Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis – DEVIT Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunização – CGPNI 2017 Imunobiológicos: potência e estabilidade II Seminário Nacional Rede de Frio Maria da Luz F. Leal Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz Ministério da Saúde
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Imunobiológicos: potência e estabilidade · Imunobiológicos: potência e estabilidade Muitas das ligações que mantêm a forma tridimensional das proteínas são fracas e, assim,
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Ministério da SaúdeSecretaria de Vigilância em Saúde
Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis – DEVITCoordenação Geral do Programa Nacional de Imunização – CGPNI
2017
Imunobiológicos: potência e estabilidade
II Seminário Nacional Rede de Frio
Maria da Luz F. Leal
Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz
Ministério da Saúde
Produto biológico: é o medicamento biológico não novo ou conhecido que contém moléculacom atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas asetapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem,armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produto biológico para uso;
Soros hiperimunes: são imunoglobulinas heterólogas inteiras ou fragmentadas, purificadas,obtidas a partir de plasma de animais hiperimunizados com substâncias tóxicas originadas deanimais, microorganismos ou vírus;
Vacinas: são medicamentos imunobiológicos que contêm uma ou mais substâncias antigênicasque, quando inoculadas, são capazes de induzir imunidade específica ativa, a fim de protegercontra, reduzir a severidade ou combater a(s) doença(s) causada(s) pelo agente que originouo(s) antígeno(s);
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Fonte: Anvisa, RDC Nº- 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Os produtos biológicos são, na sua maioria, constituídos por moléculas proteicas altamente complexas.
Perda de eficácia por não se ligar ao alvo ou ligar-se de forma ineficiente.
Imunobiológicos: potência e estabilidade
O efeito térmico adverso à estrutura proteica pode variar de produto para produto.
A variação da temperatura pode afetar também a formulação do medicamento, causando, por exemplo, a precipitação de uma proteína, que deveria ser solúvel para a sua administração.
Para os produtos biológicos, as temperaturas de armazenagem e transporte são extremamente importantes para a manutenção da qualidade do produto ao longo de sua vida útil.
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Vacinas Virais
Vivas atenuadas Geralmente termo sensíveis Usualmente podem ser congeladas Protegidas da luz
Inativadas ou proteínas purificadas Normalmente muito estáveis a 37 ºC Se contiverem adjuvantes podem ser
sensíveis ao congelamento
Categoria de vacinas e características
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Vacinas bacterianas Vivas atenuadas
Geralmente termo sensíveis Geralmente liofilizadas, podendo ser congeladas
Inativadas ou proteína purificada Normalmente muito estáveis Se contiverem adjuvantes podem ser sensíveis ao congelamento
Polissacarideos Razoavelmente estaveis e se liofilizados podem ser congelados
Polissacarideos conjugados A estabilidade depende da possibilidade de hidrólise do conjugado Produtos liofilizados podem ser congelados; se liquidos, provavelmente não.
Vacinas que não são impactadas pelo congelamento: • VOP, SCR, SR, Febre Amarela, Varicela.
Vacinas que não podem ser congeladas: • Pentavalente, DPT, DPaT, dT, Hepatite B, Hepatite A,
Pneumococos.
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Vacinas Expostas ao Congelamento
• A formação de aglomerados, flóculos ou outras matérias granulares produzum incremento na taxa de sedimentação e os grânulos não formam umasuspensão uniforme, ainda que submetida a vigorosa agitação. O tamanho dosgrânulos parecem aumentar com a repetição de congelamento edescongelamento.
• Uma vez exposta ao congelamento, vacinas adsorvidas podem apresentarquantidades de antígenos de forma não homogênea e sua administração podeestar associada com resposta imunológica reduzida e maior incidência dereações locais.
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Imunobiológicos: potência e estabilidade
•Atualmente, a RDC n° 55/2010, exige que sejam apresentados estudos deestabilidade:
Estudo de estabilidade acelerado: é o estudo projetado para acelerar asdegradações químicas, biológicas e/ou mudanças físicas de um produtofarmacêutico em condições forçadas de armazenamento;
estudo de estabilidade de longa duração: é o estudo projetado para avaliaçãodas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produtofarmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado.Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validadeestipulado e recomendar as condições de armazenamento;
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Estudo de estabilidade em uso: refere-se à avaliação da manutenção daqualidade, segurança e eficácia do produto em situações reais de uso (ex:reconstituição, diluição, infusão, retirada de produto das embalagensmultidose), simulando as condições de conservação do produto pelo período detempo recomendado pelo fabricante;
Estudo de fotoestabilidade: é o estudo projetado para detectar alteraçõessignificantes no produto após exposição à luz;
Estudo de acompanhamento: é o estudo de estabilidade realizado paraassegurar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas,
químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nosestudos de estabilidade de longa duração;
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Excursão de temperatura - é um desvio da temperatura de conservação de um produto, por um determinado período de tempo, seja durante a armazenagem ou o transporte.
A dificuldade na avaliação de uma excursão de temperatura reside em garantir que uma determinada excursão não será capaz de alterar a qualidade do produto até o final do seu prazo de validade.
