In vivo MR Spektroszkópia Berényi Ervin 2009. (Lánczi Levente update 2013)
In vivo MR Spektroszkópia
Berényi Ervin
2009.(Lánczi Levente update 2013)
Proton MR spektroszkópia
• Hidrogén azon tulajdonságán alapul, hogy
– mágneses térben
– adott radiofekvenciás jeleket elnyel,
– majd kisugároz
• Minden hidrogén tartalmú alkotó (víz,
fehérje, zsír, szénhidrát) részt vesz a
jelenségben
Az MR képalkotás története
1946
Hatvanas évek
Bloch, Purcell – Nobel díj, 1952
Spektroszkópia
NMR jelenség
Ernst – Nobel díj, 1991
Hatvanas évek
második fele
Relaxometria
élő szövet
Hazlewood, Damadian, Ling…
1973
Rák detektálása
NMR-rel
Damadian, US Patent 3,789,832
Zeugmatography Lauterbur - Nobel díj, 2003
1972
NMR Fourier
Zeugmatography
1975
1977. Július 3. 4:45 Az első kép
emberről
Ernst – Nobel díj, 1991
Damadian
1977 EPI Mansfield – Nobel díj, 2003
Nobel díjasok
• Isidor Isaac Rabi(1898-1988)
• 1944 – “az atommagok mágneses tulajdonaságainak vizsgálatára kidolgozott rezonancia módszeréért”
• Otto Stern (1988-1969)
• 1943 – “a molekula-sugár módszer kifejlesztéséért és a proton mágneses momentuának felfedezéséért”
Az NMR születése
• 1952 – Felix Bloch & Edward Mills Purcell• “a magmágneses preciziós mérések kifejlesztett új módszereiért és az
ezekkel kapcsolatos felfedezésekért”
(1905-1983)(1912-1997)
Stanford Harvard
Bloch, F.; Hansen, W. W.; Packard, M. The nuclear induction experiment. Physical Review (1946), 70 474-85.
A víz első 1H NMR spektruma
NMR spektroszkópia
• Richard Ernst
• 1991 – “a nagy felbontású
NMR spektroszkópia kifejlesztéséért tett hozzájárulásáért”
Mágneses rezonanciás képalkotás (MRI !)
• 2003 – Paul Lauterbur & Sir Peter Mansfield
• „a mágneses rezonanciás képalkotás vonatkozásában tett
felfedezésekért”
(1929-2007) (1933-)
Az 1972-ben benyújtott
Damadian Patent-ből
Lauterbur 1973-as Nature cikke
Indomitable1977.
0,05-0,1 T
Szupravezető
54,43 kg
Damadian, Minkoff, Goldsmith
Damadian és a tekercs
Az első MR kép emberről
1977. Július 3. 4:45, Minkoff
Az első pathológiás esetek –
emlőrák tüdőmetastázisa
Physiol. Chem. & Phys., 10:285-87, 1978.
Az első pathológiás eset - tüdőrák
Physiol. Chem. & Phys, 10:285-87, 1978.
MRS alapjai
• Páratlan atomszámú magok magspinnel, „pördülettel” jellemezhetők.
• Minden térben mozgó töltött test mágneses teret kelt maga körül.
• Minden páratlan atomszámú mag egy kismágnes.
MRS alapjai
• Erős, külső mágneses tér tengelye körül
a mágneses vektorok adott
frekvenciával pörögnek.
• Ez a Larmor frekvencia, mely a külső
mágneses tér erejével egyenesen
arányos.
• Ez a rezonancia frekvencia is.
MRS alapjai
• A különböző mikrokörnyezetben lévő
magok rezonancia frekvenciája kicsit
eltér.
• Emiatt egyes kötések, illetve
metabolitok a spektrum eltérő helyein
jelennek meg. (Chemical Shift)
• A csúcsok alatti terület a mennyiséggel,
míg a félszélesség a T2 relaxációs
idővel arányos.
Ethanol 1H NMR
spectruma
Modern ethanol spectrum
Arnold, J.T., S.S. Dharmatti, and M.E. Packard, J. Chem. Phys., 1951. 19: p. 507.
