semua wadah dalam batch.
Pengambilan contoh harus dilakukan dalam ruang sampling dengan
tepat untuk mencegah terjadinya kontaminasi. Hal-hal yang perlu
diperhatikan adalah sebagai berikut : Sebelum sampling dilakukan
pemeriksaan terlebih dahulu apakah segel/tutup wadah masih utuh.
Alat sampling harus bersih. Selesai sampling wadah segera ditutup
rapat dan diberi penandaan karantina. Setiap melakukan pengujian
bahan baku dilengkapi dengan catatan pengujian (testing order) atau
catatan hasil pengujian yang ditandatangani oleh QC manager.
Bahan
baku yang telah lulus seleksi diberi label diluluskan yang
berwarna hijau, dan jika tidak sesuai dengan spesifikasinya diberi
label merah ditolak. Selain itu bagian analisa mengeluarkan lembar
disposisi QC yang menerangkan status bahan baku. Disposisi ini
dibuat rangkap 2 dimana tembusannya diserahkan ke
bagian PPIC untuk perencanaan produksi dan bagian keuangan untuk
pembayaran. b. Pemeriksaan mutu bahan kemas
Pemeriksaan dilakukan untuk menjamin bahwa bahan kemas yang
digunakan benar-benar sesuai spesifikasi yang ditentukan. Tujuan
yang ingin dicapai adalah bahan pengemas tersebut dapat melindungi
sediaan obat. Pengujian terhadap bahan kemas meliputi label,
brosur, wadah karton, aluminium foil, botol dan tutup botol.
Pengawasan dilakukan terhadap penampilan fisik wadah, kesesuaian
bahan dan hasil cetakan dengan spesifikasi yang telah ditentukan
(warna, penandaan, desain dan bentuk). Sistem pemberian label bahan
kemas sama dengan pada bahan baku.Jika pemeriksaan bahan kemas
telah selesai dilakukan maka bagian analisa akan mengeluarkan
lembar disposisi QC yang berisi hasil pemeriksaan untuk disampaikan
ke bagian keuangan untuk pembayaran dan ke bagian PPIC untuk
perencanaan produksi. Apabila bahan kemas tidak memenuhi
spesifikasi yang dipersyaratkan, maka dikembalikan ke supplier
dengan dokumen nota retur barang. c. Pemeriksaan Mutu Produk
Tablet
Pengujian akhir sediaan tablet meliputi keseragaman kadar dan
disolusi.
1. Pengawasan dalam Proses ( In Process Control )
Pengawasan dalam proses (IPC) merupakan pengawasan yang
dilaksanakan
selama
proses
produksi
berlangsung.
Seksi
IPC
bertanggungjawab
untuk
melakukan pengawasan untuk mencegah terjadinya kesalahan
sehingga produk yang dihasilkan memenuhi persyaratan yang telah
ditentukan. IPC berupaya apabila terjadi kesalahan yang selama
berlangsungnya proses produksi dapat segera ditangani. Pemeriksaan
yang dilakukan adalah pemeriksaan terhadap semua hal yang
mempengaruhi setiap tahap proses pengolahan dan pengemasan meliputi
:-
Produk antara, yaitu pemeriksaan terhadap campuran yang masih
memerlukan satu
atau lebih tahap pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk
ruahan. Pada sediaan padat pemeriksaannya meliputi uji kadar air
granul, uji keragaman bobot, uji kekerasan, uji kerapuhan, uji
waktu hancur dan uji kebocoran strip. Sedangkan untuk sediaan
liquida meliputi uji pemerian dan uji keseragaman volume pada saat
filling.-
Produk ruahan, yaitu pemeriksaan terhadap bahan yang telah
selesai diolah dan
menunggu tahap pengemasan untuk menjadi produk jadi. IPC
meliputi pengawasan dalam proses pembuatan tablet. Proses pembuatan
tablet beta laktam menggunakan Metode Granulasi Kering (Dry
Granulation). Metode granulasi kering merupakan salah satu metode
pembuatan tablet yang efektif terutama pada dosis efektif terlalu
tinggi untuk pencetakan langsung, dan obatnya peka terhadap
pemanasan, kelembaban atau keduanya. Metode ini banyak digunakan
untuk membuat tablet aspirin atau vitamin dan tablet antibiotik..
Pada proses ini, komponen-komponen tablet dikompakkan dengan mesin
cetak tablet atau mesin khusus (roller compactor). Setelah serbuk
dicampur, campuran serbuk ditekan ke dalam die, yang besar dan
dikompakkan dengan punhc permukaan datar. Massa yang diperoleh
disebut Slug dan prosesnya disebut slugging. Slugging merupakan
suatu usaha untuk meningkatkan waktu pencetakan. Keuntungan metode
Granulasi Kering : Alat dan ruangan lebih sedikit dari pada
granulasi basah
Tidak memerlukan bahan pengikat (larutan pengikat) Prosesnya
lebih cepat, tidak memerlukan proses pemanasan sehingga biaya
produksi bisa ditekan
Untuk obat-obat yang sensitif terhadap kelembaban dan pemanasan,
misalnya vitamin E akan menghasilkan produk yang stabil
Memperbaiki waktu hancur, karena partikel-partikel serbuk tidak
terikat oleh adanya bahan pengikat
Memperbaiki kelarutan dan efek bioaviabilitas Memperbaiki
homogenitas, karena tidak terjadi peristiwa migrasi obat atau bahan
pewarna
Kerugian metode Granulasi kering : Memerlukan mesin heavy duty
(harganya mahal) Zar warna sukar homogen (tidak terdispersi merata)
Cenderung menghasilkan partikel-partikel halus (fines) yang lebih
banyak dibanding dengan metode granulasi basah, sehingga tablet
sering raouh atau kurang kuat dan resiko kontaminasi lebih tinggi
Alat.mesin Chilsonator tidak bisa digunakan untuk obat yang tidak
larut karena
adanya kemungkinan hambatan kecepatan disolusi (adanya tekanan
merubah sifat obat) Pengawasan Mutu Ruangan dan Peralatan Bagian
IPC juga bertanggungjawab dalam melakukan pengawasan mutu ruang dan
peralatan yang digunakan dalam proses produksi. Sebelum proses
produksi dimulai petugas IPC memeriksa sanitasi dan hygiene ruangan
dan peralatan, jika memenuhi syarat maka IPC memberikan rekomendasi
atas kebersihan ruangan dan peralatan yang akan digunakan dalam
proses produksi dengan memberikan label bersih. Kemudian petugas
IPC juga melakukan kalibrasi timbangan.
Pengawasan dalam proses pembuatan tablet 3. Penerimaan dan
Penanganan Barang Kembalian (Returned Goods) Barang kembalian atau
returned goods adalah semua produk jadi (finished goods) yang telah
keluar dari pabrik dan dikembailikan lagi ke pabrik dengan alasan
tertentu. Penyebab terjadinya produk kembalian antara lain karena
mendekati masa kadaluarsa, kerusakan isi produk maupun kerusakan
Error: Reference source not foundkemasan, rekomendasi dari Balai
POM karena faktor mutu dan timbilnya efek samping yang merugikan
atau membahayakan konsumen. Distributor akan menyampaikan
pemberitahuan yang berkaitan dengan pengembalian produk tersebut
disertai dengan dokumen yang berisi jumlah produk, jenis produk,
no.batch, tempat asal pengembalian dan alasan pengembalian produk.
