-
IMUNOLOGIJAIMUNOLOGIJA
IMUNITET imunitas (zatita senatora u starom Rimu od sudskih
procesa tokom mandata)
-u uem smislu: otpornost prema infektivnim bolestima-u irem
smislu: zatita organizma od infektivnih i neinfektivnih
agenasa- A N T I G E N I
IMUNSKI SISTEM skup organa, tkiva, elija i njihovih produkata
koji uestvuju u imunitetu
IMUNSKI ODGOVOR koordinisano dejstvo komponenti imunskog sistema
u borbi protiv infektivnih mikroorganizama i ostalih tetnih
agenasa
IMUNOLOGIJA nauka koja prouava imunski sistem i imunski
odgovor
www.belimantil.info
-
Pojam imunitet se pominje u 5.veku p.n.e. u grkim zapisima
Znatno ranije se koncept imuniteta pominje u kineskim zapisima:
inhalacija praha dobijenog iz krusti obolelih od velikih
boginja
Edvard Dener (1798.god): sadraj pustule inficirane virusom
kravljih boginja dat u cilju prevencije infekcije virusom velikih
boginja- pojam vakcinacije (vacca-krava; vaccinus- od krave)
ODBRANA OD INFEKTIVNIH MIKROORGANIZAMA
-imunodeficijencije, AIDS
TRANSPLANTACIJSKA IMUNOLOGIJA
TUMORSKA IMUNOLOGIJA
REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI (ALERGIJE)
AUTOIMUNSKE REAKCIJE
www.belimantil.info
-
ZNAZNAAJ IMUNOLOGIJE ZA FARMACIJUAJ IMUNOLOGIJE ZA FARMACIJU
Terapijska primena lekova koji utiu na imunski odgovor
(mehanizmi dejstva imunosupresiva i imunopotencijatora)
Razumevanje mehanizama preosetljivosti na lekove Kreiranje
vakcina i razumevanje mehanizama njihovog delovanja Primena
imunolokih metoda u dijagnostici (imunohemijske i druge) Kreiranje
novih imunomodulatornih lekova i vakcina Produkcija rekombinantnih
proteina za potrebe dijagnostike i terapije
(primer rekombinantni citokini) Produkcija poliklonskih i
monoklonskih antitela za potrebe dijagnostike i
terapije
FARMACEUTSKA (IMUNO)BIOTEHNOLOGIJAproizvodi za dijagnostiku i
terapiju
www.belimantil.info
-
TIPOVI IMUNITETATIPOVI IMUNITETA
Uestvuje u ranoj fazi odbraneod infekcija (aktivan u
prvihnekoliko asova)
Uvek prisustan u zdravih osoba
Spreava prodor mikroorganizama u organizam i brzo eliminie
mikrorganizme
Stimulisan mikroorganizmima koji su prodrli u tkivoAdaptira se
na prisustvo mikroorganizamaRazvija se sporije, iPosreduje u
kasnijoj ali efikasnijoj fazi odbrane (razvija se posle nekoliko
dana)
Steeni imunitet(adaptivni, specifini)
Uroeni imunitet(prirodni)
www.belimantil.info
-
Komponente uroenog imuniteta Epitelne barijere i solubilni
produkti epitela (prirodni antibiotici) Fagociti i prirodne elije
ubice (NK elije), i njihovi produkti-citokini Proteini plazme
(sistem komplementa)
www.belimantil.info
-
Karakteristike uroenog imuniteta Uroeni imunitet prepoznaje i
reaguje na mikroorganizme, ali ne i na
neinfektivne strane supstance i elije U prepoznavanju se koriste
isti mehanizmi za razliite vrste mikroorganizama Uroeni imunitet
pospeuje delovanje steenog imuniteta
www.belimantil.info
-
Komponente steenog imuniteta Limfociti i njihovi produkti:
B limfociti nosioci humoralnog imunitetaT limfociti nosioci
elijskog imuniteta)
Steeni imunitet prepoznaje mikrobske i nemikrobske molekule koji
sezajednikim imenom nazivaju antigeni
Prepoznavanje antigena je specifino: receptori za antigen na
limfocitima
www.belimantil.info
-
STALNA KOOPERACIJA IZMEU UROENOG I STEENOG IMUNITETA INI OSNOVU
USPENOG IMUNSKOG ODGOVORA
www.belimantil.info
-
KARAKTERISTIKE STEKARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETAENOG
IMUNITETA
S P E C I F I N O S T Sposobnost specifinog odgovora u odnosu na
razliite antigene
(anitgenske determinante)- specifini receptori za antigen na
limfocitimaR A Z N O L I K O S T Sposobnost imunog sistema da
odgovori na veoma veliki broj razliitih
antigena- antigenski repertoar (skup svih limfocita/klonova
razliitih specifinosti)
K l o n l i m f o c i t aLimfociti identine specifinosti za neki
antigen (antigensku determinantu) koji potiu od iste elije
www.belimantil.info
-
KARAKTERISTIKE STEKARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETAENOG
IMUNITETA
P A M E N J E Stvaranje dugoiveih limfocita pamenja nakon
primarnog
imunskog odgovora Snaniji imunski odgovor na ponovnu ili
perzistentnu infekciju
S P E C I J A L I Z A C I J A Optimalni imunski odgovor prema
razliitim vrstama
mikroorganizama/antigena (primer elijski i humoralni)
NEREAKTIVNOST NA SOPSTVENE ANTIGENE-autotolerancija
SAMOOGRANIAVANJEprevencija oteenuja tkiva tokom reakcije na
antigene iz spoljanje sredine
www.belimantil.info
-
www.belimantil.info
-
PROLIFERACIJA(KLONALNA EKSPANZIJA)
DIFERENCIJACIJA
naivni B limfocit
Ag+drugisignal
veliki limfocit(limfoblast)
Efektorni B limf:sekrecija At
Memorijski B limfocit
naivni T limfocit
veliki limfocit(limfoblast)
Memorijski T limfocit
Efektorni T limf: Th ili CTL Ag+drugi
signal
www.belimantil.info
-
Memorijski limfociti
PRIMARNI I SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR
Memorijski limfocitiEfektorski limfociti
Klonovi limfocita
Efektorski limfociti
antigen
antigen
PRIMARNI IMUNI ODGOVOR
SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR
www.belimantil.info
-
HUMORALNI IMUNITET
posredovan antitelima koja su produkti B limfocita
uestvuje u zatiti od ekstracelularnih mikroorganizama
neutralizacijom mikroorganizama i njihovih tokisina
www.belimantil.info
-
ELIJSKI IMUNITET
posredovan T limfocitima
uestvuje u odbrani od intraelularnih mikroorganizama
Aktivacijom fagocita
Aktivacijom citotoksinih limfocita
www.belimantil.info
-
AKTIVNI IMUNITET indukovan infekcijom ili vakcinacijom
PASIVNI IMUNITET prenet antitelima ili limfocitima iz osobe sa
aktivnim imunitetom u neimunizovanu osobu (imunitet novoroeneta
prenet od majke preko placente)
www.belimantil.info
-
www.belimantil.info
-
FAZA PREPOZNAVANJA ANTIGENA
FAZA AKTIVACIJE LIMFOCITA
FAZA ELIMINACIJE ANTIGENA (EFEKTORSKA FAZA)
FAZA HOMEOSTAZE
FAZA PAMENJA
www.belimantil.info
-
Uestvuje u ranoj fazi odbrane od infekcija (aktivan u prvih
nekoliko asova)
Uvek prisustan u zdravih osoba Spreava prodor mikroorganizama u
organizam i brzo eliminie
mikrorganizme koji su prodrli u tkivo
Komponente uroenog imuniteta Epitelne barijere Fagociti i
prirodne elije ubice (NK elije) Proteini plazme (sistem
komplementa, C reaktivni
protein, citokini prirodnog imuniteta)
UROUROENIENI IMUNITETIMUNITET
www.belimantil.info
-
Uroeni imunitet prepoznaje i reaguje na mikroorganizme ali ne i
na neinfektivne strane supstance
Uroeni imunitet ne reaguje prema sopstvenim elijama zbog
postojanja regulatornih molekula
Komponente uroenog imuniteta koriste iste mehanizme u
prepoznavanju razliitih vrsta mikroorganizama
Odgovor uroenog imuniteta je isti pri ponovnom kontaktu sa
mikrobima
Uroeni imunitet pospeuje delovanje steenog imuniteta
Karakteristike uroenog imunitetaKarakteristike uroenog
imuniteta
www.belimantil.info
-
Prepoznavanje struktura koje su zajednike za vie vrsta
mikroorganizama a nisu prisutne na vlastitim elijama
(LPS; manoza na glikoproteinima; dvolanana RNK virusa;
nemetilovani CpG nukleotidi)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Prepoznavanje struktura koje su vane za preivljavanje
mikroorganizama
Receptori koji prepoznaju strukture mikroorganizama su kodirani
genima matine loze koji ne podleu procesima rekombinacije
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Primeri koji ilustruju sposobnost uroenog imuniteta da reguje sa
mikroorganizmima ali ne i sa sopstvenim
elijama
Molekuli koje prepoznaju elije uroenog imuniteta nisu prisutni
na sopstvenim elijama
NK elije ne vre citolizu sopstvenih elija zbog ispoljavanja
inhibitornih receptora
Komplement ne oteuje sopstvene elije zbog protektivnog delovanja
regulatornih proteina komplementa
www.belimantil.info
-
Fizika zatita
Produkcija peptidnih antibiotika (defenzini)
+ T limfociti (intraepitelni limfociti)(prepoznavanje lipida
mikroorganizama)
B1 limfociti (peritoneum)(produkcija prirodnih antitela IgM
klase)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
- elije mijeloidne loze (granulociti)
- Prve elije koje odgovaraju na infekciju bakterijama i
gljivicama
- Fagocitoza u cirkulaciji
- Ekstravazacija u tkivo
- Kratkoivee elije
NEUTROFILI
www.belimantil.info
-
MONOCITI
subpopulacije makrofaga ulimfoidnim organima
histiociti
osteoklastiKupferove elije mikroglia alveolarnemakrofage
AKTIVACIJA
dinovske elije epiteloidne elije
-Zajedniko poreklo sa granulocitima-Diferentovanje od monoblasta
u kostnoj sri-Migracija u tkivo i transformacija u
makrofage
www.belimantil.info
-
www.belimantil.info
-
PREPOZNAVANJEPREPOZNAVANJERECEPTORI:RECEPTORI:- manozni
receptor- N-formil metionil receptor- Receptor ita- Mac1
(CD11b/CD18)- Toll-slini receptori- Receptori za Fc fragment
antitela- Receptori za komponente
komplementaFAGOCITOZA I FORMIRANJE
FAGOZOMA- Fuzija fagozoma i lizozoma (formiranje
fagolizozoma)- Aktivacija enzima: fagocitna oksidaza
(superoksid anjon; slobodni radikali), NO- sintaza (NO),
lizozomalne proteaze
UBIJANJE MIKROORGANIZMAOteenje tkiva zbog oslobaanja enzima
u tkivo(pospeavanje inflamacije)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Stimulacija endotela Prodor mikroorganizma u tkivoekspresija
adhezivnih molekula - fagocitoza od strane tkivnih makrofaga
* P selektin - aktivacija tkivnih makrofaga * E selektin
(produkcija TNFa, IL-1, hemokina)
produkcija hemokina
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Vezivanje leukocita za adhezivne molekule putem liganada za
selektine (slaba veza - kotrljanje leukocita)
Aktivacija Mac1 (CD11b/CD18) integrinaVezivanje za integrinske
ligande na endotelu (stabilna veza)Transmigracija u tkivo (pod
uticajem hemokina)
INFLAMACIJA (ZAPALJENJE)nakupljanje leukocita u tkivupoveana
propustljivost i proirenje krvnih sudova
www.belimantil.info
-
TNF Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija poveanje
telesne temperature, sinteza proteina akutne faze u jetri, poveanje
katabolizma u miiima i masnom tkivu, indukcija apoptoze brojnih
elija.