A Chemical Shift első megjelenítése
1951
Free Induction Decay
FT
FT
Processing
Az MRS területei
• Proton MRS
– Agy
– Prostata
– Máj
• Foszfor MRS
– Máj
– Szív
Hol a víz?
Az MRS formái• Volume selective MRS
• MRS Imaging (MRSI) - metabolite mapping– Proton (H1)
• NAA map
• Cho map
• Cr map
• Lac map
• Citrát map (prosztata)
– Foszfor (P31)• Pi map
• PCr map
• ATP csoportjainak térképe
– C13
• Pl. jelzett glukóz
Lehetséges módok
Image selected in
vivo spectroscopy,
ISIS
Point resolved
spectroscopy,
PRESS
Stimulated echo
acquisition mode,
STEAM
Single Volume Helymeghatározás
(TE1+TE2)/2
RF
TE1/2
Gx
Gy
Gz
90°180°
TE2/2
180°
Point Resolved Spectroscopy, PRESS
Szeletkiválasztó 90o impulzust két szelet-specifikus
180o refókuszáló impulzus követ
Lokalizáció egyetlen akvizícióból
Hosszú T2 – 1H MR spektrumok detektálhatók jól vele
Single Volume Helymeghatározás – PRESS
RF
Gx
RF
Gy
RF
Gz
MRI spektrum:
egy adott VOI
Három merőleges
szeletkiválasztó lépés
Méret, elhelyezkedés
könnyen
befolyásolható
Single Volume Helymeghatározás – PRESS
TE/2
90° 90° 90°
TE/2TM
RF
Gx
Gy
Gz
Stimulated Echo Acquisition Mode, STEAM
Három szeletkiválasztó 90o impulzus – single voxel.
Lokalizáció egyetlen akvizícióból
Csak a rendelkezésre álló spektrum kb. fele!
Rövidebb TE, mint a PRESS esetében
Single Voxel Spectroscopy: Áttekintés
Egyszerű
Könnyen alkalmazható eltérő
lokalizációjú és méretű voxelek esetén is
Pontosan meghatározott VOI
Kiváló spektrális felbontás
RF
Gslice
Gy
Gz
90°
Chemical Shift Imaging (CSI)
Adatgyűjtés több voxelből
A képalkotáshoz hasonló
fázis-kódolás
Adatgyűjtés során nem
alkalmazunk grádienst: a
spektrális adatok
megtartottak
Chemical Shift Imaging (CSI)
Minden spektrum
ábrázolódik
Referencia kép: voxel
helyzet meghatározás
Az egyes spektrumok
nagyíthatók
Az egyes adatelemek
együttesen archiválhatók
CSI Spectral Map
CSI Data Analysis
Referenciakép
a voxel helyének meghatározásaSpektrum egy voxelből
Primer Progressiv Aphasia
NAA/Cho NAA
Cho Cre
CSI: Áttekintés
Előnyök
Akvizíció több voxelből
Metabolit-térképek, csúcs-táblázatok
Számos voxel egyidejű vizsgálata
Hátrányok
Nagy térfogat – nehéz shimmelés
„Voxel bleeding”
Nagy méretű/mennyiségű adatok
Nucleus Spin , MHz/T Natural Abundance
Relative Sensitivity
1H 1/2 42.576 99.985 1002H 1 6.536 0.015 0.96
3He 1/2 32.433 .00013 4413C 1/2 10.705 1.108 1.617O 3/2 5.772 0.037 2.919F 1/2 40.055 100 83.4
23Na 3/2 11.262 100 9.331P 1/2 17.236 100 6.639K 3/2 1.987 93.08 .05
Important Nuclei for Biomedical MR
1H – Neurotransmitters, amino acids, membrane constituents
2H – Perfusion, drug metabolism, tissue and cartilage structure.
13C – Glycogen, metabolic rates, substrate preference, drug metabolism, etc.
19F – Drug metabolism, pH, Ca2+ and other metal ion concentration, pO2, temperature, etc
23Na – Transmembrane Na+ gradient, tissue and cartilage structure.
