Individualisierte Tumortherapie: die richtige Therapie für den richtigen Patienten Philipp Jost Zentrum für Personalisierte Onkologie (ZPO) am CCCM-TUM Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Individualisierte Tumortherapie: die richtige Therapie für den richtigen Patienten
Philipp Jost Zentrum für Personalisierte Onkologie (ZPO) am CCCM-TUM
Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Molekulares Verständnis erlaubt personalisierte Tumortherapie
Wozu brauchen wir ein individualisierte Tumortherapie?
Weist die individualisierte Tumortherapie einen belegbaren Nutzen auf?
Sollte individualisierte Tumortherapie ein Teil der Regelversorgung werden?
Somatische Mutationen in Tumorerkrankungen
Identische genetische Mutationen in verschiedenen Tumorentitäten
Im Median 50 Mutationen und 2-8 Treibermutationen pro Tumor
Molekulare Subgruppen und Therapiestratifikation möglich
Vogelstein et al., Science, 2013
Molekulares Verständnis erlaubt personalisierte Tumortherapie
Heterogene Tumorpatienten
Identifikation gemeinsamer
genetischer (Bio)Marker
Individualisierte Therapie
Untersuchung häufiger Mutationen als Standarddiagnostik
Inzwischen ca. 100 zielgerichtete Krebsmedikamente
Verbessertes Überleben durch mol. Stratifizierung (GIST, NSCLC, Melanom, CML….)
Adaptiert von: MD Anderson Cancer Center
85% aller Hotspot Mutationen betreffen <5% der jeweiligen Tumorentitäten
Verteilung von „Hotspot“-Mutationen in Tumorerkrankungen
Chang et al. Nat Biotechnol 2016
Long tail of actionable cancer gene alterations Lawrence et al. Nature 2013
Identifikation individueller Mutationen zur molekularen Therapiestratifizierung
Wenige Mutationen mit hoher Inzidenz
Herausforderung der molekularen Diagnostik und Stratifikation
Identifikation individueller Mutationen pro Patient mit Relevanz für Tumorprogression
Unterscheidung zwischen pathogenen und nicht-pathogenen Mutationen
Unterscheidung der klinischen Relevanz bekannt pathogener Mutationen
Zunahme verfügbarer Biomarker mit hoher klinischer Relevanz
MSI-H/dMMR Testung für Pembrolizumab in soliden Tumoren (US)9
HER2+ Trastuzumab im
Mamma-Ca
1998 1999 2000 2001 2014 2015 2016 2017 2018
BRCA mutation und Olaparib in
Ovarial-Ca
2004
BCR-ABL in der CML3,4
KRAS, EGFR, ALK, MET, ROS1, T790, etc. für NSCLC und andere Tumortypen
PD-L1 und Nivolumab in NSCLC (FDA)8
PD-L1 und Nivolumab in NSCLC (EMEA)8
TMB und Immunotherapie über alle Tumorentitäten
Larotrectinib für NTRK Fusionen
pan-cancer
Diagnostische Tests (MSI, TMB) und therapeutische Optionen (Pembro, NTRKi) sind erstmals unabhängig von der Tumorentität zugelassen
Molekulare Analytik in der Erstlinientherapie
Molekulare Standard- diagnostik
Molekulare Analytik relevanter Treibermutationen
Molekulare Therapiestratifizierung entsprechend des Mutationsprofils
Molekulare Resistenztestung möglich
Tumor Erstdiagnose
1. Standard- therapie
Klinischer Progress
Resistenz- testung 2. Standard-
therapie
Beispiel: NSCLC
Relevante molekulare Stratifizierung in der Erstlinientherapie
Genetische Subklassifizierung hat Eingang in die Standarddiagnostik gefunden
Jeder NSCLC Patient sollte bei Erstdiagnose molekulare stratifiziert werden
Histologie-basierte Unterscheidung NSCLC
Adeno-Ca
(55%) Platten-Ca
(34%)
Andere (11%)
Individualisierte Tumortherapie als Bestandteil der Routine
Gene Alteration Häufigkeit EMA - Approved Drugs
EGFR Mutation 10 – 15% Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib
ALK Rearrangement 3 – 4% Crizotinib, Ceritinib, Alectinib
ROS Rearrangement 1% Crizotinib
BRAFV600 Mutation 2-4% Dabrafenib + Trametinib
PD-L1 >50% Expression ca. 30% Pembrolizumab
MET Amplifikation, Mutation
2-4% Crizotinib
HER2 Amplifikation Mutation
4% Trastuzumab, Pertuzumab, Afatinib
RET Rearrangement 1% Cabozantinib, Vandetanib u.a.