IL-1 Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija poveanje
telesne temperature, sinteza proteina akutne faze u jetri
HEMOKINI CCL i CXCL familija aktivacija i hemotaksa
leukocita
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
IL-6 Proliferacija efektorskih B limfocita, sinteza proteina
akutne faze u jetri, inflamacija
IL-12 Stimulacija produkcije IFN- od strane NK elija i T
limfocita, poveanje citotoksine aktivnosti T limfocita,
diferencijacija Th1 elija
IL-15 Proliferacija NK elija i T limfocita
IL-18 Stimulacija produkcije IFN-
www.belimantil.info
-
Interferoni (tip I)
IFN-, IFN- Anti virusna aktivnost, poveanje ekspresije MHC
molekula I klase, aktivacija NK elija
Interferon (tip II)
IFN- Aktivacija makrofaga, stimulacija produkcije pojedinih
potklasa IgG
www.belimantil.info
-
- Veliki granulirani limfociti (LGL)- Nemaju receptor za
antigen- ine oko 10% svih limfocita u krvi- Uestvuju u nespecifinoj
citotoksinosti
- ubijaju zaraene elije- tumorske elije- alogene elije-
sopstvene izmenjene elije
NK elije
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
-Produkuju IFN- nakon stimulacije od strane IL12 koga produkuju
makrofagi
-Vezuju antitela i uestvuju u citotoksinosti zavisnoj od
antitela (ADCC)
-Prepoznaju ciljne elije posle deaktivacije inhibitornih
receptora
-Citotoksinost zavisna od direktnog kontakta
- Slini citolitiki mehanizmi kao i kod CTL
www.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
PODSETNIK1. Imunologija, imunitet, imuni sistem, imuni
odgovor
2. Imuni odgovor:
- odbrana od infektivnih agenasa (mikroorganizama)
- odbrana od neinfektivnih agenasa (stranih supstanci,
antigena)
- reakcije prema stranim elijama i tkivima(imunologija
transplantacije)
- reakcije prema tumorskim elijama(tumorska imunologija)
3. Uroeni (prirodni, nespecifini) imunitet: rana faza odbrane
organizma, uvek prisutan kod svihosoba
www.belimantil.info
-
4. Steeni (adaptivni, specifini) imunitet:
- kasnija faza odbrane; specifian u odnosu na antigen,
specijalizovane vrste reakcija koje na najefikasniji
nain uklanjaju antigen;
5. Zajedniko delovanje uroenog i steenog imuniteta
6. Komponente uroenog imuniteta:
- epitelne barijere (koa i sluznice)
- fagociti, NK elije (prirodne ubice)
- sistem komplementa
- citokini
7. Komponente steenog imuniteta:
- limfociti B i limfociti T
- solubilni produkti (antitela, citokini)
www.belimantil.info
-
8. Tipovi steenog imuniteta:
- humoralni (B limfociti sekretuju antitela): odbrana
od ekstraelijskih mikroorganizama;
- celularni (T limfociti i njihovi produkti): odbrana
od intraelijskih mikroorganizama;
9. Vrste steenog imuniteta:
- aktivni (prirodni, vetaki)
- pasivni (prirodni, vetaki)
10. Primarni i sekundarni specifini imuni odgovor
11. Faze specifinog imunog odgovora: prepoznavanje, aktivacija,
efektorska faza, zaustavljanje, pamenje
www.belimantil.info
-
ELIJE, TKIVA I ORGANI IMUNOG
SISTEMA
www.belimantil.info
-
ELIJE
1. LIMFOCITI
2. ANTIGEN PREZENTUJUE ELIJE
3. EFEKTORSKE ELIJE
www.belimantil.info
-
1. L I M F O C I T I
Kljune elije specifinog imuniteta Jedine elije sa receptorom za
antigen B limfociti (humoralni imunitet) T limfociti (elijski
imunitet)
-CD4 limfociti (T limfociti pomonici)-CD8 limfociti (T
citotoksini limfociti)
www.belimantil.info
-
SLISLINOSTI I RAZLIKE IZMEUNOSTI I RAZLIKE IZMEUT i B LIMFOCITAT
i B LIMFOCITA
S L I N O S T I Slina morfologija Slina struktura receptora za
antigen i njihovih gena Stvaranje limfocita pamenja
Recirkulacija
www.belimantil.info
-
R A Z L I K E
Razliito mesto stvaranjaB limfociti . . . . . . kostna srT
limfociti . . . . . . timus
Razliito ispoljavanje (ekspresija) membranskih proteina (CD
molekula)
B limfociti...............BCR, CD19, CD20, CD21T
limfociti...............TCR, CD3, CD4, CD8
www.belimantil.info
-
Razliit oblik i priroda antigena koje vezuju posredstvom
receptora za antigene
B limfociti vezuju: nativne, solubilne antigeneantigene elija
(nesolubilne)proteinske i neproteinske antigene
T limfociti vezuju: samo proteinske antigene preraene do peptida
i ispoljene u sklopu jednog drugog molekula (MHC) na
membranispecijalizovanih elija (APC)
Razliite efektorske funkcijeB limfociti: - produkcija antitela T
limfociti: - produkcija citokina (T limfociti pomonici,
Th-helper)
- citoliza ciljnih elija (citotoksini T limfociti, CTL)
R A Z L I K E
www.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunlogy, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
2. ANTIGEN2. ANTIGEN--PREZENTUJUPREZENTUJUE E ELIJE (APC)ELIJE
(APC)Definicija: - elije koje imaju sposobnost hvatanja, prerade i
prikazivanja (prezentacije) antigena u odgovarajuoj formi
limfocitima.
- Ako obezbeuju drugi signal za aktivaciju limfocita
(kostimulatorni signal) onda su to profesionalne APC
- Najznaajnije profesionalne APC
DENDRITINE (DENDRITSKE) ELIJE
www.belimantil.info
-
DENDRITINE ELIJEDendritina morfologijaHvatanje, prerada i
prezentacija antigenaZrele i nezreleMijeloidne i plazmocitoidne
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
NEZRELE DC : NEZRELE DC : hvatanje i prerada antigenahvatanje i
prerada antigena
KRV LIMFA EPIDERMIS KOE (LANGERHANSOVE ELIJE) I EPITEL
SLUZNICA PERIFERNA TKIVA (INTRESTICIJUM)
ZRELE DCZRELE DC : : prezentacija antigena T limfocitima i
prezentacija antigena T limfocitima i
kostimulacijakostimulacija
L. VOR (PARAKORTKS) SLEZINA (PALS)
FOLIKULARNE ( FOLIKULSKE) DENDRITIFOLIKULARNE ( FOLIKULSKE)
DENDRITINE NE ELIJEELIJE
FOLIKULI SEZINE I LIMFNIH VOROVA PREZENTACIJA ANTIGENA B
LIMFOCITIMA ZNAAJ ZA AFINITETNO SAZREVANJE B LIMFOCITA
www.belimantil.info
-
3. EFEKTORSKE 3. EFEKTORSKE ELIJEELIJE
B LIMFOCITI (PLAZMOCITI): Produkcija antitela
T LIMFOCITI: CD4+ T (produkcija citokina)CD8+ T (specifina
citotoksinost
NK ELIJE: nespecifina citotoksinostMAKROFAGI: uroeni
imunitet
efektorske elije specifinog imunitetaNEUTROFILI: uroeni
imunitet
efektorske elije specifinog imuniteta
www.belimantil.info
-
ORGANI I TKIVA IMUNOG SISTEMAORGANI I TKIVA IMUNOG
SISTEMAORGANI: - CENTRALNI (primarni ili generativni):
(nastanak i razvoj limfocita)timuskostna sr
- PERIFERNI (sekundarni)(aktivacija zrelih limfocita)
slezinalimfni vorovi
TKIVA: ORGANIZOVANO LIMFOIDNO TKIVO- digestivnog trakta (GALT)-
krajnici (tonzile), Pajerove ploe, apendiks- bronhopulmonalnog
trakta (BALT)
DIFUZNO LIMFOIDNO TKIVO- koa, sluznice
www.belimantil.info
-
HEMATOPOEZA U HEMATOPOEZA U KOSTNOJ SRKOSTNOJ SRII
Kostna sr je mesto hematopoeze gde nastaju sve elije krvi. Za
sazrevanje ovih elija, ukljuujui i limfocite, bitni su faktori
mikrosredine (elije strome i solubilni faktori rasta i
diferencijacije)Shema preuzeta iz knjoge Basic Immunology, Abbas i
Lichtman iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
TIMUSTIMUS
1. Centralni limfoidni organ za razvoj T limfocita
2. Sastavljen iz dva renja koji su vezivnim pregradama podeljeni
na renjie
3. Svaki renji se sastoji iz spoljanjeg (tamnijeg) dela- korteks
ili kora i unutranjeg (svetlijeg) dela- sr ili medula
4. elije timusa su limfoidne (timociti) i nelimfoidne (elije
mikrosredine); timociti su timusni T limfociti razliitog stepena
zrelosti
5. elije mikrosredine su epitelne elije, makrofagi, dendritine
elije i dr. Ove elije i njihovi produkti obezbeuju optimalne uslove
za sazrevanje T limfocita i procese selekcije
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
TIMUSTIMUS
7. Epitelne elije ucestvuju u sazrevanju T limfocita i procesima
pozitivne i negativne selekcije putem direktnog kontakta ili
posredstvom solubilnih faktora (timusni hormoni, citokini)
8. Timusni makrofagi uklanjaju neselekcionisane timocite
9. Dendritine elije medule uestvuju u negativnoj selekciji
timocita
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
S L E Z I N AS L E Z I N A
STROMA: kapsula, krvni sudovi
PARENHIM:
- BELA PULPA
- MARGINALNA ZONA
- CRVENA PULPA
B e l a p u l p a:
1. Folikuli (B zone):
- primarni
- sekundarni (germinativni centri)
- folikularne dendritine elije
2. PALS- periarteriolarni limfocitni
omota (T zone):
- T limfociti
- dendritine elijeSlike preuzete iz knjige Basic Immunology,
Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe
predavanjawww.belimantil.info
-
M a r g i n a l n a z o n a- T i B limfociti- makrofagi
C r v e n a p u l p a- venski sinusoidi- T i B limfociti-
makrofagi- ostale elije
SLEZINASLEZINA
www.belimantil.info
-
LIMFNI LIMFNI VORVOR
STROMA:kapsula, krvni sudovi, aferentni, eferentni i
intranodalni limfatiki sudovi
PARENHIM:1. K o r t e k s:
- folikuli primarni i sekundarni (B zone)2. Duboki korteks,
parakorteks, parafolikularni korteks (T zone):
- T limfociti- dendritine elije- venule sa visokim endotelom
(HEV)
3. M e d u l a
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Limfociti ulaze u limfni vor preko postkapilarnih venula sa
visokim endotelom
Migracija T i B limfocita u odgovarajue regione je pod uticajem
specifinih hemokina koje produkuju nelimfoidne elije tih
regiona
Dendritine elije koje su prihvatile antigen u epitelu, migriraju
preko aferentnih limfatinih sudova u T zone limfnog vora
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Naivni T limfociti migriraju iz krvi preko postkapilarnih venula
sa visokim endotelom u predeo parakorteksa, gde prepoznaju antigen
ispoljen na membrani dendritine elije;
Aktivirani T limfociti naputaju limfni vor preko eferentnih
limfatinih sudova i preko ductus thoracicus ulaze u krv
Iz krvi, aktivirani T limfociti migriraju preko endotela krvnih
sudova u periferna tkiva
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
PODSETNIK:
1. elije imunog sistema su: limfociti, antigen prezentujue elije
i efektorske elije
2. Limfociti mogu biti: limfociti B (poreklo kostna sr),
limfociti T (poreklo timus) i NK (natural killer) elije (poreklo
kostna sr); podvrste T limfocita su CD4+T limfociti i CD8+T
limfociti
3. Naivni limfociti i memorijski limfociti (limfociti
pamenja)
4. elije koje prikazuju antigen T limfocitima u odgovarajuoj
formi i obezbeuju drugi signal aktivacije su antigen-prezentujue
elije (AP); najznaajnije AP su dendritine elije
5. Efektorske elije imunog sistema su plazmociti, T limfociti
pomonici (T helper ili Th), citolitini T limfociti (CTL), NK elije,
makrofagi, neutrofili
6. Centralni(primarni, generativni) limfoidni organi su kostna
sr i timus
7. Periferni (sekundarni) limfoidni organi su slezina i limfni
vorovi
8. Limfoidna tkiva su GALT i BALT, kao i difuzno tkivo koe i
sluznica
9. U centralnim limfoidnim organima sazrevaju limfociti, a u
perifernim organima i tkivima zreli limfociti prepoznaju antigen i
aktiviraju se
www.belimantil.info
-
STEENI (SPECIFINI)IMUNI ODGOVOR
www.belimantil.info
-
Komponente
LIMFOCITI
SOLUBILNI PROIZVODI LIMFOCITA
- Antitela
- Citokini
Specifino PREPOZNAVANJE Agpomou RECEPTORA ZA Ag (TCR, BcR) na
limfocitima
Razliiti mehanizmi za najefikasnije uklanjanje antigena
www.belimantil.info
-
KOJE ANTIGENE PREPOZNAJU
LIMFOCITI
ili
KAKAV ANTIGEN VIDE LIMFOCITI ?