Penanganan produk kembalian oleh gudang obat jadi adalah seperti
penanganan bahan baku dan bahan pengemas ketika pertama kali
datang, meliputi pembuatan Inventory Receiving Tickets dan Goods
Inspection Report. Produk kembalian dikarantina yang selanjutnya
akan dilakukan pemeriksaan oleh bagian Quality control. Setelah
dilakukan pemeriksaan oleh bagian QC, maka kemungkinan penanganan
yang dilakukan adalah : 1. Repacking Product Repacking product
(pengemasan ulang) dilakukan terhadap produk kembalian jika
memenuhi persyaratan : Alasan pengembalian karena kemasan rusak
tetapi isinya tetap memenuhi persyaratan dan jumlah produk
kembalian banyak sehingga nilai ekonomisnya lebih besar
dibandingkan dengan biaya pengemasannya. 2. Pemusnahan Produk
Kembalian Dilakukan terhadap produk kembalian yang :
-
Mengalami kerusakan baik isi maupun kemasannya Produk yang
dikembalikan dalam jumlah kecil Produk kembalian karena kadaluarsa
Untuk produk yang dimusnahkan karena alasan kadaluarsa atau rusak,
dibuatkan
Destruction Requisition yang ditandatangani Quality Department,
PPIC Department, Finance Department, Plant Director serta General
Manager jika nilai produk yang dimusnahkan tersebut lebih dari 2
juta. Selanjutnya produk dikelompokkan berdasarkan karakteristiknya
dan dilakukan pemusnahan, kemudian dibuat berita acara pemusnahan
atau Destruction report. 3. Pengujian Mikrobiologi Pengujian
mikrobiologi terhadap produk maupun sistem penunjang proses
produksi. Bertujuan untuk menjaga kualitas produk yang dihasilkan.
Pengujian yang dilakukan meliputi : 1. Uji Mikrobiologi Air Uji
mikrobiologi air dilakukan untuk mengetahui ada atau tidaknya
kontaminasi Escherichia coli pada aquadem yang diproduksi. Pada uji
ini digunakan media yang mengandung glukosa. Jika terjadi
pencemaran maka akan terbentuk gas pada media, karena E. coli
memecah glukosa yang terkandung di dalamnya. 2. Uji Potensi
antibiotik 1. Pembuatan media dan sterilisasi. 2. Pembuatan
suspensi bakteri Bakteri diinokulasikan ke media agar miring,
kemudian diinkubasi selama 24 pada suhu 35 37 C. Biakan yang telah
tumbuh dibilas dengan NaCl 0,9 % (fisiologis), suspensi kemudian
dipindahkan ke dalam erlenmeyer dan diatur sedemikian rupa dengan
NaCl fisiologis sehingga diperoleh transmitan T = 25 %. 3.
Penyiapan media inokulum
Media dihangatkan diatas water bath dengan suhu 43 35 C,
kemudian ditambahkan suspensi bakteri dalam jumlah yang telah
ditentukan. 4. Pembuatan lempeng agar Dituang media inokulum ke
atas lempeng, dan didiamkan sampai memadat. 5. Pembuatan larutan
baku Larutan baku dibuat dari bahan baku antibiotik dan dibuat
sebanyak 5 macam konsentrasi 6. Pembuatan larutan uji Preparasi
dari sampel yang akan diuji. 7. Langkah kerja Diletakkan
hole/silinder pada lempeng agar, isi dengan larutan baku dan
larutan uji. Kemudian lempeng ditutup dan diamkan selama 1 jam
supaya terjadi penetrasi. Lempeng diinkubasi pada suhu 35 37 C
selama 24 jam. Selanjutnya dibaca zona hambat dengan jangka sorong
dalam satuan mm. 4. Pemantauan Partikel Mikroba Pemantauan partikel
mikroba dilakukan dibawah Laminar Air Flow (LAF), laboratorium
mikrobiologi serta ruang produksi. Pada LAF jumlah maksimal mikroba
yang boleh ada adalah 1,2 partikel/ft3. Cara pemantauannya adalah
sebagai berikut: Diletakkan lempeng agar dalam kondisi terbuka
selama 1 jam (jarak penempatan lempeng adalah satu lempeng tiap 900
cm2 untuk LAF dan 8100 cm2 untuk laboratorium dan ruang produksi).
Setelah satu jam lempeng ditutup dan diinkubasi selama 48 jam suhu
35 - 37 C, kemudian dilakukan penghitungan jumlah partikel
mikrobanya. Proses inkubasi dilanjutkan kembali selama 48 jam pada
suhu kamar untuk menghitung jumlah kapang dan khamir. C. HRD (Human
Resource Development)
HRD merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai tugas
yaitu : Mengrekruitmen Karyawan Absensi Penanganan Cuti Lembur
& Bonus Jamsostek a. Jaminan Haria Tua b. Jaminan Keselamatan
Kerja c. Jaminan Kesehatan Membuat SK (Promosi, Mutasi,
Pemberhentian, dsb)
D. RESEARCH & DEVELOPMENT (R & D) Pada saat ini Industri
Farmasi Indonesia masih digolongkan sebagai industri yang hanya
mampu melakukan Reproduksi obat Jadi dan sebagian Bahan Baku. 1.
Main Activities ( aktivitas pokok) R & D: a. Drug Discovery
terdiri dari drug information dan drug marketing b. Drug
Development terdiri dari Preclinical, Clinical and NCE Registration
c. Bulk manufacturing d. Drug Reformulation & Drug Delivery
System e. Production f. Marketing
2. Tugas & tanggung jawab : Merencanakan dan mengembangkan
produk baru (original, Licensed, copy drug/me too product)
Mengembangkan produk yang sudah ada dengan perbaikan formula untuk
meningkatkan mutu produk, bentuk sediaan dan kemasan
Membuat rumusan metode analisa dan spesifikasi bahan baku serta
produk ruahan dan obat jadi
Melaksanakan pendaftaran produk (registrasi obat) akan dibahas
dalam topik terpisah
Menyusun Prosedur Pengolahan Induk (PPI/Master Batch)
3. Kegiatan R&D Kegiatan R & D secara umum meliputi : 1.
Pencarian obat baru dan pengembangan bentuk sediaan baru dari
produk yang ada (produk yang diperbarui) dan penyempurnaan formula
sediaan yang sudah ada. 2. Industri perlu meningkatkan R&D
untuk meningkatkan pendapatan dan menjaga kelangsungan hidup
perusahaan. 3. Perusahaan yang baik adalah yang selalu tumbuh, hal
ini dapat dicapai jika laba kotor selalu meningkat. 4. Peningkatan
laba dicapai dengan antara lain melalui : Kenaikan harga/kenaikan
unit. Kenaikan pangsa pasar dalam unit. Bertambahnya obat baru
Dimatikan obat tua yang sudah tidak memberikan keuntungan
4. Perbedaan Research & Development a. Research : Pencarian
senyawa kimia baru, Sistem Penyampaian obat ke dalam Tubuh (Drug
Delivery System) , Obat untuk Pengobatan Diri, Dan lain-lain
b. Development :
-
Pengembangan Obat Jadi yang lebih manjur (ketersediaan hayati
maksimal), lebih stabil.
-
Dapat diproduksi dalam skala besar dengan standar yang tinggi
dan mantap. Harga terjangkau, dan lain-lain
5. Tanggung Jawab dan Peran R & D dalam Perusahaan Farmasi
Menunjang pengembangan Produk untuk menguatkan posisi perusahaan
dalam pemasaran. Mengikuti Perkembangan Teknologi dan Transfer
teknologi Bank Data untuk Pengetahuan Teknis dan Keilmuan.
Memikirkan kemungkinan business baru.
6. Konstribusi R & D Kontribusi atas Pembuatan dan Pemasaran
suatu Produk : a. Mengembangkan Proses Produksi. b. Menyusun
Prosedur Analisis dan Pengawasan. c. Menyusun Rencana Pengawasan.
d. e. Menyiapkan Data teknis. Melakukan Analisa Kerusakan dan
Kegagalan
E. PPIC (PRODUCTION PLANNING & INVENTORY CONTROL) Bagian
yang berfungsi sebagai jembatan komunikasi antara produksi,
pemasaran, pengadaan, akuntansi/keuangan, penyimpanan, RPD, dll
yang berfungsi dalam penyedian obat. Tujuan Pokok PPIC:
Merencanakan dan mengendalikan aliran bahan-bahan yang masuk ke
proses produksi, bahan/barang yang sedang dalam proses (WIP),
barang/bahan yang keluar dari pabrik sehingga profit yang
diinginkan perusahaan dapat dicapai optimal dan efisien. Fungsi
Pokok PPIC:
1. Fungsi Perencanaan Menentukan sasaran dan langkah-langkah
untuk mencapai sasaran. 2. Fungsi Pengendalian Alat manajemen untuk
memastikan bahwa pelaksaan telah sesuai dengan rencana PPIC
Perencanaan Produksi Perencanaan Pengadaan Material Adalah Sistem
Pemantauan dan Pengendalian Inventory sehingga bisa
dipertahankan stok mimimal yang ideal dan tetap terjamin
pemenuhan kebutuhan produk di pasaran. Tujuannya adalah u/
mengendalikan semua inventory yang terkait langsung dengan proses
produksi (bahan awal, produk ruahan, & produk jadi) agar
produksi dapat berjalan lancar, efektif dan efisien. Tugas PPIC 1.