FGFR1 Amplifikation 10% Clinical trials
KRAS Mutation 15-25%
NRAS Mutation 1%
PIK3CA Mutation 1-3%
NTRK 1-3 Fusion 4%
drugs approved in NSCLC, but for other molecular subtype drugs approved in NSCLC drugs approved in other cancer
drugs in clinical development
NSCLC in label S3 Leitlinie: 1st line Testen & Behandeln
Molekulare Stratifikation in der Erstlinientherapie
Mutationstestung für KIT/PDGFRA als Bestandteil der Routinediagnostik
Mutations- analyse
Rankin C et al. Presented at: 40th Annual Meeting of ASCO; New Orleans, LA; June 5-8, 2004. Abstract 9005.
Gastrointestinale Stromatumore (GIST) (KIT+)
KIT Inhibition
Chemo
Molekulare Stratifikation seltener Mutationen
ALK Translokationen sind selten (ca. 2% Adeno-NSCLC) aber sehr effektiv therapierbar
NSCLC (ALK+): Erstlinientherapie
Solomon et al., NEJM, 2014
Mutations- analyse
ALK Inhibition
Chemo
Molekulare Parameter indizieren den Einsatz von Immuntherapie
Stratifizierung zur Immuntherapie anhand des Tumor-Mutationslast (TMB)
Tumor Mutations-last (TMB)
NSCLC, TMBhoch
IOI, 1st line, no driver, all NSCLC Hellmann, NEJM, 2018
Checkpoint Inhibition
Chemo
Das Konzept des molekularen Tumorboards (MTB)
Umfassende molekulare Analytik aller Treibermutationen
Mutationsanalyse und Therapie unabhängig vom Tumortyp
Einschluss in MTB nach Durchlaufen aller Standardtherapien
Tumor Erstdiagnose
Analyse im Molekularen Tumorboard
1. Standard- therapie
2. Standard- therapie
Klinischer Progress
Molekular zielgerichtete
Therapie
Beispiel: Sarkome
Integrierte molekulare Diagnostik im Molekularen Tumorboard
Genetics
Clinical care
Überweisung zum Molekularen Tumorboard (MTB Tel: 8385)
Molekulare
Analytik (Ü-Schein)
Konsens durch Fallpräsentation im MTB alle klinischen Abteilung, Pathologie,
Humangenetik, klinische Chemie
Start: 02/2017
Presentation im Organ-spezifischen Tumorboard
Therapieeinleitung durch Pat.-führende Klinik
(off label use)
Patient... ... mit fortgeschrittener Tumorerkrankung ... nach Durchlaufen der Standardtherapie ... ohne erfolgsversprechende Therapieoption ... mit seltener Tumorentität / mol.path. Profil .... mit ungewöhnlichem klinischen Verläufen („informativer Patient“) ... Patient kommt für experimentelle Therapie in Frage (ECOG) Patienten mit extern durchgeführter
Diagnostik können eingebracht werden
Molekulares Tumorboard als Instrument zur mol. Therapie
zusätzl. Liquid Biopsy Genomic
approaches3
Zügige Umschlagzeit
Zugang zu off-label
Medikamenten Datenanalyse
Biobanking
Molekulare Analytik (Genomik)
Standardisierter Arbeitsablauf im Molekularen Tumorboard
Einschluss + Vorstellung MTB
Prüfung Material
Pathologie
Panel Sequenzierung
Klinische Interpretation
Identifikation zielgerichteter
Therapieoptionen
Präsentation + Konsensfindung
im MTB
Studien Therapie
Follow Up
Patienteneinschlüsse in das Mol. Tumorboard am MRI
Ausgewogener Einschluss über alle Tumorentitäten hinweg
Treibermutationen im NSCLC ohne Leitlinien-Empfehlung
Gene Alteration Häufigkeit EMA - Approved Drugs
EGFR Mutation 10 – 15% Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib
ALK Rearrangement 3 – 4% Crizotinib, Ceritinib, Alectinib
ROS Rearrangement 1% Crizotinib
BRAFV600 Mutation 2-4% Dabrafenib + Trametinib
PD-L1 >50% Expression ca. 30% Pembrolizumab
MET Amplifikation, Mutation
2-4% Crizotinib
HER2 Amplifikation Mutation
4% Trastuzumab, Pertuzumab, Afatinib
RET Rearrangement 1% Cabozantinib, Vandetanib u.a.