www.belimantil.info
-
B LIMFOCITI PREPOZNAJU:
proteine
polisaharide
lipide
male molekule (hapteni)Nesolubilne antigene koji su sastavni
deo
membrane elija, kapsule i omotaa mikroorganizama
Solubilne antigene (npr. toksini bakterija)
Nativne forme antigena
www.belimantil.info
-
T LIMFOCITI PREPOZNAJU:
Protein razgraen do peptida, povezan u kompleks sa MHC
molekulima i ispoljen na membrani APC
MHC restrikcija
Svaki T limfocit poseduje dvojnu specifinost TcR:
- prema odreenim reziduama peptidnog Ag
- prema odreenim reziduama MHC molekula koji je prihvatio taj
peptidni Ag
www.belimantil.info
-
Shema preuzet iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
ANTIGENI
SPECIFINI IMUNI ODGOVOR NA PROTEINSKE ANTIGENE ZAPOINJE
INTERAKCIJOM TRI MOLEKULA PRISUTNA NA MEMBRANAMA T LIMFOCITA I
ANTIGEN-PREZENTUJUE ELIJE
1. TcR (na T limfocitu)
2. Antigeni peptid/MHC molekul (na AP)
www.belimantil.info
-
KAKO ANTIGEN (MIKROORGANIZAM) PRODIRE U
ORGANIZAM ?
Koa (kontakt)
GIT (ingestija)
RT (inhalacija)
Krv
www.belimantil.info
-
TA SE DEAVA SA MIKROBNIM, ODNOSNO PROTEINSKIM
ANTIGENOM POSLE ULASKA U ORGANIZAM ?
Ko prihvata antigen ?
Kako se transportuje antigen ?
Gde se antigen koncentrie ?
www.belimantil.info
-
PRIMER
- Mikroorganizam prodire preko epitela; u tkivu ga prihvataju
dendritine elije (APC) koje se normalno nalaze u tkivima.
- Dendritina elija prihvata antigen putem fagocitoze (ako je
antigen elija-mikroorganizam) ili pinocitoze (ako je antigen
slobodan, solubilan).
- Dendritina elija natovarenaantigenom naputa epitel i putem
limfotoka odlazi do regionalnog limfnog vora gde se odvija imuni
odgovor.
- Solubilne antigene koji se nau u limfotoku prihvataju
dendritine elije limfnih vorova, dok antigene iz krvotoka
prihvataju dendritine elije slezine.
- Svrha opisanog prihvatanja i transportovanja antigena od mesta
ulaska do perifernog limfnoog tkiva je da se antigen predstavi T
limfocitima i time zapone imuni odgovor
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Dendritine elije u tkivima (koi, sluznicama, vezivnom tkivu) su
nezrele. One mogu da prihvate antigen, ali nisu u stanju da
aktiviraju T limfocite.
Dendritine elije u perifernim limfnim tkivima (limfnim vorovima,
slezini) su funkcionalno zrele, jer osim to predstavljaju antigen T
limfocitima, one i obezbeuju dodatne signale za aktivaciju T
limfocita.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
- Nezrela dendritina elija (DC) hvata antigen i pod dejstvom
pro-inflamacionih citokina menja oblik (postaje obla), gubi
adhezivnost prema epitelu i ispoljava receptore za hemotaktine
faktore (hemokine).
-Ove promene omoguavaju da DC sasvojim antigenskim tovarom
napustiepitel i preko aferentnih limfnih sudovausmeri svoje
kretanje ka regionalnomlimfnom voru.
-Usmeravanje kretanja DC vre hemokinikoje proizvode T zone
limfnog vora
-Tokom usmerenog kretanja (hemotakse),DC sazrevaju:
ispoljavaju vee koliine MHC molekulaispoljavaju kostimulacione
molekule
-U limfnom voru, DC prikazuju Ag Tlimfocitima koji su specifini
za tajantigen.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
T limfociti neprestano recirkuliu kroz limfni vor
APC koje nose antigen i naivni T limfociti specifini za taj
antigen sreu se u limfnom voru
Ako su mikrobni antigeni prodrli u organizam na bilo kom mestu,
odgovor T limfocita u limfnom voru
koji drenira to mesto moe se oekivati u roku od 12-18 sati
www.belimantil.info
-
EKSTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI:
APC CD4+ T limfociti
INTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI:
APC CD8+ T limfociti
ta se deava kada virus inficira bilo koju eliju
organizma koja nije profesionalna APC ?
www.belimantil.info
-
eliju inficiranu intraelijskim mikroorganizmom (npr. virusom)
fagocituje profesionalna AP. Antigeni virusa i sam virus se
razgrauju u fagocitu i prikazuju u kompleksu sa MHC molekulimaT
limfocitima. Zavisno od naina prerade, razgraeni virus ili njegovi
antigeni se povezuju u kompleks sa MHC molekulima I ili II klase.
CD8+ T limfociti prepoznaju razgraene antigeneu kompleksu sa MHC
molekulima I klase, dok CD4+ T limfociti prepoznaju razgraene
antigene u kompleksu sa MHC molekulima II klase.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
MHC MOLEKULI
Struktura
Funkcija
www.belimantil.info
-
MHC molekuli su proteini membrane elija (APC i drugih)
Otkrie MHC molekula povezano je reakcijama prihvatanja /
odbacivanja transplantiranog tkiva (molekuli tkivne podudarnosti,
histokompatibilnosti)
Fizioloka uloga MHC molekula je prikazivanjeantigena u obliku
koji je pogodan da bi ga T limfociti prepoznali
MHC molekuli klase II: ekspresija na profesionalnim APC,
makrofagama, B limfocitima
MHC molekuli klase I: ekspresija na svim elijama sa jedrom
www.belimantil.info
-
Geni odgovorni za stvaranje MHC molekula organizovani su u MHC
(Major Histocompatibility Complex) genskom lookusu koji je kod
oveka oznaen i kao HLA (Human Leukocyte Antigen) lokus
MHC (HLA) lokus se sastoji iz dve grupe visoko polimorfnih gena:
klase I i klase II
Proizvodi ove dve grupe gena oznaeni su kao MHC molekuli klase I
i klase II
U MHC lokusu postoje i nepolimorfni geni iji proizvodi imaju
razliite funkcije
www.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
MHC geni se nasleuju kodominantno: podjednaka ekspresija alela
oba roditelja
MHC geni su visoko polimorfni: nema dve osobe koje imaju potpuno
iste grupe MHC gena i MHC molekula
- mogunost da svaka jedinka prikae gotovo neogranieni broj
antigena u sklopu MHC molekula i da na njih razvije imuni
odgovor
- problemi u transplantaciji tkiva/organa
www.belimantil.info
-
KAKVA JE STRUKTURA MHC MOLEKULA KLASE I i KLASE II ?
www.belimantil.info
-
EMATSKI PRIKAZ I MODELI KRISTALNE STRUKTURE MHC MOLEKULA I i II
KLASE
Oba molekula se sastoje iz dva polipeptidna lanca: MHC I : a
lanac i b2 mikroglobulinMHC II : a i b lanac
Lanci MHC molekula formiraju domene:MHC I klase :- varijabilni
domeni a1 i a2 formiraju leb za vezivanje antigenskog peptida
veliine 8-11 amino-kiselina;
- konstantni a3 domen se vezuje za CD8 molekul naT
limfocitima
MHC II klase:- varijabilni domeni a1 i b1 formiraju leb za
vezivanje antigenskog peptida veliine 10-30 amino-kiselina;-
konstantni b2 domen se vezuje za CD4molekul na T limfocitima
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
KAKO MHC MOLEKUL VEZUJE ANTIGEN ?
Da bi se antigen vezao za MHC molekul, on mora da se razloi
do
peptida
www.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
KOJE SU KARAKTERISTIKE INTERAKCIJE ANTIGENSKOG PEPTIDA i MHC
MOLEKULA ?
www.belimantil.info
-
Jedan MHC molekul moe da vee samo jedan peptid tokom odreenog
vremena.
Peptidi se ugrauju u leb tokom sinteze i sklapanja MHC molekula
unutar elije.
Vezivanje peptida za MHC molekul je niskog afinitetapa jedan MHC
molekul moe da vee vei broj razliitihpeptida u razliito vreme
(prilagoavanje leba).
Vezani peptid se sporo odvaja od MHC molekula (sati-dani), to
poveava ansu T limfocitu da doe ukontakt sa peptidom i zapone imuni
odgovor.
MHC molekul mora da sadri oba svoja lanca (a i b) i da vee
peptid da bi bio stabilan i da bi se ispoljio namembrani elije;
prazni MHC molekul se razgraujeu eliji.
MHC molekul vezuje samo peptide (strane, sopstvene)- da li
sopstveni Ag okupiraju MHC molekul ?- zato se ne razvija autoimuna
reakcija ?
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
KAKO I GDE SE PRERAUJU PRIRODNI PROTEINSKI ANTIGENI
(MAKROMOLEKULI) DO PEPTIDA ?
www.belimantil.info
-
Proteinski antigeni ekstraelijskogporekla se razlau do peptidau
endocitnim vezikilama i povezujusa MHC molekulima II klase.
Kompleks peptid/MHC II prepoznajuCD4+ T limfociti (put MHC klase
II)
Proteinski antigeni intraelijskog porekla se razgrauju do
peptidau proteazomima i povezuju saMHC molekulima I klase.Kompleks
peptid/MHC I prepoznajuCD8+ T limfociti (put MHC klase I)
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Internalizacija ekstraelijskih mikroorganizama (fagocitoza) ili
solubilih proteina (pinocitoza).
Formiranje endozomne (fagozomne) vezikulekoja se spaja sa
lizozomnom vezikulom (fago-
lizozom).
Protein se razgrauje do peptida u fagolizo-zomu.
MHC molekul klase II se sintetie u ER i u leb se umee lanac Ii
preko CLIP. MHC II + Ii se preko egzocitne vezikule dovodeu kontakt
sa peptidom.
U vezikuli se odvaja CLIP i leb ostaje slobodan za vezivanje
peptida. Kompleks peptid/MHC II je stabilan i putuje do membranegde
se prikazuje CD4+ T limfocitima.
Ako se petid nije vezao za MHC II, prazan MHC molekul se
razgrauje u vezikuli.
Imunodominantni epitopi = peptidi koji se vezuju za MHC
molekule
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Citosolni antigeni mogu poticati odintraelijskih mikroorganizama
(virusi,neke bakterije) ili su proizvod fagocito-vanih
ekstraelijskih bakterija; mogupoticati i od izmenjenih sopstvenih
gena(npr. tumorski antigeni), ili isluenihproteina elije.
Citosolni antigeni se razgrauju uproteazmima do peptida i
pomoutransportnog proteina (TAP) prenose doER gde se vezuju za
novosintetisaneMHC molekule I klase.