Membuat rencana produksi secara global dengan berpedoman pada
rencana sales dari marketing. 2. Membuat rencana pengadaan bahan
baku dan bahan pembantu berdasarkan rencana dan kondisi stock
dengan menghitung kebutuhan material produksi menurut standar stock
yang ideal (ada batasan minimal dan maksimal yang harus tersedia).
3. Monitor inventory yang ada agar kegiatan produksi dan penjualan
dapat berjalan dengan lancar. 4. Menghitung standar tenaga kerja
setiap tahun berdasarkan data lapangan. 5. Menghitung standar yield
berdasarkan realisasi produksi setiap tahun. 6. Sebagai juru bicara
perusahaan dalam hal kerja sama dengan perusahaan. Fungsi PPI
A.
Mensinergiskan kepentingan marketing dan manufacturing B.
Mengintegrasikan atau memadukan pihak-pihak dalam organisasi,
marketing, produksi, personalia dan keuangan agar bekerja dengan
baik sehingga dapat memenuhi harapan konsumen.
F. PURCHASING Tugasnya menangani pembelian untuk bahan baku
obat, bahan pengemasan, alat laboratorium dan mesin produksi.
Menentukan suplayer yang akan memasok bahan/alat yang akan dibeli
Dokumentasi surat pembelian barang RUANG PRODUKSI DAN SARANA
PENUNJANG PRODUKSI
II. BANGUNAN,
SEDIAAN BETALAKTAM Pemilihan Lokasi Bangunan Dalam memilih
lokasi bangunan industri farmasi harus diperhatikan beberapa aspek,
diantaranya adalah apakah ada sumber pencemaran yang berasal dari
lingkungan di sekitarnya serta potensi pencemaran oleh industri
terhadap lingkungan di sekitarnya. Bangunan industri farmasi harus
didirikan di daerah yang tidak ada sumber pencemaran, misalnya
bekas timbunan sampah, bahan kimia dan lain-lain. Sumber pencemaran
lainnya adalah debu jalan, debu industri lain dan partikel
pestisida. Apabila oleh karena adanya perubahan struktur tanah atau
perencanaan kota maka perlu dilakukan langkah pencegahan yang
sesuai, agar pencemaran tersebut tidak mempengaruhi kualitas produk
yang dibuat. Untuk itu, bangunan industri farmasi harus memiliki
perlindungan yang memadai terhadap : a. Cuaca, misalnya dengan
memberikan cat tahan cuaca pada tembok, memasang alat penyerap
kelembaban udara secara pendinginan atau secara penyerapan oleh
bahan kimia yang higroskopis. b. Banjir, misalnya letak bangunan
dibuat cukup tinggi terhadap permukaan air banjir atau dibuat
saluran air secara tepat guna.
c. Rembesan Air melalui tanah, misalnya dengan membuat pondasi
bangunan yang tahan terhadap rembesan air sesuai dengan teknik
bangunan yang berlaku. d. Serangga dan Binatang pengerat, misalnya
pemberian saringan udara pada saluran pengendali udara, pemasangan
kawat kasa dan/atau tirai plastik, serta adanya program
pengendalian hama (pest control) yang teratur, efektif dan
terdokumentasi. Persyaratan Standar Lingkungan Produksi:Klasifikasi
standar yang Klasifikasi ruangan Produksi menurut Asian GMP sejenis
BS 52951)
Jumlah maksimum cemaran partikel per m3
Jumlah maksimum cemaran Efisiensi Saringan Udara % Pertukaran
udara/ jam mikroba per m3
US Fed. Std.209E 2) VDI 2083, P.I. EC 1 IA4) 3)
Ukuran: 0,5m
Ukuran: 5 m
Kelas I white area
2 100
3 -
Ruangan Terkendali / Ruangan Bersih 4 A 3,5000 120 0,3 m/dtk
0,45 m/dtk
IB Kelas II White area Kelas III grey area 2 3
100 10.000 100.000
3 5 6
B C D
3,5000 350,000 3,500,000 2,000 20,000
5 100 500
99,97 99,95 95
> 20 > 20 > 20
Ruangan Tidak dikendalikan Kelas IV black area TD TD TD TD TD TD
TD TD
Daerah produksi untuk pembuatan obat pada industri farmasi
sesuai dengan CPOB dibedakan menjadi : Kelas I A atau critical
area
Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100 CF, mikroba < 1/
m 3. Efisiensi filter udara 99,997 %, suhu 16-250 C, rH 45-55%, dan
pertukaran udara > 120 kali/ jam. Kelas I B atau critical area
Support zone partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100 CF,
mikroba < 5/ m 3, Efisiensi filter udara 99,997 %, suhu 16-250
C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 120 kali/ jam. Kelas 10.000
atau White Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 10.000 CF,
mikroba < 100/ m 3. Efisiensi filter udara 99,995 %, suhu 16-250
C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 20 kali/ jam. Kelas 100.000
atau Grey Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100.000 CF,
mikroba < 500/ m 3. Efisiensi filter udara 95 %, suhu 20-280 C,
rH 45-55%, dan pertukaran udara > 20 kali/ jam. Kelas >
100.000 atau Black Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron tidak
ditetapkan, jumlah mikroba per m3 tidak ditetapkan, Efisiensi
filter udara tidak ditetapkan, suhu 20-280 C, rH 60-80%, dan
pertukaran udara per jam tidak ditetapkan. Partikel beukuran lebih
0,5 mikron tidak ditetapkan, jumlah mikroba / m3 tidak ditetapkan,
efisiensi filter udara tidak ditetapkan, suhu 20-280C, Rh 60-80%
dan pertukaran udara per jam tidak diteapkan. Contoh : R. masuk
karyawan, Ruang ganti pakaian kerja, mandi, lab.pengemasan
sekunder.
Ruang produksi non-betalaktam
Tekanan udara dalam ruang pengolahan liquid > tekanan udara
di koridor Tekanan udara dalam ruang pengolahan solida < tekanan
udara di koridor ( P = 10-15 Psi) Tekanan udara dalam ruang
produksi > tekanan udara di koridor ( P = 10-15 Psi)
Sistem pengendalian udara dikelas 1 (White Area) Pengendalian
udara di ruang produksi kelas 1 sangat penting untuk diperhatikan
sebab pada ruangan ini dilakukan produksi sediaan-sediaan steril
yang tidak boleh terkontaminasi baik itu particular maupun
mikroorganisme patogen. Untuk itu pada ruang kelas 1 terdapat
persyaratan lingkungan yang harus dipenuhi. Suplei udara kelas 1
terdapat persyaratan lingkungan yang harus dipenuhi. Suplai udara
ke dalam ruangan produksi diambil dari return air sebanyak 85-90%
sedangkan sisanya sebanyak 10-15 psi diambil dari udara luar gedung
(Fresh air). Hal ini dimaksudkan untuk meminimalkan udara di luar
bagian gedung tanpa melalui-filter terlebih dahulu kemudian udara
yang berasal dari buffer Room (Retum Air) dan dari luar geung
disaring dengan pre filter yang mempunyai efisiensi penyaringan
30-49% selanjutnya udara disaring lagi melalui Medium Filter dengan
efisiensi 85-90% selanjutnya udara kemudian di kipas oleh Blower
dan sebelum masuk ke ruang produksi udara terlebih dahulu
didinginkan dan diturunkan
kelembapannya (sesuai kelembapan udara yang dipersyaratan
misalnya untuk fosmyein dibutuhkan kelembapan udara 10%) oleh
chiller lain dihangatkan oleh healer dan disaring lagi dengan HEPA
02 mikron dengan efisiensi 99,97%. Udara yang masuk keruang
produksi yang mengandung debu dan sisa hasil produksi dihisap oleh
dust collector dan seanjutnya disaring melalui pre filter, medium
filter dan HEPA sehingga udara yang keluar dan gedung -laktam bebas
dan cemaran penisillin. Dan hasil penyaringan 10-15% akan dibuang
ke udara bebas dan 85-90% akan masuk kembali ke ruang produksi atau
disebut retum air. UDARA BERTEKANAN Udara bertekanan diperoleh
dengan menggunakan alat yang disebut kompresor. Kompresor bekerja
secara otomatik yang diatur dengan alat preassure switch. Kompresor
juga dilengkapi dengan air dryer, main line filter, mist separator
dan mikro mist separator. Instalasi kompresor ini digunakan hanya
pada titik peralatan yang memerlukan sistem instalasi kompresor.