FGFR1 Amplifikation 10% Clinical trials
KRAS Mutation 15-25%
NRAS Mutation 1%
PIK3CA Mutation 1-3%
NTRK 1-3 Fusion 4%
drugs approved in NSCLC, but for other molecular subtype drugs approved in NSCLC drugs approved in other cancer
drugs in clinical development
off label und Studien S3 Leitlinie: 2nd line Testen und Behandlung erwägen
Effektive Therapie seltener Treibermutationen: NTRK Fusionen
• 1,500-5,000 NTRK fusion-positive cancers in the US annually
• Constitutively active receptor tyrosine kinases
• Small-molecule inhibitors • Larotrectinib • Entrectinib
• Pooled analysis of 3 larotrectinib trials • 55 NTRK fusion-positive patients
(pediatric, adult) • Overall response rate: 75%
• Complete: 13% • Partial: 62%
• Efficacy across age groups and histologies
• Median response duration not reached (median follow-up: 9.4 months)
Evidenzlevel der molekularen Diagnostik
MASTER
High
Low
Cohort Prospective study Retrospective study Case Report (Small Cohorts)
Same entity m1A m1B m1C
Different entity m2A m2B m2C
In vitro + animal model m3
Biological rationale m4
11/2018
Taskforce MTB
Therapieerfolg MTB (NCT Master Programm, HD)
OS
prob
abili
ty
Months after MTB
Overall survival
Vorherige Therapie
MTB Therapie
Evidence Levels
PR partial remission MR mixed response SD stable disease PD progressive disease NA not available Peter Horak et al., Data from NCT MASTER Program, NCT, Heidelberg
Effektive Therapie seltener Treibermutationen: NTRK Fusionen
PFS ratios achieved accross different evidence levels.
PFS ratio on a log scale in the treated cohort
Peter Horak et al., Data from NCT MASTER Program, NCT, Heidelberg
Genetische Heterogenität in der Tumorentwicklung
Klonale Evolution des Tumors unter selektivem Druck fördert genetische Aberrationen
Jamal-Hanjani et al., 2017, N Eng J Med
Klonale Evolution
Swanton et al., NEJM, 2016
Molekulares Verständnis erlaubt personalisierte Tumortherapie
Wozu brauchen wir ein individualisierte Tumortherapie?
Weist die individualisierte Tumortherapie einen belegbaren Nutzen auf?
Sollte individualisierte Tumortherapie ein Teil der Regelversorgung werden?
Molekulare Therapieführung führt zur Verbesserung Ansprechen und Verminderung der Toxizitäten
Relevante Standardmutationen haben Eingang in die S3 Leitlinien-therapie gefunden
Mol. Diagnostik ist bereits Regelversorgung für definierte Entitäten und wird in Zukunft einen deutlich größeren Anteil in der Onkologie einnehmen
Team des Zentrums für Personalisierte Onkolgie
Zentrum für Personalisierte Onkologie (ZPO)
Sprecher: Prof. P. Jost
Koordinatorin TUM: Dr. Iska Dresing
Tel: 089/4140-8385 MTB Termin: Fr. 14:15, Konf. raum 2
Comprehensive Cancer Center München CCCM-TUM Hana Algül, Iska Dresing, Sylvia Tanzer CCCM-LMU Volker Heinemann, Benedikt Westphalen, Kristina Doser Gynäkologie Marion Kiechle, Sabine Grill, Christine Brams
Medizinische Klinik II Roland Schmid, Michael Quante, Sebastian Langer, Maximilian Reichert
Medizinische Klinik III Kristina Riedmann, Christian Bogner, Florian Bassermann, Philipp Blüm Klinik für Urologie Margitta Retz, Robert Tauber, Cornelius Leopold Gynäkologische Humangenetik Anne Quante
Institut für Pathologie Wilko Weichert, Nicole Pfarr, Melanie Boxberg, Moritz Jesinghaus Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie Jürgen Ruland, Christoph Winter Lehrstuhl für Proteomics, TUM Bernhard Küster, Stephanie Heinzlmeir, Maria Reinecke ImmuNeoMaster Angela Krackhardt
Universität Heidelberg DKTK NCT MASTER Stephan Fröhling, Peter Horak, Hanno Glimm, Christoph Heining, Peter Horak, Simon Kreutzfeldt, Lino Möhrmann, Richard Schlenk
NGS*-basierte Gen-Panel Sequenzierung
Breite molekulare Analytik bzgl. onkogener Treibermutationen
*NGS: next generation sequencing