Stabilan kompleks peptid/MHC I seispoljava na membrani elije gde
seprikazuje CD8+ T limfocitima. MHC molekul I klase koji nije vezao
peptid se razgrauje u vezikulama.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
KAKAV JE FIZIOLOKI ZNAAJ PRIKAZIVANJA PROTEINSKOG
ANTIGENA U SKLOPU MHC MOLEKULA (MHC RESTRIKCIJA) ?
www.belimantil.info
-
T limfociti vide (prepoznaju) samo peptide koji su vezani za
eliju (nisu solubilni) bilo da su fagocitovani (ekstraelijski) ili
intraelijski antigeni
Putevi MHC klase I ili klase II za preradu antigena omoguavaju
najefikasnije efektorske mehanizme imunog odgovora u odbrani od
ekstraelijskih i intraelijskih mikroorganizama
www.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
PODSETNIK:
1. Stimulacija specifinog imunog odgovora na proteinske antigene
zavisi od posebnog naina prihvatanja, prerade i ekspresije tog
antigena u obliku u kome ga mogu prepoznati T limfociti. Funkcije
prihvatanja, prerade i ekspresije proteinskog antigena obavljaju
antigen-prezentujue elije (AP).
2. AP koje se nalaze u koi i sluznicama, prihvataju antigene
koji su prodrli u organizam ovim putevima i transportuju ih do
regionalnog limfnog vora. Ako je antigen u limfotoku, mogu ga
prihvatiti i AP (D) koje se nalaze u limfnom voru, a ako je antigen
u krvotoku, mogu ga prihvatiti AP (D) koje se nalaze u slezini.
3. U perifernim limfnim organima, D prikazuju proteinske
antigene u formi koja je pogodna za specifino prepoznavanje od
strane naivnih T limfocita.
4. Pogodna forma proteinskog antigena koji prepoznaju T
limfociti je: da je protein razgraen do peptida, da je peptid u
kompleksu sa MHC molekulima i da je kompleks peptid/MHC ispoljen na
membrani AP (D).
5. MHC molekuli su produkti MHC gena (Major Histokompatibility
Compleks- geni histokompatibilnosti ili tkivne podudarnosti). MHC
molekuli I klase su ispoljeni na svim elijama organizma koje imaju
jedro, a MHC molekuli II klase na AP (D, makrofagi, B
limfociti...).
6. Proteinski antigeni koji su prihvaeni od strane AP iz
ekstraelijskog okruenja (ekstraelijski antigeni), proteolitiki se
razgrauju do peptida u vezikulama-fagozomima ili endozomima-
spajaju sa MHC molekulima II klase i prikazuju CD4+ T limfocitima,
jer se CD4 molekul vezuje za 2 domen MHC II klase.
www.belimantil.info
-
7. Proteinski antigeni koji potiu od intraelijskih
mikroorganizama (virusi, neke bakterije), tumorski antigeni,
antigeni isluenih proteina, koji se razgrauju do peptida u
citosolnimproteazomima AP ( intraelijski antigeni), povezuju se sa
MHC molekulima I klase i prikazuju CD8+ T limfocitima, jer se CD8
molekul vezuje za 3 domen lanca MHC I klase.8. Prepoznavanje
petid/MHC I kompleksa od strane CD8+T limfocita, odnosno peptid/MHC
II kompleksa od strane CD4+ T limfocita, obezbeuje najefikasniji
vid imunog odgovora protiv intraelijskih mikroorganizama (CD8+T
limfociti CTL), odnosno ekstraelijskihmikroorganizama (CD4+T
limfociti Th).
9. Efektorski CTL ubijaju inficirane elije i tumorske elije;
efektorski Th (helper) limfocitistimuliu makrofage da razgrade i
eliminiu fagocitovane ekstraelijske antigene i B limfocite da
sintetiu antitela znaajna u odbrani od ekstraelijskih
mikroorganizama.
www.belimantil.info
-
PREPOZNAVANJE ANTIGENA USPECIFINOM (STEENOM)
IMUNOM ODGOVORU:
Receptori za antigen
Nastanak repertoara receptora u odnosu na antigene
(repertoar specifinosti)
www.belimantil.info
-
RECEPTORI ZA ANTIGEN(molekuli koji prepoznaju Ag na
limfocitima)
-kakva je struktura receptora za Ag ?
- kako receptori prepoznaju Ag ?
www.belimantil.info
-
Specifino prepoznavanje antigena vre receptori za antigen na B i
T limfocitima (BCR, TCR)
BCR i TCR imaju dve funkcije:
-da otkriju (veu) antigen - da podstaknu odgovor limfocita za
koje se vezao
antigen
BCR I TCR su klonalno rasporeeni:
jedan klon/ jedna specifinost receptora/prepoznavanje jednog
antigena
Ukupni repertoar specifinosti limfocita (receptora) uodnosu na
antigen je >109-1011
Iako klonovi limfocita prepoznaju razliite antigene, proces
aktivacije posredstvom receptora za antigen je uglavnom isti
www.belimantil.info
-
OSOBINE I FUNKCIJA BCR i TCR
BCR i TCR prepoznaju hemijski razliite strukture.
Raznolikost BCR i TCR je oko 109-1011 razliitih antigenih
struktura.
BCR i TCR molekuli formiraju regione/domene:
-varijabilni (V) regioni slue za prepoznavanje antigena; u
okviru V regiona postoje hipervarijabilni regioni ili regioni
koomplementarnosti koji su komplementarni strukturi antigena (kao
kalup).
-konstantni (C) regioniomoguavaju strukturni integritet
receptorskog molekula (TCR), odnosno slue za ostvarivanje
efektorskih funkcija (Ig).
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
OSOBINE I FUNKCIJA BCR i TCR
BCR i TCR su nekovalentno povezani sa molekulima nepromenljive
strukture ija je uloga prenos aktivacionog signala posle
interakcije Ag:receptor; zajedno ovi molekuli ine BCR kompleks,
odnosno TCR kompleks.
TCR postoji samo kao receptorna membrani T limfocita i nema
drugu funkciju osim prepoznavanja antigena i aktivacije T
elija.
BCR su antitela (imunoglobulini) vezani za membranu B limfocita;
antitela postoje i kao sekretorni molekuli u telesnim tenostima
(humorima) gde slue kao efektorski molekuli humoralnog imunog
odgovora (eliminacija antigena)
www.belimantil.info
-
BCR KOMPLEKS
Molekul antitela (imunoglobulina)
prepoznavanje antigena
Nekovalentno vezani Ig i Ig
prenos signala aktivacije
www.belimantil.info
-
STRUKTURA ANTITELA
At je sastavljeno od dva identina teka (H) lanca i dva identina
laka (L) lanca.
Na svakom od 4 lanca postoji po jedan varijabilni (V) region i
jedan ili vie konstantnih (C) regiona; trodimenzionalna struktura
regiona ini odgovarajui domen antitela.
Veze izmeu L i H lanaca i H i H lanaca su disulfidne
Svaki V region H i L lanaca sadri po tri hipervarijabilna
regiona (regioni komplementarnosti); najveu varijabilnost ima CDR3
koji jse nalazi na spoju V i C regiona; CDR3 u najveoj meri
uestvuje u vezivanju odgovarajueg antigena.
Proteolitikom razgradnjom At dobijaju se fragmenti:
-Fab fragment (Fragment antigen binding) vezivanje Ag
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
STRUKTURA ANTITELA
www.belimantil.info
-
STRUKTURA ANTITELA
-Fc fragment (Fragment crystalline) : bioloka aktivnost i
efektorske funkcije antitela
Izmeu Fab i Fc fragmenta nalazi se zglobni region fleksibilnost
molekula At.
C terminalni delovi H lancamembranskih i sekretorni antitela se
razlikuju: membranska imaju deo lanca za ugradnju u membranu B
limfocita, a sekretorna imaju kratak rep
Postoji dva tipa L lanaca: i .Postoji pet tipova H lanaca: , , ,
, na osnovu kojih se antitela dele na izotipove ili klase IgG, IgA,
IgM, IgD, IgE.
Razliiti izotipovi (klase) antitela imaju razliite
fiziko-hemijske osobine i razliite bioloke uloge
www.belimantil.info
-
Izotip/ Podklasa At H lanac Koncentracija Poluivot Sekretorna
Funkcije
Klasa At u serumu u serumu forma
(mg/ml) (dani)
IgA A1,A2 1, 2 3.5 6 monomer Imunitet sluzica,dimer mukusa,
neonatalni
trimer pasivni imunitet
IgD nema tragovi 3 nema Receptor za Agna B limfocitima
IgE nema 0.05 2 monomer Reakcije ranepreosetljivosti
IgG IgG1-G4 14 13.5 23 monomer Opsonizacija, aktivacija
komplemen.
ADCC, neonatalni
pasivni imunitet,
regulac. imun.odgov.
IgM nema 1.5 5 pentamer Receptor za Agna B limfocitima,
aktivacija komplemen.
www.belimantil.info
-
Vezivanje antigena za antitelo
Antitela vezuju razliite antigene: makromolekule (proteinske,
neproteinske) i male molekule
www.belimantil.info
-
Region za vezivanje antigena (paratop) formira ravnu povrinu
sposobnu da se prilagodi razliitim oblicima antigena;
Veze Ag/At su reverzibilne, nekovalentne (vodonine, jonske).
Delovi antigena koje prepoznaju antitela zovu se epitopi
(antigenske determinante); epitopi mogu biti linearni (sekvence),
konformacioni (trodimenzionalni) ili neoepitopi (nastali pod
uticajem fizikih ili hemijskih agenasa).
Jaina veze izmeu jednog mesta na antitelu koje vezuje antigen
(paratop) i jednog epitopa antigena je afinitet.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Afinitet se izraava i kao konstanta disocijacije Kd; Kd je
molarna koncentracija antigena potrebna da se vee za polovinu
molekula antitela prisutnih u nekom rastvoru to je manja Kd, vei je
afinitet.
Afinitet antitela je 106-109M, ali se on poveava do 108-1011M u
sekundarnom imunom odgovoru afinitetno sazrevanje.
Antitelo (monomer, dimer, trimer, pentamer) moe da vee 2-10
jednakih epitopa na antigenu pod uslovom da su epitopi dovoljno
blizu jedan drugom. Ukupna jaina vezivanja svih paratopa i epitopa
je aviditet.
Antitela stvorena protiv jednog antigena mogu da reaguju i sa
drugim strukturno slinim antigenom: ukrtena reaktivnost.
www.belimantil.info
-
TCR KOMPLEKS
TCR molekul
prepoznavanje antigena
CD3 molekul + (ceta) lanci
prenos signala aktivacije
Koreceptorski molekuli CD4 i CD8
www.belimantil.info
-
Heterodimer ( i lanac).Oba lanca imaju varijabilni (V) i
konstantni (C) region.
V i V sadre po tri hipervarijabilna dela (regioni
komplementarnosti),trei je najvarijabilniji.
TCR se ne stvara u sekretornoj formi i ne podlee afinitetnom
sazrevanju.
Oba lanca ( i ) imaju ekstraelijski deo, transmembranski i
kratki citoplazmatski deo.
Preko 90% T limfocita ima TCR, a oko 10% TCR. TCR+T limfociti su
u najveem broju prisutni u epitelu.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
STRUKTURA TCR
www.belimantil.info
-
Vezivanje antigena za TCR
TCR vezuje samo peptid/MHC kompleks
www.belimantil.info
-
TCR prepoznaje samo 1-3 rezidue peptida vezanog za MHC
molekul.
TCR prepoznaje samo nekoliko peptida sloenog makromolekula:
imunodominantni epitopi.
TCR prepoznaje istovremeno i polimorfne delove sopstvenog MHC
molekula koji nosi peptid.
U prepoznavanju peptid/MHC kompleks uestvuju V i Vdomeni TCR
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
Slinosti i razlike prepoznavanja antigena od strane BCR i
TCR
www.belimantil.info
-
NASTANAK REPERTOARA SPECIFINOSTI
ili
Kako nastaje tako veliki broj (>109) receptora za antigen
razliite specifinosti ?
www.belimantil.info
-
NASTANAK I SAZREVANJE LIMFOCITA
Limfociti nastaju iz neopredeljenih matinih elija kostne sri kao
i druge krvne elije
Proces nastanka limfocita ukljuuje:
- proliferaciju nezrelih elija prekursora
- ekspresiju (ispoljavanje) receptora za antigen
- selekciju limfocita koji ispoljavaju korisne receptore
za antigen
Sazrevanje B limfocita se u potpunosti odvija u kostnoj sri, a T
limfocita u timusu
www.belimantil.info
-
1. PROLIFERACIJA: signali za proliferaciju i preivljavanje preko
IL7R i intaktnih TCR ili BCR
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
2. EKSPRESIJA TCR ili BCR:TCR i BCR su proizvodi nekoliko
genskih lokusa/segmenata koji se rekombinuju (preureuju) tokom
sazrevanja limfocita dajui receptore razliitih specifinosti za
antigen. Ekspresija TCR i BCR razliitih specifinosti je najvanije
zbivanje tokom sazrevanja limfocita.