Contohnya ruang stripping (digunakan untuk menggerakkan pisau
pemotong strip), ruang bed dryer (FBD), ruang pengisian kapsul, dan
lain-lain. Differential Pressure / perbedaan tekanan Bertujuan
untuk meniadakan kemungkinan terjadi Cross
Contamination/kontaminasi silang antara ruangan pengolahan,
koridor & udara luar WATER TREATMENT Ada dua jenis air untuk
proses produksinya, yang pertama adalah city water yang digunakan
untuk pencucian alat serta keperluan rumah tangga sedangkan yang
kedua adalah aqudemineralisata (aquadem). Sumber air berasal dari
sumur
artesis (sumur bawah tanah/sumber air di bawah lapisan batuan)
dengan kedalaman 25 meter dari permukaan tanah, berasal dari PAM
dan berasal air sungai. Tujuan dari penggunaan sumur artesis adalah
untuk mencegah pencemaran/kontaminasi kotoran tanah, menjamin debit
air selalu ada karena sumber air pada lapisan ini tidak pernah
kering serta menjamin mutu air (tidak berubah warna, rasa dan bau).
Urutan proses pengolahan air terdiri dari pre treatment dan water
treatment. a. Pre treatment Proses ini diawali dengan pemompaan air
artesis untuk ditampung dalam tangki RW (Row Water). Akan tetapi
sebelum masuk dalam tangki terlebih dahulu diinjeksikan klorin
untuk membunuh mikroba dan bakteri dalam air artesis. b. Water
treatment Proses Water treatment dapat dibagi menjadi dua yaitu
pada -Laktam III dan selain -Laktam III. Urutan proses pengolahan
air terdiri dari pre treatment dan water treatment.
Skema Pre Water Treatment
Skema Water treatment Pengendalian mikroorganisme sangat
essensial dan penting di dalam industri farmasi. Alasan utama
pengendalian mikroorganisme adalah : a. Mencegah penyebaran
penyakit dan infeksi. b. Membasmi mikroorganisme pada inang yang
terinfeksi. c. Mencegah pembusukan dan perusakan bahan oleh
mikroorganisme. Sarana penunjang Sarana penunjang yang digunakan
adalah :1. Steam Boiler
Fungsi dari steam boiler adalah menghasilkan panas sebagai
pengganti api (karena di ruang produksi banyak digunakan pelarut
organik yang mudah meledak dengan adanya api, selain itu pemanasan
dengan api dapat menimbulkan gejala yang dapat mencemari produk).
Sistem boiler bekerja dengan cara membakar air pada suhu tinggi
sehingga menghasilkan uap yang digunakan untuk pemanasan dalam
proses produksi. Kapasitas uap yang dihasilkan adalah 1000 Kg uap
air/jam
setara dengan 572.000 kkal/jam, penentuan kapasitas ini
didasarkan pada kebutuhan uap panas di ruang produksi. Uap panas
memiliki heat transfer dan volume yang lebih kecil dari api
sehingga kapasitas uap yang diperlukan untuk pemanasan perlu
sepuluh kali lipat dari api (contoh: untuk pemanasan dengan api
perlu 2000 kal/jam, maka pemanasan dengan uap perlu 20.000
kal/jam). Besarnya tekanan yang dipakai adalah 4,5 6,5 kg/cm 2
dilengkapi dengan katup pengaman yang akan terbuka dengan
sendirinya bila tekanan melebihi 8 kg/cm2. Bahan bakar yang
digunakan untuk proses pemanasan yaitu solar dan pemanasan
menggunakan oil burner. Untuk menghindari terbentuknya jelaga
ditambahkan aditif boiler yang berfungsi melunakkan silica sehingga
bisa menjadi uap dengan adanya pemanasan. Jumlah aditif boiler yang
ditambahkan adalah 100 mg untuk 100 liter air. Perawatan yang
dilakukan pada steam boiler yaitu dilakukannya pembersihan setahun
sekali dibawah pengawasan langsung departemen tenaga kerja.2. Air
Handling System ( AHS )
Sistem pengendalian udara atau AHS (Air Handling System) yaitu
suatu unit yang bertujuan untuk mengendalikan dan udara jumlah
partikel dalam ruangan. AHU bertujuan mengatur jumlah partikel,
temperatur dan kelembapan udara yang masuk keruang produksi. Udara
yang masuk dari ruang produksi adalah udara yang tersirkulasi
dimana tahapannya sebagai berikut : Udara segar yang masuk melalui
lubang udara (grill) dan saring pada
saringan udara yang terdiri dari perifer dan efisiensi 35%,
medium filter 95 %. Untuk ruang produksi antibiotik dan beta laktam
dan ruang produksi steril dilengkapi dengan HEPA Filter yang
efisiensinya sampai 99,99 %.
-
Setelah melalui saringan udara, udara akan melewati refrigerator
unit (AC)
untuk mengatur suhu dan kelembapan udara.(untuk tablet beta
laktam RA = 4565%). Setelah itu udara akan melewati kipas udara
yang akan mendistribusikan
udara tersebut menuju ke ruang produksi dengan melalui saluran
udara. Selain itu kipas udara juga berfungsi menghisap udara yang
berfungsi menghisap debu.(kecepatan perputaran udara pada ruang
produksi tablet beta laktam adalah 120 kali perjam). Udara yang
telah terpakai dalam ruang produksi yang mengandung debu-
debu dan partikel hasil proses produksi akan bertukaran dengan
udara bersih. Udara bersih akan masuk ke ruang. Prouksi dan udara
kotor akan keluar dari ruang produksi. Udara kotor akan keluar
melalui dust kolektor 80 % dari udara tersebut
akan masuk kembali dalam sirkulasi udara sedangkan 15-20 % akan
digantikan dan udara segar. Udara segar dan udara yang berasal dari
ruang produksi akan disirkulasi selanjutnya melalui tahapan-tahapan
yang sama.
SARINGAN UDARA (AIR FILTER) Saringan udara atau filter yang
digunakan terdiri dari : Pre Filter atau Fresh Air Filter,
merupakan filter yang bersentuhan langsung dengan udara dari luar.
Medium filter, merupakan filter kedua setelah pre filter yang
ditujukan menyaring udara sebelum masuk HEPA Filter.
-
HEPA Filter, merupakan final filter dimana udara akan
langsung
masuk ke
dalam ruangan produksi. Untuk produksi tablet beta laktam
digunakan HEPA Filter, merupakan final filter dimana udara akan
langsung ruangan produksi. 3. Kipas udara (Blower) Kipas udara
digunakan untuk keperluan suplay udara atmosfir yang telah
disaring, menghisap udara ruangan yang kotor atau berdebu dan
menghisap partikel atau debu produksi yang terjadi selama proses
produksi yang berlangsung. 4. Saluran udara (Ducting) Saluran udara
digunakan untuk mendistribusikan udara dari kipas udara (Blower)
menuju ruang atau tempat yang akan dikondisikan. 5. Lubang hisap /
pengeluaran udara (Grill) Tujuan penggunaan grill adalah : sebagai
pintu hisap atau keluar udara, untuk pengendalian jumlah aliran
udara, serta untuk memperkecil tingkat kebisingan akibat aliran
udara.6. Refrigerant unit (AC).
masuk ke dalam
AC adalah peralatan yang dipakai untuk mengendalikan temperatur
udara ruang dan kelembaban udara ruang. Sistem pengendalian udara
Kelas III Dust Collector Penanganan debu di ruang produksi
menggunakan Dust Collector Unit.
