Imunologia tumorală: antigene tumorale, oncogene, mecanisme în imunologia cancerului.
Jan 01, 2016
Imunologia tumorală: antigene tumorale,
oncogene, mecanisme în imunologia
cancerului.
Antigene asociate tumorilor (TAA)
Antigene tumorale
expuse şi pe ţesuturile normale embrionare/adulte şi pe ţesutul tumoralnu au specificitate pentru tumoră
valoare în concentraţii serice foarte mariex: PSA, 1 fetoproteina, antigenul carcinoembrionar
Antigene specifice tumorilor (TSA)
expuse numai pe ţesutul tumoral şi absente în ţesuturile normale embrionare/adulte
au rol în carcinogeneză: proteine de fuziune, proteine de semnalizare intracelulară, mutaţii ale protooncogenelor, translocaţii cromozomiale
Răspunsul imun antitumoral
specific: DC, LTC, LTH1 şi Tregs
înnăscut: celule NK
Infiltrarea cu limfocite şi DC a tumorii este frecvent factor de prognostic favorabil
Etapele răspunsului imun antitumoral specific
CPA prezintă antigenele tumorale simultan
în context HLA cl.I
în context HLA cl.II
LTC CD8
Distrucţie celule tumorale pe calea Fas-FasL sau prin
perforine
LTH1 CD4Interferon
LB
plasmocit
anticorpi antitumorali
Molecule de co-stimulare
Molecule de co-stimulare
Răspunsul imun antitumoral nespecific
Mediat prin celulele NK
Stimulate prin interferon şi direct de celulele tumorale prin recunoaşterea de către NK la suprafaţa celulelor tumorale a proteinelor MIC (proteine asociate moleculelor HLA)
Celulele efectorii ale răspunsul imun antitumoral
Celulele NK
Limfocitele T citotoxice
Împotriva tumorii în sine
Imunosupresie generalizată a imunităţii celulare
Ineficienţa răspunsului imun antineoplazic
infecţii cu germeni cu localizare intracelulară
a 2-a neoplazie
Număr mare de limfocite T reglatorii
Număr mare de limfocite T reglatorii
Mecanismele evaziunii neoplazice
“Furişare” (sneaking-through)
Inhibarea celulelor efectorii
Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală
Lipsa expresiei antigenelor tumorale sau a proteinelor MIC
Secreţia unor factori tumorali ce scad expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de co-stimulare pe suprafaţa celulelor imune
Mecanismele de “furişare”
Învelirea antigenelor tumorale cu anticorpi antitumorali nepatogeni
Învelirea TCR cu sICAM1 secretat de tumoră
Secreţie de către limfocitele T reglatorii şi de către celulele tumorale a TGF şi IL10
Inhibarea celulelor efectorii
Secreţie de către celulele tumorale sau LTC2 a citokinelor din profilul TH2
Expresie CTLA4 de către limfocitele T reglatorii
secreţie Fas solubil de către celulele tumorale ce blochează FasL de pe suprafaţa LTC
Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală Rezistenţa la apoptoză
up-reglarea bcl2 în celule tumorale
expresie FasL de către celulele tumorale cu inducţia apoptozei LTC (Fas counterattack) indusă prin survivină; expresia Fas pe LTC este indusă de TGF
Expresie crescută caderine = adeziune fermă între celulele neoplazice
Importanţa expresiei moleculelor de adeziune la suprafaţa celulelor tumorale
Expresie crescută 1 integrine (VLA) = creşterea potenţialului metastazant
Evaluarea imunologică în neoplazii
număr limfocite T şi celule dendritice ce infiltrează tumora
număr şi funcţie limfocite T reglatorii ce infiltrează tumora sau sistemic
număr limfocite T apoptotice ce infiltrează tumora (Fas counterattack)
număr şi funcţie limfocite T reglatorii sistemice
Raport CD8/CD4 şi LTC1/LTC2
raportul caderine/ 1 integrine
Evaluarea imunohistochimică a celulelor tumorale
expresia MIC
expresia FasL
expresia bcl2
expresia antigenelor tumorale
Evaluarea serologică în neoplazii
nivelul seric al sICAM1 şi sFas
nivelul seric al TGF şi IL10
anticorpi monoclonali împotriva TSA marcaţi radioactiv – detecţie scintigrafică a metastazelor
Ex vivo prin prelucrarea celulelor efectorii sau a celulelor tumorale şi reintroducerea acestora
Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor
In vivo
Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor
De la început ca adjuvant la tratamentul citostatic
Masă tumorală mare dar RI nedeprimat
După tratamentul citostatic, RT, exereză, etc în stadiul de boală minimă reziduală
Masă tumorală mică dar RI deprimat
Creşterea expresiei antigenelor tumorale şi a moleculelor HLA
Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - obiective
Stimularea expresiei moleculelor de co-stimulare
Stimularea recrutării de celule efectorii şi activarea acestora
Interferon
Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - mijloace
Creşte expresia HLA
Stimulează expresia Fas pe celulele tumorale
Stimulează LTC şi celulele NK
Terapia genică a celulelor dendritice – ex vivo
Stimularea expresiei HLA, CD40, B7.1 şi B 7.2
Terapia genică a celulelor tumorale – ex vivo Stimularea expresiei antigenelor
tumorale
Anticorpi monoclonali antiTSA cuplaţi cu citostatice – “magic bullets”
Neoplaziile sistemului imun - particularităţi
De la început diseminate
Celulele răspunsului imun îşi păstrează funcţia iniţială dar o exercită aberant
Plasmocitul tumoral în mielomul multiplu secretă aberant imunoglobuline sub formă de component monoclonal
În limfomul cu celule NK acestea prezintă citotoxicitate mai mare ca a celulelor normale