Estudo de estabilidade de estresse - é o estudo projetado para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte e/ou armazenamento;
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Condições para a realização dos estudos de estabilidade do produto acabado
Os estudos de estabilidade devem ser conduzidos conforme preconiza a RDC n° 50/2011, Anvisa.
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Vacina Conservaçao Validade
Vacina febre amarela (atenuada) 05, 10 doses 2 a 8 °C 36 meses
Vacina febre amarela (atenuada) 50 doses 2 a 8 °C 24 meses
Vacina sarampo, caxumba e rubéola (atenuada) 10 doses 2 a 8 °C 24 meses
Vacina sarampo, caxumba, rubéola e varicela (atenuada) 01 dose 2 a 8 °C 18 meses
Vacina poliomielite 1, 3 (atenuada) 25 doses -20°C2 a 8 °C
24 meses03 meses
Vacina poliomielite 1, 2 e 3 (inativada) 10 doses 2 a 8 °C 36 meses
Vacina rotavírus humano G1P[8] (atenuada) 01 dose 2 a 8 °C 24 meses
Vacina Haemophilus influenzae B (conjudada) 01, 05 e 10 doses 2 a 8 °C 24 meses
Vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) 1 dose 2 a 8 °C 36 meses
Vacina meningocócica AC (polissacarídica) 10 doses 2 a 8 °C 24 meses
Vacina adsorvida DTP e Hib (conjugada) 05 e 10 doses 2 a 8 °C 24 meses
Estabilidade de vacinas durante péríodo de estocagem
Imunobiológicos: potência e estabilidade
Vacina Validade
Vacina febre amarela (atenuada) 05, 10 doses Até 6 horas
Vacina febre amarela (atenuada) 50 doses Até 6 horas
Vacina sarampo, caxumba e rubéola (atenuada) 10 doses Até 8 horas
Vacina sarampo, caxumba, rubéola e varicela (atenuada) 01 dose Até 6 horas
Vacina poliomielite 1, 3 (atenuada) 25 doses Até 5 dias
Vacina poliomielite 1, 2 e 3 (inativada) 10 doses Até 28 dias
Sintese: Termoestabilidade das VacinasVacinas são imunobiológicos termossensíveis, de modo que a temperatura a que são expostas é,sem dúvida, o principal fator que interfere com a qualidade do produto após seu envasamentopelo produtor.
Garantir a estabilidade da temperatura à qual a vacina é exposta ao longo de todo o processode armazenamento e transporte é um desafio que deve receber a devida importância.
Vacinas de vírus vivos atenuados são mais sensíveis ao calor;
Vacinas que contém adjuvantes de alumínio toleram melhor temperaturas mais altas. O congelamento pode interferir na sua eficácia e na alteração físicoquímica;
Cada exposição de uma vacina à temperatura abaixo de + 2ºC e acima de + 8ºC,resulta em alguma perda de potência, tendo como consequência um efeito cumulativo irreversível na eficácia da imunogenicidade.
Vacinas - produtos finais
TVV – Vacina Tríplice Viral contra Sarampo, Caxumba
e Rubéola (10 doses)
Vacina contra Poliomielite 25 doses
Vacina conta Febre Amarela 5,10 e 50 doses
Vacina contra DTP-Hib Vacina e Diluente contra Meningite A e C
Imunobiológicos: potência e estabilidade Referências Bibliográficas
• BRASIL. (2010c). RDC n° 17. Estabelece os requisitos mínimos a serem seguidos na fabricação de medicamentos.• BRASIL. (20 de setembro de 2011). RDC n° 49. Dispõe sobre a realização de alterações e inclusões pós-registro,
suspensão e reativação de fabricação e cancelamentos de registro de produtos biológicos.• BRASIL. (16 de Dezembro de 2010a). RDC n° 55. Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos
biológicos e dá outras providências.• BRASIL. (20 DE SETEMBRO DE 2011). RDC Nº 50. Dispõe sobre os procedimentos e condições de realização de
estudos de estabilidade para o registro ou alterações pós-registro de produtos biológicos.• International Conference on Harmonization Guidelines, Topic Q1A (R2) - Stability Testing of New Drugs Substances
and Products. http://www.ich.org.• International Conference on Harmonization Guidelines, Topic Q5C- Quality of Biotechnological Products: Stability
Testing of Biotechnological/biological Products. http://www.ich.org.• Organização Mundial da Saúde - Guidelines on stability evaluation of vaccines. Expert Committee on Biological
Standardization. TRS 962 Annex 3, 2011.• Ozan S. Kumru a, Sangeeta B. Joshi a, Dawn E. Smith b, C. Russell Middaugh a, Ted Prusik b, David B. Volkin a, *.
Vaccine instability in the cold chain: Mechanisms, analysis and formulation strategies. Biologicals 42 (2014)237e259.
• Wieslaw Kurza˛tkowski a, Ümit Kartoglu b,*, Monika Staniszewska a, Paulina Górska a, Aleksandra Krause a,Miros1aw Jan Wysocki . Structural damages in adsorbed vaccines affected by freezing. Biologicals 41 (2013) 71e76.