Setiap ruang produksi dilengkapi dengan penyedot debu yang
berguna untuk menghisap debu yang dihasilkan selama proses
produksi. Dust Collector Unit terdiri
dari 3 unit dust collector yang masing-masing terdiri dari 4
unit filter
bag yang
dilengkapi dengan dust collecting bag. Debu dari ruang produksi
masuk ke dalam filter bag dan ketika mesin dimatikan maka secara
gravitasi partikel debu akan jatuh kedalam dust collecting bag.
Filter bag memiliki pori-pori sebesar 2-3 m sehingga udara dapat
keluar dan partikel debu tidak dapat keluar. Pembersihan dust
collector dilakukan jika dust collecting bag sudah terisi sebanyak
2/3 bagian. Partikel debu dikumpulkan untuk kemudian dimusnahkan
dengan menggunakan incinerator. Cyclone Cyclone juga merupakan
penghisap debu yang berasal dari proses coating. Proses coating
baik pada film coating maupun sugar coating banyak menggunakan
pelarut organik yang mudah meledak sehingga perlu penanganan debu
secara khusus. Debu yang mengandung pelarut organik disedot untuk
kemudian disemprot dengan air dan suspensi yang terbentuk ditampung
pada bak penampungan berukuran 1m x 1m x 80 cm. Setiap hari
dilakukan pembersihan bak penampungan, kemudian limbah cair yang
dihasilkan dialirkan ke IPAL. KEGIATAN PENGEMASAN (PACKAGING)
Kegiatan pengemasan (Packaging) adalah suatu tahap akhir dalam
proses produksi untuk melindungi kualitas produk obat. Bagian
pengemasan baik primer maupun sekunder bertanggungjawab kepada
Manager Produksi. Bagian
pengemasan bertugas untuk mengemas produk-produk ruahan yang
telah dinyatakan lulus oleh bagian QC. Syarat dari pengemasan
produk adalah : a) Melindungi produk dari kerusakan fisik,
kontaminasi, dan penguraian bahan aktif
b) Memberi informasi tentang produk meliputi nama produk, isi,
nomor batch, nama pabrik yang memproduksi dan tanggal kadaluarsa c)
Memberi nilai tambah pada produk yaitu : penampilan, bentuk lebih
menarik, mencegah pemalsuan (identitas). Bagian pengemasan dibagi
menjadi 2 unit yaitu: 1. Pengemasan Primer Pengemasan primer
dilakukan di ruang produksi (grey area) yang meliputi stripping,
pengemasan dalam plastik (hospital pack) serta filling sediaan
liquida. Untuk menjamin mutu hasil pengemasan maka selalu dilakukan
IPC. IPC untuk pengemasan primer meliputi pemeriksaan isi setiap
kemasan (volume control), dan uji kebocoran strip atau botol. Pada
uji kebocoran strip digunakan 4 strip sebagai sampel uji, batas
maksimal kebocoran yang diperbolehkan adalah tergantung dari sifat
produk yang distrip. 2. Pengemasan Sekunder Pengemasan sekunder dan
tersier dilakukan dalam ruangan black area yang meliputi :-
Coding: pemberian nomor batch dan expired date pada etiket dan
dos Pemberian brosur/insert Memasukkan hasil pengemasan kedalam box
dan master box. Setelah tahap pengemasan sekunder maka dilakukan
final inspection oleh bagian QC meliputi : a. Penyiapan label
Kebenaran label, hasil cetakan/printing No.Batch, Manufacturing
date dan Expire date
-
b. Pelipatan insert Kebenaran insert, insert cacat/rusak,
kerapian lipatan c. Printing dus dan master box Kebenaran dus dan
master box, kebenaran penandaan No. batch, Exp.date, dan
Manufacturing date d. Pengepakan Kebenaran isi, kebenaran dus dan
master box, kebenaran penandaan, kebenaran insert. Sebelum proses
pengemasan dimulai terlebih dahulu diperiksa kesiapan ruang untuk
memastikan bahwa perlengkapan dan ruang kerja dalam keadaan bersih
dan sisa produk lain tidak ada. Hal ini bertujuan untuk menghindari
terjadinya kesalahan/tertukarnya produk yang akan kemas. Pada tiap
jalur pengemasan, terdapat papan yang menunjukkan nama dan nomor
bets produk yang sedang dikemas. Setelah pengemasan selesai juga
dilakukan
penimbangan master box sesuai dengan bobot yang ditentukan.
Master box yang sudah ditimbang ditempatkan diruang karantina,
setelah mendapat persetujuan dari bagian QC maka master box segera
dipindahkan ke gudang obat jadi. Jumlah produk yang diperoleh dan
sisa kemasan yang tidak terpakai didokumentasikan dalam laporan
harian kemas sekunder. Alur pengemasan terlihat pada gambar.
Bahan pengemas Menurut WHO Semua jenis bahan, termasuk bahan
hasil cetakan, yang digunakan dalam proses pengemasan produk
farmasi, tidak termasuk yang digunakan dalam transformasi
pengiriman. Menurut CPOB Semua bahan yang dipakai dalam proses
pengemasan produk ruahan untuk menghasilkan produk jadi.
-
Menurut Mil STD 2073 IA (AS) Proses dan prosedur yang dilakukan
untuk mencengah penguraian dan
kerusakan bahan dalam hal ini termasuk pembersihan, pengeringan,
pengawetan, pembungkusan, penandaan dan penggunaan. Syarat-syarat
bahan pengemas Harus melindungi preparat dari keadaan lingkungannya
Tidak boleh bereaksi dengan produk Tidak boleh memberikan rasa dan
bau kepada produk Tidak toksik Disetujui oleh BPOM (FDA) Harus
tahan banting
PERSONIL Setiap karyawan yang masuk atau keluar dari ruang
produksi beta laktam harus melewati ruang antara yang dilengkapi
oleh sistem air shower untuk menghilangkan partikelpartikel yang
menempel pada pakaian kerja, setelah selesai atau keluar dari
ruangan produksi beta laktam diharuskan mandi lebih dulu. Untuk
memasuki grey area harus mengenakan pakaian dan sepatu khusus atau
memakai shoe cover, topi yang menutupi rambut dan masker.
LIMBAH a. Limbah cair Berasal dari gedung produksi beta laktam
berupa hasil pencucian alat/mesin.
Pengolahannya : dialirkan ke bak/ kolam perusakan cincin beta
laktam dengan menggunakan larutan NaOH. Setelah itu dialirkan atau
digabung dengan limbah cair non beta laktam di bak penampungan dan
seterusnya diolah bersama b. Limbah padat
Berupa wadah bekas bahan baku antibiotik beta laktam yang rusak
, tong plastik, buangan proses produksi, dan produk jadi antibiotik
beta laktam yang rusak. Pengolahannya : untuk wadah yang mengandung
bahan AB dicuci dan dibilas bersih di ruang pencucian di dalam
gedung beta laktam. Kemudian hasil pencucian ini yang merupakan
limbah cair diolah kemudian seperti pada limbah cair. c. Limbah
udara
Pengolahannya : debu produksi disedot dan dikumpulkan oleh dust
collector.
FORMULASI Metode pembuatan tablet kunyah eritromisin menggunakan
granulasi kering karena eritromisin tidak stabil dengan air dan
mudah terurai. Metode granulasi kering merupakan salah satu metode
pembuatan tablet yang efektif terutama pada dosis efektif terlalu
tinggi untuk pencetakan langsung, dan obatnya peka terhadap
pemanasan, kelembaban atau keduanya. Metode ini banyak digunakan
untuk membuat tablet aspirin atau vitamin dan tablet antibiotik.