3. SELEKCIJA: U toku sazrevanja limfociti podleu selekciji
(odabiru) kako bi se sauvale korisne osobine.Pre-limfociti koji ne
ispolje pre-receptor umiru.Nezreli T limfociti se odabiru tako da
prepoznaju sopstvene MHC molekule (pozitivna selekcija).Nezreli T i
B limfociti se takoe odabiru tako da ne prepoznaju sopstvene
antigene visokim afinitetom (negativna selekcija) ime se uklanjaju
potencijalno tetni autoreaktivni limfociti.
www.belimantil.info
-
Najvaniji dogaaj tokom sazrevanja limfocta je rekombinacija
(preureivanje) gena i ekspresija receptora za antigen
www.belimantil.info
-
Kako nastaje razliitost (>109) receptora za antigen
(repertoar specifinosti) ?
Repertoar se formira nasuminim kombinacijama gena za antigenske
receptore i nevezano sa prisustvom antigena
Nastanak repertoara omoguen je karakteristinom organizacijom i
rekombinacijom gena za antigeske receptore
www.belimantil.info
-
Genski lokusi strukturnih komponenti BCR i TCR nalaze se na
razliitim hromozomima.
U genomu matinih elija lokusi su nepreureeni (nearanirani):
svaki lokus sadri vei broj (nekoliko stotina) gena varijabilnog (V)
i jedan ili nekoliko gena konstantnog (C) regiona.Izmeu V i C gena
nalazi se nekoliko malih segmenata: J (joining, spajanje) i D
(diversity, raznolikost). D segment se nalazi samo na lokusu tekog
(H) lanca Ig i lokusu TCR.Usmeravanje sazrevanja progenitora ka
limfocitima ( pro-limfociti) ukljuuje nasuminu, sluajnu
rekombinaciju jednog V gena sa jednim D i jednim J genom.: V-D-J
rekombinacija. Rekombinacije se deavaju pod uticajem V(D)J
rekombinaza.
Preureen V-D-J kompleks povezuje se sa najbliim C genom i
formira se V-D-J-C mRNK odgovorna za sintezu jednog lanca receptora
za Ag (stadijum pre-limfocita).
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Zatim poinju da se preureuju geni za drugi lanac receptora za
antigen po istom principu. Sintetie se kompletan receptorski
molekul BCR ili TCR i ispoljava na membrani B, odnosno T limfocita
(stadijum nezrelih limfocita)
* * * *
Raznolikost secifinosti receptora za antigen (>109) rezultat
je:
raznolikosti kombinacija V-D-J segmenata gena (zavisi od broja
gena u segmentima) i
raznolikosti povezivanja V-D, D-J
www.belimantil.info
-
1. Sazrevanje B limfocita odvija se u celini u kostnoj sri.
Neopredeljena matina elija pod uticajem IL-7 daje veliki broj pro-B
elija. Geni za BCR su nearanirani u ovim elijama, mada u pro-B
elijama zapoinje rearanman V-D-J gena tekih (H) lanaca.
2. Iz pro-B elija nastaju pre-B elije u kojima je dolo do
preureenja gena za H lanac Ig. lanac se nalazi u citoplazmi pre-B
elija ili se ispoljava na membrani zajedno sa nepreureenim
(surogatnim) L lancem: pre-B receptor za antigen. Ovaj receptor
omoguava preivljavanje i proliferaciju elija, a elije koje ne
ispolje pre-B receptor umiru prva kontrola. Signali preko pre-B
receptora utiu na zaustavljanje rekombinacije gena H lanca na
drugom hromozomu (iskljuivanje alela) i podsticanje rekombinacije
gena ili L lanaca.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
SAZREVANJE I SELEKCIJA B LIMFOCITA
www.belimantil.info
-
SAZREVANJE I SELEKCIJA B LIMFOCITA3. Iz pre-B elija nastaju
nezrele B elije koje stvaraju kompletan membranski IgM receptor
(BCR)
(H + L ili L). Ovaj receptor ponovo omoguava preivljavanje i
proliferaciju elija i zaustavlja rekombinaciju gena drugog L lokusa
(jedna B elija i njeni potomci stvaraju samo ili samo lake lance)
druga kontrola. Ako nezreli B limfocit vee pomou mIgM (BCR) antigen
visokim afinitetom, zaustavlja se dalje sazrevanje ove elije
(negativna selekcija). elija ili umire apoptozom ili reaktivira
enzime jedra da preurede drugi L lanac i tako izmene specifinost
BCR (reprogramiranje receptora). Procesom negativne selekcije se
uklanjaju potencijalno tetne autoreaktivne B elije.
4. Iz nezrelih B elija nastaju zreli B limfociti na ijoj
membrani su ispoljeni istovremeno IgM i IgD BCR. Sinteza druge
klase imunoglobulina iste specifinosti za antigen omoguena je
alternativim spajanjem prethodno rekombinovanog V-D-J segmenta sa C
na nivou mRNK. Samo B limfociti koji istovremeno ispoljavaju IgM i
IgD receptore su sposobi da odgovore na antigen.
www.belimantil.info
-
SAZREVANJE I SELEKCIJA T LIMFOCITA1. Iz neopredeljenih matinih
elija kosne sri nastaju opredeljene elije T limfocitne loze, pro-T
elije, koje su dvostruko negativne CD4-CD8-. Pro-T elije migriraju
iz kosne sri u timus gde se odvija kompletno sazrevanje T
limfocita. Pod dejstvom IL-7 ove elije proliferiu i u njima se
deava V-D-J rekombinacija gena TCR lokusa.2. Na pre-T elijama se
ispoljava lanac TCR zajedno sa nearaniranim lancem: pre-TCR. Preko
pre-TCR se prenose signali koji obezbeuju preivljavanje i
proliferaciju elija, iskljuivanje alela TCR na drugom hromozomu i
rearanman gena TCR lokusa. Pre-T elije koje ne ispolje kompletan
lanac TCR umiru.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
SAZREVANJE I SELEKCIJA T LIMFOCITA
www.belimantil.info
-
SAZREVANJE I SELEKCIJA T LIMFOCITA
3. Iz pre-T elija nastaju nezreli T limfociti koji su dvostruko
pozitivni CD4+CD8+ i koji ispoljavaju kompletan TCR. Nezreli T
limfociti koji u timusu prepoznaju niskim afinitetomsopstvene
peptide u kompleksu sa sopstvenim MHC molekulima klase I ili II
preivljavaju (pozitivna selekcija), dok limfociti koji visokim
afinitetom prepoznaju sopstveni peptid/sopstveni MHC kompleks umiru
apoptozom (negativna selekcija). Negativnom selekcijom se uklanjaju
potencijalno tetni autoreaktivni T limfociti.
4. U toku procesa pozitivne selekcije nezreli T limfociti koji
niskim afinitetom prepoznaju sopstveni peptid/sopstveni MHC klase I
gube CD4 molekul, a limfociti koji prepoznaju sopstveni peptid/MHC
klase II gube CD8 molekul. Tako nastaju zreli T limfociti koji su
jednostruko pozitivni ili CD4+ ili CD8+. Ove dve populacije
limfocita su funkcionalno razliite.
www.belimantil.info
-
Imuni odgovor
Uroeni (prirodni, nespecifini) imunitet
Steeni (adaptivni, specifini) imunitet:
humoralni
celularni
aktivni, pasivni (prirodni, vetaki)
Faze imunog odgovora: prepoznavanje, aktivacija, efektorska
faza, zaustavljanje
elije imunog sistema: limfociti, APC(DC), NK, makrofagi,
neutrofili
Organi: centralni (primarni, generativni), periferni
(sekundarni)
Tkiva: GALT, BALT, difuzna
Specifini imuni odgovor na proteinske antigene zapoinje
interakcijom:
Ag peptida
MHC molekula
TcR
www.belimantil.info
-
Transport, obrada, prezentacija proteinskih antigena:
ekstraelijski antigeniintraelijski antigeni
Ag peptid/MHC I...................CD8+ T limfocitiAg
peptid/MHCII...................CD4+ T limfociti
Struktura i distribucija MHC I i MHC II
Receptori za antigen BcR i TcR ( BcR i TcR kompleks)
BcR i TcR prepoznaju razliite hemijske prirode i oblike
antigena
BcR: membranski imunoglobulin (antitelo)- struktura antitela-
funkcionalni domeni At- klase At- interakcija Ag (epitopa) i At
(paratopa)
TcR: - struktura- funkcionalni domeni- interakcija sa Ag
peptid/MHC kompleksom
Nastanak repertoara specifinosti (antigenski repertoar) -
struktura i preureenje (rearanman) gena za BcR i TcR
- mehanizmi raznolikosti- selekcija limfocita
www.belimantil.info
-
PODSETNIK:
1. Specifino prepozavanje antigena vre receptori za antigen na T
i B limfocitima(TCR i BCR)
2. TCR i BCR imaju dve funkcije: da veu antigen i da zaponu
aktivaciju limfocita
3. TCR i BCR su klonalno rasporeeni
4. BCR predstavlja membransku formu imunoglobulina
(antitela)
5. TCR je heterodimer (/ ili u manjem procentu /)6. Varijabilni
regioni TCR i BCR slue za prepoznavanje antigena, a konstantni
regioni
uvaju strukturni integritet TCR, odnosno slue za ostvarivanje
brojnih efektorskih funkcija antitela
7. TCR postoji samo kao receptor na membrani T limfocita; BCR
postoji kao membranska forma antitela (imunoglobulina) i kao
sekretorni molekul u telesnim tenostima
8. BCR kompleks se sastoji iz molekula antitela (prepoznavanje
antigena) i nekovalentno vezanih Ig i Ig (prenos signala
aktivacije)
9. TCR kompleks se sastoji iz TCR (prepoznavanje antigena) i
nekovalentno povezanih CD3 molekula i lanaca (prenos signala
aktivacije); koreceptorski molekuli CD4 i CD8
www.belimantil.info
-
10. Struktura antitela i TCR
11. Klase antitela i njihova funkcija
12. Vezivanje antitela za antigen: paratopi, epitopi; afinitet i
aviditet antitela
13. Raznolikost TCR i BCR (repertoar specifinosti, antigenski
repertoar 109- 1011) omoguena je jedinstvenom organizacijom i
nainom preureenja (rekombinacije) gena za TCR i BCR tokom
sazrevanja limfocita; procesi preureenja gena deavaju se nezavisno
od uticaja antigena
14. Sazrevanje limfocita ukljuuje:
proliferaciju elija prekursora
ispoljavanje receptora za antigen
selekciju (pozitivnu i negativnu) limfocita koji ispoljavaju
korisne receptore
www.belimantil.info
-
IMUNI ODGOVOR T LIMFOCITA-CELULARNI IMUNI ODGOVOR:
Nastanak efektorskih T limfocita
Faze :1. Prepoznavanje antigena2. Aktivacija T limfocita3.
Proliferacija T limfocita (ekspanzija klona)4. Diferencijacija
naivnih T limfocita u
efektorske elije
www.belimantil.info
-
Sutina T-elijskog (celularnog) imunog odgovora je:
1. Odbrana organizma od infekcija intracelularnim
mikroorganizmima (neke bakterije, gljivice, protozoe, virusi) koji
su:
fagocitovani, ali su rezistentni prema proteolitikim enzimima
fagolizozoma;
izali iz fagozoma i preivljavaju/umnoavaju se u citoplazmi
inficiranih elija;
sposobni da se umnoavaju u citoplazmi inficirane elije ili se
njihova DNK integrie u genom elije domaina (virusi)
2. Pomo B limfocitima da stvore antitela
T-odgovor
www.belimantil.info
-
T- odgovor
A. Neki fagocitovani (ekstraelijski) mikroorganizmi mogu
preivljavati u fagolizozomima jer su rezistentni na lizozomne
enzime, ili mogu izai iz vezikula u citoplazmu gde takoe
preivljavaju.