31P – Cellular energetics, membrane constituents, pHi, [Mg2+], kinetics of creatine kinase and ATP hydrolysis.
Important Nuclei for Biomedical MR
1H MR Spectroscopy
Agyi 1-H MRS
5.0 4.0 3.0 2.0 1.0
ppm
CholineCreatine
N-acetyl aspartate
(lactate/
lipid)
water
•NAA: neuronális marker. A
neuronok sűrűségére,
életképességére utal.
•Csökken glioma, ischemia
és degeneratív betegségek
során.
N-Acetyl aspartate (NAA)
CH3-C-NH-CH-CH2-COOH
O
CH2-COOH
2.02, CH3
2.52, CH2
2.70, CH2
4.40, CH
Creatine (Cr), phosphocreatine (PCr)
NH2-C-N-CH2-COOH
CH3
NH3.04, CH3
3.93, CH2
•Cr: aerob metabolizmus
•Cr jel konstans pathológiás
elváltozásokban is.
Kontrollként használható.
Fontos 1H jelek
•Cho: a sejtmembrán
foszfolipid építőkövei.
•Cho jel növekedése: tumor
szövet vagy SM plakk
Choline (Cho), choline compounds
3.24, CH3
3.56, CH2
4.07, CH2
Glutamate (Glu), glutamine (Gln)
2.1, CH2
2.4, CH2
3.7, CH
•Glu: neurotranszmitter
CH3-N-CH2-CH2-OH
CH3
CH3
HOOC-CH2-CH2-CH-COOH
NH2
NH2-CH2-CH2-CH-COOH
NH2
Fontos 1H jelek
•Lactát: a glikolízis végső
terméke
•Ischemiás/hypoxiás
szövetben, tumorban -
oxigénhiány
Lactate (Lac)
1.33, CH3
4.12, CH
Taurine (Tau)
3.27, NCH2
3.44, SCH2
CH3-CH-COOH
OH
NH2-CH2-CH2-S-OH
PO4-
PO4-
PO4-PO4
-
PO4-
PO4-
Myo-inositol (Ins)
3.56, CH
•Ins: gliasejtek az agyban
•Csökkent: hepatikus
encephalopathiában
•Emelkedett: Alzheimer-kór
Fontos 1H jelek
Vízelnyomás után az agyi H1
spektrumon ábrázolódó metabolitok
• 3.22 ppm - tetramethylaminok (főleg
cholin tartalmú foszfolipidek) ; Cho;
membránmetabolizmus
• 3.02 és 3.94 ppm - creatin
(foszfocreatin is) ; Cr ;
energiametabolizmus
Vízelnyomás után az agyi H1
spektrumon ábrázolódó metabolitok• 3.56 ill. 4.06 ppm - myo-inositol ;
mI, Ins;
gliális marker +
organikus ozmolit a sejtek
volumenkontrolljában (hypoNa ⇒ mI ⇊)
• 2.2-2.3 ill. 3.8 ppm , és csoportja a glutaminnak és a
glutamatnak ;
-, -, -Glx;
gyulladás
Vízelnyomás után az agyi H1
spektrumon ábrázolódó metabolitok
• 2.0, 2.5 és 2,6 ppm N-acetyl csoportok (főleg
N-acetylaspartat) ; NAA ;
idegsejtmennyiség
• 1.33 és 4.1 ppm - methyl csoport
- lactat (Lac)
0.8-1.3 ppm lipid (Lip)
anaerob glycolysis és necrosis
Neurochemical pathways & neuro-MRS
Vízelnyomás után az agyi H1
spektrumon ábrázolódó metabolitok
Az echo idő hatása a spectrumra
Mitocondriális myopathia
TE 144 ms TE 288 ms
Quantitativ MRS
• Metabolit ratio
• Cr a legstabilabb – de ez is változik (nő: korral, MS, HIV, myotonic dystrophy; csökken: stroke, tumor
• Contralateral – CSI
• Víz mint referencia-jel (proton cc ≈ 77-88 M)
• Víztartalom
• Külső referencia (B1 variáció!)