Amoksisilin merupakan antibiotik yang tidak tahan terhadap
kelembaban dan suhu tinggi, sehingga digranulasi dengan metode
granulasi kering. Pada proses ini,
komponen-komponen tablet dikompakkan dengan mesin cetak tablet
atau mesin khusus (roller compactor). Setelah serbuk dicampur,
campuran serbuk ditekan ke dalam die, yang besar dan dikompakkan
dengan punhc permukaan datar. Massa yang diperoleh disebut Slug dan
prosesnya disebut slugging. Slugging merupakan suatu usaha untuk
meningkatkan waktu pencetakan.
RANCANGAN FORMULA Tiap 650 mg mengandung : Eritromisin Stearat
Crospovidone Mg Stearat Talk Sunset Yellow Orange Flavour Natrium
Benzoat Pmanis buatan Mannitol ad 100 % 392 mg 5% 2% 1% 0.05 % 0.1
% 0.2 %
MASTER FORMULA Nama Produk Jumlah Produk Tanggal Formulasi
Tanggal Produksi No Reg. : Erytrate Chew Tablet : 10.000 tablet :
01 Mei 2011 : 12 Mei 2012 : DKL1101200310A1
No Batch KODE BAHAN ES 001 CP 001 MS 001 TK 001 SY 001 OF 001 SB
001 SS 001 MN - 001
: B04001 PER DOSIS PER BATCH (gram) 3920,000 325,000 650,000
650,000 3,250 6,500 13,000
NAMA BAHAN Eritromisin Stearat Crospovidone Magnesium Stearat
Talk Sunset Yellow Orange Flavour Natrium Benzoat Natrium Sakarin
Manitol
FUNGSI Zat Aktif Penghancur Lubrikan Glidant Pewarna Perasa
Pengawet Pemanis Pengisi
(miligram) 392,000 32,500 6,500 6,500 0,325 0,650 1,300
ALUR PROSES PEMBUATAN TABLET KUNYAH ERITROMISIN METODE GRANULASI
KERING
Bahan Baku:Eritromisin Stearat Crospovidone Manitol Na Benzoat
Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin
Penimbangan
Pencampuran awalPengambilan Sampel
Granulasi Kering Slugging/roller compacting Pengayakan
keringPengambilan Sampel
LubrikanMagnesium stearat Talk
Pencampuran AkhirPengambilan Sampel
Pencetakan TabletPengambilan Sampel
Pengemasan Primer
Pengemasan Sekunder
Langkah Produksi 1. Penimbangan
2. Pencampuran Awal
Bahan Baku Eritromisin Stearat Crospovidone Manitol Na Benzoat
Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin Magnesium stearat Talk
Eritromisin Stearat Crospovidone Manitol Na Benzoat Orang Flavour
Sunset Yellow Natrium Sakarin Campuran serbuk I
Alat/Mesin Timbangan
Parameter Kritis - Kebersihan - Ketepatan penimbangan
Pengujian (Test Method) - Cemaran Mikroba -
Kalibrasi/Kualifikasi
Super Mixer
- Waktu pencampuran - Kecepatan pengadukan - Kecepatan chopper -
Loading capacity
- Keseragaman kadar zat aktif
3. Granulasi Kering (Slugging/roller compacting) 4. Pengayakan
kering 5. Pencampuran akhir
Mesin Kempa Slug
- Kecepatan mesin (RPM) - Tekanan (force/tonage)
- Keseragaman zat aktif
Campuran serbuk II (slug) Granul bulk Magnesium stearat Talk
Oscillating Granulator Drum mixer
- Ukuran Mesh - Kecepatan mesin - Waktu - Kecepatan (RPM) -
Loading capacity
- Distribusi ukuran partikel - Keseragaman kadar - Ukuran
partikel - Aliran - BJ
- Porositas - Kerapatan tap dan bulk 6. Pencetakan Tablet
Campuran Tablet Mesin Cetak - Kecepatan mesin (RPM) - Tekanan
(force/tonage) - Sudut istirahat - Pemerian - Dimensi tablet -
Keragaman bobot - Keseragaman kadar aktif - Kekerasan - Kerapuhan -
Waktu hancur - Dissolusi
Pemeriksaan IPC granul meliputi : a. Sifat alir granul Uji alir
granul dilakukan dengan alat granules flowdex tester. Jumlah sampel
yang digunakan adalah 20 g. Parameter yang diukur adalah kecepatan
alir granul dan sudut istirahat. Uji kecepatan alir granul
dilakukan sebagai berikut : Sampel granul dimasukkan ke dalam
corong dengan cara dialirkan lewat dinding corong dimana lubang
bagian bawah corong tertutup. Setelah semua sampel granul masuk,
lubang bawah dibuka sambil diukur kecepatan alirnya menggunakan
stopwatch. Meja uji diaalasi dengan kertas untuk menampung granul
yang keluar dari corong. Hasil tampungan yang berbentuk kerucut
diukur diameter dan tingginya, kemudaian dicari sudut istirahatnya
(). b. Bulk Density Uji ini dilakukan dengan menggunakan alat Tap
Density Tester. Sampel yang digunakan 20 g. Pemeriksaan dilakukan
dengan memasukkan granul sampai volume 100 ml dalam gelas ukur
kemudian ditimbang bobotnya. c. Tap Density Uji ini dilakukan
dengan menggunakan alat Tap Density Tester. Bobot sampel yang
digunakan 20 g. Pemeriksaan dilakukan dengan cara memasukkan
granul
sampai 100 ml ke dalam gelas ukur kemudian alat dijalankan dan
diamati volume pada tiapa interval 100 ketukan dari 100 sampai 500
ketukan, kemudian 1000 ketukan. Pada 1000 ketukan amati volume
granul pada tiap interval 1000 ketukan
sampai total 4000 ketukan. Hitung tap density pada saat volume
konstan selama 3 kali berturut-turut. d. Distribusi partikel Uji
ini menggunakan sampel 10 g dan diayak dengan ukuran ayakan
tertentu e. Penetapan Kadar Dilakukan di laboratorium oleh Quality
Control dengan metoda analisa yang dikeluarkan oleh R&D. Granul
yang memenuhi persyaratan ditempel label Released dan dapat
dilanjutkan untuk proses pencetakan massa granul menjadi tablet.
Tablet yang dihasilkan diambil sampelnya apakah memenuhi
spesifikasi atau tidak. Selama menunggu pemeriksaan IPC, tablet
ditempel label karantina dan disimpan di ruang WIP. Pencetakan
(pengempaan) Tablet Tablet dibuat dengan jalan mengempa campuran
bahan yang mengandung satu atau beberapa obat dengan bahan pengisi
pada mesin cetak yang disebut dengan pencetak/penekan (press).
Mesin pengempa atau pencetak tablet dirancang dengan
komponen-komponen dasar sebagai berikut : 1. Hopper untuk menyimpan
dan memasukan granulat yang akan dikempa 2. Die yang menentukan
ukuran dan bentuk tablet 3. Punch untuk mengempa granulat yang
terdapat didalam die 4. Jalur cam, untuk mengatur gerakan punch
5. Feed shoes, untuk menggerakan/memindahkan granul dan hopper
kedalam
die Pemeriksaan IPC tablet meliputi : 1. Keseragaman bobot Uji
ini menggunakan timbangan. Sampel diambil dari hopper kanan dan
hopper kiri pada awal, tengah dan akhir produksi. Pemeriksaan ini
juga dilakukan oleh bagian produksi setiap 30 menit. 2. Kerapuhan
Uji ini menggunakan alat Friablilty tester. Sampel yang digunakan
diambil dari hopper kanan maupun kiri pada awal, tengah dan akhir
produksi. 3. Kekerasan Uji ini menggunakan alat hardness tester. 4.
Waktu hancur Uji ini menggunakan alat Desintegration tester. 5.