B. Virusi mogu inficirati rezliite elije i razmnoavati se u
njihovoj citoplazmi; neki virusi izazivaju latentne infekcije u
kojima inficirane elije proizvode proteine virusa
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
FazeA
Naivni T limfociti prepoznaju antigeni peptid/MHC kompleks
ispoljen na membrani APC (prvi signal aktivacije). Za potpunu
aktivaciju T limfocita potrebni su i dodatni kostimulacioni signali
koji obezbeuju drugi signal aktivacije.
Istovremeno sa prepoznavanjem antigena, naivni T limfociti
primaju i signale koji potiu od samog mikroorganizma ili komponenti
nespecifinog imunog odgovora na infekciju. Rezultat ovih
stimulacija je da naivni T limfociti poinju da proizvodecitokine
koji stimuliu njihovu proliferaciju. Umnoavanje T limfocita
specifinih za dati antigeni peptid je klonalna ekspanzija.
Deo aktivisanih T limfocita se transformie (diferencijacija) od
naivnih u efektorske T elije, a deo u memorijske T elije.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
FazeB
Procesi prepoznavanja antigena, aktivacije, klonalne ekspanzije
i nastanka efektorskih T limfocita odvijaju se u perifernom
limfoidnom tkivu.
Efektorske T elije naputaju periferno limfoidno tkivo i
migriraju do bilo kog mesta u organizmu koje je inficirano, gde
uklanjaju mikroorganizam. Nakon obavljene funkcije, efektorske
elije umiru, a imuni sistem se vraa u stanje mirovanja (imuni
odgovor se prekida).
Deo aktivisanih T limfocita se razvija u memorijske T elije koje
dugo ive (meseci, godine), funkcionalno su neaktivne i neprestano
recirkuliu kroz organizam spremne da brzo reaguju pri ponovnom
kontaktu organizma sa istim mikroorganizmom.
www.belimantil.info
-
Aktivacija
Poetak T-elijskog odgovora zahteva viestruke interakcije
razliitih molekula na membranama T limfocita i APC. Svi ovi
molekuli, izuzev TCR, zajedniki se zovu akcesorni molekuli.
U funkcionalnom smislu, akcesorni molekuli se mogu podeliti u 3
kategorije:
- Koreceptorski molekuli: CD4, CD8;
- Molekuli za prenos signala: CD3, lanci, CD4, CD8, CD28,
CTLA-4:
- Adhezioni molekuli: CD4, CD8, LFA-1, VLA-4
Akcesorni molekuli na T limfocitima reaguju sa odgovarajuim
ligandima na APC
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Aktivacija
TCR i koreceptori (CD4 ili CD8) zajedno prepoznaju peptid/MHC
kompleks na APC prvi signal aktivacije.
TCR prepoznaje peptid i rezidue MHC molekula koje su oko leba za
vezivanje peptida, dok CD4, odnosno CD8 molekuli prepoznaju mesta
na MHC molekulu klase II, odnosno klase I koja su izvan leba za
smetanje peptida.
Potrebno je da se dva ili vie TCR i koreceptora (CD4 ili CD8)
istovremeno povee sa peptid/MHC kompleksom kako bi se pokrenula
aktivaciona kaskada.
Funkciju prenosa prvog signala aktivacije imaju CD3 i lanci
(ulaze u sastav TCR kompleksa) i koreceptori CD4 ili CD8.
KORECEPTORSKI MOLEKULI
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Aktivacija
ADHEZIONI MOLEKULI
Interakcija adhezionih molekula na T limfocitima sa odgovarajuim
ligandima na APC ima za cilj da stabilizuje, uvrsti vezu T elija:
APC i time omogui uspostavljanje aktivacionih signala.
Najznaajniji adhezioni molekuli pripadaju grupi heterodimernih
proteina integrina. Integrin LFA-1 (limfocitni funkcioni
antigen-1), koji je ispoljen na T limfocitima, reaguje sa ICAM-1
(intercelularni adhezioni molekul-1), koji je ispoljen na APC.
Integrini su znaajni i za usmereno kretanje efektorskih T elija
iz cirkulacije do mesta infekcije
www.belimantil.info
-
Aktivacija
KOSTIMULACIONI MOLEKULI
Za potpunu aktivaciju T limfocita neophodna su dva signala: prvi
signal se ostvaruje posredstvom TCR kompleksa/koreceptora, a drugi
signal posredstvom kostimulacionih molekula.
Prvu grupu kostimulatora ine CD28 molekul na T limfocitima i
ligandi B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) na APC.
Drugu grupu kostimulatora ine CD40L (ligand) na T limfocitima i
CD40 molekul na APC. Interakcija CD40:CD40L ne
aktivie direktno T limfocit, ve stimulie APC da ispolji vie B7
molekula i da sekretuje citokine
Ako izostane interakcija CD28:B7, signal preko TCR nije dovoljan
za aktivaciju T elija, ak moe da nastane dugotrajna tolerancija
(nereaktivnost) antigen-specifinih T elija.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
Aktivacija
KOSTIMULACIONI MOLEKULI
I za potpunu aktivaciju CD8+ T limfocita neophodan je drugi
signal aktivacije koji obezbeuju kostimulatori.
Ako je kompleks peptid/MHC I ispoljen na membrani APC, ove elije
obezbeuju i kostimulaciju T limfocita.
Ako je kompleks peptid/MHC I ispoljen na membrani bilo koje
elije u organizmu, takve elije ne obezbeuju kostimulaciju T
limfocita. U tom sluaju, CD4+T limfociti (Th ili pomonici) iz
okoline inficirane elije mogu da stvaraju citokine ili druge
molekule preko kojih obavljaju kostimulaciju antigen-specifinih
CD8+ T limfocita.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Aktivacija
Znaaj kostimulacije:Bez kostimulacije nema T-elijskog
odgovora
Vakcine koje sadre proteinske antigene moraju da sadre i
adjuvanse (supstance koje indukuju ekspresiju kostimulatora na APC
i sekreciju citokina)
Stimulacija ekspresije kostimulatora je znaajna u savremenim
terapijskim strategijama tumora
Blokiranje ekspresije i funkcije kostimulatora je znaajno u
savremenim terapijskim strategijama autoimunih bolesti i
odbacivanja transplantiranih organa
www.belimantil.info
-
AktivacijaA
BIOHEMIJSKI PUTEVI SIGNALA AKTIVACIJE T LIMFOCITA
Prilikom prepoznavanja kompleksa peptid/MHC, vei broj TCR i
koreceptora (CD4 ili CD8) se grupie na membrani T limfocita.
Grupisanje CD4 ili CD8 dovodi do ativacije enzima protein tirozin
kinaze Lck.
Lck fosforilie tirozinske rezidue ITAM (imunoreceptor tirozinske
aktivacione sekvence) citoplazmatskih delova CD3 i lanaca TCR
kompleksa.
Fosforilisane ITAM sekvence z lanaca vezuju tirozin kinazu
ZAP-70 ( associated protein-70kD).
Aktivisani ZAP-70 aktivie brojne adapterske proteine i enzime
koji prenose signal aktivacije. Dva najvanija puta prenosa signala
su:
Ca-NFAT put (nuklearni faktor aktivisanih T)
Ras-MAP putShema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i
Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
-
AktivacijaB
BIOHEMIJSKI PUTEVI SIGNALA AKTIVACIJE T LIMFOCITA
Ca-NFAT put zapoinje tako to ZAP-70 vri aktivaciju PLC
(fosfolipaza C). PLC deluje na membranske IP (inozitol fosfolipidi)
cepajui ih na IP3 (inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol.
- IP3 stimulie porast Ca++ jona koji se vezuju za protein
kalmodulin. Ca++kalmodulin aktivie kalcineurin, a ovaj vri
defosforilaciju citosolnog transkripcionog faktora NFAT.
Defosforilisani NFAT migrira u jedro gde aktivie promotore gena za
IL-2 i IL-2R (lek ciklosporin inhibira aktivnost kalcineurina i
tako spreava produkciju citokina; primena leka u transplantaciji i
autoimunim bolestima)
- DAG aktivie PKC (protein kinaza C), koja aktivie NF-kB
(nuklearni faktor-B); aktivisani NF-B odlazi u jedro gde aktivie
transkripciju nekoliko gena.
www.belimantil.info
-
AktivacijaC
BIOHEMIJSKI PUTEVI SIGNALA AKTIVACIJE T LIMFOCITA
Ras-MAP kinaza put ukljuuje Ras protein koji postaje bioloki
aktivan kada se vee za GTP (guanozin trifosfat), nekoliko adapter
proteina i kaskadu enzima nazvanih MAP kinaze (mitogen aktivacioni
protein).
Aktivisane MAP kinaze fosforiliu protein c-Jun. Vezivanjem c-Jun
za c-Fosomoguena je aktivacija transkripcionog faktora AP-1
(aktivacioni protein-1) koji stimulie transkripciju nekoliko
T-elijskih gena.
www.belimantil.info
-
Odgovor T limfocita na stimulaciju antigenom (prvi signal) i
kostimulatorima (drugi signal) je:
Sinteza i sekrecija razliitih citokina
Proliferacija T limfocita specifinih za taj antigen (klonalna
ekspanzija)
Diferencijacija antigen-specifinih T limfocita u efektorske ili
memorijske T elije
www.belimantil.info
-
OPTE OSOBINE CITOKINA
Osobina Mehanizam
Proizvode se povremeno kao odgovor na TCR signal i kostimulacija
indukuju transkripciju antigen gena
Obino deluju na istu eliju koja ih je Posle aktivacije T elija,
dolazi do ekspresije i produkovala (autokrino) ili na okolne
citokina i njihovih receptora elije (parakrino)
Pleiotropizam: jedan citokin ima razliite Razliite elije
ispoljavaju receptore za jedan bioloke efekte citokin
Razliiti citokini mogu imati isti ili slian Razliiti citokini
korste iste puteve za prenos bioloki efekat signala
BIOLOKI EFEKTI NEKIH T-ELIJSKIH CITOKINA
Citokin Najvaniji efekat elije koje ga stvaraju
IL-2 Stimulie proliferaciju T elija CD4+ i CD8+ T elije
IL-4 Sinteza IgE CD4+ T elije, mast elije
IL-5 Aktivacija eozinofila CD4+ T elije, mast elije
IFN Aktivacija makrofaga CD4+ i CD8+T elije, NKTGF- Inhibicija
aktivacije T elija CD4+ T elije i razne druge
elije
A
B
www.belimantil.info
-
Proliferacija
Prvi citokin koji stvaraju aktivisani CD4+T limfociti je IL-2
(1-2 sata posle aktivacije); istovremeno sa sintezom IL-2, sintetie
se i trei lanac IL-2R, ime ovaj receptr stie visoki afinitet
vezivanja liganda, tj. IL-2.
IL-2 deluje pre svega na T limfocit koji ga je stvorio
(autokrino) podstiui deobu elije (IL-2 se jozove i T-elijski faktor
rasta).
CD8+T limfociti koji su prepoznali antigen, nemaju sposobnost da
sekretuju velike koliine IL-2; zato IL-2 koji sekretuju
antigen-specifine CD4+T elije moe da izazove i proliferaciju
antigen-specifinih CD8+T elija (parakrino dejstvo)
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,
iskljuivo za potrebe predavanjawww.belimantil.info
-
Proliferacija
1-2 dana posle aktivacije, T limfociti poinju da proliferiu;
rezultat je umnoavanje T limfocita specifinih za antigen koji ih je
aktivisao: klonalna ekspanzija.
Proliferacija antigen-specifinh T limfocita posle aktivacije je
intenzivna.Na primer, broj naivnih CD8+T limfocita specifinih za
neki antigen virusa je 1 na 105-106 svih limfocita u organizmu;
nedelju dana nakon infekcije tim virusom, broj antigen-specifinih
CD8+T limfocita dostie 10-20% svih limfocita (poveanje broja preko
10000 puta, ili na svakih 6 sati broj ovih elija se udvostruuje).