Protonspektrum metabolitok
Quantitativ MRS Fantom - QA
• Összetevők:
– 12,5 mM NAA
– 10 mM Cr
– 3 mM Cho, 12,5 mM Glu
– 7,5 mM mI
– 5 mM Lac
• 50 mM-os foszfát pufferben (7,2 pH; 1% Magnevist; 0,1% Na-azide)
A proton spektrum változása a
korral
A proton spektrum változásai
MRS - újszülöttkori indikáció -
hypoxia
• Normál UH, CT, MRI, SPECT, PET ellenére
is
• Kontraindikációja nincs
• Lactat jelenlét, NAA és Cr csökkenés
• Sensitivitás: magas
• Specificitás: átfedés - SBS és fejlődési
zavarok
Újszülöttkori hypoxia
Shaken Baby Syndrome
MRS - csecsemőkori indikáció -
fejlődési rendellenességek• Normál UH, CT, MRI, SPECT, PET ellénére
is
• Kontraindikációja nincs
• Lactat jelenlét, NAA és Cr csökkenés
• Sensitivitás: magas illetve nem ismert
• Specificitás: egyes esetekben magas(single
enzyme (gene) defects)
– Canavan betegség: NAA
– Frahm-Hanefeld Sy: Cr
– Phenylketonuria : Phenylalanin
– Nonketotic hyperglycinemia: glycine
Canavan betegség
AR
Aspartoacylase
deficiencia
NAA
(vizeletben,
plasmában is)
Hypotonia,
Görcs,
Macrocephalia
Spaszticitás,
Vakság
Halál (4 év)
Frahm - Hanefeld syndroma(Guanidinoacetate methyl transferase deficiency)
(Teljes Cr hiány)
Arginin adása mellett
Creatinin adása mellett
Phenylketonuriaphenylalanine hydroxylase deficiency
AD recessziv
Mentalis retardáció
Choreoatetosis
Görcsök (25 %)
Hyperreflexia
Hyperactivitás
Spasticus paraplegia
MRS
Short echo time:
Phe 7.3 ppm
Terápia követése
Alexander betegség(fibrinoid leukodystrophia)
Rosenthal rostok száma
Ventrodorsal
Spaszticitás, görcsök,
macrocephalia
Leukodystrophiák
Metachromatic LD Adrenoleukodystrophy
Adrenal insuff. - ALD variant
Leigh’s betegségMitokondriális betegség
1. Év végére:
Hypotonia
Ataxia
Ophthalmoplegia
Ptosis
Dysphagia
T2
Bilat. hyperintensitás:
Nucleus caudatus
Nucleus lentiformis
Periaquaeductális
Nucleus dentatus
Thalamus
Cerebellaris pedunculus
Lac (1.33) és Ala (1.48) ↑↑
MELAS(Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke like
lesion)
Regionális variabilitás:
legérintettebb az
Occipitális lebeny
Az érfali
mitokondriumok
metabolikus
dysfunctiója
MR Spektroszkópia (MRS) és MR
spektroszkópos képalkotás (MRSI) - stroke
A spectrum változása stroke
esetén (patkány, majom)
• NAA az első 8 órában lassan csökken, a Lac egyenletesen nő
• 30 óra után definitív NAA csökkenés detektálható
• Lac chronicus agyi ischaemiában is detektálható: macrophagok glycolyticus metabolismusa
• Lac található még:– Mitokondriális betegségek
– Demyelinisatiós folyamatok
– Visual cortex ingerlés
MR Spektroszkópia (MRS) és MR
spektroszkópos képalkotás (MRSI) -
tumor
Oligodendroglioma
Oligodendroglioma
Low-grade glioma
A gliomák metabolicus
heterogenitása• Magas Cho
– tumor sejtek
száma
• Alacsony Cho
– Centrum –
necrosis
• Normál Cho
– Vasogen oedema
Bizzi et al. In Clinical MR Neuroimaging. Cambridge Univ Press. Page 306-307.