Ketebalan Alat yang digunakan Dial Thickness tester. 6. Keseragaman
kadar bahan aktif Dilakukan di laboratorium QC menggunakan metoda
anlisa yang dikeluarkan R&D 7. Uji disolusi Alat yang digunakan
adalah disolution tester. Penetapan kadar dilakukan dengan
menggunakan metoda analisa yang dikeluarkan oleh R&D
Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet Masalah-masalah yang dapat
muncul selama proses pencetakan tablet secara umum, seperti :
Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah
tablet dari badan tablet
Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih
Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong Cracking :
keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atas-tengah
Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada
permukaan punch
Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada
adhesi) Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada
permukaan tablet tidak merata
Masalah Lain Pada Pencetakan Tablet Secara Khusus 1. Lengket
pada Cetakan Manifestasinya :
Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan Bunyi keras pada
mesin Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang
hitam
Penyebab : Antiadheren kurang Lubrikan kurang atau tidak
tepat
Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya
digunakan asam stearat (yang mikronize karena fungsi lubrikan
adalah antar partikel sehingga kalau halus akan terselimuti oleh
lubrikan).
Kandungan air (aspek kadar air) tinggi akan menyebabkan
penempelan pada die, sedangkan kadar air rendah dapat menyebabkan
laminating atau capping.
Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi
fisika etoksi benzamin dengan kafein, gliseril guaiakolat dengan
prometazin HCl, yaitu terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas
tinggi dan akhirnya menjadi lengket.
Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan
dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen, Gliseril guaiakolat,
Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol).
Penyelesaian Masalah : Meningkatkan antiadheren dan lubrikan
Penggantian lubrikan yang cocok Mengurangi jumlah granul yang kasar
Mengurangi jumlah air tapi jangan sampai berada di bawah
optimum,
karena tablet menjadi kurang baik. Jika sudah diketahui jumlah
pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan
dengan menambahkan pembasah ke dalam larutan pengikat, yaitu bahan
pembantu yang tidak menguap tapi basah, contoh Propilen glikol atau
gliserin.
Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak,
sebab
kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch
dan die. Kalau mungkin pencetakan pada suhu rendah dan humuditas
rendah
karena khusus untuk bahan aktif dengan titik leleh rendah atau
terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin mudah
menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat,
dimana asam klavulanat mudah hancur dengan kelembaban dan
temperatur yang tinggi. Oleh karena itu, pembuatannya dilakukan
dalam suhu dan RH yang rendah.
Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi
dan
dapat mengadsorbsi, seperti SiO2 dan aerosil (adsorben).
Penambahan aerosil pada tablet akan menyebabkan penampilan tablet
yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur semakin
panjang. 2. Lengket pada punch Manifestasi :
Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan tablet melekat
pada
punch. Kurangnya anti adheren Kandungan air tinggi Lengket pada
punch
Penanggulangannya sama : Ubah ukuran granul Tambah adsorben
Perbaiki alat
Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan punch sangat
kecil.
3. Capping/Laminating Penyebab :
Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus
Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan punch yang baru,
yaitu
dengan adanya udara yang terjebak antara punch dan die Kekerasan
yang terlalu rendah atau terlalu tinggi (ada yang optimal) Granul
yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut pengikat
tambahkan bahan cair dan tidak mudah menguap Zat pengikat yang
kurang tepat. Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi
jumlahnya kecil) Penanggulangannya Pembuatan granul diulang jika
penyebabnya adalah kelebihan atau
kekurangan pengikat atau tidak cocok. Tambahkan pengikat kering
seperti gom arab, sorbitol, PVP, sakarin,
NHPC, LHPC 21, Metilselulosa dengan konsistensi tinggi, sehingga
meningkatkan kekompakan tablet. Pengurangan ukuran partikel dari
granul, karena spesifikasi ukuran
harus sama. 4. Retak-retak pada permukaan tablet Manifestasinya
: Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating, lengket atau
kadang-kadang karena punch yang terlalu dalam.
Penyelesaian :
Punch dan die supaya di poles Untuk ukuran granul yang besar,
kurangi partikel granul. Diganti punch dan die Tambahkan pengikat
kering
5. Keseragaman bobot Penyebab pertama : Aliran kurang baik
Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian
saja timbul porositas tinggi, yang tidak dapat menjamin
mungkin
keseragaman bobot karena adanya distribusi baru pada saat
pencetakan. Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin
harus terkunci
baik terutama punch bawah karena dapat berubah-ubah sehingga
bobot berbeda-beda. Penyelesaian masalah : Perbaiki atau ulangi
proses pembuatan granul, perbaikan ukuran
granul, pengikat, granulasi, perbaikan pencampuran massa
cetak.
Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet. Kecepatan
aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbeda-beda.
Penyebab kecepatan aliran : kandungan air tinggi sehingga
adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi,
udara terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok
atau kurang. Jumlah fines meningkat, porositas meningkat, aliran
tidak baik.
Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik. Penyelesaian
Masalah : Kurangi kadar air Pembuatan granul baru sehingga
menyebabkan porositas kecil,
distribusi granul optimal sehingga aliran bagus. 6 Keseragaman
Kandungan Dilakukan bila : Kadar bahan aktif dibawah 50 mg Bila
perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil
dari pada 50% Penyebab jeleknya keseragaman kandungan : Karena
aliran jelek Pencampuran pregranulasi tidak benar maka tentukan
dulu
homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik)
Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot
berbeda-beda) Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik
Kondisi mesin tidak benar.
Penyelesaian masalah Perbaikan ukuran granul meliputi
pencampuran, perubahan pengikat,
granulasi. Kalibrasi mesin
Tablet Kunyah
Tablet kunyah dikatakan sebagai tablet spesial yang digigit
hingga hancur dan ditelan. Sediaan ini memiliki rasa aromatik yang
menyenangkan, tidak mengandung bahan penghancur dan lebih disukai
oleh pasien yang mempunyai kesulitan dalam menelan obat (Voigt,
1984). Tablet kunyah juga merupakan alternatif yang baik untuk
anak-anak yang tidak bisa menelan tablet dengan air. Tujuan dari
tablet kunyah adalah untuk memberikan suatu bentuk pengobatan yang
dapat diberikan dengan mudah kepada anak-anak atau orang tua yang
mungkin sukar menelan obat utuh (Banker and Anderson, 1986).
Karakteristik tablet kunyah apabila dikunyah akan membentuk massa
yang halus, mempunyai rasa yang enak dan tidak meninggalkan rasa
pahit atau tidak enak (Ansel et al., 1995). Tablet kunyah dibuat
dengan cara dikempa, umumnya menggunakan mannitol, sorbitol, atau
sukrosa sebagai bahan pengisi, mengandung bahan pewarna dan bahan
pengaroma untuk meningkatkan penampilan dan rasa (Anonim, 1995).
Keuntungan tablet kunyah dibandingkan dengan bentuk sediaan padat
oral lainnya meliputi ketersediaan hayati yang lebih baik, melewati
proses desintegrasi dan dapat meningkatkan peningkatan disolusi,
kenyamanan pasien dengan meniadakan kebutuhan air minum untuk
menelan, dapat digunakan sebagai bentuk sediaan cair jika
diperlukan permulaan kerja obat (onset) yang cepat, meningkatkan
pemerian pasien (terutama anak-anak) karena cita rasa yang
menyenangkan dan memiliki keunikan produk dari sudut pandang
pemasaran ( Sed. Tablet : 377) Tablet kunyah telah lama beredar,
dimana tablet kunyah dimaksudkan untuk dikunyah sebelum ditelan dan
sediaan digunakan ketika dosis terapi besar sehingga akan membuat
bentuk sediaan terlalu besar untuk ditelan. Tablet kunyah akan
larut di dalam mulut sekitar 1 menit. Tablet kunyah memungkinkan
untuk dikunyah, diisap atau ditelan seluruhnya. Tablet kunyah
secara khusus ditujukan untuk anak-anak. (prescription 133). Tablet
kunyah dibuat dengan cara granulasi basah dan kempa langsung.