Antigen-specifini CD4+T limfociti se umnoavaju u neto manjoj meri
(100-1000 puta). Razlog za razliiti nivo klonalne ekspanzije CD4+ i
CD8+T limfocita verovatno lei u razliitoj funkciji ovih elija: CD8+
T limfociti diferenciraju u citotoksine T limfocite (CTL) koje
imaju direktno efektorsko dejstvo (ubijaju inficiranu eliju), dok
CD4+ T limfociti diferenciraju u elije koje sekretuju citokine i
posredstvom ovih molekula aktiviraju druge efektorske elije da
uklone mikroorganizam (npr., makrofage).
Prilikom infekcije mikroorganizmom koji sadri vei broj antigenih
molekula, broj antigen-specifinih klonova koji se umnoava je 1-5,
tj. znatno manji nego to taj mikroorganizam sadri antigena. Ovi
klonovi limfocita su specifini prema imunodominantnim peptidima tog
mikroorganizma.
www.belimantil.info
-
Efektorske elije
Uporedo sa klonalnom ekspanzijom, deava se i diferencijacija
antigen-specifinih T elija u efektorske T elije; prve efektorske
elije se javljaju 3-4 dana od infekcije.
Diferencijacija u efektorske elije podrazumeva sticanje
sposobnosti T limfocita da sintetiu razliite citokine (Th i CTL),
ili proteolitike proteine (CTL).
Efektorske elije naputaju periferne limfoidne organe i upuuju se
na mesto infekcije. Tamo ponovo prepoznaju antigen koji je
stimulisao njihov nastanak i brzo reaguju kako bi taj antigen
eliminisale.
www.belimantil.info
-
Efektorske elije/CD4+
CD4+Th elijeodgovaraju na antigen tako to ispoljavaju neke
molekule na membrani i proizvode sekretorne molekule-citokine.
Najvaniji membranski molekul je CD40L. Ovaj molekul se vezuje za
CD40 molekul koji je ispoljen na membrani APC (makrofage, DC, B
limfociti); rezultat interakcije CD40L:CD40je aktivacija APC.
Aktivisane makrofage ubijaju fagocitovane mikroorganizme, dok
aktivisani B limfociti sekretuju antitela koja neutraliu i eliminiu
antigen.
Zato CD4+Th limfociti u nekim sluajevima aktiviu makrofage, a u
drugim B limfocite?
www.belimantil.info
-
Efektorske elije/CD4+Tokom diferencijacije CD4+T elija u
efektorske Th elije, mogu nastati dve podgrupe Th elija: Th1 i
Th2,koje stvaraju razliite citokine i imaju razliite efektorske
funkcije.
Th1 elije stvaraju IFN- i stimuliu ubijanje mikroorganizama
putemfagocitoze
Th2 elije stvaraju IL-4 koji stimulie stvaranjeIgE antitela i
IL-5 koji aktivira eozinofile, to je znaajno za ubijanje
mikroorganizama (helminti) posredstvomeozinofilnih granulocita
Citokini porekla Th1 elija imaju antagonistiko dejstvo u odnosu
na citokine Th2 elija i brnuto:
Th1/Th2 dihotomija
www.belimantil.info
-
Efektorske elije/CD4+
U kom pravcu e se diferencirati Th elije (Th1 ili Th2) tavisi od
vrste stimulusa koje tokom diferencijacije prima CD4+T elija:
Ako na aktivisane CD4+T limfocite deluje IL-12 (stvaraju ga APC
u odgovoru na mikroorganizme (bakterije ili viruse), nastae Th1
efektorske elije.
Ako APC ne stvaraju IL-12 u odgovoru na mikroorganizme
(helminti), tada T elije (ili neke druge elije?) same stvaraju
IL-4i usmeravaju diferencijaciju u pravcu Th2 efektorskih
elija.
www.belimantil.info
-
Efektorske elije/CD8+
CD8+ T limfociti aktivisani antigenom i kostimulatorima ili
citokinima koje proizvode Th elije diferenciraju se u citotoksine T
limfocite (CTL).
CTL direktno ubijaju inficiranu eliju koja nosi taj antigen.
CTL ubijaju inficirane elije tako to lue proteine koji prave
pore na membrani i indukuju fragmentaciju DNK inficirane elije.
Inficirana elija umire putem programirane elijske smrti
(apoptoze)
www.belimantil.info
-
EFEKTORSKI MEHANIZMI ELIJSKOG IMUNITETA
Specijalizovani imuni mehanizmi ija je funkcija eradikacija
intracelularnih mikroorganizmama
Posredovani efektorskim T-limfocitima
Antitela ne mogu eliminisati intracelularne mikroorganizme
? Kako efektorski T-limfociti pronalaze intracelularne
mikroorganizme na bilo kom mestu u organizmu ?
Kako efektorski T-limfociti eliminiu infekcije izazvane
intracelularnim mikroorganizmima ?
www.belimantil.info
-
elijski imunitet prema intracelularnim mikroorganizmima
U eliminaciji razliitih tipova intracelularnih mikroorganizmama
uestvuje dva tipa elijskog imuniteta
CD4+ efektorski T-limfociti (TH1 subpopulacija) prepoznaju
antigene mikroorganizama koji su endocitovani od strane
fagocita
Aktivirani CD4+ efektorski T-limfociti sekretuju citokine koji
aktiviraju makrofage i stimuliu inflamaciju
Aktivirani makrofagi ubijaju fagocitovane mikroorganizme
CD8+ efektorski T-limfociti prepoznaju antigene na inficiranim
elijama.
Aktivisani CD8+ efektorski T-limfociti ubijaju inficirane
elije
Antigeni intracelularnih mikroorganizma se mogu nai u vezikulama
(egzogeni put prerade i asocijacija sa MHC molekulima II klase) ili
u citoplazmi (endogeni put prerade i asocijacija sa MHC molekulima
I klase)
Patogeni mikroorganizmi koji inficiraju i preivljavaju u elijama
domaina su:
1) brojne bakterije i neke protozoe koje nakon ingestije
preivljavaju u vezikulama izbegavajui fuziju sa lizozomima ili
delovanje proteolitikih supstanci;
2) virusi koji inficiraju fagocitne i nefagocitne elije i
preivljavaju u citoplazmi zaraenih elijawww.belimantil.info
-
Migracija naivnih i efektorskih T-limfocita
Naivni T-limfociti migriraju iz krvi u limfni vor posredstvom
postkapilarnih venula HEV-a Migracija (homing) se odvija
interakcijom L-selektina (CD62L) na naivnim T-limfocitima sa
odgovarajuim ligandima (vaskularni adresini) na endotelnim elijama
HEV-a Aktivisani T-limfociti (ukljuujui i efektorske T-limfocite)
naputaju limfni vor preko eferentnih limfatikih sudova, a zatim
preko ductus thoracicus-a odlaze u krv; Iz krvi u periferna tkiva
(mesta infekcije, inflamacije) Aktivisani T-limfociti i efektorski
T-limfociti ispoljavaju adhezivne molekule (ligand za E- ili P-
selektin, aktivisanu formu LFA-1 i VLA-4), koji im omoguavaju
migraciju u periferna tkiva. Istovremeno oni gube L-selektin zbog
ega im je onemuguena ponovna migracija (recirkulacija) u limfni
vor
www.belimantil.info
-
Migracija naivnih i efektornih T-limfocita
Endotelne elije malih krvnih sudova na mestu infekcije
(inflamacije) ispoljavaju adhezivne molekule (E- i P- selektin,
ICAM-1, VCAM-1) koji se vezuju za odgovarajue molekule na
aktivisanim ili efektorskim T-limfocitima Ekspresija adhezivnih
molekula na endotelu je pod uticajem TNF- i IL-1, koje produkuju
tkivni makrofagi u toku nespecifinog imunog odgovora na
mikroorganizme prodrle u tkivo E- i P- selektin u interakciji sa
odgovarajuim ligandima omoguuju poetnu slabu adheziju (kotrljanje)
limfocita Interakcija LFA-1\ICAM-1 i VLA-4\VCAM-1 omoguuje vrstu
vezu i sledstvenu transmigraciju Transmigracija se odvija pod
uticajem hemokina koje produkuju leukociti na mestu inflamacije i
endotelne elije ili hemokina koji su vezani za endotelne elije.
www.belimantil.info
-
Efektorski T-limfociti migriraju na mesta infekcije koristei
receptore koji prepoznaju ligande ispoljene na endotelu pod
uticajem citokina produkovanih u toku nespecifinog imuniteta na
mikroorganizme Naivni T-limfociti nemaju ispoljene receptore za ove
ligande i zbog toga ne mogu da migriraju na mesto infekcije
T-limfociti koji prepoznaju antigene mikroorganizama se zadravaju u
tkivu posredstvom adhezionih interakcija (interakcija VLA-4
integrina safibronektinom, komponentom venelijskog matriksa)
Aktivisani, antigen-specifini T-limfociti koji su zadrani na mestu
infekcije obavljaju efektorske funkcije Aktivisani T-limfociti koji
nisu specifini za antigene mikroorganizama naputaju mesto infekcije
preko limfatikih sudova i vraaju se u cirkulaciju
www.belimantil.info
-
EFEKTORSKE FUNKCIJE CD4 LIMFOCITA
TH1 subpopulacija efektorskih CD4+ T-limfocita aktivira
makrofage koji su predhodno fagocitovali mikroorganizme
Aktivacija makrofaga je posredovana citokinima i direktnim
kontaktima
Aktivisani makrofagi poveavaju mikrobicidnu aktivnost i
sposobnost ubijanja fagocitovanih mikroorganizama
Idenini mehanizmi i reakcije se odigravaju nakon ubrizgavanja
mikrobskih proteina u kou individue koja je predhodno imunizovana
tim mikrobom (prethodna infekcija ili vakcinacija)
www.belimantil.info
-
Morfoloke karakteristike reakcije kasne preosetljivosti
Nakon intradermalnog ubrizgavanja antigena sa kojim je organizam
ranije bio u kontaktu javlja se reakcija kasne preosetljivosti
(RKP) RKP se manifestuje 24-48 asova nakon ubrizgavanja antigena, a
karakterie se otokom, crvenilom i otvrdnuem (induracijom) U RKP
najee se primenjuje PPD (purifikovani protein iz Mycobacteria) radi
procene specifinog imuniteta prema tuberkulozi Histoloka
karakteristika RKP je prisusvo perivaskularnih elijskih infiltrata
sastavljenih od limfocita, monocita i makrofaga, edem i nakupljanje
fibrina Ove patohistoloke promene su posledica migracije CD4+
T-limfocita u tkivo, migracije monocita u tkivo i njihove
transformacije u makrofage kao i oteenja tkiva produktima
aktivisanih makrofaga
www.belimantil.info
-
AKTIVACIJA MAKROFAGA POMOU T-LIMFOCITA
elijski imunitet je od kljunog znaaja za eliminaciju
intracelularnih mikroorganizama kada:
sami makrofagi nisu aktivirani mikroorganizmima (neefikasan
uroeni imunitet) patogeni mikroorganizmi izbegavaju odbrambene
mehanizme uroenog imuniteta
Dodatna aktivacija makrofaga pomou T-limfocita je praena:
eliminacijom intracelularnih mikroorganizama i brzom rezolucijom
infekcije
ili pod izvesnim uslovima hroninom inflamacijom po tipu RKP i
formiranjem granuloma kao i oteenjem tkiva izazvanog toksinim
produktima makrofaga
Granulom ini kolekciju aktiviranih limfocita i makrofaga u
nekrotinom tkivu koje kasnije fibrozira zbog proliferacije
fibroblasta i produkcije kolagena
www.belimantil.info
-
Poveana ekspresija MHC molekula i kostimulatora (B7
molekula)
Tkivni makrofagi fagocituju mikroorganizme. U fagolizozomima
dolazi do prerade proteinskih antigena do peptida koji se zatim
ispoljavaju na membrani makrofaga u kompleksu sa MHC molekulima II
klase
Efektorski T-limfociti (koji u kontaktu sa makrofagom postaju
TH1 elije) prepoznaju antigenske peptide i bivaju aktivirani
Aktivirani TH1 limfociti ispoljavaju CD40L (CD154) i sekretuju
citokine (IFN-)Vezivanjem CD40L za CD40 na membrani makrofaga
omoguava se aktivacija makrofaga u bliskom kontaktu sa efektorskim
TH1 limfocitima.