Rekurrens astrocytoma
• Magas Cho, alacsony NAA
és a lipid hiánya jellegzetes
a solid tumor recidivára
• 2: infiltratív tumor –
emelkedett Cho
• 3: solid tumor – kis Lac jel
Lip nélkül korai indikátora a
high grade tu
transformációnak
• 4: korai necrosis – lipid jel
megjelenik
1 2
3
4
Croteau et al. Neurosurgery. 2001. 49:823-829
Hearshen et al. In Clinical MR Neuroimaging. Cambridge Univ Press. Page 310.
Radiációs nekrózis
• Cho, Cr és NAA csökken
• Alacsony Lip jel
• Cho/NAA ≈ 1
• Necrózis jellegzetességi
• Biopszia és követés
megerősítette
1
3
2
Rock et al. Neurosurgery. 2002. 51(4):912-919
Hearshen et al. In Clinical MR Neuroimaging. Cambridge Univ Press. Page 311.
MRS meningeomában
• NAA nincs jelen a nem
neurogén eredetű
térfoglalásokban
• Ala karakterikus a
meningealis tumorokra (135
ms-os TE-vel a Lac-tól
differenciálható)
• A magas Cho szint az
aggresszivitás függvénye
Intracraniális tumorok
spektrumának variabilitása
Howe et al. Magn Reson Med. 2003. 49:223-232
Posztkontraszt MRS
• A Gd szignifikáns eltérést
nem okoz
• A Cho T1 és T2 relaxációs
ideje megváltozhat
(extracellularis
komponens)
Infarctus
Tumor tipizáció
independent component
analysis
Szabo de Edelenyi et al. Anal Chim Acta. 2005. 544:36-46
Nosologic imaging
Szabo de Edelenyi et al. Nature Medicine. 2000. 6:1287-89
INTERPRET(International Network for Pattern Recognition of Tumours
Using MR Spectroscopy)
• Európai Unió által támogatott project az MRS és az MRSI értékelésének egyszerűsítésére; 2000-2002
• Protokoll (metodika) konszenzus
• 800 mintás adatbázis
• Automata adatmanipulációs és konverziós szoftver
• Alakfelismerő algoritmuson alapuló döntési rendszer
Arjan W. Simonetti PhD Thesis 2004.http://azizu.uab.es/INTERPRET/
Tumefact MS
• Fulmináns activ demyelinisatio a
gliomához hasonlatos mintát
mutat De
Tu: NAA ↓↓, Perf ↑↑;
MS: mI/Cr↑↑, Diff ↓↓
• Diffúz metabolikus elváltozások
is megfigyelhetők helyenként
• Acut-chronikus plakk
• Recurrent remittent (RR) –
Progressive secondary (PR)
form
Szabo de Edelenyi et al. Nature Medicine. 2000. 6:1287-89
Abscessus vs. tumorAbscessus GBM
Nakaiso et al. Neurol Med Chir. 2002. 42:346-348
Acetát
Ac: 1.92 ppm
Succinát
Suc: 2.4 ppm
Aspartát
Asp:2,6 ppmSuc
Juvenilis SLE
Kontralateral
Lézió
Steens et al. Ann Rheum Dis. 2003. 62:583-586
Neuropsyichiátriai tünetek
Mielőtt struktúrális eltérések
detektálhatók lennének MR-rel:
Cho ↑; NAA/Cr ↓
MRS az epilepsiában
Hetherington et al. Magn Reson Imaging. 1995. 13:1179
Cr/NAA map
Mitocondriális myopathia
TE 144 ms TE 288 ms
Primer Progressiv Aphasia
NAA/Cho NAA
Cho Cre
A klinikai MRS lényege
• In vivo biokémiai diagnózis lehetősége
• A metabolit mintázat alapján a betegségek
pathophysiológiájának jobb megértése:
– a therápiás effektus követése
– a progressio-regressio megítélése
– prognosticus lehetőségek feltárása
A klinikai MRS problematikái
• Standardizálni kell a– vizsgálatot,
– az értékelést,
– a leletkészítést.
• Reprodukabilitás - QA
• Absolute quantifikálás nehézsége
• Altatás
• Team munka szükségessége (radiológus, klinikus, fizikus, biokémikus)