Tablet kunyah akan hancur dengan cepat ketika dikunyah atau
dibiarkan larut dalam mulut dan sangat berguna dalam formulasi
tablet untuk anak-anak. (pdf text) Tablet merupakan sediaan padat
yang mudah dikemas dan kompak mudah dibawa-bawa dan disimpan,
tablet bermutu tinggi dapat dipasarkan dengan harga
yang terjangkau untuk anak-anak dan gangguan penderita
psikologis, sehingga tidak dapat menelan, obat dapat dihancurkan
dengan air (Parrot : 73) Eritromisn merupakan antibiotic makrolida
yang efektif secara in vitro terhadap Mycoplasma, kokus gram
positif, Neisseria, beberapa galur Haemophilus, Corynebacterium,
Listeria, Pasteurella mutocida, Brucella dan Treponemes. Proteus,
Pseudomonas dan E.Coli relative resisten terhadap eritromisin
Absorpsi. Basa Eritromisin dihancurkan oleh asam lambung, kecuali
jika diberikan dengan perlindungan salut enterik. Degradasi
eritromisin secara cepat terjadi pada media asam menjadi bentuk
derivatnya dengan aktivitas antimikroba yang kecil. Eritromisn
stearat lebih stabil, namun uji in vitro menunjukkan bahwa
eritromisin stearat larut dalam asam lambung, hanya mempertahankan
2% aktivitas antibiotik dan hancurkan secara cepat. (eritromisin
pdf) pH memiliki pengaruh yang sangat kuat pada stabilitas
eritromisin dalam larutan air. Stabilitas ini juga dipengaruhi oleh
adanya buffer dan ion logam. Eritromisin dasar merupakan bentuk
yang paling stabil pada range pH 7 7.5 dan lebih rentan terhadap
degradasi oleh katalisis asam daripada katalisis ion hidroksida.
Dekomposisi dalam natrium asam atau basa dari pH konstan tersebut
mengikuti kinetika orde pertama. Kerentanan terhadap asam telah
mendorong penggunaan lapisan enteric dalam sediaan eritromisin
(Kennet)
Alasan Penggunaan Zat Aktif Indikasi ( FT ed.IV : 247;ISO : 118)
Digunakan sebagai antibiotik Infeksi saluran nafas atas dan
bawah
Mekanisme Kerja ( FT : 273; OOP : 81; DO : 65)
-
Menghambat sintesis protein kuman dengan berikatan secara
revesrible
dengan ribosom substrat dan umumnya bersifat bakteriostatik,
walau kadang bekterial untuk kuman peka. Bakteriostatik terhadap
bakteri gram positif dan spektrum kerjanya mirip
penisilin, sehingga digunakan untuk penderita yang alergi
terhadap penisilin. Mekanisme kerjanya sama dengan tetrasiklin
yakni melalui pengikatan reversibel pada ribosom kuman, sehingga
sintesis proteinnya dirintangi bila terlalu lama atau sering dapat
terjadi resistensi. (FT : 273; OOP : 281) Tidak digunakan bersama
dengan karbamazepin kortikosteroid, sikloperin, digoksin, warfarin,
teofilin. Tidak dikombinasi dengan ergotamin karena menimbulkan
kejang arteri dan mekanisme iskemia.
Dosis (OOP : 82; ISO : 118; DO : 653) Untuk tablet kunyah
eritromisin etilsuksinat : 200 mg Oral 2-4 dd 250-500 mg, pada saat
perut kosong, untuk anak-anak 20-40 mg/kg BB/hari selama maksimal 7
hari. Dosis harian rata-rata dalam mg/kg 15-25 mg Efek Samping (FT
: 676; OOP : 81; DO : 653) Dalam dosis besar sering menimbulkan
iritasi saluran cerna, seperti
mual,muntah dan nyeri epigastrinum Pada saluran cerna terjadi
diare, nyeri perut dan kadang-kadang muntah Dosis tinggi
menimbulkan ketulian reversibel.
Perhatian
Perlu pengawasan dosis untuk ibu hamil dan menyusui
Interaksi Obat Meningkatkan toksisitas
karbamazepin,kortikosterol,digoksin,warfarin. IV.2.8 Famakokinetik
Basa eritromisin diserap baik oleh usus kecil bagian atas,
aktifitasnya menurun karena obat dirusak oleh asam lambung. Untuk
mencegah pengrusakan oleh asam lambung, basa eritromisin diberi
selaput yang tahan asam atau digunakan dalam bentuk ester stearat
atau etilsuksinat. Adanya makanan juga menghambat penyerapan
eritromisin. Hanya 2-5 % eritromisin yang diekskresi dalam bentuk
aktif melalui urin. Eritromisin pemekatan dalam jaringan hati.
Kadar obat aktif dalam cairan empedu dapat melebihi 100 kali kadar
yang terapai dalm darah. Masa paruh eliminasi eritromisin adalah
sekitar 1.5 jam. Dalam keadaan insufisiensi ginjal tidak diperlukan
modifikasi dosis. IV.3 Alasan Penambahan Zat Tambahan 1. PVP
Digunakan sebagai pengikat,untuk membuat tablet le
V. Uraian Bahan 1. Eritromisin Etilsuksinat Nama Resmi Nama Lain
: Erythromychini Ethylsuccinas : Eritromisin Etilsuksinat
RM/BM Pemerian
: C43H75NO16 / 862.06 : Serbuk hablur putih atau sedikit kuning,
tidak berbau atau praktis tidak berbau, praktis tidak berasa.
Kelarutan
: Sangat sukar larut dalam air, mudah larut dalam metanol, dalam
kloroform, dan dalam polietilenglikol 400.
Penyimpanan 2. Mg Stearat Nama Resmi Nama Lain RM / BM
Pemerian
: Dalam wadah tertutp rapat.
: Magnesii Stearas : Magnesium Stearat :: Serbuk halus, putih
dan volominus, bau lemah khas, mudah melekat di kulit, bebas dari
butiran.
Kelarutan Penyimpanan Stabilitas
: Tidak larut dalam air, dalam etanol, dan dalam eter. : Dalam
wadah tertutup baik. : Stabil dan harus disimpan pada wadah
tertutup rapat, sejuk dan kering
Incompabilitas : Incomp dengan asam kuat, basa dan garam
besi
3. Talk Nama Resmi Nama Lain Pemerian : Talcum : Talk : Serbuk
hablur sangat halus, putih atau putih kelabu, berkilat mudah
melekat pad kulit dan bebas dari butiran Penyimpanan : Dalam wadah
tertutup baik
Khasiat dan Penggunaan : Zat tambahan
4. Natrium Benzoat Nama Resmi : Natrii Benzoas Nama lain RM / BM
Pemerian : Natrium Benzoat : C7H5N3O2 /144.11 : Granul atau serbuk
putih, tidak berbau atau raktis tidak berbau, stabil di udara.
Kelarutan : Mudah larut dalam ai, agak sukar larut dalam etanol dan
mudah larut dalam etanol 90% Penyimpanan : Dalam wadah tertutup
baik Stabilitas K/P 5. Mannitol Nama Resmi : Mannitolum Nama Lain
Rm / BM Pemerian : Manitol : C6H4O6 / 182.2 :Serbuk hablur atau
granul mengalir bebas yang telah dikeringkan Kelarutan : Mudah
larut dalam air, larut dalam 18 bagian gliserin, praktis tidak
larut dalam eter Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik : Stabil
di udara : Pengawet
6. Sunset Yellow Nama Resmi : Sunset Yellow FCF Nama Lain RM /
BM Pemerian Kelarutan : Sunset Yellow : C16H10N2Na2O7S2 / 452.37 :
Serbuk kuning kemerahan : Larut dalam 5,3 bagian air, dalam 5
bagian gliserin, dalam 38,5 bagian aseton 7. PVP Nama Resmi :
Povidone Nama Lain Pemerian : Povidon / Polivinilpirollidon :
Serbuk putih atau putih kekuningan, berbau lemah atau tidak berbau,
higroskopis Kelarutan : Mudah larut dalam air, dalam etanol 95% P.
dan dalam kloroform P, kelarutan tergantung dari bobot molekul
ratarata, praktis tidak larut dalm eter. Stabilias : PVP menggelap
dengan pemanasan 1500C dengan reduksi, dalam larutan stabil, siklus
singkat atau pemanasan sekitar 110-1300C Penyimpanan : Dalam wadah
tertutup rapat.