www.belimantil.info
-
Poveana ekspresija MHC molekula i kostimulatora (B7
molekula)
Vezivanjem IFN- za IFN- receptor na makrofagu dolazi do
amplifikacije aktivacijskog signala indukovanog posredstvom
CD40-CD40L
Oba aktivaciona signala dovode do sinteze transkripcionih
faktora koji aktiviraju gene za lizozomalne proteaze, NO-sintazu i
enzime koji sintetiu kiseonike radikale (ROI)
Ovi enzimi dovode do ubijanja fagocitovanih mikroorganizama
Aktivirani makrofagi sekretuju citokine (TNF- , IL-1 i hemokine)
koji indukuju inflamaciju i citokine koji aktiviraju T-limfocite
(IL-12)
IL-12 poveava ekspresiju MHC molekula II klase i kostimulatora
(B7 molekuli) ime se obezbeuje dodatna stimulacija T-elijskog
imunog odgovorawww.belimantil.info
-
OSTALE FUNKCIJE AKTIVISANIH EFEKTORSKIH CD4+ T-LIMFOCITA
Produkcija TNF- koji stimulie:- produkciju hemokina- ekspresiju
adhezivnih molekula na endotelu
Dodatna mobilizacija T-limfocita i leukocita (neutrofili i
monociti) na mesto infekcije i pospeivanje eradikacije
infekcije
Pomo CD8+ T-limfocitima za diferencijaciju u aktivirane
citolitike T-limfocite
Pomo B-limfocitima za diferencijaciju u plazmocite
www.belimantil.info
-
FUNKCIJA CD8+ T-LIMFOCITA U AKTIVACIJI MAKROFAGA
Makrofage mogu aktivisati i CD8+ T-limfociti slinim mehanizmima
kao i CD4+ T-limfociti.
CD8+ T-limfociti prepoznaju na makrofagama antigenske peptide u
sklopu MHC molekula I klase
- peptide produkovane od proteina iz citoplazme- peptide koji
potiu od fagocitovanih mikroba (mehanizam ukrtene prezentacije)
Aktivacija makrofaga se odvija aktivacijom CD40-CD40L i IFN--IFN
- receptor interakcijama
www.belimantil.info
-
Dvosmerna komunikacija izmeu T-limfocita i makrofaga je odlian
primer povezanosti uroenog i steenog imuniteta Makrofagi koji su
stimulisani procesom fagocitoze mikroorganizama produkuju IL-12
IL-12 stimulie diferencijaciju naivnih CD4+ T-limfocita i njihovu
diferencijaciju u TH1 subpopulaciju efektorskih elija koje
sekretuju IFN-. IFN- aktivira makrofage koji zatim ubijaju
fagocitovane mikroorganizme
www.belimantil.info
-
KAKVA JE ULOGA TH2 LIMFOCITA U ELIJSKOM IMUNITETU? TH2 limfociti
produkuju IL-4, IL-5, IL-10, IL-13. IL-4 stimulie produkciju IgE, a
IL-5 aktivira eozinofile, vane komponente u odbrani od infekcije
helmintima IL4, IL-10, IL-13 inhibiraju aktivaciju makrofaga, ime
se zaustavlja RKP i ograniava oteenje tkiva izazvano protektivnim
imunim odgovorom posredovanim TH1 limfocitima Balans izmeu TH1 i
TH2 limfocita moe da odredi ishod infekcije. Prikazani su neki
karakteristini primeri www.belimantil.info
-
EFEKTORSKE FUNKCIJE CD8+ T-LIMFOCITA Efektorski CD8+ T-limfociti
vre citolizu ciljnih elija i zato se zovu citotoksini (citolitiki)
T-limfociti (CTL)
Mete citolitikih T-limfocita su sopstvene elije koje ispoljavaju
strane antigenske peptide u sklopu MHC molekula I klase ili alogene
elije (transplantacija)
Antigenski peptidi potiu od proteina iz citoplazme (npr. virusni
proteini) ili iz vezikula (fagocitovani mikroorganizmi,
fagocitovane apoptotine elije) transportom u citoplazmu (ukrtena
prezentacija)
Za citolizu je neophodan direktan meuelijski kontakt
Citoliza je antigen specifina
Za diferencijaciju naivnih CD8+ T-limfocita u efektorske CD8+
T-limfocite neophodna je pomo od strane CD4+ T-limfocita i
kostimulacija
Diferentovani CTL ne zahtevaju pomo od strane CD4+ T-limfocita i
kostimulaciju i zato oni mogu ubijati inficirane elije u bilo kom
tkivu
www.belimantil.info
-
Mehanizam citolize (ubijanja inficiranih elija) od strane CD8+
CTL prolazi kroz nekoliko faza Prva faza je faza prepoznavanja
antigena na inficiranim elijama i formiranje konjugata
CTL-inficirana elija U ovoj fazi CTL svojim TCR-om prepoznaje
peptid mikroorganizma u lebu MHC molekula I klase. Koreceptorski
CD8 molekul se vee za -3 domen lanca MHC molekula I klase ime se
obezbeuje bolja adhezija i prenos signala aktivacije U formiranju
vre veze izmeu CTL i ciljne elije uestvuju adhezioni molekuli od
kojih je najznaajnija interakcija izmeu CD2 (CTL) i LFA-3 (CD58)
(ciljna elija), kao i LFA-1 (CD11a\CD18) (CTL) i ICAM-1 (CD54)
(ciljna elija) Druga faza je faza aktivacije CTL u kojoj prenos
signala aktivacije unutar CTL dovodi do egzocitoze sadraja granula
CTL na mestima kontakta sa ciljnim elijama
www.belimantil.info
-
U treoj fazi dolazi do egzocitoze granula iz CTL, i oslobaanja
citolitikih supstanci Najznaajnije citolitike supstance su
perforin, granzimi, serin-proteaze i citokini (TNF- i Limfotoksin)
Perforini se uglavljuju u membranu ciljne elije, a zatim
polimerizuju pod uticajem visoke koncentracije Ca2+ jona prisutnih
u ekstraelijskom prostoru Polimerizovani perforin formira pore na
membrani ciljnih elija kroz koje ulaze granzimi U etvrtoj fazi
(faza ubijanja ciljne elije) dolazi do apoptoze (programirane
elijske smrti) ciljne elije Apoptozu indukuju granzimi koji
aktiviraju seriju enzima u ciljnoj eliji (kaspaze). Kaspaze dovode
do fragmentacije komponenti jedra (nukleinske kiseline i proteini)
i sledstvene smrti elije. Apoptotski signal se moe preneti i preko
interakcije Fas (CD95) molekula (ciljna elija) vezivanjem za Fas-L
(CD95L) (CTL) U petoj fazi dolazi do odvajanja CTL od ciljne elije
i vezivanje CTL za neku drugu ciljnu eliju
www.belimantil.info
-
U makrofagu koji je inficiran intracelularnom bakterijom, neke
od bakterija su sekvestrirane u vezikulama (fagozomi), a druge mogu
da preu u citoplazmu izbegnuvi fagolizozomalni put.
CD4+ T-limfociti prepoznaju antigene koji potiu od
mikroorganizama iz vezikula i aktiviraju makrofag da ubije
mikroorganizme u vezikulama
CD8+ T-limfociti prepoznaju antigene koji potiu od bakterija iz
citoplazme, a zatim ubijaju inficirani makrofag ime se eliminie
rezervoar infekcije
Kako efektorski CD4+ CD8+ T-limfociti sarauju u
eradikaciji intracelularnih infekcija?
www.belimantil.info
-
PODSETNIK elijski imunitet je deo steenog imuniteta koji
omoguava eradikaciju infekcija izazvanih intracelularnim
mikroorganizmima. U imunim reakcijama elijskog imuniteta uestvuju
CD4+ i CD8+ efektorski T-limfociti. CD4+ T-limfociti aktiviraju
makrofage koje zatim ubijaju fagocitovane mikroorganizme koji inae
preivljavaju u vezikulama fagocita. CD8+ CTL ubijaju elije u kojima
se mikroorganizmi nalaze u citoplazmi, ime se eliminie rezervoar
infekcije.
Efektorski T-limfociti se stvaraju od aktiivsanih naivnih
T-limfocita u perifernim limfoidnim organima, preteno u limfnim
vorovima koji dreniraju tkiva u koje su prodrli mikroorganizmi.
Efektorski T-limfociti zatim migriraju na mesta infekcije.
Migracija efektorskih T-limfocita je kontrolisana adhezionim
molekulima, koji se na njima indukuju nakon aktivacije. Ovim
molekulima T-limfociti se vezuju za odgovarajue ligande koji se
ispoljavaju na endotelnim elijama pod uticajem mikroorganizama i
citokina produkovanih u toku nespecifinog imunog odgovora na
mikroorganizme. Migracija T-limfocita je nezavisna od antigena,
meutim, limfociti koji prepoznaju antigene mikroorganizama u tkivu
se zadravaju u tkivu.
Efektorske elije TH1 subpopulacije CD4+ T-limfocita prepoznaju
antigene mikroorganizama koji su fagocitovani od strane makrofaga.
Ovi T-limfociti ispoljavaju CD40L i sekretuju IFN- koji zajedno
dovode do aktivacije makrofaga
www.belimantil.info
-
PODSETNIK Aktivisani makrofagi produkuju supstance kao to su
reaktivni kiseoniki radikali (intermedijeri), NO i lizozomalni
enzimi koji ubijaju mikroorganizme. Makrofagi takoe produkuju
citokine koji indukuju inflamaciju, kao i citokine koji pospeuju
fibrozu i oporavak (ozdravljenje) tkiva
Efektorski CD4+ T-limfociti TH2 subpopulacije stimuliu
eozinofilnu inflamaciju i inhibiraju aktivaciju makrofaga.
Eozinofili su vani u odbrani organizma od parazita (helminti).
Balans izmeu aktivacije TH1 i TH2 elija odreuje ishod mnogih
infekcija, u kojima TH1 limfociti stimuliu, a TH2 limfociti
inhibiraju odbranu prema intracelularnim mikroorganizmima
CD8+ T-limfociti se diferenciraju u CTL koji ubijaju inficirane
elije, preteno indukujui fragmentaciju DNK i apoptozu
CD4+ i CD8+ T-limfociti esto funkcioniu zajedno u eradikaciji
intracelularnih infekcija
Mnogi patogeni mikroorganizmi su razvili mehanizme kojima se
brane od elijskog imuniteta. Ti mehanizmi su: inhibicija fuzije
fagolizozoma, sposobnost izlaska iz vezikula (fagozoma) u
citoplazmu, inhibicija povezivanja kompleksa peptida i MHC molekula
I klase, produkcija inhibitornih citokina ili produkcija solubilnih
citokinskih receptora.
www.belimantil.info
-
PITANJA ZA PROVERU ZNANJA
1. Koji su tipovi imunskih reakcija posredovanih T-limfocitima
za eliminaciju mikroorganizama koji su sekvestrirani u vezikulama
fagocita i mikroorganizama koji preivljavaju u citoplazmi
inficiranih elija domaina?
2. Zato diferntovani efektorski T-limfociti, prethodno
aktivirani antigenom preteno migiriraju u tkiva na mestima
infekcije, a ne u limfni vor i kojim se to mehanizmima postie?
3. Pomou kojih mehanizama efektorski T-limfociti aktiviraju
makrofage i kakav je odgovor makrofaga kojim se postie ubijanje
fagocitovanih mikroorganizama?
4. Kakve su uloge TH1 i TH2 elija u odbrani od intracelularnih
mikroorganizama i parazita (helminata)?
5. Na koji nain citolitiki CD8+ T-limfociti ubijaju elije
inficirane virusima?
www.belimantil.info
-
PODSETNIK
elijski i